Главная страница | Популярно о медицине | Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью

Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью
Майкл Грегер
New Med
Старение – это болезнь, которая убивает? Достаточно долго врачи считали, что это так. Доктор Грегер утверждает: старение может быть здоровым и счастливым. Он нашел способ справиться с хроническими заболеваниями, сокращающими жизнь и делающими старость мучительной.
В клетках нашего организма заложены одиннадцать путей старения – таковы законы биологии. Но старение клеток можно остановить. Для этого вам понадобятся не дорогостоящие препараты, а лук, яблоки и капуста. Просто задайте себе вопрос: бургер или жизнь? – и вы сразу окажетесь на пути к пониманию методов, предложенных автором.
Вдохновленный особенностями питания и образа жизни долгожителей «голубых зон», доктор Грегер сформулировал простые, но научно обоснованные правила долголетия.
Следуйте им, питайтесь правильно – ив любом возрасте вы будете чувствовать себя молодыми – и телом, и душой.
В формате PDF A4 сохранен издательский макет книги.

Майкл Грегер
Живи долго!
Научный подход к долгой молодости и здоровью
Моей двоюродной бабушке Перл

© ООО Издательство "Питер", 2024
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.


От издательства
Список литературы к этой книге насчитывает более 8300 наименований и доступен в электронном виде (на английском языке). Скачайте его здесь:
nutritionfacts.org/book/how-not-to-age/citations

Ваши замечания, предложения, вопросы отправляйте по адресу comp@piter.com (издательство «Питер»).
Мы будем рады узнать ваше мнение!
На веб-сайте издательства www.piter.com вы найдете подробную информацию о наших книгах.
Другие книги Майкла Грегера
Не сдохни! Еда в борьбе за жизнь
Не сдохни! 100+ рецептов в борьбе за жизнь
Не сдохни на диете
Не сдохни на диете. 100+ рецептов для похудения и здоровья
Выжить в пандемию

Предисловие

Пока я писал эту книгу, мне исполнилось пятьдесят лет, поэтому тема приобрела персональную актуальность, отсутствовавшую в моей последней книге по питанию «Не сдохни на диете», где речь шла о снижении веса. Однако между этими двумя темами существует четкая параллель: обе они затронуты разлагающим влиянием коммерческих интересов. Индустрия диет[1 - Kassirer J, Angell M. Losing weight – an ill-fated New Year’s resolution. N Engl J Med. 1998;338(1):52–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9414332/] и антивозрастных препаратов[2 - Nelson TD. Promoting healthy aging by confronting ageism. Am Psychol. 2016;71(4):276–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27159434/] – это многомиллиардные гиганты. При таком количестве денег соблазн рекламировать продукты, способные сотворить чудо, просто непреодолим.
Каждый образованный читатель, ищущий простых практических советов в любой области, будь то продление жизни или обретение легкости бытия, бывает буквально сметен непостижимым шквалом предложений таблеток и снадобий. Даже врачу, имеющему доступ к безбрежному океану рецензируемых медицинских публикаций, бывает непросто увидеть, что король-то голый! И это делает мою работу еще более важной. Если мне потребовалось три года, чтобы просеять все научные данные о старении, то у случайного наблюдателя, боюсь, мало шансов самостоятельно отделить правду от лжи. Бывший президент Геронтологического общества Америки писал, что «трудно найти темы, которые были бы более обманчивы для некритичных и более выгодны для недобросовестных»[3 - Binstock RH. Anti-aging medicine and research: a realm of conflict and profound societal implications. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B523–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215257/].
Область антивозрастной медицины считается «благодатной почвой для мошенников и аферистов»[4 - Reddy SSK, Chaiban JT. The endocrinology of aging: a key to longevity “great expectations.” Endocr Pract. 2017;23(9):1110–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28704100/], а в популярной литературе на эту тему содержится «огромное количество дезинформации»[5 - Kristjuhan ?. Real aging retardation in humans through diminishing risks to health. Ann N Y Acad Sci. 2007;1119:122–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056961/]. Маркетологи часто обращаются к пожилым людям, предлагая им шарлатанские средства от старения[6 - Roe DA. Health foods and supplements for the elderly. Who can say no? N Y State J Med. 1993;93(2):109–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8455823/]. Их товары широко представлены в интернете, а также в клиниках, предлагающих «борьбу со старением»[7 - Perls TT. Anti-aging quackery: human growth hormone and tricks of the trade – more dangerous than ever. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(7):682–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15304532/]. Эти схемы неоднократно становились предметом расследований в Сенате и Конгрессе США под такими названиями, как «Мошенники, лохотронщики и продавцы змеиного масла»[8 - United States Senate, Special Committee on Aging. Senate hearing 107–190. Swindlers, hucksters and snake oil salesmen: hype and hope of marketing anti-aging products to seniors. U.S. Government Printing Office. September 10, 2001.; https://www.govinfo.gov/content/pkg/CHRG-107shrg76011/html/CHRG-107shrg76011.htm] и «Шарлатанство. Скандал на 10 миллиардов долларов»[9 - United States Congress House of Representatives, Select Committee on Aging. Quackery: a $10 billion scandal. U.S. Government Printing Office. May 31, 1984.; https://centerforinquiry.org/wp-content/uploads/sites/33/quackwatch/pepper-report.pdf]. В настоящее время размер индустрии антивозрастных средств в Америке может составлять около 88 млрд долларов[10 - Newton JP. Anti-ageing – fact, fiction or faction? Gerodontology. 2011;28(3):163–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21843158/], в то время как мировая индустрия оценивается в 292 млрд долларов[11 - Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/]. Сюда входит все – от кремов против морщин до «протеиновых блинчиков, которые не дают стареть», рекламируемых телепроповедником Пэтом Робертсоном. «Старение, возможно, не очень полезно для здоровья, – говорится в одной из экономических статей, – но оно определенно полезно для бизнеса»[12 - McConnel C, Turner L. Medicine, ageing and human longevity: the economics and ethics of anti-ageing interventions. EMBO Rep. 2005;6(S1):S59–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995665/].

Ослепленный наукой
По данным исследования, 60 % американцев в возрасте 65 лет и старше прибегают к омолаживающим процедурам[13 - Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/]. Однако, по словам директора Института биологии старения, почти во всех случаях эти процедуры не имеют научного обоснования[14 - Wick G. “Anti-aging” medicine: does it exist? A critical discussion of “anti-aging health products.” Exp Gerontol. 2002;37(8–9):1137–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12213565/]. Хотя, казалось бы, должны. Научные открытия, эксплуатируемые жаждущей сенсаций прессой, уже давно оппортунистически переупаковываются спекулянтами.
Достижения XIX века в области изучения магнитного поля привели к появлению рекламы, утверждавшей: «В Америке не будет ни одного больного человека, если наше магнитное белье станет частью гардероба каждой леди и каждого джентльмена, а также младенцев и детей». Менее комичным и более трагичным стал интерес общественности к работе Марии Кюри – он привел к появлению целого ряда радиоактивных продуктов, которые, как утверждалось, «оживляют» и «заряжают энергией»[15 - Caulfield T. Blinded by science. The Walrus. https://thewalrus.ca/blinded-by-science/. Published September 12, 2011. Updated April 19, 2020. Accessed January 22, 2023.; https://thewalrus.ca/blinded-by-science/]. Как гласил один из заголовков Wall Street Journal, «радиевая вода работала прекрасно, пока у пьющего ее не отвалилась челюсть»[16 - Winslow R. The radium water worked fine until his jaw fell off. Wall Street Journal. August 1, 1990:A1.; https://web.archive.org/web/20170216124222/ https://case.edu/affil/MeMA/MCA/11-20/1991-Nov.pdf].
Сегодня эта так называемая эксплуатация науки проявляется в открытии в Калифорнии и Флориде[17 - Turner L. The US direct-to-consumer marketplace for autologous stem cell interventions. Perspect Biol Med. 2018;61(1):7–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29805145/] сотен нелегальных клиник «стволовых клеток». Она использует научный язык для придания легитимности своим непроверенным методам лечения[18 - Murray IR, Chahla J, Frank RM, et al. Rogue stem cell clinics. Bone Joint J. 2020;102-B(2):148–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009438/]. В статье Scientific American «Нет правды в источнике молодости» три известных исследователя старения пришли к выводу, что «общественность подвергается бомбардировке хайпом и ложью»[19 - Olshansky SJ, Hayflick L, Carnes BA. No truth to the fountain of youth. Sci Am. 2002;286(6):92–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12030096/].
На одного из этих исследователей соучредители Американской академии медицины за продление жизни[20 - Epstein D. Anti-aging doctors sue professors. Inside Higher Ed. https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors. Published June 21, 2005. Accessed January 22, 2023.; https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors] подали иск на сумму более 200 млн долларов за презентацию подобной организации во время вручения ей премии «Серебряное руно» – шуточной награды, которой награждаются «самые нелепые, возмутительные, научно не обоснованные или преувеличенные утверждения о вмешательстве в процесс старения или возрастные заболевания»[21 - MacGregor C, Petersen A, Parker C. Hyping the market for ‘anti-ageing’ in the news: from medical failure to success in self-transformation. BioSocieties. 2018;13(1):64–80. https://link.springer.com/article/10.1057/s41292-017-0052-5]. Американская академия возразила, что она «не пропагандирует и не поддерживает какие-либо конкретные методы лечения, а также не продает и не рекомендует коммерческие продукты»[22 - The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf]. Однако, заглянув на ее сайт, можно обнаружить, что она активно привлекала и размещала целый каталог рекламных объявлений на странице под названием «Найти антивозрастной продукт или услугу», разработка которой, по ее словам, была «вызвана многочисленными запросами, поступающими каждый день»[23 - Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/], [24 - Find an anti-aging product or service. World Health Network. https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi. Accessed January 31, 2023.; https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi].
«Геронтологический истеблишмент» обвиняют в стремлении саботировать деятельность новичков, таких как Американская академия медицины за продление жизни[25 - Zs-Nagy I. Is consensus in anti-aging medical intervention an elusive expectation or a realistic goal? Arch Gerontol Geriatr. 2009;48(3):271–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19269702/], соучредитель которой утверждает, что борется со «старой философией», согласно которой «старение неизбежно, ничего не поделаешь, смиритесь с этим, состарьтесь и умрите»[26 - Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/]. Я вижу заслуги обеих сторон в этом столкновении культур: геронтологии (изучающей старость), стремящейся сохранить с таким трудом достигнутые успехи в государственном финансировании фундаментальных исследований старения, и более амбициозных борцов против старения, которые, как представляется, ставят под сомнение базовые принципы науки. «Иными словами, – говорится в официальном ответе Американской академии антивозрастной медицины на критику, – геронтология, поддерживающая культ смерти, отчаянно пытается сохранить устаревшую позицию, согласно которой старение является естественным и неизбежным»[27 - The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf].
Антивозрастная медицина вызывала бы больше доверия, если бы ее продвигали те, кто погружен в исследования, а не «предприимчивые бизнесмены, реагирующие на рыночные возможности»[28 - Walker RF. On the evolution of anti-aging medicine. Clin Interv Aging. 2006;1(3):201–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18046871/]. Однако противодействие волне антивозрастной медицины, возможно, слишком сильно толкнуло маятник в другую сторону. Как отмечает главный редактор журнала Biogerontology, история антивозрастных исследований, несомненно, «изобилует мошенничеством, псевдонаукой, шарлатанством»[29 - Rattan SIS. Anti-ageing strategies: prevention or therapy? EMBO Rep. 2005;6(Suppl 1):S25–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995657/], но (вполне одобряемый!) крестовый поход против любого намека на нечестность, похоже, вызывал рефлекторное «все хайп, никакой надежды», что не соответствует реальным научным достижениям в области вмешательства в процесс старения[30 - Rae MJ. All hype, no hope? Excessive pessimism in the “anti-aging medicine” special sections. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(2):139–40. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/60/2/139/563273].
Я знаю, что в некоторых кругах сегодня «наука» – это ругательное слово. После нескольких лет безумия ковида коллеги, которых я когда-то уважал за их интеллект, похоже, утратили навыки критического мышления. Если вас тоже затянуло в кроличью нору каббалистической конспирологии, эта книга, возможно, не для вас. Действительно, пандемия выявила вопиющие институциональные недостатки, которые прокрались даже в научные публикации. Два самых престижных медицинских журнала были вынуждены отозвать статьи из-за сомнений в достоверности данных[31 - Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Retraction: cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/nejmoa2007621. N Engl J Med. 2020;382(26):2582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501665/], [32 - Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction – Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020;395(10240):1820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450107/]. Однако научные журналы остаются золотым стандартом для получения сведений, наиболее приближенных к реальности. Перефразируя высказывание Уинстона Черчилля о демократии как форме правления, можно сказать, что рецензируемая медицинская литература – это худший способ установления фактов о нашем здоровье, за исключением всех остальных.

О моей работе
Главный редактор одного из ведущих геронтологических журналов утверждает, что большинство ученых, занимающихся проблемами старения и «хорошо известных публике, являются недобросовестными распространителями бесполезных снадобий в ранге панацеи»[33 - Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/]. Легко поддаться влиянию харизматичных гуру, но когда речь идет о чем-то столь жизненно важном, как здоровье и благополучие нас самих и наших близких, мы должны полагаться не на обещания, а на доказательства. Именно поэтому я вооружен цитатами до зубов. В книге «Не сдохни! Еда в борьбе за жизнь» было около 2000 ссылок. В «Не сдохни на диете» – 5000. В этой книге их набралось более 13 000, что оказалось проблемой.
Я обещал издательству книгу объемом не более 600 страниц, но когда все было сделано, моя рукопись приблизилась к объему в 2150 страниц. Ужас. Я не хотел терять ни слова, поэтому первым шагом к сокращению было размещение 995 страниц ссылок на источники в интернете. На с. 669 есть веб-адрес (see.nf/citations) и QR-код для получения полного списка публикаций, на которые даны ссылки в этой книге.
За последние три года я и моя команда прочитали более 20 000 работ по проблемам старения, так что вам не придется этого делать, чему вы, надеюсь, будете рады! Преимущество представления ссылок в интернете заключается в том, что я могу сделать гиперссылку на каждую из публикаций, и она приведет вас непосредственно к источнику. Вы можете скачать pdf-файлы и самостоятельно ознакомиться с оригинальными исследованиями.
Тем не менее у меня оставалась рукопись с четырехзначным количеством страниц. Мне нужно было придумать, как сократить книгу в два раза, чтобы соответствовать типографским требованиям. Проблема в том, что резать было нечего. Многие популярные авторы, пишущие о медицине, перерабатывают содержание своих предыдущих работ и используют их повторно, чтобы заработать на очередной публикации. Я же стараюсь делать все наоборот, готовя совершенно новый материал, поэтому на протяжении всего текста я отсылаю вас к разделам моих предыдущих книг, где я представлял соответствующие концепции. Я решил, что единственный способ уложиться в заданное количество страниц – это превратить книгу в полноценное аудиовизуальное произведение.
Вы увидите, что по всей книге я разместил ссылки на видеоролики. Мы с командой подготовили сотни видеороликов, каждый продолжительностью около пяти минут, чтобы поделиться с вами дополнительной информацией, которую мне пришлось вырезать из рукописи. Не волнуйтесь, все полезные выводы содержатся в тексте. Но я не хочу, чтобы кто-то верил мне на слово. Я стараюсь показать, как именно я пришел к той или иной рекомендации. К сожалению, ограниченный объем книги не всегда позволяет мне сделать это в полной мере. Но я подготовил ссылки, чтобы вы могли глубже изучить факты, подтверждающие мои выводы.

Старение – главная причина смерти
Не существует такого медицинского понятия, как смерть от старости. В результате изучения более 42 000 вскрытий было установлено, что те, кто дожил как минимум до 100 лет, умерли от болезней в 100 % случаев. Хотя большинство из них, даже по мнению врачей, были здоровы непосредственно перед смертью, ни один из них не «умер от старости». Они умерли от болезней, чаще всего от сердечных приступов[34 - Berzlanovich AM, Keil W, Waldhoer T, Sim E, Fasching P, Fazeny-DBerzl B. Do centenarians die healthy? An autopsy study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(7):862–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079208/]. Аналогичные результаты были получены и в других посмертных исследованиях столетних людей[35 - Gessert CE, Elliott BA, Haller IV. Dying of old age: an examination of death certificates of Minnesota centenarians. J Am Geriatr Soc. 2002;50(9):1561–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12383155/] и людей старше 85 лет – возрастной группы, называемой долгожителями[36 - Wilson DM, Cohen J, Birch S, et al. “No one dies of old age”: implications for research, practice, and policy. J Palliat Care. 2011;27(2):148–56. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/082585971102700211], [37 - Berzlanovich AM, Missliwetz J, Sim E, et al. Unexpected out-of-hospital deaths in persons aged 85 years or older: an autopsy study of 1886 patients. Am J Med. 2003;114(5):365–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12714125/], [38 - John SM, Koelmeyer TD. The forensic pathology of nonagenarians and centenarians: do they die of old age? (The Auckland experience). Am J Forensic Med Pathol. 2001;22(2):150–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11394748/].
Если старение убивает через болезни[39 - Blagosklonny MV. Answering the ultimate question “what is the proximal cause of aging?” Aging (Albany NY). 2012;4(12):861–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425777/], то почему бы моей книге не стать той единственной книгой о долголетии, которая нужна всем? В ней я рассказал о том, что мы можем сделать, чтобы устранить каждую из пятнадцати ведущих причин смерти, начиная с сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются убийцей номер один не только столетних людей, но и людей других возрастных групп[40 - Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/]. В США сердечно-сосудистые заболевания были основной причиной смерти начиная с 1900 года, за исключением 1918 года, когда свирепствовала пандемия гриппа[41 - Writing Group Members, Roger VL, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1): e2-e220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179539/]. (В отличие от того гриппа, как я подробно описал в книге How to Survive a Pandemic («Выжить в пандемию»), COVID занял только третье место[42 - Murphy SL, Kochanek KD, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2020. NCHS Data Brief. 2021;(427):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34978528/].) Болезни сердца были основной причиной смерти и инвалидности во всем мире на протяжении большей части этого столетия[43 - Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/] и, по прогнозам, останутся таковыми в ближайшие десятилетия[44 - Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, et al. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016–40 for 195 countries and territories. Lancet. 2018;392(10159):2052–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30340847/]. Но так ли это на самом деле?
Поскольку пожилой возраст является самым большим фактором риска для развития большинства смертельных заболеваний[45 - Kaeberlein M. The biology of aging: citizen scientists and their pets as a bridge between research on model organisms and human subjects. Vet Pathol. 2016;53(2):291–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077786/], можно утверждать, что основной причиной смерти все же является старение[46 - Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/]. Смертность от возрастных заболеваний, таких как болезни сердца, рак, инсульт и деменция, растет в геометрической прогрессии[47 - Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/]. Сравните: в одной возрастной группе высокий уровень холестерина может увеличить риск сердечных заболеваний в 20 раз[48 - Iyen B, Qureshi N, Weng S, et al. Sex differences in cardiovascular morbidity associated with familial hypercholesterolaemia: a retrospective cohort study of the UK Simon Broome register linked to national hospital records. Atherosclerosis. 2020;315:131–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33187671/], но у 80-летнего человека риск сердечного приступа может быть в 500 раз[49 - Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics—2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153–639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35078371/] выше, чем у 20-летнего[50 - Jortveit J, Pripp AH, Lang?rgen J, Halvorsen S. Incidence, risk factors and outcome of young patients with myocardial infarction. Heart. 2020;106(18):1420–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32111640/]. Растительная диета способна снизить риск развития деменции в 3 раза[51 - Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/], но угроза деменции у людей старше 85 лет в 300 раз выше, чем у тех, кто моложе 65 лет[52 - Wahl D, Cogger VC, Solon-Biet SM, et al. Nutritional strategies to optimise cognitive function in the aging brain. Ageing Res Rev. 2016;31:80–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355990/]. Причина, по которой мы фокусируемся на таких вещах, как холестерин, заключается в том, что это модифицируемый фактор риска, но что, если бы скорость старения тоже поддавалась модификации? И вместо того чтобы сосредоточиться на отдельных дегенеративных заболеваниях, как это делается сейчас, мы бы могли замедлить сам процесс старения?
Помню, как в детстве я мечтал, когда вырасту, избавить людей от рака. Но даже если все формы рака были бы ликвидированы, средняя продолжительность жизни в США увеличилась бы всего на три года[53 - Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to human longevity. Science. 1990;250(4981):634–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2237414/]. Почему? Потому что избежать рака означало бы лишь отсрочить смерть от инфаркта или инсульта. Если нас не настигнет один возрастной недуг, то настигнет другой. Бороться с каждым заболеванием в отдельности неэффективно, и усилия по замедлению старения должны быть направлены на решение всех этих проблем одновременно[54 - Vaiserman A, Koliada A, Lushchak O, Castillo MJ. Repurposing drugs to fight aging: the difficult path from bench to bedside. Med Res Rev. 2021;41(3):1676–700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33314257/].
Представьте себе, что существует метод, который защищает не только от главных убийц, но и от артрита, деменции, остеопороза, болезни Паркинсона и сенсорных нарушений (слуха и зрения). Поскольку такие риски имеют тенденцию повышаться вдвое каждые семь лет, даже простое замедление старения, при котором, например, средний 65-летний человек будет иметь такой же профиль здоровья и риск заболеваний, как сегодняшний 58-летний, могло бы вдвое снизить риск смерти, немощи и инвалидности для каждого человека[55 - Olshansky SJ, Perry D, Miller RA, Butler RN. In pursuit of the longevity dividend. Scientist (Philadelphia, Pa). 2006;20(3):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986572/].
Именно поэтому я написал эту книгу.

Является ли старение болезнью?
На протяжении десятилетий одним из наиболее спорных вопросов в геронтологии был вопрос о том, следует ли считать само старение болезнью[56 - Blagosklonny MV. Disease or not, aging is easily treatable. Aging (Albany NY). 2018;10(11):3067–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448823/]. Да, старение естественно, но ведь и инфекцию мы называем болезнью. Старение универсально. Да, но ведь и простудой болеют все[57 - De Winter G. Aging as disease. Med Health Care Philos. 2015;18(2):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25240472/]. Если вам интересно, я более подробно останавливаюсь на этом вопросе в своем видеоролике see.nf/agingdisease. Какая разница, как мы это называем? Роза под любым другим именем увядает так же быстро. Но есть надежда, что классификация болезней приведет к выделению большего количества ресурсов на исследования старения, подобно тому как недавнее объявление ожирения болезнью привело к расширению исследований ожирения[58 - Zhavoronkov A, Bhullar B. Classifying aging as a disease in the context of ICD-11. Front Genet. 2015;6:326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26583032/].
Можно подумать, что фармацевтические гиганты вкладывают деньги в то, что, несомненно, станет лекарством-блокбастером. Но зачем тратить деньги на исследования, если их можно потратить на маркетинг всех тех непроверенных антивозрастных средств, которые они уже продают? Многие ведущие линии БАД принадлежат фармацевтическим компаниям[59 - Hodgson J. Consumer, drug firms vie in vitamins. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398. Published December 2, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398], [60 - Davis B. The link between Big Pharma and the supplement industry. Elsevier: Pharma R&D Today. https://web.archive.org/web/20220930062808/ https:/pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/. Published July 28th, 2017. Accessed February 10, 2023.; https://web.archive.org/web/20220930062808/ https://pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/]. Именно они продают «космецевтику[61 - Направление, сформированное на стыке косметологии и фармакологии. – Примеч. ред.]»[62 - Martin KI, Glaser DA. Cosmeceuticals: the new medicine of beauty. Mo Med. 2011;108(1):60–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462614/] и «антивозрастные» средства для кожи[63 - Exuviance. Johnson & Johnson. https://www.jnj.com/exuviance. Accessed January 22, 2023.; https://www.jnj.com/exuviance]. Производитель лекарств Sanofi даже сотрудничает с Coca-Cola, чтобы создать «напиток красоты»[64 - Spencer M. Coca-Cola, Sanofi in beauty venture. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612. Published October 16, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612]. Они зарабатывают деньги на доверчивости и отчаянном желании людей получить волшебное антивозрастное средство[65 - Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/]. Зачем тратить деньги на доказательство того, что что-то действительно работает?

Жив и здоров
На вопрос «Как долго вы хотели бы прожить: 85, 120, 150 лет или неограниченно долго?» около двух третей опрошенных ответили, что предпочли бы дожить до 85 лет. Но если переформулировать вопрос так: «Как долго вы хотели бы прожить в условиях гарантированного психического и физического здоровья?», то самым популярным ответом оказался: «Неограниченно долго»[66 - Donner Y, Fortney K, Calimport SRG, Pfleger K, Shah M, Betts-LaCroix J. Great desire for extended life and health amongst the American public. Front Genet. 2016;6:353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834780/]. Идея о важности не только того, как долго мы живем, но и того, насколько хорошо, воплощена в греческом мифе о Титоне, которому Зевс даровал вечную жизнь, но не вечную молодость, поэтому с возрастом тот одряхлел и стал непрерывно бормотать (а затем превратился в цикаду)[67 - Eissenberg JC. Hungering for immortality. Mo Med. 2018;115(1):12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228670/].
Долголетие – действительно пиррова победа, если эти дополнительные годы характеризуются неизбежным упадком сил[68 - Hall WJ. Centenarians: metaphor becomes reality. Arch Intern Med. 2008;168(3):262–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268165/]. Только около 18 % людей можно назвать «успешно стареющими»[69 - Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/]. По данным исследований, распространенность мультиморбидности – сосуществования нескольких хронических заболеваний – среди пожилых людей составляет от 55 до 98 %[70 - Marengoni A, Angleman S, Melis R, et al. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res Rev. 2011;10(4):430–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21402176/]. К 85 годам более 90 % имеют как минимум одно заболевание, а в среднем – около четырех[71 - Barnett K, Mercer SW, Norbury M, Watt G, Wyke S, Guthrie B. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. Lancet. 2012;380(9836):37–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22579043/]. Восемьдесят пять процентов онкологических больных склонны переоценивать свою выживаемость[72 - Smith-Uffen MES, Johnson SB, Martin AJ, et al. Estimating survival in advanced cancer: a comparison of estimates made by oncologists and patients. Support Care Cancer. 2020;28(7):3399–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781946/], это характерно и для людей с другими хроническими заболеваниями. У страдающих сердечной недостаточностью или хроническими обструктивными заболеваниями легких, такими как эмфизема, вероятность умереть в течение последующего года примерно в 3 раза выше, чем они прогнозировали. Девяносто шесть процентов пациентов, находящихся на амбулаторном диализе, считали, что шансы на то, что они проживут более 5 лет, были высокими, однако почти половина из них умерла менее чем через 2 года[73 - Hole B, Salem J. How long do patients with chronic disease expect to live? A systematic review of the literature. BMJ Open. 2016;6(12):e012248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039288/].
В связи с этим возникает понятие «продолжительность здоровой жизни» (healthspan) – период жизни, проведенный в хорошем состоянии здоровья, без хронических заболеваний и инвалидности[74 - Kaeberlein M. How healthy is the healthspan concept? GeroScience. 2018;40(4):361–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30084059/]. Неудивительно, что люди скептически относятся к мерам по продлению жизни, поскольку мы видим, что продолжительность нашей жизни увеличивается, а продолжительность здоровья сокращается. «Все хотят жить вечно, – перефразируя Джонатана Свифта, – но никто не хочет стареть».
В США, например, мы живем дольше в болезни, а не в здравии. Двадцатилетний человек в 1998 году мог рассчитывать прожить еще около 58 лет, а 20-летний человек в 2006 году – 59 лет. Однако 20-летний человек 1990-х годов десять из этих лет боролся бы с хроническими заболеваниями, а сейчас этот срок увеличился до 13 лет. Вот и получается: один шаг вперед – три шага назад. Исследователи также отметили, что мы живем на два функциональных года меньше, то есть увеличивается срок, когда мы уже не в состоянии осуществлять основные виды деятельности: ходить на расстояние в четверть мили[75 - Около 400 метров. – Примеч. ред.], стоять или сидеть в течение двух часов без необходимости прилечь или использовать специальное оборудование[76 - Crimmins EM, Beltrаn-Sаnchez H. Mortality and morbidity trends: is there compression of morbidity? J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2011 Jan;66(1):75–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21135070/]. Другими словами, мы живем дольше, но болеем больше.
Именно поэтому в этой книге рассматриваются вопросы продолжительности жизни и здоровья. Какой смысл жить дольше, если вы не можете наслаждаться жизнью? Я искренне надеюсь, что эта книга добавит не только годы к вашей жизни, но и жизнь к вашим годам.

Введение

Моя предыдущая книга «Не сдохни!» была не о том, как жить вечно. Это была не книга «Как никогда не умереть». Нет, в ней рассказывалось о том, как не умереть преждевременно, мучаясь от боли после продолжительной, хронической, инвалидизирующей болезни. Хорошая новость, которой я поделился, заключается в том, что мы обладаем огромной властью над судьбой своего здоровья, поскольку подавляющее большинство случаев преждевременной смерти и инвалидности можно предотвратить с помощью здорового питания и образа жизни. Моя новая книга построена на аналогичных принципах. Эта книга не о бессмертии, а о том, как стареть с изяществом и жизненной силой, не страдая от немощи и дряхлости. Но почему мы не можем остановить старение и жить вечно?

«Человек никогда не будет доволен, пока не победит смерть»
    Бернард Стрелер
Вспомните эпос о Гильгамеше, написанный более 4000 лет назад[77 - de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/], или недавно отмечавшееся пятисотлетие поиска источника вечной молодости Понсе де Леоном[78 - Хуан Понсе де Леон (1460–1521) – испанский конкистадор, который основал первое европейское поселение на Пуэрто-Рико и во время поисков источника вечной молодости в 1513 году первым из европейцев высадился на берега Флориды. – Примеч. ред.] – человечество жаждет найти мифический эликсир жизни, который бы устранил беды старения[79 - Furrer R, Handschin C. Lifestyle vs. pharmacological interventions for healthy aging. Aging (Albany NY). 2020;12(1):5–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937689/]. А почему бы и нет? Ведь старение – это не какая-то неизменная константа в природе. Эволюция привела к тому, что продолжительность жизни животных различается более чем в миллион раз: от мух, взрослая жизнь которых может длиться всего несколько минут, до моллюсков, живущих более 500 лет[80 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Как братья Райт черпали вдохновение у птиц, так и мы можем учиться у животных, которые стареют медленно, если вообще стареют[81 - de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/].
Почему мы не можем жить вечно, а некоторые животные могут? И я имею в виду не двухсотлетнего кита и даже не тысячелетнее дерево. Существуют виды (например, туритопсис нутрикула, называемая также бессмертной медузой), которые, по-видимому, не стареют и технически могут жить вечно[82 - Kirkwood T. Why can’t we live forever? Sci Am. 2010;303(3):42–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20812478/]. В каком-то смысле бессмертен и человек, поскольку несколько наших клеток продолжают жить в следующем поколении, – я имею в виду сперматозоиды или яйцеклетки, которым посчастливилось найти друг друга. Ребенок вырастает из одной из наших клеток, и в сравнении с этим фактом – что одна клетка может создать человека – идея неограниченной жизни выглядит как совершенно биологически тривиальная. Один маленький оплодотворенный микроскопический шарик может превратиться, возможно, в самый сложный объект в известной нам Вселенной – в человеческий мозг с его 100 000 миль[83 - Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/] из 86 миллиардов нейронов[84 - Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci. 2009;3:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19915731/], имеющих 150 триллионов связей[85 - Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/]. Если такое возможно в биологии, то что же тогда невозможно?
Тем не менее в научном мире существует большой скептицизм. Многие считают, что старение – это необратимый процесс[86 - Finlay BB, Pettersson S, Melby MK, Bosch TCG. The microbiome mediates environmental effects on aging. BioEssays. 2019;41(10):1800257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31157928/]. «Антистарение» сравнивают с «антигравитацией»[87 - Hayflick L. “Anti-aging” is an oxymoron. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B573–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215267/]. Ярые критики в геронтологическом сообществе обвиняют тех, кто говорит о возможности значительного увеличения продолжительности жизни человека, в «обмане общественности» и утверждают, что «жить дольше 130 [лет] – просто смехотворно»[88 - Underwood M, Bartlett HP, Hall WD. Professional and personal attitudes of researchers in ageing towards life extension. Biogerontology. 2009;10(1):73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18516699/]. Их оппоненты цитируют выдающихся ученых прошлых лет, которые делали столь же абсолютистские заявления, не выдержавшие испытания временем[89 - de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/]. Лауреаты Нобелевской премии по физике называли перспективы атомной энергетики бредом, «совершенно ненаучной утопической мечтой, детской страшилкой»[90 - Richmond CR. Population exposure from the fuel cycle: review and future direction. University of North Texas Libraries Government Documents Department. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/. Published January 1, 1987. Accessed November 28, 2022.; https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/]. Лорд Кельвин, считавшийся одним из величайших ученых своего времени, печально известен тем, что утверждал: «Летательные аппараты тяжелее воздуха невозможны»[91 - de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/]. Он упорствовал в этом мнении и в 1902 году, всего за год до первого полета в Китти-Хок[92 - Thomson W. Kelvin on science: British lord tells his hopes for wireless telegraphy. The Newark Advocate. https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html. Published April 26, 1902. Accessed October 24, 2022.; https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html].
В лабораторных условиях генетические мутации уже приводят к десятикратному увеличению продолжительности жизни – по крайней мере, у одного из видов червей[93 - Ayyadevara S, Alla R, Thaden JJ, Shmookler Reis RJ. Remarkable longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants. Aging Cell. 2008;7(1):13–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17996009/]. У мышей диетические и генетические манипуляции дают более чем 70 %-ное увеличение[94 - Bartke A, Wright JC, Mattison JA, Ingram DK, Miller RA, Roth GS. Extending the lifespan of long-lived mice. Nature. 2001;414(6862):412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11719795/]. Отдельные изменения, такие как ограничение метионина, включенные в мои рекомендации, которые вы найдете в части IV, «Антивозрастная восьмерка доктора Грегера» (см. с. 537), позволяют увеличить среднюю и максимальную продолжительность жизни крыс примерно на 40 %[95 - Richie JP, Leutzinger Y, Parthasarathy S, Malloy V, Orentreich N, Zimmerman JA. Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats. FASEB J. 1994;8(15):1302–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8001743/], что может привести к увеличению средней продолжительности жизни человека примерно до 110 лет, а долгожителей – до 140 лет[96 - Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/]. Эти результаты еще предстоит воспроизвести на людях, но если мы откроем методы, позволяющие не только замедлять старение, но и активно исправлять накопленные повреждения, то ничто не помешает нам жить вечно.
Ученые-мечтатели представляют себе, что время может таять, подобно плавящимся часам на сюрреалистической картине[97 - Campbell S. Will biotechnology stop aging? IEEE Pulse. 2019;10(2):3–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021750/], и «обновление организма приведет в конечном счете к бесконечному празднику вечной молодости»[98 - Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/]. Предполагается, что «скорость убегания от старости» позволит нам жить столько, сколько потребуется, чтобы инновации каждый раз добавляли нам больше времени, чем проходит, – например, чтобы каждый год мы могли добавлять по крайней мере один дополнительный год жизни[99 - de Grey ADNJ. Escape velocity: why the prospect of extreme human life extension matters now. PLoS Biol. 2004;2(6):e187. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC423155/]. Теоретически это может позволить человечеству иметь практически неограниченную продолжительность жизни. Я же остаюсь агностиком в вопросе о том, возможен ли такой прорыв, но надеюсь, что эта книга поможет вам, независимо от того, стремитесь вы жить достаточно долго, чтобы жить вечно[100 - Kurzweil R, Grossman T. Fantastic voyage: live long enough to live forever. The science behind radical life extension questions and answers. Stud Health Technol Inform. 2009;149:187–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19745481/], или просто пытаетесь умереть молодым как можно позже.

Четыре книги в одной
Когда я сел писать (или, скорее, встал и начал ходить, набирая текст за столом беговой дорожки), мне нужно было принять решение. На чем мне сосредоточиться? На более поверхностных признаках старения, о которых все хотят знать, таких как морщины и седые волосы, или на клинических аспектах, таких как снижение когнитивных способностей? Или же мне следует рассмотреть вопрос о том, как можно замедлить сам процесс старения? Я решил, как вы, вероятно, догадываетесь по объему, если читаете печатную книгу, объединить все вышеперечисленное.
Вдохновением для этой книги послужил консенсусный документ «Методы замедления старения у человека», подготовленный ведущими исследователями в области антивозрастной медицины, такими как доктора Фонтана, Лонго, Синклер и десятки других – практически все, кто имеет отношение к этой области. Они встретились, чтобы определить наиболее перспективные стратегии разработки лекарственных препаратов для борьбы со старением, и составили список основных решений, например фармакологическое ингибирование гормона ИФР-1 или блокирование фермента mTOR. Просматривая этот список, я понял: каждый из этих путей можно регулировать с помощью диеты. Это и стало первым разделом книги.

Часть I. Одиннадцать способов замедления старения
Науку о старении называют «самой динамичной и провокационной в современной биологии»[101 - Raghavachari N. The impact of apolipoprotein E genetic variability in health and life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(10):1855–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789475/]. Классификация теорий старения, опубликованная более 30 лет назад, выявила более 300 таких теорий, и с тех пор их число только растет[102 - Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/]. В первой части книги я выделяю одиннадцать наиболее перспективных способов замедления хода времени и заканчиваю рассказ о каждом из них практическими рекомендациями: как воздействовать на тот или иной фактор старения с помощью диеты и изменения образа жизни. Часть I – немного занудная, в ней содержатся важнейшие понятия и термины, которые будут использоваться во всей книге.

Часть II. Оптимальный антивозрастной режим
Ставки, оценивающие вероятность дожить до 100 лет, выросли примерно с 1: 20 000 000 до 1: 50[103 - Willcox DC, Willcox BJ, Poon LW. Centenarian studies: important contributors to our understanding of the aging process and longevity. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:484529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21804821/]. Почему одни доживают до своего сотого дня рождения, а другие нет? Дело не только в выборе лучших родителей. Исследования однояйцевых близнецов показывают, что не более 20–30 % различий в продолжительности жизни определяется наследственностью[104 - Steves CJ, Spector TD, Jackson SHD. Ageing, genes, environment and epigenetics: what twin studies tell us now, and in the future. Age Ageing. 2012;41(5):581–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22826292/]. Средства массовой информации любят рассказывать о столетних долгожителях, которые объясняют свое долголетие употреблением сала, водки и любимой марки сигарет, но как на самом деле питаются и живут столетние и те, кто уже перешагнул возраст 100 лет?
Во второй части я углубляюсь в изучение моделей поведения, которым следуют люди, живущие в пяти «голубых зонах» долголетия по всему миру. При составлении оптимального антивозрастного рациона я рассматриваю лучшие и худшие продукты питания и напитки. Заслуживает ли красное вино своего символического статуса хранителя жизни? А как насчет кофе? Я рассказываю о «витамине долголетия» эрготионеине, «ахиллесовой пяте» вегетарианцев, а также об оптимальных физических нагрузках и режиме сна для долгой и здоровой жизни.

Часть III. Сохранение функций
Затем, в части III, я перехожу к конкретике. Что вы можете сделать, чтобы сохранить свои кости, кишечник и кровообращение? Волосы, слух и гормональный баланс? Иммунитет и здоровье суставов? Ваши ум и мышцы? Вашу сексуальную жизнь и кожу? Зубы и зрение? И, наконец, сохранять достоинство в смерти? Каждому из этих вопросов посвящены отдельные главы. Смотрите видео see.nf/trailer.

Часть IV. Антивозрастная восьмерка доктора Грегера
Моя «антивозрастная восьмерка» – это заключительный раздел книги, представляющий собой контрольный список действий. Он отсылает читателя к «Ежедневному списку», разработанному мною в предыдущей книге – «Не сдохни!». В дополнение к многочисленным рекомендациям, содержащимся в первых частях, в этой, последней части выделены конкретные продукты питания, добавки или модели поведения, которые могут замедлить старение или увеличить продолжительность жизни. Моя цель – опираясь на имеющиеся научные доказательства, рассмотреть все возможные аспекты рациона питания и образа жизни, способствующие здоровому долголетию.

Часть I
Одиннадцать способов замедления старения

Введение

Издавна считается, что ключ к долгой жизни – это грамотный выбор родителей[105 - Kirkwood T. How can we live forever? BMJ. 1996;313(7072):1571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8990987/]. А разве долголетие не передается по наследству? Братья и сестры людей, доживших до 100 лет, тоже, вероятно, будут долгожителями, а их родители почти наверняка прожили не менее 90 лет[106 - Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/]. С другой стороны, продолжительность жизни супругов иногда сопоставима не меньше, а то и больше, чем продолжительность жизни генетических родственников[107 - Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/]. Ваш партнер может оказать такое же влияние, как и ваш родитель. В конце концов, мы передаем не только гены. Возможно, бабушкины рецепты здоровой пищи или любовь к бегу тоже передаются по наследству.

Насколько важны ваши гены?
Для выяснения роли генетики исследователи часто обращаются к близнецовому методу исследования, сравнивая различия между однояйцевыми и разнояйцевыми близнецами[108 - Herskind AM, McGue M, Holm NV, S?rensen TIA, Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900. Hum Genet. 1996;97(3):319–23. https://link.springer.com/article/10.1007/bf02185763]. Загляните на see.nf/genes, чтобы понять, как именно работает этот оригинальный метод оценки наследственности и что было обнаружено с помощью этого и других методов. Коротко скажу, что только 15–30 %[109 - Skytthe A, Pedersen NL, Kaprio J, et al. Longevity studies in GenomEUtwin. Twin Res. 2003;6(5):448–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624729/] или менее[110 - Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/] продолжительности нашей жизни, по-видимому, определяется нашими генами, а это значит, что то, как мы проживаем свою жизнь, может определять основную часть нашей судьбы.
Чтобы понять, как увеличить продолжительность жизни сверх того, что нам отведено благодаря относительно небольшой генетической составляющей, необходимо понять различные пути старения. Термин «антиэйджинг» очень часто используется в популярной культуре для обозначения всевозможных непроверенных продуктов и процедур. Я предпочту этим термином обозначать только те средства, которые способны отсрочить или обратить вспять старение путем воздействия на один или несколько установленных механизмов старения[111 - Lee MB, Hill CM, Bitto A, Kaeberlein M. Antiaging diets: separating fact from fiction. Science. 2021;374(6570):eabe7365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34793210/]. В знаковой статье, процитированной в биомедицинских публикациях более 7000 раз[112 - Search results: “the hallmarks of aging.” WebofScience.com. Accessed February 15, 2023.; https://www.webofscience.com/wos/woscc/summary/55559f9d-7ef6-429d-98f8-f41bc4c102d7-84135d71/relevance/1], «The Hallmarks of Aging» («Признаки старения»), определены девять общих признаков процесса старения. Я раскрываю их в видео see.nf/genes и рассматриваю каждый из них в этой книге.

Мухи и собаки
Существует множество подходов к раскрытию тайн старения. Можно изучать долгожителей, например столетних и старше (людей, достигших 110 лет), или особенно долго живущих курильщиков, чтобы раскрыть секреты их здоровья[113 - Levine M, Crimmins E. Not all smokers die young: a model for hidden heterogeneity within the human population. PLoS ONE. 2014;9(2):e87403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24520332/]. Или пойти в противоположном направлении и обратить внимание на рано умерших людей, исследуя трагические синдромы ускоренного старения, такие как прогерия, при которой дети стареют в 8–10 раз быстрее обычного[114 - Devi AS, Thokchom S, Devi AM. Children living with Progeria. Nurs Care Open Access J. 2017;3(4):275–8. https://medcraveonline.com/NCOAJ/children-living-with-progeria.html],покрываются морщинами, лысеют и обычно умирают в возрасте около 13 лет от инфаркта или инсульта[115 - Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a premature aging disease. Mol Neurobiol. 2018;55(5):4417–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28660486/]. Или можно наблюдать за животными-долгожителями. Есть такой моллюск – океанический куахог, сердце которого за пять веков жизни совершает более миллиарда сокращений[116 - Sosnowska D, Richardson C, Sonntag WE, Csiszar A, Ungvari Z, Ridgway I. A heart that beats for 500 years: age-related changes in cardiac proteasome activity, oxidative protein damage and expression of heat shock proteins, inflammatory factors, and mitochondrial complexes in Arctica islandica, the longest-living noncolonial animal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(12):1448–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24347613/].
В своем видеоролике see.nf/models я рассказываю о возможностях и трудностях экстраполяции результатов исследований старения на используемые в этих случаях «модельные организмы», такие как дрожжи, черви, мухи и мыши[117 - Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: lesson from model organisms. Genes (Basel). 2019;10(7):518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324014/], а также о проектах «гражданской науки[118 - Концепция проведения научных исследований с привлечением широкого круга добровольцев-любителей (неспециалистов). – Примеч. ред.]», в рамках которых добровольцы включают в неинвазивные исследования своих собак, чтобы выяснить, почему некоторые «собаки Мафусаила[119 - Имя Мафусаила, прожившего 960 лет, стало синонимом долгожительства. «Собаками Мафусаила» традиционно называют собак-долгожителей. – Примеч. ред.]» достигают возраста 25 лет и более, а 99,9 % других собак – нет[120 - Jоnаs D, Sаndor S, Tаtrai K, Egyed B, Kubinyi E. A preliminary study to investigate the genetic background of longevity based on whole-genome sequence data of two Methuselah dogs. Front Genet. 2020;11:315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32373156/]. Старые собаки страдают от тех же болезней, что и мы: артрита, рака, катаракты, проблем с почками и потери мышечной массы[121 - Kaeberlein M, Creevy KE, Promislow DEL. The Dog Aging Project: translational geroscience in companion animals. Mamm Genome. 2016;27(7–8):279–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27143112/]. Достижения в области собачьего долголетия могут быть применимы не только для борьбы со старением человека, но и для повышения качества и продолжительности жизни более чем 70 миллионов собак – столько их живет в одном доме с нами только в США[122 - Pitt JN, Kaeberlein M. Why is aging conserved and what can we do about it? PLoS Biol. 2015;13(4):e1002131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923592/].

AMPK

В моей книге «Не сдохни на диете», посвященной всем научно обоснованным методам снижения веса, есть раздел, названный «Усиление AMPK». AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа) – это фермент, который действует как датчик для растений и животных подобно датчику уровня топлива в автомобиле. Как на приборной панели мигает лампочка, когда бензин почти на исходе, так АМРК повышает обороты, когда обнаруживает истощение запасов универсального топлива. AMPK переключает организм с накопления жира на его сжигание для восстановления энергетического баланса. Поэтому AMPK известен не только как главный энергетический сенсор[123 - Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/] в нашем организме, но и как регулятор жировых отложений[124 - Steinberg GR, Macaulay SL, Febbraio MA, Kemp BE. AMP-activated protein kinase – the fat controller of the energy railroad. Can J Physiol Pharmacol. 2006;84(7):655–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998529/]. Именно поэтому я отвожу ей главную роль в книге «Не сдохни на диете». Но она влияет не только на контроль веса. Она также может контролировать старение[125 - Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012;11(2):230–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186033/].
Во времена изобилия наши клетки могут работать на полную мощность. Однако в условиях дефицита – когда не хватает пищи для животных или света для растений (темнота – это, по сути, голод для растений)[126 - Vazirian M, Nabavi SM, Jafari S, Manayi A. Natural activators of adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and their pharmacological activities. Food Chem Toxicol. 2018;122:69–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290216/] – в работу включается АМРК, который переводит клетку в режим экономии и начинает использовать запасы энергии, например сжигать жиры. Наши клетки также могут запускать программу утилизации, называемую аутофагией.
Аутофагия – это процесс уборки, в ходе которой дефектные клеточные компоненты, такие как неправильно свернутые белки, которым в хорошие времена было позволено накапливаться, теперь расщепляются на мелкие составляющие и выбрасываются. Как я подробно рассказываю в главе «Аутофагия», она одновременно является и спасательной операцией, и процедурой вывоза мусора, собирая дефицитное сырье и удаляя накопившийся шлак, который участвует в процессе старения. Это одна из причин, по которой AMPK все больше признается в качестве фактора, способствующего долголетию[127 - Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28709692/]. AMPK вызывает аутофагию, которая наводит порядок в доме, убирает накопившиеся отходы и фактически запускает своего рода клеточную перезагрузку[128 - Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/].
Существует три основных вопроса, ответы на которые помогают исследователям долголетия установить влияние на старение того или иного фактора.
1. Усугубляется ли фактор с возрастом?
2. Если его усилить, ускоряет ли он старение?
3. Ели его ослабить, замедляет ли он старение и тем самым увеличивает продолжительность жизни[129 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/]?
Потеря активности AMPK с возрастом – тот фактор, в отношении которого можно дать положительный ответ на все три вопроса. С возрастом уровень AMPK снижается, и ее становится все труднее активировать, все труднее переключить на «зарядку аккумуляторов»[130 - Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Age-related changes in AMPK activation: role for AMPK phosphatases and inhibitory phosphorylation by upstream signaling pathways. Ageing Res Rev. 2016;28:15–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27060201/]. Когда это снижение усугубляется, старение ускоряется (по крайней мере, у мышей)[131 - Wang S, Kandadi MR, Ren J. Double knockout of Akt2 and AMPK predisposes cardiac aging without affecting lifespan: role of autophagy and mitophagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1865–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31109453/], но если процесс обратить вспять, усилив активацию AMPK, у модельных организмов[132 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/], например у C. elegans[133 - Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011;470(7334):404–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21331044/], круглого червя, продолжительность жизни увеличивается на целых 38 % (see.nf/models).
На всем пути эволюции самым надежным способом увеличения продолжительности жизни было длительное ограничение питания[134 - Sokolov SS, Severin FF. Manipulating cellular energetics to slow aging of tissues and organs. Biochemistry (Mosc). 2020;85(6):651–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586228/]. Одним из механизмов такого увеличения продолжительности жизни считается активация AMPK. Однако примечательным в экспериментах с активацией AMPK является то, что в результате жизнь животных продлевалась даже несмотря на то, что им разрешалось есть столько, сколько они хотели[135 - Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/]. Активаторы AMPK способны эффективно обмануть организм, заставив его «думать», что он голодает, и переключить его в режим защитной уборки, не испытывая при этом никаких лишений. Таким образом, активаторы AMPK можно считать миметиками[136 - Миметики – это лекарственные вещества, биохимически имитирующие естественное синтезируемое в организме вещество или вызывающие в организме изменения, сходные с теми, которые проявляются под действием какого-либо внешнего фактора. – Примеч. ред.] ограничения калорийности, или имитаторами. Именно поэтому AMPK считается мишенью для лекарственного воздействия, цель которого – долголетие, и различные активаторы AMPK[137 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/] массово выпускаются фармацевтическими компаниями.

Физические упражнения в таблетках
Есть ли способ естественным образом повысить активацию AMPK для замедления старения, не моря себя голодом? AMPK активируется при нехватке топлива, и если мы не хотим ограничивать количество энергии, поступающей через рот, то должны увеличить количество энергии, выходящей через мышцы. Посадите людей на велосипед и возьмите образец мышечной ткани во время движения для биохимического исследования, и уже через двадцать минут вы обнаружите почти трехкратное увеличение активности AMPK[138 - Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334434/]. Это один из способов, с помощью которого физические упражнения могут привести к снижению веса.
Активация AMPK также приводит к биогенезу митохондрий – образованию дополнительных митохондрий – энергетических установок, в которых сжигается жир[139 - Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230904/]. Таким образом, AMPK не просто забрасывает больше жира в топку, но и строит больше топок для сжигания этого жира. Это позволяет объяснить, почему тренировки на выносливость позволяют нам бегать быстрее и дальше. Так может быть, активатор AMPK – это «физические упражнения в таблетках»? Действительно, когда мышам, ведущим сидячий образ жизни, в течение месяца давали препарат, активирующий AMPK, это повышало их беговую выносливость на 44 %[140 - Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809/]. После того как один из таких препаратов был обнаружен у спортсмена на знаменитой велогонке «Тур де Франс»[141 - Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825964/], AMPK-активаторы были запрещены Всемирным антидопинговым агентством[142 - Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/].
Значит, речь идет не только о голодании в таблетках, но и об имитаторе физических упражнений? Это способ обмануть организм, заставив его думать, что он голодает, не испытывая при этом голода, и одновременно повысить физическую выносливость? Как считает группа фармакологов, люди, страдающие ожирением, часто не желают выполнять физические упражнения даже с минимальной нагрузкой, а значит, препараты, имитирующие упражнения на выносливость, весьма желательны[143 - Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/].Массовая привлекательность такой таблетки может привести к тому, что фармацевтические гиганты будут «рассматривать физически пассивную аудиторию как высокоприбыльный рынок»[144 - Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749163/], но эта прибыль не идет ни в какое сравнение с рынком средств против старения.

Обслуживание энергетических установок
В своем трактате «О юности и старости» греческий философ Аристотель описывал смерть как потерю внутреннего тепла[145 - Lоpez-Lluch G, Santos-Oca?a C, Sаnchez-Alcаzar JA, et al. Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent, suspect or guilty. Biogerontology. 2015;16(5):599–620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26105157/]. Прогрессирующая потеря функции примерно 10 квадриллионов митохондрий, расположенных по всему телу[146 - Sharma A, Smith HJ, Yao P, Mair WB. Causal roles of mitochondrial dynamics in longevity and healthy aging. EMBO Rep. 2019;20(12):e48395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667999/], считается одним из ключевых положений биологии старения[147 - Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: a new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol. 2014;2:936–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180170/], одним из девяти его характерных признаков[148 - Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/]. Однако митохондриальная дисфункция – это не только следствие старения, но и одна из его причин. Считается, что дисфункциональные митохондрии активно способствуют процессу старения[149 - Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the role of mitochondria in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995290/], что было проиллюстрировано новаторским экспериментом, опубликованным в начале 1990-х годов[150 - Sgarbi G, Matarrese P, Pinti M, et al. Mitochondria hyperfusion and elevated autophagic activity are key mechanisms for cellular bioenergetic preservation in centenarians. Aging (Albany NY). 2014;6(4):296–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799450/].
Если ввести митохондрии, взятые у молодой крысы, в клетку человека, то ничего не произойдет. Клетка, похоже, ничего не заметит. В каждой клетке кожи человека в среднем около 300 митохондрий, и добавление 10–15 дополнительных митохондрий от крысиного детеныша не даст никакого эффекта. Но если добавить такое же количество митохондрий от старой крысы – столетней в человеческом измерении[151 - Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human’s. Int J Prev Med. 2013;4(6):624–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23930179/], – человеческие клетки начинают проявлять признаки дегенерации уже через несколько дней[152 - Corbisier P, Remacle J. Influence of the energetic pattern of mitochondria in cell ageing. Mech Ageing Dev. 1993;71(1):47–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8309283/]. Даже нескольких процентов старых митохондрий было достаточно, чтобы свести человеческие клетки в могилу. Таким образом, возрастные митохондрии не просто становятся менее эффективными – они могут стать активно вредными. Вот тут-то и приходит на помощь AMPK.
С возрастом функционирование митохондрий снижается[153 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/], но строя новые клеточные энергетические установки, расширяя существующие и выводя из эксплуатации старые (так называемая митофагия), AMPK будет способствовать продлению срока жизни[154 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/]. Считается, что AMPK служит «хранителем митохондрий» и в этой роли может помочь защититься от разрушительного действия возрастных заболеваний[155 - Wu S, Zou MH. AMPK, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679729/].
Если бы препарат, активирующий AMPK, действительно позволял нам получить жиросжигающие и оздоровительные преимущества голодания и физических упражнений без голода и пота, он стал бы одним из самых продаваемых лекарств на планете.

Метформин
Продававшийся изначально под названием Glucophage (что означает «пожиратель сахара»), метформин сегодня только в США назначается более 85 миллионов раз в год[156 - Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) 2013–2019. ClinCalc DrugStats Database version 2021.10. https://clincalc.com/DrugStats/. Accessed May 22, 2023.; https://clincalc.com/DrugStats/]. Несмотря на все достижения биотехнологий, фармацевтические компании до сих пор не придумали более безопасного и эффективного препарата первого ряда для лечения диабета 2-го типа, чем AMPK-бустер, который продается за копейки[157 - Inzucchi SE, Fonseca V. Dethroning the king?: the future of metformin as first line therapy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2019;33(6):462–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31003925/]. В ролике see.nf/metformin я рассказываю интересную историю его возникновения и делюсь разными невероятными фактами (например, что диабетики, принимающие метформин, могут прожить дольше, чем те, кто вообще не болел диабетом)[158 - Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/]. В том, что касается продолжительности жизни, диагноз «диабет» как будто пошел больным на пользу, поскольку они получили доступ к этому препарату. Если метформин настолько силен, что с лихвой компенсирует такой страшный диагноз, как диабет, то не стоит ли всем принимать его?
В ролике see.nf/metformindownsides я рассказываю о его распространенных, но легких симптомах и редких, но потенциально смертельных[159 - Glucophage® / Glucophage® XR: Response to FDA Comments of 10 12 00. U.S. Food & Drug Administration: Drugs@FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202. Accessed April 25, 2021.; https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202]. Еще одно негативное последствие приема метформина – это не столько побочный, сколько основной эффект. Метформин усиливает действие AMPK, снижая способность организма вырабатывать энергию, действуя как легкий митохондриальный яд, поэтому неудивительно, что он может снижать эффект тренировок, в частности аэробную производительность[160 - Braun B, Eze P, Stephens BR, et al. Impact of metformin on peak aerobic capacity. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18347654/] и прирост мышечной массы[161 - Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial [published correction appears in Aging Cell. 2020;19(3):e13098]. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557380/].
Единственный способ определить, перевешивают ли преимущества метформина риски, связанные с увеличением продолжительности жизни и здоровья людей, не страдающих диабетом, – это испытать его на практике. В этом поможет предстоящее испытание TAME – Targeting Aging with Metformin, о котором я рассказываю в see.nf/tame. В итоге можно сказать, что стоит умерить наши ожидания. Хотя метформин способен увеличить среднюю продолжительность жизни некоторых мышей на 5 %, при более высокой дозе он фактически сокращает ее[162 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/]. Дополнительные сомнения относительно его перспектив возникают при знакомстве с результатами исследования Diabetes Prevention Program («Программа предупреждения диабета»): оказалось, что препарат помогает только тем, кто находится в группе высокого риска[163 - Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832527/]. В другом эксперименте было обнаружено, что, несмотря на то что метформин снижает инсулинорезистентность диабетиков, он ухудшает состояние недиабетиков, страдающих ожирением и не имеющих диабета в семейном анамнезе[164 - Iannello S, Camuto M, Cavaleri A, et al. Effects of short-term metformin treatment on insulin sensitivity of blood glucose and free fatty acids. Diabetes Obes Metab. 2004;6(1):8–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14686957/]. Таким образом, более здоровые люди не получают тех преимуществ метформина, которые получают диабетики, а значит, не стоит экстраполировать частный случай увеличения продолжительности жизни диабетиков на все человечество.

Продукты, которые могут ослабить AMPK
Существует тип насыщенных жиров под названием «пальмитиновая кислота», которые подавляют AMPK[165 - Wen H, Gris D, Lei Y, et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011;12(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21478880/]. Хотя пальмитиновая кислота была первоначально обнаружена в пальмовом масле, ее концентрация наиболее высока в мясном и молочном жире[166 - Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/]. Из всех насыщенных жирных кислот пальмитиновая кислота оказывается самым сильным патогеном и вызывает метаболические, сердечно-сосудистые, онкологические, нейродегенеративные заболевания и воспаления[167 - Fatima S, Hu X, Gong RH, et al. Palmitic acid is an intracellular signaling molecule involved in disease development. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2547–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968170/]. Это, по крайней мере частично, объясняется ингибированием AMPK. Возможно, именно поэтому насыщенные жиры могут быть столь токсичны для печени[168 - Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/].
Ожирение печени
Неалкогольная жировая болезнь печени стала одним из самых распространенных хронических заболеваний печени в мире[169 - Arguello G, Balboa E, Arrese M, Zanlungo S. Recent insights on the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(9):1765–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027904/]. По данным исследований, в США ею страдают от 75 до 100 миллионов человек – примерно каждый третий взрослый американец[170 - Wang XJ, Malhi H. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2018;169(9):ITC65–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30398639/]. Избыточное накопление жира в печени вызвано чрезмерным потреблением калорий[171 - Hydes T, Alam U, Cuthbertson DJ. The impact of macronutrient intake on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): too much fat, too much carbohydrate, or just too many calories? Front Nutr. 2021;8:640557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33665203/], но не все калории одинаково губительны для печени. Главным виновником этого часто называют избыток сахара, но насыщенные жиры еще хуже. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/liver. Переедание сахаросодержащих продуктов: конфет и газировки – может увеличить объем жира в печени на 33 %, в то время как переедание того же количества насыщенных жиров (сливочное масло и сыр) увеличивает его на 55 %[172 - Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/]. Чрезмерное употребление в пищу ненасыщенных жиров, таких как орехи пекан и оливковое масло, вызывало увеличение объема жира в печени только на 15 %[173 - Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/] – предположительно потому, что ненасыщенные жиры не так сильно, как насыщенные жиры, нарушают работу AMPK[174 - Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/].
Особое коварство насыщенных жиров заключается в том, что они могут увеличивать жировую массу печени даже без переедания. Избыток калорий, содержащихся в сахаре, может привести к образованию жира в печени, но даже если вы попросите человека ежедневно добавлять в свой рацион 25 ложек сахара в виде конфет и газировки, количество жира в печени останется неизменным при сохранении общей калорийности рациона. Но если в рацион испытуемых ввести меньшее количество насыщенных жиров, содержащихся в мясе и молочных продуктах, при этом не позволяя им переедать, то в течение 4 недель в их печени образуется на 39 % больше жира[175 - Parry SA, Rosqvist F, Mozes FE, et al. Intrahepatic fat and postprandial glycemia increase after consumption of a diet enriched in saturated fat compared with free sugars. Diabetes Care. 2020;43(5):1134–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165444/].

Продукты, способные усилить AMPK
Известно более сотни растительных продуктов, способных активировать AMPK[176 - Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/], но многие из них токсичны – это спасает их от любителей перекусить. Возьмем, к примеру, никотин. Биопсия жировой ткани показывает, что по сравнению с некурящими людьми у тех, кто курит, активация AMPK происходит более чем в 5 раз быстрее[177 - Wu Y, Song P, Zhang W, et al. Activation of AMPKa2 in adipocytes is essential for nicotine-induced insulin resistance in vivo. Nat Med. 2015;21(4):373–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25799226/]. Неудивительно, что курильщики часто набирают вес, когда бросают курить[178 - Mart?nez de Morentin PB, Whittle AJ, Fern? J, et al. Nicotine induces negative energy balance through hypothalamic AMP-activated protein kinase. Diabetes. 2012;61(4):807–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315316/]. Никотиновая жевательная резинка может сгладить подобную реакцию[179 - Ferguson SG, Shiffman S, Rohay JM, Gitchell JG, Garvey AJ. Effect of compliance with nicotine gum dosing on weight gained during a quit attempt. Addiction. 2011;106(3):651–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21182551/]. Курение сигарет – это, возможно, одна из худших вещей, которыми вы можете навредить себе, но вместе с тем это один из самых надежных способов похудеть благодаря AMPK[180 - Novak CM, Gavini CK. Smokeless weight loss. Diabetes. 2012;61(4):776–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442297/]. Есть ли способ получить пользу от AMPK без риска умереть страшной смертью от рака легких?
Барбарис
Поскольку активация AMPK приводит к снижению веса, в своей книге я рассказываю о ряде природных активаторов AMPK, в том числе о берберине, содержащемся в барбарисе. Вместо того чтобы повторять это здесь, позвольте мне отослать вас к разделу, посвященному барбарису, в книге «Не сдохни на диете».
Барбарис, который в сушеном виде продается по невысокой цене в магазинах Ближнего Востока, успешно снижает уровень холестерина ЛПНП[181 - Hadi A, Arab A, Ghaedi E, Rafie N, Miraghajani M, Kafeshani M. Barberry (Berberis vulgaris L.) is a safe approach for management of lipid parameters: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2019;43:117–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30935518/], а также избавляет от акне[182 - Fouladi RF. Aqueous extract of dried fruit of Berberis vulgaris L. in acne vulgaris, a clinical trial. J Diet Suppl. 2012;9(4):253–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038982/], улучшает работу артерий[183 - Emamat H, Asadian S, Zahedmehr A, Ghanavati M, Nasrollahzadeh J. The effect of barberry (Berberis vulgaris) consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with hypertension: a randomized controlled trial [published online ahead of print, 2020 Dec 22]. Phytother Res. 2020;10.1002/ptr.7000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350540/], нормализует уровень триглицеридов, сахара в крови и борется с инсулинорезистентностью[184 - Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/]. Той дозы берберина, которая, предположительно, стимулирует AMPK и широко используется в Китае для лечения диабета[185 - McCarty MF. AMPK activation – protean potential for boosting healthspan. Age (Dordr). 2014;36(2):641–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248330/], можно достичь, употребляя всего две чайные ложки барбариса три раза в день или одну столовую ложку два раза в день[186 - Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/]. Предпочтительнее употреблять весь продукт целиком, тем более что анализ представленных на рынке добавок с берберином показал, что 60 % из них не соответствуют заявленным на этикетке характеристикам[187 - Funk RS, Singh RK, Winefield RD, et al. Variability in potency among commercial preparations of berberine. J Diet Suppl. 2018;15(3):343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792254/].
Предостережение: не стоит употреблять барбарис во время беременности и грудного вскармливания[188 - Arayne MS, Sultana N, Bahadur SS. The berberis story: Berberis vulgaris in therapeutics. Pak J Pharm Sci. 2007;20(1):83–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17337435/].
Причина, по которой различные растения производят соединения, активирующие AMPK, может заключаться в механизме самосохранения. Возможно, производя соединения, нарушающие метаболизм травоядных животных, они пытаются защититься от них. Эти функции могут быть для нас благом, но для развивающегося плода и для младенцев оказаться вредны.
Цианид является еще одним активатором AMPK и может убивать, полностью блокируя производство энергии, в то время как такие соединения, как берберин и метформин, как полагают, просто нарушают функцию митохондрий, делая производство энергии менее эффективным[189 - Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/].
Черный кумин
Черный кумин – еще одно растение, традиционно используемое в ближневосточной кухне, и оно тоже может стимулировать AMPK[190 - Tavakoli-Rouzbehani OM, Maleki V, Shadnoush M, Taheri E, Alizadeh M. A comprehensive insight into potential roles of Nigella sativa on diseases by targeting AMP-activated protein kinase: a review. Daru. 2020;28(2):779–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33140312/]. См. раздел о черном кумине в книге «Не сдохни на диете». Во множестве научных исследований, посвященных этой специи, было установлено, что ежедневное употребление черного кумина способствует снижению веса[191 - Mousavi SM, Sheikhi A, Varkaneh HK, Zarezadeh M, Rahmani J, Milajerdi A. Effect of Nigella sativa supplementation on obesity indices: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2018;38:48–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29857879/], значительно улучшает уровень холестерина, триглицеридов[192 - Sahebkar A, Beccuti G, Simental-Mend?a LE, Nobili V, Bo S. Nigella sativa (black seed) effects on plasma lipid concentrations in humans: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Pharmacol Res. 2016;106:37–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26875640/],артериального давления[193 - Sahebkar A, Soranna D, Liu X, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of supplementation with Nigella sativa (black seed) on blood pressure. J Hypertens. 2016;34(11):2127–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27512971/] и способствует контролю уровня сахара в крови[194 - Daryabeygi-Khotbehsara R, Golzarand M, Ghaffari MP, Djafarian K. Nigella sativa improves glucose homeostasis and serum lipids in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2017;35:6–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29154069/]. Обычные дозы, используемые в исследованиях, составляют всего 1–2 г черного кумина в день, то есть примерно четверть чайной ложки[195 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Sweet sunnah, whole black seeds nigella sativa. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 8, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients]. Применение таких малых доз позволяет исследователям проводить рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, помещая цельную специю в капсулы, вместо того чтобы извлекать из специи лишь некоторые компоненты.
Кумин также снижает уровень маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок[196 - Montazeri RS, Fatahi S, Sohouli MH, et al. The effect of nigella sativa on biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Food Biochem. 2021;45(4):e13625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559935/],и оказывает благоприятное воздействие на воспалительные заболевания, такие как астма[197 - He T, Xu X. The influence of Nigella sativa for asthma control: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 2020;38(3):589–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31892440/], ревматоидный артрит[198 - Khabbazi A, Javadivala Z, Seyedsadjadi N, Malek Mahdavi A. A systematic review of the potential effects of Nigella sativa on rheumatoid arthritis. Planta Med. 2020;86(7):457–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32274788/], и распространенную причину гипотиреоза – тиреоидит Хашимото[199 - Tajmiri S, Abbasalizad Farhangi M, Dehghan P. Nigella Sativa treatment and serum concentrations of thyroid hormones, transforming growth factor ? (TGF-?) and interleukin 23 (IL-23) in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Eur J Integr Med. 2016;8(4):576–80. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1876382016300208]. Черный кумин также, по-видимому, помогает избавиться от камней в почках[200 - Ardakani Movaghati MR, Yousefi M, Saghebi SA, Sadeghi Vazin M, Iraji A, Mosavat SH. Efficacy of black seed (Nigella sativa L.) on kidney stone dissolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phytother Res. 2019;33(5):1404–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30873671/] и облегчить симптомы менопаузы[201 - Latiff LA, Parhizkar S, Dollah MA, Hassan ST. Alternative supplement for enhancement of reproductive health and metabolic profile among perimenopausal women: a novel role of Nigella sativa. Iran J Basic Med Sci. 2014;17(12):980–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25859301/].
Чай из гибискуса и лимонной вербены
Еще одним средством, повышающим уровень AMPK, является гибискус[202 - Lingesh A, Paul D, Naidu V, Satheeshkumar N. AMPK activating and anti adipogenic potential of Hibiscus rosa sinensis flower in 3T3-L1 cells. J Ethnopharmacol. 2019;233:123–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30593890/]: чай из него обладает терпким клюквенным вкусом и ярко-красным цветом. Чай из гибискуса тысячелетиями употребляется во всем мире как вкусный горячий или холодный напиток и как старинное лекарственное средство[203 - Amos A, Khiatah B. Mechanisms of action of nutritionally rich Hibiscus sabdariffa’s therapeutic uses in major common chronic diseases: a literature review [published online ahead of print, 2021 Jan 28]. J Am Coll Nutr. 2021;1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33507846/]. В книге «Не сдохни!» я рассказывал о его полезных свойствах при артериальном давлении: в клинических испытаниях он работает так же хорошо, как гипотензивные препараты[204 - Soleimani AR, Akbari H, Soleimani S, Beladi Mousavi SS, Tamadon MR. Effect of sour tea (Lipicom) pill versus captopril on the treatment of hypertension. J Renal Inj Prev. 2015;4(3):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468478/] или даже превосходит некоторые из них[205 - Nwachukwu DC, Aneke EI, Nwachukwu NZ, Azubike N, Obika LF. Does consumption of an aqueous extract of Hibscus sabdariffa affect renal function in subjects with mild to moderate hypertension? J Physiol Sci. 2017;67(1):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27221151/]. В книге «Не сдохни на диете» я описываю его роль в активации AMPK[206 - Hopkins AL, Lamm MG, Funk JL, Ritenbaugh C. Hibiscus sabdariffa L. in the treatment of hypertension and hyperlipidemia: a comprehensive review of animal and human studies. Fitoterapia. 2013;85:84–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23333908/] и в улучшении уровня сахара в крови, холестерина ЛПНП[207 - Bule M, Albelbeisi AH, Nikfar S, Amini M, Abdollahi M. The antidiabetic and antilipidemic effects of Hibiscus sabdariffa: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Food Res Int (Ottawa). 2020;130:108980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156406/], функции артерий[208 - Abubakar SM, Ukeyima MT, Spencer JPE, Lovegrove JA. Acute effects of Hibiscus sabdariffa calyces on postprandial blood pressure, vascular function, blood lipids, biomarkers of insulin resistance and inflammation in humans. Nutrients. 2019;11(2):341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30764582/]и в снижении веса[209 - Chang HC, Peng CH, Yeh DM, Kao ES, Wang CJ. Hibiscus sabdariffa extract inhibits obesity and fat accumulation, and improves liver steatosis in humans. Food Funct. 2014;5(4):734–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549255/] – в сочетании с другим травяным чаем (лимонной вербеной) или без него. Однако см. на с. 521 мое замечание о состоянии зубной эмали и кислых напитках.
Уксус
Гибискус[210 - Wu CH, Huang CC, Hung CH, Yao FY, Wang CJ, Chang YC. Delphinidin-rich extracts of Hibiscus sabdariffa L. trigger mitochondria-derived autophagy and necrosis through reactive oxygen species in human breast cancer cells. J Funct Foods. 2016;25:279–90. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S175646461630144X?via%3Dihub] и черный кумин[211 - Salim LZA, Mohan S, Othman R, et al. Thymoquinone induces mitochondria-mediated apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia in vitro. Molecules. 2013;18(9):11219–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24036512/] активизируют AMPK так же, как берберин и метформин в барбарисе, – путем вмешательства в производство клеточной энергии. Можно ли активировать AMPK без вмешательства в работу митохондрий?
Алкоголь – еще один растительный продукт, активирующий AMPK, но механизм тут совершенно иной. Наш организм метаболизирует алкоголь до уксусной кислоты, но для этого необходимо затратить энергию[212 - Chen H, Chen T, Giudici P, Chen F. Vinegar functions on health: constituents, sources, and formation mechanisms. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(6):1124–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401833/]. AMPK активируется естественным образом в ответ на расход топлива[213 - Ali Z, Wang Z, Amir RM, et al. Potential uses of vinegar as a medicine and related in vivo mechanisms. Int J Vitam Nutr Res. 2018;86(3–4):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580192/]. Однако прежде чем алкоголь полностью превратится в уксусную кислоту, образуется токсичный промежуточный продукт – ацетальдегид, который является известным канцерогеном. Возможно, именно поэтому употребление алкоголя повышает риск развития по крайней мере полудюжины видов рака[214 - Bagnardi V, Rota M, Botteri E, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015;112(3):580–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422909/], включая рак молочной железы, даже среди тех, кто пьет мало[215 - Shield KD, Soerjomataram I, Rehm J. Alcohol use and breast cancer: a critical review. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(6):1166–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130687/]. Можно ли как-то миновать этот токсичный этап и получать уксусную кислоту напрямую?
Изучив роль AMPK в сжигании лишнего жира, исследователи пришли к выводу, что «крайне важно разработать пероральные соединения с высокой биодоступностью, позволяющие безопасно вызывать хроническую активацию AMPK… [для] долгосрочного снижения и поддержания веса»[216 - Ceddia RB. The role of AMP-activated protein kinase in regulating white adipose tissue metabolism. Mol Cell Endocrinol. 2013;366(2):194–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22750051/]. Но зачем разрабатывать такое соединение, если его уже можно купить в любом продуктовом магазине? Оно называется уксус.
На латыни уксус – acetum. Уксус – это просто разведенная водой уксусная кислота[217 - Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Regulatory Affairs. CPG sec. 525.825 vinegar, definitions – adulteration with vinegar eels. United States Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels. Published March 1995. Accessed May 8, 2021.; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels]. Когда мы употребляем уксус в том объеме, который мы обычно используем для заправки салата[218 - Park J, Kim J, Kim J, et al. Pomegranate vinegar beverage reduces visceral fat accumulation in association with AMPK activation in overweight women: a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. J Funct Foods. 2014;8:274–81. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464614001273], уксусная кислота всасывается и метаболизируется, обеспечивая естественное повышение уровня AMPK.
В книге ««Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как уксус может уменьшить количество висцерального и подкожного жира[219 - Kondo T, Kishi M, Fushimi T, Ugajin S, Kaga T. Vinegar intake reduces body weight, body fat mass, and serum triglyceride levels in obese Japanese subjects. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73(8):1837–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19661687/] и снизить уровень сахара в крови у диабетиков наравне с противодиабетическими препаратами[220 - Johnston C, Quagliano S, White S. Vinegar ingestion at mealtime reduced fasting blood glucose concentrations in healthy adults at risk for type 2 diabetes. J Funct Foods. 2013;5(4):2007–11. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464613001874] за счет улучшения усвоения сахара мышцами[221 - Mitrou P, Petsiou E, Papakonstantinou E, et al. Vinegar consumption increases insulin-stimulated glucose uptake by the forearm muscle in humans with type 2 diabetes. J Diabetes Res. 2015;2015:175204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26064976/]. Этот эффект AMPK также наблюдается при физических нагрузках[222 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/]. Удивительно, но уксус в сочетании с метформином лучше контролировал уровень сахара в крови, чем только метформин, что говорит либо о его вспомогательной роли для дальнейшей стимуляции AMPK (при этом доза метформина была относительно низкой), либо о пользе уксуса самого по себе, помимо AMPK[223 - Abid M, Memon Z, Shaheen S, Ahmed F, Shaikh MZ, Agha F. Comparison of apple cider vinegar and metformin combination with metformin alone in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a randomized controlled trial. Int J Med Res Health Sci. 2020;9(2):1–7. https://www.ijmrhs.com/abstract/comparison-of-apple-cider-vinegar-and-metformin-combination-with-metformin-alone-in-newly-diagnosed-type-2-diabetic-pati-44684.html].
Кроме того, было показано, что уксус улучшает работу артерий[224 - Sakakibara S, Murakami R, Takahashi M, et al. Vinegar intake enhances flow-mediated vasodilatation via upregulation of endothelial nitric oxide synthase activity. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74(5):1055–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460711/] и обладает другими преимуществами AMPK-активации, например снижает уровень холестерина и триглицеридов в крови[225 - Beheshti Z, Chan YH, Nia HS, et al. Influence of apple cider vinegar on blood lipids. Life Sci J. 2012;9(4):2431–40. https://www.lifesciencesite.com/lsj/life0904/360_10755life0904_2431_2440.pdf]. Может ли он помочь вам жить дольше? Попадая в организм C. elegans, уксус заметно продлевает жизнь[226 - Chuang MH, Chiou SH, Huang CH, Yang WB, Wong CH. The lifespan-promoting effect of acetic acid and Reishi polysaccharide. Bioorg Med Chem. 2009;17(22):7831–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837596/], но на людях это его свойство никогда не проверялось. Гарвардское исследование здоровья медсестер показало, что у женщин, употреблявших хотя бы одну столовую ложку салатной заправки с маслом и уксусом пять или более дней в неделю, смертельные сердечные приступы случались реже, чем у женщин, которые практически не употребляли заправку. Даже с учетом дополнительного употребления овощей риск смерти от главного убийцы женщин снизился на 54 %[227 - Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):890–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10232627/].
Продукты, богатые клетчаткой
Не нравится вкус уксуса? Вместо того чтобы доставлять уксусную кислоту через рот, ее можно поставлять в кровь и «в обратном направлении». Вы знаете, что овощи и злаки становятся кислыми после ферментации? Вспомните квашеную капусту. Это происходит потому, что в них живут хорошие бактерии, такие как Lactobacillus, которые вырабатывают органические кислоты, например молочную. Уксусная кислота – это тип короткоцепочечной жирной кислоты, вырабатываемой дружественной флорой в нашем кишечнике из клетчатки и резистентного крахмала, которые мы употребляем в пищу. Эти пребиотики содержатся в бобовых (фасоль, горох, нут, чечевица) и цельном зерне, но клетчатка встречается во всем растительном мире.
Когда мы едим цельную растительную пищу, наша кишечная флора, ферментируя клетчатку, создает уксусную кислоту «с нуля» в толстой кишке. Затем эта уксусная кислота реабсорбируется обратно в кровь. Таким образом, мы можем использовать нисходящий подход к активации AMPK, употребляя уксус, или восходящий подход, употребляя клетчатку[228 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/].
О каком количестве клетчатки идет речь? Даже при употреблении минимально рекомендуемого количества клетчатки – около 30 г в день – в толстом кишечнике образуется более четырех столовых ложек уксуса[229 - Ko? F, Mills S, Strain C, Ross RP, Stanton C. The public health rationale for increasing dietary fibre: health benefits with a focus on gut microbiota. Nutr Bull. 2020;45:294–308. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nbu.12448], [230 - Pritchard SE, Marciani L, Garsed KC, et al. Fasting and postprandial volumes of the undisturbed colon: normal values and changes in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome measured using serial MRI. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(1):124–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24131490/]. Часть его неизбежно выводится из организма, поэтому всасывается лишь около 40 % уксусной кислоты, образующейся в толстом кишечнике[231 - Tang R, Li L. Modulation of short-chain fatty acids as potential therapy method for type 2 diabetes mellitus. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2021;2021:6632266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488888/], но если мы едим достаточно полезных продуктов, это может оказать существенное влияние на состояние AMPK. Предполагается, что активация AMPK уксусной кислотой, вырабатываемой в толстом кишечнике, – это один из тех факторов, что делает эффективной диету с высоким содержанием клетчатки[232 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/].
Исследовав копролиты человека[233 - Spiller G, ed. Topics in Dietary Fiber Research. Plenum Press; 1978. https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4684-2481-2] – окаменевшие фекалии, ученые установили, что наши древние предки могли потреблять более 100 г клетчатки в день[234 - Eaton SB, Eaton SB, Konner MJ. Paleolithic nutrition revisited: a twelve-year retrospective on its nature and implications. Eur J Clin Nutr. 1997;51(4):207–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9104571/]. Это более чем в 5 раз больше, чем употребляет средний американец сегодня[235 - Usual nutrient intake from food and beverages, by gender and age: what we eat in America, NHANES 2015–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf. Published January 2021. Accessed December 25, 2022.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf]. Таким образом, в процессе эволюции мы стали активаторами AMPK не только потому, что часто были голодны и активны, но и потому, что наш кишечник ежедневно производил несколько ложек уксуса из всех растений, которые мы ели. И предваряя ваш вопрос: нет, вы не можете просто принимать добавки с клетчаткой, такие как псиллиум, потому что она не ферментируется, то есть кишечные бактерии не могут ее съесть. Поэтому хотя такие пищевые добавки способны отрегулировать работу кишечника, они не могут быть использованы для получения ключевых ингредиентов для активации AMPK[236 - McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/].

Пища для размышлений
Открытие AMPK считается одним из важнейших прорывов в биомедицине за последние несколько десятилетий[237 - Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/]. Поскольку этот фермент участвует в функционировании большинства регуляторов старения, включая аутофагию, о которой я расскажу далее, значение AMPK в мероприятиях по борьбе со старением трудно переоценить[238 - Morgunova GV, Klebanov AA. Age-related AMP-activated protein kinase alterations: from cellular energetics to longevity. Cell Biochem Funct. 2019;37(3):169–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895648/].
Препарат метформин активирует AMPK, но оказывает неблагоприятные побочные действия и может не принести пользы здоровым людям. AMPK – это датчик энергии, поэтому он активируется, когда мы меньше едим или больше двигаемся. Некоторые компоненты пищи, например насыщенные жиры, могут подавлять AMPK, в то время как другие, например клетчатка, могут его активизировать. Специфические соединения, активирующие AMPK, содержатся также в барбарисе, черном кумине, чае из гибискуса и уксусе.
Чтобы замедлить старение:
• снизьте потребление насыщенных жиров (содержащихся в мясе, молочных продуктах и десертах);
• увеличьте потребление клетчатки (в основном содержащейся в бобовых и цельном зерне);
• употребляйте каждый день:
• 2 чайные ложки барбариса;
• щепотку (
/
чайной ложки) молотого черного кумина;

/
чашки[239 - Американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл. – Примеч. ред.] чая из гибискуса с добавлением
/
чашки чая из лимонной вербены;
• 2 чайные ложки уксуса (не прямо в рот! Добавляйте в пищу или разбавляйте в чае).

Ссылки на источники

Аутофагия

При нехватке пищи организм переходит в режим сохранения, замедляя деление клеток и включая процесс аутофагии[240 - There are many different types of autophagy, including chaperone-mediated autophagy and microautophagy. In this book, I’m referring to macroautophagy.], от греческого auto – «сам» и phagy – «есть». Буквально аутофагия означает «поедание самого себя».

Вынос мусора
Поняв, что пищи вокруг мало, организм начинает рыться в клетках, выискивая все ненужное – дефектные белки, неработающие митохондрии и прочее, что уже не работает. Он очищает клетки от хлама и перерабатывает его, превращая мусор в топливо или в новые строительные материалы и тем самым обновляя клетки. Таким образом, аутофагия выполняет две основные задачи: биогенное восстановление и контроль качества. Сохранение механизма аутофагии на протяжении миллиарда лет биологической эволюции подчеркивает важность этой универсальной утилизационной программы[241 - Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/], за раскрытие секретов которой в 2016 году была присуждена Нобелевская премия[242 - Levine B, Klionsky DJ. Autophagy wins the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine: breakthroughs in baker’s yeast fuel advances in biomedical research. PNAS. 2017;114(2):201–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039434/].
Большинство наших клеток постоянно производят и собирают более 10 000 различных белков[243 - Vijayakumar K, Cho G. Autophagy: an evolutionarily conserved process in the maintenance of stem cells and aging. Cell Biochem Funct. 2019;37(6):452–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31318072/]. Каждый из них в любой момент может превратиться в неправильно свернутый, повредиться – тогда потребуется уборка. Но напомню, что мы эволюционировали в условиях дефицита, когда пищу было трудно достать и невозможно предсказать, когда удастся поесть в следующий раз. Поэтому наш организм ожидал, что в любой момент – может быть, даже завтра – наступят тяжелые времена, и считал, что торопиться с уборкой не следует. Но в наши дни мы не боимся неурожайного года. Большинство из нас живет в условиях избытка питательных веществ, поэтому организм считает, что беспокоиться не о чем. Можно просто забросить дефектный белок или разрушенную митохондрию в темный угол и сделать другие. Таким образом, наши клетки постоянно накапливают хлам.
Накопление клеточного мусора не просто пагубная скаредность, но и вред. Отказ от старого в пользу нового не только пополняет кладовую, но и избавляет ее от гниения. Наши древние предки часто ели только раз в день или обходились без пищи по нескольку дней, поэтому у них постоянно срабатывали переключатели аутофагии[244 - Kouda K, Iki M. Beneficial effects of mild stress (hormetic effects): dietary restriction and health. J Physiol Anthropol. 2010;29(4):127–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686325/].Сегодня, в мире трехразового питания, нашим клеткам уже не нужно скрести по сусекам в поисках пропитания, а мусорные кучи только растут.
В современных условиях, когда мы имеем пищу в избытке, наш базовый уровень аутофагии низок[245 - Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/] и с возрастом опускается еще ниже. Практические во всех исследованиях животных было описано снижение у них способности к аутофагии с возрастом[246 - Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952]. Это может приводить к накоплению клеточного мусора, который еще больше нарушает работу стареющих клеток. Возможно, именно поэтому недостаточная аутофагия является не только следствием старения, но и одной из его причин.
Аутофагия определяет эффективность большинства мероприятий по увеличению продолжительности жизни. Будь то диета, прием лекарств или генетические манипуляции, если пути аутофагии блокируются, то их действенность снижается. Более того, оказывается, что аутофагия не только необходима для продления жизни, но и в некоторых случаях достаточна[247 - Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/]. Одно только стимулирование аутофагии может продлить жизнь мышей в среднем на 17 %, а также улучшить состояние их здоровья[248 - Pyo JO, Yoo SM, Ahn HH, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat Commun. 2013;4:2300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23939249/].Неудивительно, что аутофагия находится в центре внимания многих исследований долголетия[249 - Wong SQ, Kumar AV, Mills J, Lapierre LR. Autophagy in aging and longevity. Hum Genet. 2020;139(3):277–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144030/].

Голодай или двигайся
Наиболее часто упоминаемым индуктором аутофагии является ограничение питания, что придает новый смысл термину «очищение голоданием»[250 - Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952]. Однако аутофагия достигает максимального уровня при голодании продолжительностью в 24–48 часов, что является слишком долгим сроком, чтобы проводить его без медицинского контроля[251 - Meijer AJ. Autophagy in practice: stevia and leucine. Autophagy. 2019;15(12):2043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455125/]. Однако умеренное ограничение рациона в течение длительного времени также может дать результат, что подтверждается биопсией мышц, взятой у добровольцев Общества ограничения калорийности. Подробности см. в видео see.nf/fast.
Ограничение рациона питания называют самым безопасным способом стимулирования аутофагии[252 - Meijer AJ, Lorin S, Blommaart EF, Codogno P. Regulation of autophagy by amino acids and MTOR-dependent signal transduction. Amino Acids. 2015;47(10):2037–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24880909/], однако первое место в этом соревновании, на мой взгляд, стоит присудить физическим упражнениям, хотя для полноценного эффекта может потребоваться 60 и более минут умеренной или энергичной аэробной нагрузки (55–70 % VO
max[253 - Показатель физической работоспособности, определяет максимальное количество кислорода, которое может потреблять организм во время интенсивных упражнений. – Примеч. ред.])[254 - Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/]. Опять же более подробно – в видео. Высокоинтенсивные интервальные тренировки, по-видимому, не оказали существенного влияния на механизмы аутофагии[255 - Brandt N, Gunnarsson TP, Bangsbo J, Pilegaard H. Exercise and exercise training – induced increase in autophagy markers in human skeletal muscle. Physiol Rep. 2018;6(7):e13651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626392/], а для оценки пользы тренировок с сопротивлением на сегодняшний день недостаточно данных[256 - Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/].

Продукты, которые могут нарушать аутофагию
Как я уже говорил в предыдущей главе, мы знаем, что фермент AMPK активирует аутофагию. Поэтому все, что подавляет активацию AMPK, например потребление насыщенных жиров, может также подавлять аутофагию. И наоборот, фермент mTOR (см. главу о mTOR) деактивирует аутофагию[257 - Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952], поэтому все, что усиливает действие mTOR, например животный белок[258 - Melnik BC. Leucine signaling in the pathogenesis of type 2 diabetes and obesity. World J Diabetes. 2012;3(3):38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442749/], может также подавлять процесс аутофагии. Когда участники исследования полностью голодали в течение 36 часов, а затем выпивали протеиновый напиток, уровень аутофагии у них подавлялся значительно сильнее, чем если бы они получали высококалорийные простые углеводы[259 - Rittig N, Bach E, Thomsen HH, et al. Anabolic effects of leucine-rich whey protein, carbohydrate, and soy protein with and without ?-hydroxy-?-methylbutyrate (Hmb) during fasting-induced catabolism: a human randomized crossover trial. Clin Nutr. 2017;36(3):697–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27265181/]. Однако некоторые богатые углеводами продукты, в частности картофель фри и картофельные чипсы[260 - Tareke E, Rydberg P, Karlsson P, Eriksson S, T?rnqvist M. Analysis of acrylamide, a carcinogen formed in heated foodstuffs. J Agric Food Chem. 2002;50:4998–5006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12166997/], подавляют аутофагию через другой механизм – разрушительное действие акриламида.
Подробности смотрите на see.nf/acrylamide. Акриламид – это химическое вещество, образующееся в результате воздействия на углеводы особенно высоких температур. Он может подавлять аутофагию в клетках, по крайней мере, в чашке Петри[261 - Song D, Xu C, Holck AL, Liu R. Acrylamide inhibits autophagy, induces apoptosis and alters cellular metabolic profiles. Ecotoxicol Environ Saf. 2021;208:111543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33396091/]. Это объясняет связь высокого содержания акриламида с повышенной смертностью[262 - Huang M, Jiao J, Wang J, Chen X, Zhang Y. Associations of hemoglobin biomarker levels of acrylamide and all-cause and cardiovascular disease mortality among U.S. adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2006. Environ Pollut. 2018;238:852–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29627755/]. То, что любители фастфуда и различных солений редко доживают до старости, – не новость, но проведенный мною эксперимент, который я описываю в видеоролике, заключающийся в сравнении вреда картофельных чипсов и картофельного пюре с добавлением того же количества жира и соли, что и в чипсах, указывает на то, что вреден все же акриламид[263 - Naruszewicz M, Zapolska-Downar D, Kosmider A, et al. Chronic intake of potato chips in humans increases the production of reactive oxygen radicals by leukocytes and increases plasma C-reactive protein: a pilot study. Am J Clin Nutr. 2009;89(3):773–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19158207/].Хотя акриламид – не единственный потенциально вредный побочный продукт жарки во фритюре. В одном из самых первых учебников по гериатрической медицине, выпущенном в 1849 году, было прозорливо отмечено, что «жарка – это мерзость»[264 - Chase P, Mitchell K, Morley JE. In the steps of giants: the early geriatrics texts. J Am Geriatr Soc. 2000;48(1):89–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10642028/].

Продукты, способствующие усилению аутофагии
Любой продукт, активирующий AMPK, должен активировать и аутофагию, поэтому любой из продуктов, повышающих уровень AMPK и описанных в предыдущей главе, подходит для этой цели. Однако аутофагия может быть активирована и в сигнальных путях, не зависящих от AMPK. Самым надежным способом запустить аутофагию может быть сокращение потребления пищи, но у ограничения рациона есть и обратная сторона: голодание, как отмечается в одном из крупных обзоров, «порождает дискомфорт»[265 - Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/]. Однако есть кое-что, что многие находят комфортным и что индуцирует аутофагию: кофе.
Кофе
Мы давно знаем, что употребление алкоголя вызывает воспаление печени, но группа норвежских исследователей еще в 1986 году сделала неожиданное открытие: употребление кофе уменьшает воспаление печени[266 - Arnesen E, Huseby NE, Brenn T, Try K. The Troms? Heart Study: distribution of, and determinants for, gamma-glutamyltransferase in a free-living population. Scand J Clin Lab Invest. 1986;46(1):63–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2869572/]. Последующие исследования, проведенные по всему миру, подтвердили полученные результаты. В США исследователи изучали людей с высоким риском развития заболеваний печени, например, с избыточным весом или чрезмерны употребляющих алкоголь, и обнаружили, что у тех, кто выпивал более двух чашек кофе в день, риск развития хронических заболеваний печени был более чем в 2 раза ниже, чем у тех, кто выпивал менее одной чашки[267 - Ruhl CE, Everhart JE. Coffee and tea consumption are associated with a lower incidence of chronic liver disease in the United States. Gastroenterology. 2005;129(6):1928–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16344061/]. Тот факт, что регулярное употребление кофе защищает от развития жировой болезни печени[268 - Hayat U, Siddiqui AA, Okut H, Afroz S, Tasleem S, Haris A. The effect of coffee consumption on the non-alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis: a meta-analysis of 11 epidemiological studies. Ann Hepatol. 2021;20:100254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920163/], натолкнул исследователей на мысль.
Раз аутофагия играет столь важную роль в очищении печени от жира[269 - Ray K. Caffeine is a potent stimulator of autophagy to reduce hepatic lipid content – a coffee for NAFLD? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23982685/], то может ли кофеин обладать очищающими клетку свойствами? Действительно, оказалось, что он является мощным стимулятором аутофагии[270 - Sinha RA, Farah BL, Singh BK, et al. Caffeine stimulates hepatic lipid metabolism by the autophagy-lysosomal pathway in mice. Hepatology. 2014;59(4):1366–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23929677/]. Итак, увеличивает ли кофе или кофеин продолжительность жизни модельных организмов, таких как дрожжи и черви? Да[271 - Czachor J, Milek M, Galiniak S, Stepien K, Dzugan M, Molon M. Coffee extends yeast chronological lifespan through antioxidant properties. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33327536/] и да[272 - Sutphin GL, Bishop E, Yanos ME, Moller RM, Kaeberlein M. Caffeine extends life span, improves healthspan, and delays age-associated pathology in Caenorhabditis elegans. Longev Healthspan. 2012;1(1):9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24764514/]. И у мышей тоже. У них кофе быстро – в течение нескольких часов – запускал аутофагию при дозе, эквивалентной человеческой. Более того, свойства кофе, стимулирующие аутофагию, не зависели от содержания кофеина – кофе без кофеина действовал так же эффективно[273 - Pietrocola F, Malik SA, Mari?o G, et al. Coffee induces autophagy in vivo. Cell Cycle. 2014;13(12):1987–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24769862/]. Кроме того, как обычный кофе, так и кофе без кофеина оказывали сходное антивозрастное действие на другой путь старения (mTOR) – у мышей[274 - Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/]. А что же у людей?
Хорош до последней капли[275 - Известный слоган кофейного бренда Maxwell House. – Примеч. ред.]
В систематическом обзоре влияния кофе на здоровье был сделан вывод о том, что ежедневное употребление кофе пациентами с хроническими заболеваниями печени «должно поощряться»[276 - Saab S, Mallam D, Cox GA, Tong MJ. Impact of coffee on liver diseases: a systematic review. Liver Int. 2014;34(4):495–504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24102757/]. Если кофе усиливает аутофагию, то разве его полезные свойства не будут распространяться на широкий спектр заболеваний? Да, верно. Кофе в рационе также ассоциируется со сниженным риском заболеваний почек[277 - Kanbay M, Siriopol D, Copur S, et al. Effect of coffee consumption on renal outcome: a systematic review and meta-analysis of clinical studies. J Ren Nutr. 2021;31(1):5–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32958376/] и таких заболеваний, как подагра, диабет 2-го типа, рак кожи и болезнь Паркинсона. Кофе без кофеина не менее полезен для здоровья[278 - Grosso G, Godos J, Galvano F, Giovannucci EL. Coffee, caffeine, and health outcomes: an umbrella review. Annu Rev Nutr. 2017;37:131–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28826374/]. Полученные результаты тем более примечательны, что во многих исследованиях не было должного контроля за курением и потреблением вредной пищи, которые, как правило, сопутствуют чашке кофе[279 - Thomas DR, Hodges ID. Dietary research on coffee: improving adjustment for confounding. Curr Dev Nutr. 2020;4(nzz142). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31938763/]. Таким образом, оказалось, что кофеманы более здоровы, несмотря на менее полезные привычки. Означает ли это, что они живут дольше? По всей видимости, да.
Интервенционные исследования на крысах, показавшие, что кофе может увеличить продолжительность жизни, были проведены еще в 1940-х годах[280 - Duregon E, Bernier M, de Cabo R. A glance back at the journal of gerontology – coffee, dietary interventions and life span. J Geront A Biol Sci Med Sci. 2020;75(11):2029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33057720/]. У нас есть только обсервационные исследования, посвященные кофе и смертности у людей. На сегодняшний день было проведено более 20 таких исследований; в них приняли участие более 10 миллионов человек. Было установлено, что в среднем у тех, кто выпивает три чашки кофе в день, риск смерти от любой причины снижается на 13 %[281 - Li Q, Liu Y, Sun X, et al. Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and risk of all-cause mortality: a dose – response meta-analysis of cohort studies. J Hum Nut Diet. 2019;32(3):279–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786114/]. Можно ожидать, что сохранение этой привычки на протяжении всей взрослой жизни даст человеку один дополнительный год жизни[282 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012 Dec 14;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/].
Оказалось, что три чашки кофе без кофеина обеспечивают такую же защиту, так что дело не в кофеине[283 - Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/]. Это подтверждается данными о том, что увеличение продолжительности жизни происходит как у тех, кто генетически медленно метаболизирует кофеин, так и у тех, кто метаболизирует кофеин быстрее[284 - Loftfield E, Cornelis MC, Caporaso N, Yu K, Sinha R, Freedman N. Association of coffee drinking with mortality by genetic variation in caffeine metabolism: findings from the UK Biobank. JAMA Intern Med. 2018;178(8):1086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29971434/]. Если дело не в кофеине, то в чем же? Кофе содержит более тысячи биологически активных соединений. Такой полифенол, как хлорогеновая кислота, – самый распространенный антиоксидант в кофейных зернах[285 - Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/], поэтому исследователи начали именно с нее и действительно обнаружили, что она способна усиливать аутофагию в культивированных клетках человека[286 - Gao LJ, Dai Y, Li XQ, Meng S, Zhong ZQ, Xu SJ. Chlorogenic acid enhances autophagy by upregulating lysosomal function to protect against SH-SY5Y cell injury induced by H2O2. Exp Ther Med. 2021;21(5):426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747165/].
Какой кофе самый полезный
Было протестировано более ста сортов кофе, и содержание хлорогеновой кислоты в них различалось более чем в 30 раз. Интересно, что в столь значительное расширение диапазона внес вклад кофе, приобретенный в компании Starbucks: он имел чрезвычайно низкое содержание хлорогеновых кислот – в среднем в 10 раз ниже, чем остальные[287 - Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/]. Возможно, это связано с тем, что Starbucks обжаривает свои зерна до темного цвета[288 - Mills CE, Oruna-Concha MJ, Mottram DS, Gibson GR, Spencer JPE. The effect of processing on chlorogenic acid content of commercially available coffee. Food Chem. 2013;141(4):3335–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993490/]. Кофеин относительно устойчив к нагреванию, но темная обжарка может уничтожить почти 90 % хлорогеновой кислоты в зернах[289 - Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/]. Разница между средней и легкой обжаркой невелика, если говорить о повышении общего антиоксидантного статуса крови людей после употребления кофе[290 - Corr?a TAF, Monteiro MP, Mendes TMN, et al. Medium light and medium roast paper-filtered coffee increased antioxidant capacity in healthy volunteers: results of a randomized trial. Plant Foods Hum Nutr. 2012;67(3):277–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22766993/].
Не стоит заблуждаться насчет «низкокислотного» кофе. Он не поможет справиться с кислотным рефлюксом, изжогой или расстройством желудка, от которых страдают некоторые любители кофе. Низкая кислотность – это указание на низкое содержание хлорогеновой кислоты, а это противоречит нашим намерениям. Производители низкокислотного кофе используют медленный процесс обжарки, который разрушает соединение, активизирующее аутофагию. Это все равно что компания, производящая апельсиновый сок, приложила бы все усилия для уничтожения витамина С, а затем назвала свой сок «низкокислотным». Технически это верно, поскольку витамин С – это аскорбиновая кислота, но производитель сока хвастался бы тем, что уничтожил часть питательных веществ, а именно так поступают компании, производящие кофе с низким содержанием кислоты[291 - DiBaise JK. A randomized, double-blind comparison of two different coffee-roasting processes on development of heartburn and dyspepsia in coffee-sensitive individuals. Dig Dis Sci. 2003;48(4):652–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12741451/].

Добавить молока в кофе?
Добавление молока или сливок может лишить кофе некоторых полезных свойств. Молочный белок казеин связывается с хлорогеновой кислотой и тем самым блокирует ее всасывание в пищеварительном тракте[292 - Liu J, Wang Q, Zhang H, Yu D, Jin S, Ren F. Interaction of chlorogenic acid with milk proteins analyzed by spectroscopic and modeling methods. Spectrosc Lett. 2016;49(1):44–50. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00387010.2015.1066826]. Результаты исследований человеческой мочи показали, что употребление кофе с молоком снижает биодоступность хлорогеновой кислоты с 68 % (в черном кофе) до 40 % (в латте)[293 - Duarte GS, Farah A. Effect of simultaneous consumption of milk and coffee on chlorogenic acids’ bioavailability in humans. J Agric Food Chem. 2011;59(14):7925–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21627318/]. Молочный белок также может уменьшать пользу чая, ягод[294 - Lorenz M, Jochmann N, von Krosigk A, et al. Addition of milk prevents vascular protective effects of tea. Eur Heart J. 2007;28(2):219–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213230/], [295 - Serafini M, Testa MF, Villa?o D, et al. Antioxidant activity of blueberry fruit is impaired by association with milk. Free Radic Biol Med. 2009;46(6):769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135520/] и шоколада[296 - Serafini M, Bugianesi R, Maiani G, Valtuena S, De Santis S, Crozier A. Plasma antioxidants from chocolate. Nature. 2003;424(6952):1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944955/].
А как насчет соевого молока? In vitro фитонутриенты, содержащиеся в кофе, связываются с белками не только молочных продуктов, но и яиц и сои[297 - Budryn G, Palecz B, Rachwal-Rosiak D, et al. Effect of inclusion of hydroxycinnamic and chlorogenic acids from green coffee bean in ?-cyclodextrin on their interactions with whey, egg white and soy protein isolates. Food Chem. 2015;168:276–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25172711/]. Яйца еще не были испытаны на людях, поэтому пока неясно, ухудшит ли омлет на завтрак усвоение кофе, выпитого после него. А вот соя, похоже, получила ясный ответ. Соевые белки первоначально связывают соединения кофе в тонком кишечнике, но наши полезные бактерии высвобождают их, и они могут всасываться в нижнем отделе кишечника[298 - Felberg I, Farah A, Monteiro M, et al. Effect of simultaneous consumption of soymilk and coffee on the urinary excretion of isoflavones, chlorogenic acids and metabolites in healthy adults. J Funct Foods. 2015;19:688–99. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464615004910?via%3Dihub]. Другие немолочные продукты, такие как миндальное, рисовое, овсяное и кокосовое молоко, содержат так мало белка, что я бы предположил, что проблемы связывания не будет, но напрямую их еще не тестировали.
Процессы приготовления растворимого кофе – сублимационная и распылительная сушка – не оказывают существенного влияния на содержание хлорогеновых кислот, однако способ приготовления свежего кофе – влияет. В заварном кофе содержание хлорогеновых кислот выше, чем в эспрессо, что, вероятно, объясняется более длительным временем контакта воды и кофейной гущи, а также большим конечным объемом[299 - Colombo R, Papetti A. An outlook on the role of decaffeinated coffee in neurodegenerative diseases. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(5):760–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30614247/].
Способ заваривания также определяет взаимоотношения кофе и холестерина. Посмотрите see.nf/cafestol, чтобы понять, почему бумажная фильтрация предпочтительнее. В Норвегии было проведено исследование, в котором приняли участие полмиллиона мужчин и женщин. Оно длилось 20 лет и в результате подтвердило опасения по поводу холестерина. Смертность среди тех, кто пил кофе, заваренный с использованием бумажного фильтра, была даже ниже, чем среди тех, кто пил нефильтрованный кофе [300 - Tverdal A, Selmer R, Cohen JM, Thelle DS. Coffee consumption and mortality from cardiovascular diseases and total mortality: does the brewing method matter? Eur J Prev Cardiol. 2020;27(18):1986–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32320635/]. Эти выводы заставили некоторых осуждать «нефильтрованный» кофе из капсульных кофемашин[301 - Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Letter by Aubin et al regarding article, “Association of coffee consumption with total and cause-specific mortality in 3 large prospective cohorts.” Circulation. 2016;133(20):e659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27185028/], хотя маленькие пластиковые стаканчики, например K-cups, на самом деле имеют внутри бумажный фильтр. В капсульном кофе действительно содержится больше эстрогеноподобных химических веществ[302 - Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/], чего и следовало ожидать при нагревании практически любого вида пластика (без бисфенола-А или с ним)[303 - Yang CZ, Yaniger SI, Jordan VC, Klein DJ, Bittner GD. Most plastic products release estrogenic chemicals: a potential health problem that can be solved. Environ Health Perspect. 2011;119(7):989–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21367689/], но его уровень был низким и не превышал указанного в рекомендациях по безопасности[304 - Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/].

Основания для беспокойства?
Кофе подходит не всем. Людям, страдающим глаукомой[305 - Li M, Wang M, Guo W, Wang J, Sun X. The effect of caffeine on intraocular pressure: a systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(3):435–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20706731/] или, возможно, просто имеющим ее в семейном анамнезе[306 - Kang JH, Willett WC, Rosner BA, Hankinson SE, Pasquale LR. Caffeine consumption and the risk of primary open-angle glaucoma: a prospective cohort study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(5):1924–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18263806/], лучше воздержаться от кофе с кофеином. Употребление кофе иногда вызывает недержание мочи у женщин[307 - Gleason JL, Richter HE, Redden DT, Goode PS, Burgio KL, Markland AD. Caffeine and urinary incontinence in US women. Int Urogynecol J. 2013;24(2):295–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22699886/] и мужчин[308 - Davis NJ, Vaughan CP, Johnson TM, et al. Caffeine intake and its association with urinary incontinence in United States men: results from National Health and Nutrition Examination Surveys 2005–2006 and 2007–2008. J Urol. 2013;189(6):2170–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23276513/]. Есть сообщения о том, что у людей, страдающих эпилепсией, после отказа от кофе уменьшается количество приступов, поэтому при наличии судорожных расстройств стоит попробовать отказаться от кофе[309 - Bonilha L, Li LM. Heavy coffee drinking and epilepsy. Seizure. 2004;13(4):284–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15121141/]. Он также может ухудшить течение кислотно-рефлюксной болезни[310 - Surdea-Blaga T, Negrutiu DE, Palage M, Dumitrascu DL. Food and gastroesophageal reflux disease. Curr Med Chem. 2019;26(19):3497–511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28521699/]. И наконец, что совершенно очевидно, если у вас проблемы со сном, не стоит злоупотреблять кофеином. Всего одна чашка кофе на ночь может привести к значительному ухудшению качества сна[311 - Lloret-Linares C, Lafuente-Lafuente C, Chassany O, et al. Does a single cup of coffee at dinner alter the sleep? A controlled cross-over randomised trial in real-life conditions. Nutr Diet. 2012;69(4):250–5. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1747–0080.2012.01601.x].
Кроме того, существует устойчивая связь между употреблением кофе и некоторыми неблагоприятными исходами беременности, такими как выкидыш, преждевременные роды и низкая масса тела новорожденного. Употребление кофе не связано с врожденными дефектами, но может повышать риск развития лейкемии у детей[312 - Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/].
Также не стоит использовать кофейные клизмы, это чревато колитами, электролитным дисбалансом, ожогами прямой кишки и ее перфорацией[313 - Son H, Song HJ, Seo HJ, Lee H, Choi SM, Lee S. The safety and effectiveness of self-administered coffee enema: a systematic review of case reports. Medicine. 2020;99(36):e21998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899046/].
Следует помнить, что ежедневное употребление кофеиносодержащих напитков может привести к формированию зависимости. Вдумайтесь: американцы ежегодно тратят на кофе около 75 млрд долларов[314 - Dirks-Naylor AJ. The benefits of coffee on skeletal muscle. Life Sci. 2015;143:182–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26546720/]. Симптомы отмены могут включать головную боль, усталость, трудности с концентрацией внимания и расстройства настроения[315 - Juliano LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl). 2004;176(1):1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15448977/]. По иронии судьбы, «кофемания» может оказаться полезной. Если действительно подтвердится, что кофе индуцирует аутофагию и увеличивает продолжительность жизни, эта зависимость может в конечном счете оказаться полезной[316 - O’Keefe JH, Bhatti SK, Patil HR, DiNicolantonio JJ, Lucan SC, Lavie CJ. Effects of habitual coffee consumption on cardiometabolic disease, cardiovascular health, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013;62(12):1043–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23871889/].

Спермидин
В 1676 году Антони ван Левенгук, отец микроскопии, оказался первым в истории человеком, который увидел бактерии. В следующем году он рассмотрел свою сперму[317 - Mendez JD. The other legacy of Antonie van Leeuwenhoek: the polyamines. J Clin Mol Endocrinol. 2017;02(01):e107. https://clinical-and-molecular-endocrinology.imedpub.com/the-other-legacy-of-antonie-van-leeuwenhoek-the-polyamines.php?aid=19400], а еще через год, в 1678 году, обнаружил крошечные кристаллы, образовавшиеся в засохшей сперме[318 - Bachrach U. The early history of polyamine research. Plant Physiol Biochem. 2010;48(7):490–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20219382/]. Спустя столетия это соединение было названо спермином. На самом деле он и его предшественник, спермидин, встречаются в организме человека повсеместно, так что их названия – всего лишь историческая случайность. В 1885 году он был обнаружен в тканях мозга и назван нейридином, но когда выяснилось, что это то же самое, что и спермин, право на название пришлось оставить за нескромным оригиналом[319 - Guerra GP, Rubin MA, Mello CF. Modulation of learning and memory by natural polyamines. Pharmacol Res. 2016;112:99–118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27015893/].
Спермидин играет ключевую роль в регуляции клеточного роста[320 - Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/]. Он положительно заряжен, поэтому естественным образом связывается с отрицательно заряженными молекулами, такими как ДНК[321 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/]. Спермидин четко вписывается как в большие, так и в малые бороздки спирали ДНК[322 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. Основная часть спермидина в нашем организме активно связывается с генетическим материалом[323 - Kaeberlein M. Spermidine surprise for a long life. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1277–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19884883/], стабилизируя генетический код для правильного перевода[324 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. Спермидин также является мощным активатором аутофагии.
Спермидин в наши ткани поступает из трех источников. Клетки могут производить его «с нуля» из аминокислоты, называемой аргинином, также его производителем являются кишечные бактерии, третий способ – получать его в готовом виде из пищи[325 - Minois N, Carmona-Gutierrez D, Madeo F. Polyamines in aging and disease. Aging (Albany NY). 2011;3(8):716–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21869457/]. Некоторые продукты питания богаты им от природы. Попадая в организм, спермидин быстро всасывается и циркулирует по всему телу, участвуя в создании клеточных резервов[326 - Soda K, Dobashi Y, Kano Y, Tsujinaka S, Konishi F. Polyamine-rich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice. Exp Gerontol. 2009;44(11):727–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19735716/]. Если добавлять в корм мышей спермидин, они живут на 25 % дольше и имеют более крепкое здоровье[327 - Yue F, Li W, Zou J, et al. Spermidine prolongs lifespan and prevents liver fibrosis and hepatocellular carcinoma by activating map1s-mediated autophagy. Cancer Res. 2017;77(11):2938–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28386016/]. Аналогичные результаты в плане продолжительности жизни и здоровья были получены и при исследовании других видов, о чем подробно говорится в статье «Индукция аутофагии под действием спермидина способствует долголетию»[328 - Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1305–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19801973/].
Проблема заключается в том, что с возрастом уровень спермидина снижается. К 50 годам – более чем наполовину[329 - Rudman D, Kutner MH, Chawla RK, Goldsmith MA, Blackston RD, Bain R. Serum and urine polyamines in normal and in short children. J Clin Invest. 1979;64(6):1661–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/500832/]. Это снижение наблюдается во всем биологическом спектре, но есть и удивительное исключение[330 - Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/].
Голый землекоп живет в 10–20 раз дольше, чем другие грызуны того же размера, без видимых признаков старения[331 - Piore A. Can blood from young people slow aging? Silicon Valley bets it will. Newsweek. April 7, 2021. https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html. Accessed December 25, 2022.; https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html]. Они могут жить десятилетиями, не проявляя типичной деградации, такой как потеря плодовитости или мышечной массы. Голый землекоп считается «нестареющим млекопитающим». Возможно, это связано с поддержанием стабильно высокого уровня спермидина на протяжении всей жизни животного – и то же самое было обнаружено у столетних долгожителей[332 - Viltard M, Durand S, Pеrez-Lanzоn M, et al. The metabolomic signature of extreme longevity: naked mole rats versus mice. Aging (Albany NY). 2019;11(14):4783–800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31346149/].
Исследователи из Италии обнаружили, что к 60–70 годам у большинства людей уровень спермидина снижается примерно до трети от того, который был в среднем возрасте. Но те, кто дожил до 90 лет и старше, каким-то образом смогли сохранить тот же уровень спермидина, что и в молодости, предположительно, за счет его внутренней выработки. Однако можно восполнить снижающийся уровень и извне, употребляя в пищу продукты, богатые спермидином. Исследователи рекомендуют соевые бобы и грибы[333 - Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/], но, как мы узнаем, зародыши пшеницы являются еще более концентрированным его природным источником.
Особенно обнадеживающим в исследованиях на грызунах является тот факт, что дополнительное потребление спермидина увеличивало продолжительность жизни даже старых мышей[334 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/], в возрасте, эквивалентном 50 годам у людей[335 - Flurkey K, Currer JM, Harrison DE. 2007. The Mouse in Aging Research. In The Mouse in Biomedical Research 2nd Edition. Fox JG, et al, editors. American College Laboratory Animal Medicine (Elsevier), Burlington, MA. pp. 637–72.; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123694546500741?via%3Dihub]. Значительный антивозрастной эффект проявлялся в состоянии жизненно важных органов – сердца, почек[336 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/] и печени, а также в усилении аутофагии в мозге[337 - Filfan M, Olaru A, Udristoiu I, et al. Long-term treatment with spermidine increases health span of middle-aged Sprague-Dawley male rats. GeroScience. 2020;42(3):937–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285289/].
Зародыши пшеницы против деменции
В ролике see.nf/wheatgermdementia я сделал обзор всех испытаний спермидина для улучшения когнитивных функций, включая замечательное исследование, в котором у людей с легкой формой деменции после употребления ими булочек, приготовленных с добавлением зародышей пшеницы (а не пшеничных отрубей), наблюдались улучшения когнитивных функций. Этот метод оказался «намного эффективнее всех имеющихся на сегодняшний день методов лечения деменции»[338 - Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/].
Улучшение роста волос
Наши волосяные фолликулы, являясь одной из наиболее активных тканей во всей биологии млекопитающих, представляют собой маленькие машины, вырабатывающие спермидин. В ролике see.nf/spermidinehair я показываю, как ежедневный прием половины чайной ложки спермидина из зародышей пшеницы[339 - Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/] может значительно уменьшить выпадение волос (по результатам так называемого теста на выдергивание) по сравнению с плацебо даже спустя несколько месяцев после окончания исследования[340 - Rinaldi F, Marzani B, Pinto D, Ramot Y. A spermidine-based nutritional supplement prolongs the anagen phase of hair follicles in humans: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Derm Pract Concept. Published online October 31, 2017:17–21.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29214104/].
Антитела
Стойкий иммунитет нуждается в активном образовании антителопродуцирующих клеток, однако с возрастом уровень спермидина в клетках падает, происходит снижение аутофагии, и способность иммунных клеток к функционированию уменьшается[341 - Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/]. Как я показал в видео see.nf/immuneheart, восстановление уровня спермидина до такого, какой был в молодости, может улучшить продукцию антител в иммунных клетках пожилых людей[342 - Zhang H, Alsaleh G, Feltham J, et al. Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation, and autophagy to reverse B cell senescence. Mol Cell. 2019;76(1):110–25.e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474573/], что позволяет предположить, что спермидин может помочь «обратить иммунное старение вспять»[343 - Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/].
Для сердечников
В видео see.nf/immuneheart я также рассматриваю доказательства, приведенные в статье «Спермидин – спасение для стареющего сердца», опубликованной в медицинском журнале[344 - de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/]. Причина, по которой люди, употребляющие в пищу больше спермидина, реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями[345 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/], может заключаться в том, что спермидин способен восстанавливать аутофагию в клетках, выстилающих кровеносные сосуды и отвечающих за здоровое функционирование артерий[346 - Fetterman JL, Holbrook M, Flint N, et al. Restoration of autophagy in endothelial cells from patients with diabetes mellitus improves nitric oxide signaling. Atherosclerosis. 2016;247:207–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926601/].
Спермидин как «антивозрастной витамин»
Было обнаружено, что более высокий уровень спермидина в рационе коррелирует со снижением артериального давления и уменьшением совокупной частоты инфаркта, инсульта и смерти от сосудистых заболеваний. Основными источниками спермидина в исследуемой популяции были цельная пшеница, яблоки, груши и салат[347 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/]. Хорошо, но откуда нам знать, не было ли употребление спермидина просто косвенным показателем более здорового питания в целом? Только недавно мы обнаружили, что отличное состояние здоровья исследуемых не определялось качеством питания, а вот эффект спермидина оказался беспрецедентным.
Восемьсот мужчин и женщин в возрасте от 40 до 80 лет наблюдались в течение 20 лет. Исследователи изучили 146 различных питательных веществ в их рационе, и наиболее предсказуемым компонентом долголетия оказался спермидин. У тех, кто употреблял наибольшее количество спермидина, риск смерти был ниже не только от сердечно-сосудистых заболеваний, но и от всех основных причин, чего и следовало ожидать от антивозрастного средства. Важно отметить, что этот эффект сохранялся не только потому, что испытуемые в целом питались более полезной пищей[348 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
Как оценивался эффект? Людей разделили на три группы по количеству употребления спермидина в день. Смертность людей, получавших более 12 мг в день (верхняя треть), сравнивалась со смертностью людей, получавших менее 9 мг в день (нижняя треть). Разница в показателях смертности была такой, как если бы те, кто потреблял больше спермидина, были на 5,7 года моложе[349 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Наличие определенных продуктов в рационе словно перевели стрелки часов почти на 6 лет назад.
Полученные результаты были настолько необычны, что перед публикацией исследователи попытались повторить их на отдельной когорте людей. И пришли к тому же выводу[350 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Это позволило некоторым исследователям предположить, что для пожилых спермидин оказывается в статусе витамина[351 - Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/]. В молодости мы можем сами производить его достаточное количество, но с возрастом нам необходимо позаботиться о том, чтобы получать его с пищей для поддержания аутофагии до глубокой старости. Если спермидин можно считать антивозрастным витамином, то где этот «витамин» можно найти?
Источники спермидина
Среднее потребление спермидина на душу населения в развитых странах составляет около 10 мг в день[352 - Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/]. В некоторых странах Азии и Европы, особенно в районе Средиземноморья[353 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/], этот показатель приближается к 13 мг и выше[354 - Madeo F, Hofer SJ, Pendl T, et al. Nutritional aspects of spermidine. Annu Rev Nutr. 2020;40(1):135–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32634331/], в то время как в США он составляет 8 мг[355 - Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/], что неудивительно, поскольку основным источником являются овощи[356 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/]. [357 - Еще раз напомним, что американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл: здесь и далее во всех рецептах. – Примеч. ред.]
По расчетам шведских исследователей, здоровый рацион должен включать 25 мг спермидина для женщин и 30 мг для мужчин[358 - Ali MA, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines: total daily intake in adolescents compared to the intake estimated from the Swedish Nutrition Recommendations Objectified (Sno). Food Nutr Res. 2011;55(1):5455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249160/]. Если нам, жителям США, необходимо увеличить среднесуточное потребление спермидина с 8 до 30 мг, то где мы найдем еще 20 мг?
Богатые источники спермидина делятся на три основные категории: «необработанные продукты растительного происхождения» (включая грибы), ферментированные продукты[359 - Varghese N, Werner S, Grimm A, Eckert A. Dietary mitophagy enhancer: a strategy for healthy brain aging? Antioxidants (Basel). 2020;9(10). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33003315/] (некоторые бактерии тоже могут его производить, если вы помните), а также внутренние органы некоторых животных.
Какие источники являются лучшими? Существует несколько различных способов ранжирования питательных веществ в продуктах питания. Можно отсортировать их по количеству спермидина на одну калорию, чтобы понять, какие из них лучше всего подходят для вашего лимита калорийности. Или можно упорядочить их по количеству спермидина на затраченный доллар, чтобы понять, какой из продуктов выгоднее по стоимости. В медицинской литературе чаще всего используется сортировка по весу, что позволяет увидеть, какие продукты содержат наибольшее количество спермидина. Однако это может ввести в заблуждение. По этому показателю, например, укроп выделяется высоким содержанием спермидина, занимая такое же место, как и нут, в пересчете на фунт[360 - Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/], но одна порция нута (примерно треть банки) весит столько же, сколько 100 порций укропа (500 веточек)[361 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Dill weed, fresh. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients]. На бумаге в чесноке столько же спермидина, сколько в картофеле[362 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/], но легче съесть небольшую печеную картофелину[363 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Potato, baked, NFS. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients], чем столько же чеснока – около 77 зубчиков[364 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nut Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/], [365 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Garlic, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=garlic&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103354/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients]. Поэтому, вероятно, полезнее всего пересчитать основные источники спермидина на порции.

Лучшие источники спермидина (в миллиграммах на 100-граммовую порцию, если не указано иное)
1. 9,7 мг: темпе[366 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/], [367 - Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/].
2. 9,2 мг: грибы[368 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [369 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
3. 9,2 мг: свиная поджелудочная железа (в 30 г)[370 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/].
4. 8,2 мг: натто (в 30 г)[371 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/],.
5. 6,1 мг: манго (одна штука, 210 г)[372 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [373 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
6. 5,9 мг: эдамаме[374 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], [375 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/].
7. 5,8 мг: зеленый горошек[376 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/], [377 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
8. 5,7 мг: чеддер (выдержка один год, в 30 г)[378 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
9. 5,5 мг: чечевичный суп (1 чашка*)[379 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
10. 5,1 мг: соевые бобы[380 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
11. 4,4 мг: салат[381 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub].
12. 4,3 мг: полента[382 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
13. 4,3 мг: кукуруза[383 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/], [384 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
14. 3,8 мг: соевое молоко (1 стакан)[385 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
15. 3,8 мг: мидии[386 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
16. 3,7 мг: брокколи[387 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [388 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
17. 3,4 мг: говяжьи кишки[389 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/].
18. 2,9 мг: нут[390 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
19. 2,8 мг: цветная капуста[391 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [392 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
20. 2,7 мг: сельдерей[393 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
21. 2,6 мг: желтый горох[394 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/].
22. 2,5 мг: зародыши пшеницы (1 ст. л.)[395 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
23. 2,5 мг: картофель фри[396 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
24. 2,4 мг: устрицы[397 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
25. 2,4 мг: чечевица[398 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
26. 2,4 мг: фасоль адзуки[399 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], [400 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/], [401 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
27. 2,3 мг: печень угря (в 30 г)[402 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/].
28. 2,2 мг: руккола[403 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
29. 2,1 мг: попкорн (50 г)[404 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
30. 2,0 мг: фасоль[405 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
Выше приведен исчерпывающий список практически всех продуктов питания, которые я смог найти и которые в среднем содержат не менее 2 мг спермидина на порцию. Обратите внимание, что я не ограничивал список ни доступностью, ни вкусовыми качествами (поскольку это зависит от конкретного человека), ни тем более полезностью. (То, что картофель фри и некоторые выдержанные сыры содержат большое количество спермидина, не означает, что дорога к долголетию вымощена картофелем фри с сыром.)
Следует также отметить, что этот список необязательно репрезентативен в масштабах всего населения. Например, зеленый горошек может быть источником спермидина номер один в США, даже если он находится на седьмом месте в этом списке[406 - Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/]. Несмотря на то что в цельнозерновом хлебе содержится в 3 раза больше спермидина, чем в белом, люди, учитывая популярность последнего, могут получать из него в 14 раз больше спермидина. Более того, в одном из исследований, проведенных в Турции, белый хлеб даже был признан ведущим источником спермидина[407 - Buyukuslu N, Hizli H, Esin K, Garipagaoglu M. A cross-sectional study: nutritional polyamines in frequently consumed foods of the Turkish population. Foods. 2014;3(4):541–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28234336/].
Продвигаясь вниз по списку «Лучшие источники спермидина», можно заметить, что соевые продукты занимают четыре из десяти первых мест. Темпе, завоевавший золотую медаль, обычно поставляется в упаковках по 250 г, и всего одна такая порция может полностью восполнить суточную потребность в 20 мг спермидина. Серебро досталось грибам. Интересно, что в обычных белых грибах содержание спермидина в 2 раза выше, чем в более «причудливых» грибах, таких как эноки или шиитаке[408 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub]. (Метод приготовления грибов, по-видимому, не влияет на уровень полезного вещества в блюде[409 - Reis GCL, Dala-Paula BM, Tavano OL, Guidi LR, Godoy HT, Gloria MBA. In vitro digestion of spermidine and amino acids in fresh and processed Agaricus bisporus mushroom. Food Res Int. 2020;137:109616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33233206/].)
Далее. За звание самого спорного источника борются свиная поджелудочная железа и натто – ферментированный соевый продукт, знаменитый своим противным запахом и липкой, тягучей консистенцией. Кстати, о вони – плод дуриана, который описывают как имеющий «запах, похожий на запах спермы»[410 - Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/], является еще более концентрированным источником спермидина, чем манго[411 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/]. Он попал бы в список, если бы я играл честно. (Объяснение того, почему я, признаюсь в крайней предвзятости, исключил дуриан из списка, вы можете прочитать в книге «Не сдохни!», где я рассказал о происшествии с дурианом.)
Хотя яблоки и груши занимают лидирующие позиции в рационе людей[412 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/], они не сравнятся с манго, в которых концентрация спермидина в среднем более чем в 10 раз выше[413 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. В своих расчетах я использовал манго небольшого размера, но более крупные сорта опередят действующего чемпиона темпе[414 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Mangos, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients. Published April 2018. Accessed February 10, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients]. Два крупных манго (примерно по 300 г – уже очищенные от кожи и косточки) могут восполнить суточную потребность в спермидине.
В молоке спермидина практически нет, но бактерии в некоторых сортах созревшего сыра вырабатывают его в значительных количествах. Так, если в моцарелле его нет, то в голубом сыре может содержаться 1,1 мг спермидина на унцию[415 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/]. И на 8-м месте списка – чеддер, созревавший не менее года[416 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. Однако в целом в сыре содержится всего 0,6 мг спермидина[417 - Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS], а в некоторых даже выдержанных сортах, таких как Гауда, созревающая в течение 6 месяцев, он вообще отсутствует[418 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. В йогурте его тоже нет[419 - Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/], что говорит о том, что его вырабатывают только определенные виды бактерий. В квашеной капусте, например, спермидина не больше, чем в свежей[420 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
Соевое молоко, однако, является концентрированным источником этого вещества[421 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/] и, вероятно, единственным типом молока, содержащим его в значительных количествах – 3,8 мг на чашку. Другие напитки даже близко не приближаются к этому показателю. Томатный сок содержит 0,5 мг на стакан, за ним следуют высококачественные красные вина[422 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/] с 0,3 мг на стакан[423 - Konakovsky V, Focke M, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Levels of histamine and other biogenic amines in high-quality red wines. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2011;28(4):408–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21337238/]. В белом вине спермидин, по-видимому, отсутствует[424 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
В то время как в кофе спермидина нет, чайные листья, как утверждается, «необычайно богаты» им[425 - Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/]. Так оно и есть, но в чайном пакетике обычно содержится всего около 2 г чая, так что речь идет о 0,3 мг спермидина на чашку зеленого чая матча и менее 0,1 мг на чашку обычного зеленого или черного чая.
Являясь признанным поклонником темно-зеленых листовых продуктов, я был крайне впечатлен тем, что латук получил столь высокую оценку[426 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Латук легкий, так что 100 г уместятся в трех чашках[427 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Lettuce, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=lettuce&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103358/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients], но спермидин даже в небольших объемах салата – это отличная добавка. Объем попкорна тоже оказался настолько чрезмерным, что я почувствовал необходимость уменьшить размер порции хотя бы вдвое – 100 г кукурузы, превращенной в попкорн, это ведро попкорна!
Полента завершает первую дюжину. Высокое содержание спермидина в кукурузе позволило некоторым предположить, что именно он может быть причиной более низкой смертности от болезни Паркинсона в регионах Японии, где выращивают кукурузу[428 - Fukushima T, Tanaka K, Ushijima K, Moriyama M. Retrospective study of preventive effect of maize on mortality from Parkinson’s disease in Japan. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):447–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672869/], – заболевания, вызванного накоплением в мозге неправильных белков, которые могут быть удалены с помощью аутофагии, индуцированной спермидином[429 - McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/].
То, каким образом были выращены овощи: органическими и традиционными методами, – не имеет существенной разницы[430 - Rossetto MRM, Vianello F, Saeki MJ, Lima GPP. Polyamines in conventional and organic vegetables exposed to exogenous ethylene. Food Chem. 2015;188:218–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041185/]. При варке овощей некоторое количество спермидина попадает в овощной бульон, но, по-видимому, он разрушается только при приготовлении на сильном открытом огне[431 - Kalac? P, Krausovа P. A review of dietary polyamines: formation, implications for growth and health and occurrence in foods. Food Chem. 2005;90(1–2):219–30. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814604002961?via%3Dihub]. То же самое можно сказать и о мясе. Например, при жарке курицы на гриле из нее выводится около половины содержащегося в ней объема спермидина, в то время как при варке или тушении его количество снижается лишь на 15 %[432 - Kozovа M, Kalac P, Pelikаnovа T. Contents of biologically active polyamines in chicken meat, liver, heart and skin after slaughter and their changes during meat storage and cooking. Food Chem. 2009;116(2):419–25. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814609002441?via%3Dihub]. В любом случае на курицу в качестве поставщика спермидина сильно рассчитывать не приходится.
Хотя цельная растительная пища составляет лишь около 10 % американского рациона[433 - .], растения обеспечивают более 80 % спермидина[434 - Binh PNT, Soda K, Kawakami M. Gross domestic product and dietary pattern among 49 western countries with a focus on polyamine intake. Health. 2010;02(11):1327–34. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=3116].В яйцах его нет, в большинстве молочных продуктов его мало[435 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], и практически никто не подает к столу внутренности животных, хотя в них – относительно высокое содержание спермидина. В мясе его относительно немного – в среднем 0,4 мг на порцию в 100 г, а в рыбе – всего 0,2 мг[436 - Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS]. Гребешки и моллюски не попадают в таблицу[437 - Arulkumar A, Paramithiotis S, Paramasivam S. Biogenic amines in fresh fish and fishery products and emerging control. Aquac Fish. Published online March 16, 2021. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198. Accessed December 25, 2022.; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198], а вот устрицы и мидии – да[438 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
Если продолжить таблицу до 1,5 мг на порцию, то следующими позициями будут: 1,9 мг в картофеле (170 г)[439 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/], [440 - Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS], [441 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], 1,8 мг в печени кролика (30 г)[442 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/], 1,8 мг в кедровых орехах (30 г)[443 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/], 1,7 мг в спарже[444 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], 1,6 мг в арахисе (30 г)[445 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/],, 1,6 мг в огурце[446 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], 1,5 мг в селезенке кролика (30 г), 1,5 мг в свином легком (30 г)[447 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/] и 1,5 мг в фасоли «Черный глаз»[448 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], [449 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. Хотя отдельные компоненты, возможно, и не попадут в список, но в составе такого продукта, как бутерброд с арахисовой пастой и джемом, могут: 1,6 мг содержится в унции арахиса (около 2 столовых ложек) и 1,3 мг – в двух ломтиках цельнозернового хлеба[450 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Это сопоставимо с четвертью банки гороха. Сэндвич с хумусом может набрать еще большее количество баллов.

Трудно проглотить
Она строчка в медицинском журнале заставила меня перечитать ее дважды: «Спермидин также содержится во фруктах, таких как манго, в сперме и особенно в красном вине»[451 - Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/]. Какой озорной коктейль! О‘кей, манго у нас получил диплом с отличием, а в вине его чуть больше, чем ничего. Но сперма?
Можно себе представить, с какой радостью авторы заголовков встретили новость о том, что спермидин увеличивает продолжительность жизни. В журнале Cosmo тут же появилась колонка[452 - MacMillen H. Could consuming semen make you live longer? Cosmopolitan. https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553–20161201?ref=feed_1. Published online November 17, 2016. Accessed May 19, 2021.; https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553-20161201?ref=feed_1]. Провокационные заголовки гласили: «Глотай сперму – живи дольше»[453 - Scott E. Drinking semen might help you live longer. Metro.co.uk. https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/. Published November 18, 2016. Accessed April 29, 2021.; https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/].
Поскольку на чайную ложку спермы приходится всего одна калория[454 - Owen DH, Katz DF. A review of the physical and chemical properties of human semen and the formulation of a semen simulant. J Androl. 2005;26(4):459–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955884/], то по количеству спермидина на калорию с ней даже чечевичный суп не сравнится. Но исходя из среднего показателя пяти десятков мужчин, мы знаем, что каждая «порция» содержит всего 0,1 мг, так что нет, сперму в таблицу я не включил[455 - Fair WR, Clark RB, Wehner N. A correlation of seminal polyamine levels and semen analysis in the human. Fertil Steril. 1972;23(1):38–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5008948/].
Зародыши пшеницы
Спермидин, содержащийся в сперме, свидетельствует[456 - Definition of testament. Merriam-Webster.com. https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament. Accessed February 11, 2023.; https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament] о его ДНК-защитном действии. То же самое можно сказать и о зародыше пшеницы, который представляет собой крошечный растительный эмбрион внутри цельного пшеничного ядра. Несмотря на то что по количеству спермидина в порции он занимает относительно низкое место в нашем чарте, можно заметить, что размер порции у него самый маленький – всего одна столовая ложка, или 7 г[457 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Wheat germ, plain. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients]. Таким образом, по объему и весу зародыши пшеницы занимают лидирующее положение.
Это также самый дешевый источник спермидина – всего 2 цента за миллиграмм. Пшеничные зародыши являются побочным продуктом мукомольной промышленности и обычно просто выбрасываются, что, возможно, объясняет их доступную цену[458 - Liaqat H, Jeong E, Kim KJ, Kim JY. Effect of wheat germ on metabolic markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Sci Biotechnol. 2020;29(6):739–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32523783/]. Согласитесь, это выгодная сделка, если по количеству питательных веществ на доллар она превосходит даже сушеные бобы.

Спермидин в капсулах?
Я не мог поверить, что добавки спермидина не производятся на продажу[459 - McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/]. Это не могло быть правдой. Я поискал в интернете, и – вот она, баночка с надписью «спермидин». Но если прочитать этикетку, то можно увидеть, что это просто зародыши пшеницы, набитые в капсулы. Даже не экстракт. Буквально зародыши пшеницы.
С одной стороны, приятно, что производители добавок не пытаются создать какую-то запатентованную формулу. Например, чтобы ежедневно употреблять необходимое количество куркумы (см. раздел «Ежедневный список доктора Грегера» в книге «Не сдохни!»), я часто просто принимаю эту специю в капсулах, поскольку не всегда хочу приправлять еду карри. Возможно, сложнее найти куркуму в капсулах, чем какой-нибудь запатентованный экстракт, но если вы сможете это сделать, то цена за удобство будет очень высокой.
В отличие от куркумы, вкус зародышей пшеницы нейтрален, и я обнаружил, что их можно просто добавлять в пищу. (Я смешиваю их с молотыми льняными семенами, также входящими в мой «Ежедневный список»). Зародыши пшеницы можно купить недорого оптом. В капсулированном виде зародыши пшеницы стоят гораздо дороже.
С помощью наших маленьких друзей
В достаточных дозах зародыши пшеницы также могут помочь контролировать уровень холестерина, триглицеридов[460 - Cara L, Borel P, Armand M, et al. Plasma lipid lowering effects of wheat germ in hypercholesterolemic subjects. Plant Foods Hum Nutr. 1991;41(2):135–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1649472/],сахара в крови диабетиков[461 - Moreira-Rosаrio A, Pinheiro H, Marques C, Teixeira JA, Calhau C, Azevedo LF. Does intake of bread supplemented with wheat germ have a preventive role on cardiovascular disease risk markers in healthy volunteers? A randomised, controlled, crossover trial. BMJ Open. 2019;9(1):e023662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30659039/] и купировать боль, усталость, мигрень и перепады настроения, связанные с болезненными месячными[462 - Atallahi M, Amir Ali Akbari S, Mojab F, Alavi Majd H. Effects of wheat germ extract on the severity and systemic symptoms of primary dysmenorrhea: a randomized controlled clinical trial. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(8). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25389490/]. (Подробности см. на see.nf/wheatgerm.) Они также могут способствовать увеличению количества бифидобактерий в кишечнике. Бифидобактерии, часто входящие в состав коммерческих пробиотиков, считаются одним из косвенных индикаторов благоприятного баланса полезных микроорганизмов в целом[463 - Delzenne NM, Neyrinck AM, Cani PD. Gut microbiota and metabolic disorders: how prebiotic can work? Br J Nutr. 2013;109 Suppl 2:S81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23360884/]и могут даже оказывать дополнительное воздействие на организм, добавляя в него спермидин.
Наша полезная микрофлора кишечника вырабатывает спермидин, который затем может всасываться в кровь из толстой кишки и циркулировать по всему организму[464 - Milovic V. Polyamines in the gut lumen: bioavailability and biodistribution. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(9):1021–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11564949/]. Употребление темпеха или добавление в блюда проростков пшеницы может обеспечить повышение уровня спермидина – периодически, во время еды, но еще лучше, если ваш микробиом будет вырабатывать его круглосуточно[465 - Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/]. Вообще наши полезные бактерии кишечника, вероятно, вырабатывают больше спермидина, чем многие из нас потребляют[466 - Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/]. Поэтому мы получаем меньше спермидина «сверху вниз», чем «снизу вверх», хотя с возрастом ситуация может измениться.
Когда мы стареем, уровень спермидина снижается не только в крови, но и в кале[467 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. В кале тридцатилетних людей концентрация спермидина в 2 раза выше, чем в кале восьмидесятилетних[468 - M?kivuokko H, Tiihonen K, Tynkkynen S, Paulin L, Rautonen N. The effect of age and non-steroidal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br J Nutr. 2010;103(2):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19703328/]. Это снижение связывают с изменениями в нашем микробиоме[469 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904].
Дайте людям штамм пробиотических бифидобактерий, и вы повысите уровень спермидина в их стуле[470 - Matsumoto M, Aranami A, Ishige A, Watanabe K, Benno Y. LKM512 yogurt consumption improves the intestinal environment and induces the T-helper type 1 cytokine in adult patients with intractable atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2007;37(3):358–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17359386/]. Тот же штамм, введенный мышам, дал такой же результат. Достаточно, чтобы продлить им жизнь? Да. Было показано, что увеличение количества спермидин-продуцирующей дружественной флоры улучшает здоровье и увеличивает продолжительность жизни мышей[471 - Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/] и даже защищает их от возрастного ухудшения памяти[472 - Kibe R, Kurihara S, Sakai Y, et al. Upregulation of colonic luminal polyamines produced by intestinal microbiota delays senescence in mice. Sci Rep. 2014;4(1):4548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686447/]. А что же у людей?
Синбиотическая комбинация пребиотиков и бифидобактерий, продуцирующих спермидин, позволила повысить уровень спермидина в крови людей. Затем рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что это привело к улучшению состояния эндотелия, вероятно[473 - Matsumoto M, Kitada Y, Naito Y. Endothelial function is improved by inducing microbial polyamine production in the gut: a randomized placebo-controlled trial. Nutrients. 2019;11(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31137855/], из-за усиления аутофагии[474 - Matsumoto M. Prevention of atherosclerosis by the induction of microbial polyamine production in the intestinal lumen. Biol Pharm Bull. 2020;43(2):221–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009110/]. Спермидин-продуцирующие бактерии питаются клетчаткой[475 - Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/], поэтому пребиотики сами по себе, скорее всего, будут способствовать росту числа спермидин-продуцентов. Таким образом, даже если вы пропустите прием бифидобактерий, работяги из толстого кишечника смогут восполнить недостаток. Поскольку бобы и цельное зерно являются ведущими источниками спермидина, а также клетчатки и резистентного крахмала, которыми питаются наши полезные бактерии, они могут обеспечить двойную дозу клеточного очищения.
Кому не следует повышать уровень спермидина?
Отсутствие побочных эффектов[476 - de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/] неудивительно, учитывая, что наш организм сам вырабатывает немалое количество этого вещества, а кроме того, спермидин содержится в некоторых продуктах питания, которые способствуют здоровью и долголетию[477 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/]. Но для всех ли он безопасен? В ролике see.nf/spermidinedownsides я отмечаю, кому следует восстанавливать уровень спермидина в организме с осторожностью. Хотя спермидин может снизить риск развития онкологических заболеваний[478 - Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/], но аутофагия запускает процесс восполнения питательных веществ в клетке, а это может усиливать жизнеспособность опухоли[479 - Chavez-Dominguez R, Perez-Medina M, Lopez-Gonzalez JS, Galicia-Velasco M, Aguilar-Cazares D. The double-edge sword of autophagy in cancer: from tumor suppression to pro-tumor activity. Front Oncol. 2020;10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33117715/]. Учитывая это, людям, страдающим раком, не рекомендуется увеличивать потребление спермидина[480 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/]. Другая группа, которой я бы посоветовал проявлять осторожность, – это люди с почечной недостаточностью[481 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/].
Спермидин: итог
Учитывая безопасность и эффективность спермидина для индуцирования аутофагии в достижимых диетических дозах, признаем, что он является одним из наиболее перспективных антивозрастных соединений. Обширная база данных DrugAge[482 - Barardo D, Thornton D, Thoppil H, et al. The DrugAge database of aging-related drugs. Aging Cell. 2017;16(3):594–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28299908/] включает более 500 соединений, увеличивающих продолжительность жизни[483 - DrugAge: database of ageing-related drugs. https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php. Updated February 7, 2023. Accessed February 11, 2023.; https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php]. Среди ограниченного подмножества препаратов с наименьшим количеством побочных эффектов спермидин продемонстрировал самое заметное, документально подтвержденное увеличение продолжительности жизни[484 - Janssens GE, Houtkooper RH. Identification of longevity compounds with minimized probabilities of side effects. Biogerontology. 2020;21(6):709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562114/]. Поэтому для борьбы с возрастным снижением содержания спермидина в организме рекомендована «диета с преобладанием растительной пищи»[485 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. Однако в одних продуктах его содержится больше, чем в других. Некоторые ученые предлагают с помощью генной инженерии вывести трансгенный картофель[486 - Larquе E, Sabater-Molina M, Zamora S. Biological significance of dietary polyamines. Nutrition. 2007;23(1):87–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17113752/] с высоким содержанием спермидина, однако и без этого известно множество продуктов, богатых спермидином.

Пища для размышлений
Аутофагия считается «первичной системой очистки организма» изнутри[487 - Khandia R, Dadar M, Munjal A, et al. A comprehensive review of autophagy and its various roles in infectious, non-infectious, and lifestyle diseases: current knowledge and prospects for disease prevention, novel drug design, and therapy. Cells. 2019;8(7):674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277291/]. Некоторые компоненты пищи, например акриламид, могут подавлять аутофагию, в то время как другие, например спермидин, стимулируют этот процесс. Хлорогеновая кислота, содержащаяся в кофе, также может помочь клеткам избавиться от мусора. Более того, аутофагию можно увеличить косвенно, усиливая AMPK или подавляя mTOR.
Чтобы замедлить старение:
• ежедневно в течение 60 минут выполняйте физические упражнения, дающие умеренную или энергичную аэробную нагрузку;
• сведите к минимуму потребление картофеля фри и картофельных чипсов;
• старайтесь потреблять не менее 20 мг спермидина в день за счет включения в рацион таких продуктов, как темпех, грибы, горох и зародыши пшеницы;
• выпивайте три чашки обычного кофе или кофе без кофеина в день;
• активируйте AMPK (см. главу «AMPK»);
• подавляйте mTOR (см. главу «mTOR»).

Клеточное старение

Пятьдесят лет назад микробиолог Леонард Хейфлик продемонстрировал, что, вопреки сложившемуся мнению, человеческие клетки в чашке Петри не продолжают делиться вечно[488 - Hayflick L, Moorhead PS. 1961. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 25, 585–621.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13905658/]. Они растут и делятся всего около 50 раз, после чего переходят в необратимое состояние остановки клеточного цикла, называемое клеточным старением, или сенесценцией[489 - Zhang H, Simon AK. Polyamines reverse immune senescence via the translational control of autophagy. Autophagy. 2020;16(1):181–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679458/]. Термин происходит от латинского слова senex, означающего «старение»[490 - Luo J, Si H, Jia Z, Liu D. Dietary anti-aging polyphenols and potential mechanisms. Antioxidants. 2021;10(2):283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668479/]. У нас есть бессмертные стволовые клетки, способные создавать новые клетки «с чистого листа», но после их образования они успевают совершить всего около пятидесяти делений, прежде чем тоже погибнуть. И это хорошо.
Так называемый естественный предел Хейфлика помогает защитить организм от рака, блокируя размножение поврежденных клеток[491 - Schmitt R. Senotherapy: growing old and staying young? Pflugers Arch-Eur J Physiol. 2017;469(9):1051–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28389776/]. Это хорошо для успешного прохождения нами репродуктивного возраста и передачи генов следующему поколению. Но что происходит, когда «естественная» продолжительность жизни человека, составляющая около 30 лет, увеличивается до 80 и более лет благодаря таким чудесам, как улучшение санитарных условий жизни? Наше тело оказывается замусоренным стареющими клетками[492 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/].

Клетки-зомби
Хейфлик полагал, что эти неделящиеся клетки могут способствовать старению просто потому, что они больше не могут участвовать в восстановлении и регенерации тканей[493 - Baker DJ, Petersen RC. Cellular senescence in brain aging and neurodegenerative diseases: evidence and perspectives. J Clin Invest. 2018;128(4):1208–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457783/]. Но оказалось, что они активно повреждают окружающие ткани, за что и получили прозвище «клетки-зомби»[494 - Davan-Wetton CSA, Pessolano E, Perretti M, Montero-Melendez T. Senescence under appraisal: hopes and challenges revisited. Cell Mol Life Sci. 2021;78(7):3333–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439271/]. Проблема «зомби» не только в том, что они больше не являются полезными членами общества. Хуже другое – они хотят съесть ваш мозг.
Когда мы молоды, стареющие клетки очищаются нашей иммунной системой. Когда же клетки достигают своего предела и готовы уйти на пенсию, они запрограммированы на выделение коктейля воспалительных химических веществ, называемых сенесцентно-ассоциированным секреторным фенотипом, или SASP. Воспаление – процесс, который часто имеет негативный оттенок, – иногда может быть полезным. Подобно тому как воспаление, вызванное занозой, выводит иммунные клетки из циркуляции в месте повреждения, стареющие клетки сами устраивают себе похороны, выделяя воспалительные факторы, чтобы маркировать себя для иммунного клиренса[495 - Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/]. Однако здесь есть проблема. С возрастом стареющих клеток становится все больше и больше, а наша иммунная система и сама не в лучшем состоянии. Таким образом, польза воспаления, как в случае с занозой, превращается во вред – хроническое системное воспаление, характерное для старения и болезней.
Несмотря на то что сенесцентные клетки в стареющих тканях составляют лишь небольшую часть от общего числа клеток[496 - Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/], они оказывают значительный эффект за счет секреции SASP, которая может нарушать локальную архитектуру ткани[497 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/]. Какой орган в организме человека часто является самым большим? Печень? Кожа? Нет. У все большего числа людей это жировая ткань, то есть жир в организме. Воспаление, связанное с ожирением и усугубляющееся с возрастом[498 - Mau T, Yung R. Adipose tissue inflammation in aging. Exp Gerontol. 2018;105:27–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054535/], вызвано накоплением стареющих жировых клеток, продуцирующих SASP[499 - Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/]. Воспаление, спровоцированное SASP, может даже объяснять некоторые из самых страшных побочных эффектов химиотерапии. Химиотерапия успешно приводит к «состариванию» раковых клеток, но последующий SASP-шторм может вызвать угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность.
Учитывая все особенности SASP-воспаления, не приходится удивляться, что обнаруживается связь между сенесцентными клетками и целым рядом возрастных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, остеоартрит, остеопороз, грыжи межпозвонковых дисков, искривление позвоночника, снижение мышечной массы и функции почек[500 - de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/], [501 - Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/]. Даже рак, как это ни парадоксально. Хотя клеточное старение, вероятно, развивалось как противораковый механизм, на поздних стадиях жизни избыточное воспаление может активно подпитывать рост опухоли, причем подпитывать в буквальном смысле – через ангиогенез, прорастание новых кровеносных сосудов в опухоль[502 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/]. Но как понять, что клеточное старение является причиной, а не следствием заболевания?

Молодая кровь
В видео see.nf/parabiosis я подробно рассказываю о мрачных экспериментах, показавших, что старые животные, соединенные хирургическим путем с молодыми (как искусственно созданные «сиамские близнецы»), становятся более здоровыми, сильными, умными[503 - Hofmann B. Young blood rejuvenates old bodies: a call for reflection when moving from mice to men. Transfus Med Hemother. 2018;45(1):67–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29593463/] и живут значительно дольше[504 - Ludwig FC, Elashoff RM. Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age. Trans N Y Acad Sci. 1972;34(7):582–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4507935/]. Чтобы определить, связано ли это с передаваемыми через кровь факторами, а не просто с общим потенциалом органов, исследователи обратились к переливанию старым животным молодой крови. В ролике see.nf/bloodboy я рассказываю об этих экспериментальных вампирах 2.0.
Действительно, введение крови молодых мышей старым улучшает когнитивные способности последних, что говорит о наличии некоего живительного фактора в крови молодых, а введение крови старых мышей молодым может им навредить, что говорит о наличии некоего ослабляющего фактора в крови старых[505 - Lavazza A, Garasic M. Vampires 2.0? The ethical quandaries of young blood infusion in the quest for eternal life. Med Health Care Philos. 2020;23(3):421–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447568/].Или, может быть, старая кровь просто уменьшает концентрацию живительного фактора в крови молодой мыши? Если уж на то пошло, может быть, молодая кровь, напротив, разбавляет ослабляющий фактор старой мыши[506 - Rebo J, Mehdipour M, Gathwala R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nat Commun. 2016;7(1):13363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27874859/]? Удивительно, но последний вариант кажется более близким к истине, поскольку простое разбавление крови у старых животных может реплицировать большую часть регенерации, обнаруженной в парабиотических исследованиях и при переливании крови[507 - Mehdipour M, Skinner C, Wong N, et al. Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin. Aging (Albany NY). 2020;12(10):8790–819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474458/].И действительно, у пациентов с умеренной формой болезни Альцгеймера после гемоделюции (разбавления крови) в течение 14 месяцев наблюдалось примерно на 60 % меньше когнитивных и функциональных нарушений по сравнению с контрольной группой, в отношении которой проводилась фиктивная плацебо-процедура[508 - Boada M, Lоpez OL, Olazarаn J, et al. A randomized, controlled clinical trial of plasma exchange with albumin replacement for Alzheimer’s disease: primary results of the AMBAR Study. Alzheimers Dement. 2020;16(10):1412–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32715623/].Как сказал директор Института биомедицинской этики Цюрихского университета, «это прозвучит пугающе, но старики буквально питаются молодыми»[509 - Biller-Andorno N. Young blood for old hands? A recent anti-ageing trial prompts ethical questions. Swiss Med Wkly. 2016;146(3940):w14359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27684581/].

Покончить со старым
Исследователи пересадили сенесцентные клетки от старых мышей к молодым, и оказалось, что достаточно всего нескольких клеток, чтобы вызвать у них стойкую возрастную физическую дисфункцию и увеличить смертность в 5 раз[510 - Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018;24(8):1246–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082705/]. И наоборот, удаление даже небольшой части сенесцентных клеток может значительно замедлить развитие опухолей и возрастную деградацию органов[511 - Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16INK4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845101/]. Заметное увеличение продолжительности жизни и здоровья благодаря очистке организма от сенесцентных клеток вызвало настоящую «золотую лихорадку» по поиску сенолитиков – соединений, способных уничтожать стареющие клетки[512 - de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/]. В своем видеоролике see.nf/senolytics я рассматриваю как лекарственные препараты, так и изменение образа жизни.
Одним словом, клеточное старение можно предотвратить, если изначально не допустить повреждения ДНК (см. с. 127). Затем сенесцентные клетки можно уничтожить с помощью физических упражнений[513 - Chen X, Yi Z, Wong GT, et al. Is exercise a senolytic medicine? A systematic review. Aging Cell. 2021;20(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7811843/] и ограничения калорийности[514 - Fontana L, Mitchell SE, Wang B, et al. The effects of graded caloric restriction: XII. Comparison of mouse to human impact on cellular senescence in the colon. Aging Cell. 2018;17(3):e12746. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946078/] (подробности см. на see.nf/senolytics), а также определенных пищевых компонентов.
Кверцетин
В 1936 году Альберт Сент-Дьёрдьи, получивший в следующем году Нобелевскую премию за открытие витамина С, предложил считать витамином и класс фитонутриентов, называемых флавонолами. (Он предложил называть их «витамин Р»[515 - Rusznyаk S, Szent-Gy?rgyi A. Vitamin P: flavonols as vitamins. Nature. 1936;138(3479):27. https://www.nature.com/articles/138027a0].) Наиболее распространенным флавонолом в рационе является кверцетин[516 - Belinha I, Amorim MA, Rodrigues P, et al. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae. J Agric Food Chem. 2007;55(6):2446–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17323973/], который в большом количестве содержится в луке, капусте и яблоках[517 - Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/]. Именно он придает яблочной кожуре горьковатый вкус[518 - Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518–36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7405395/]. Исследователи протестировали десятки различных соединений на клетках, взятых из пуповины, а затем принудительно состаренных с помощью облучения. В 2015 году они объявили о своих результатах: кверцетин оказался естественным сенолитиком[519 - Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/].
Более подробная информация приведена в ролике see.nf/quercetin. Как итог: дозы кверцетина, равные человеческому эквиваленту одного небольшого яблока в неделю, снизили клеточное старение и увеличили продолжительность жизни мышей. У них меньше выпадали волосы, улучшалась работа сердца и повышалась спортивная выносливость вплоть до возраста, эквивалентного человеческому шестидесятилетию[520 - Geng L, Liu Z, Wang S, et al. Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein Cell. 2019;10(10):770–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6776572/]. Узнав это, мы, возможно, захотим поделиться несколькими капустными листьями с нашей домашней мышкой, но что делать с людьми?

Источники кверцетина
Кверцетин можно найти в дереве, от латинского названия которого – quercus — оно и получило свое наименование. Это дерево – дуб[521 - Yang D, Wang T, Long M, Li P. Quercetin: its main pharmacological activity and potential application in clinical medicine. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:1–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7790550/]. Он также широко распространен в продуктах растительного происхождения[522 - Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/]. На самом деле кверцетин настолько распространен в царстве растений, что его можно найти даже в салате айсберг[523 - Mai F, Glomb MA. Isolation of phenolic compounds from iceberg lettuce and impact on enzymatic browning. J Agric Food Chem. 2013;61(11):2868–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473017/]. (Салат – пятый по значимости источник кверцетина в рационе американцев[524 - Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/].) Лук содержит от 20 мг[525 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/170000/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients] до 100 мг[526 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, red, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/790577/nutrients. Published April 1, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients] в каждой луковице, яблоки – от 4 мг до 20 мг[527 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Apple, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients], килограммовый кочан капусты – 50 мг, а чашка чая – около 5 мг кверцетина[528 - Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/].В столовой ложке каперсов его 20 мг, но следите, чтобы уровень натрия в них был не слишком высоким[529 - Amanzadeh E, Esmaeili A, Rahgozar S, Nourbakhshnia M. Application of quercetin in neurological disorders: from nutrition to nanomedicine. Rev Neurosci. 2019;30(5):555–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30753166/].(Я видел в продаже каперсы с содержанием от 0 до 200 % всей суточной нормы натрия на порцию.)
Хотя добавки кверцетина, приобретаемые через интернет, как правило, точно маркированы[530 - Vida RG, Fittler A, Somogyi-Vеgh A, Poоr M. Dietary quercetin supplements: assessment of online product informations and quantitation of quercetin in the products by high-performance liquid chromatography. Phytother Res. 2019;33(7):1912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155780/], а данные о безопасности свидетельствуют об отсутствии значительных побочных эффектов при приеме до 1000 мг в течение 12 недель, я рекомендую придерживаться диетических источников[531 - Harwood M, Danielewska-Nikiel B, Borzelleca JF, Flamm GW, Williams GM, Lines TC. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties. Food Chem Toxicol. 2007;45(11):2179–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698276/], как это делают специалисты клиники Майо[532 - Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6796530/].
Яблоки и лук
Из целого ряда полезных эффектов, приписываемых продуктам, богатым кверцетином, таким как яблоки и лук, трудно вычленить действие именно кверцетина. В видео see.nf/applesonions я отмечаю, что мудрый афоризм 1866 года: съедая одно яблоко в день, вы оставляете врача без работы, – похоже, не теряет актуальности и сегодня[533 - Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267]. Оказывается, заметное улучшение функции артерий в течение нескольких часов после употребления неочищенных яблок (чего не происходит после употребления яблок, очищенных от кожуры[534 - Bondonno NP, Bondonno CP, Blekkenhorst LC, et al. Flavonoid-rich apple improves endothelial function in individuals at risk for cardiovascular disease: a randomized controlled clinical trial. Mol Nutr Food Res. 2018;62(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29086478/]) согласуется с эффектом кверцетина, и действительно, даже добавка выделенного кверцетина может снижать артериальное давление[535 - Huang H, Liao D, Dong Y, Pu R. Effect of quercetin supplementation on plasma lipid profiles, blood pressure, and glucose levels: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):615–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31940027/], уровень холестерина[536 - Tabrizi R, Tamtaji OR, Mirhosseini N, et al. The effects of quercetin supplementation on lipid profiles and inflammatory markers among patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(11):1855–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31017459/] и уменьшать воспаление[537 - Mohammadi-Sartang M, Mazloom Z, Sherafatmanesh S, Ghorbani M, Firoozi D. Effects of supplementation with quercetin on plasma C-reactive protein concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1033–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28537580/]. К сожалению, богатый кверцетином луковый порошок не улучшил когнитивные способности у пожилых людей с болезнью Альцгеймера[538 - Nakagawa T, Itoh M, Ohta K, et al. Improvement of memory recall by quercetin in rodent contextual fear conditioning and human early-stage Alzheimer’s disease patients. Neuroreport. 2016;27(9):671–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145228/] или без[539 - Nishimura M, Ohkawara T, Nakagawa T, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the effects of quercetin-rich onion on cognitive function in elderly subjects. FFHD. 2017;7(6):353–74. https://ffhdj.com/index.php/ffhd/article/view/334] нее. (Подробности см. see.nf/onionpowder.)
Хотя в большинстве исследований, посвященных изучению кверцетина, использовались дозы, которые нелегко достичь с помощью диеты, даже три четверти чайной ложки свежего лука могут быстро нормализовать артериальное давление и текучесть крови по сравнению с плацебо[540 - Kalus U, Pindur G, Jung F, et al. Influence of the onion as an essential ingredient of the Mediterranean diet on arterial blood pressure and blood fluidity. Arzneimittelforschung. 2000;50(9):795–801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11050695/]. Это, по-видимому, объясняет тот факт, что у людей, употребляющих больше кверцетина, риск смерти от сердечных заболеваний ниже в 2 раза[541 - Hertog MG, Feskens EJ, Hollman PC, Katan MB, Kromhout D. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study. Lancet. 1993;342(8878):1007–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8105262/]. В одном из модельных исследований было даже высказано предположение, что ежедневное употребление одного яблока может предотвратить примерно такое же количество смертей от сосудистых заболеваний в масштабах популяции, как и назначение всем гиполипидемических препаратов, причем с меньшим количеством побочных эффектов[542 - Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267]. (По иронии судьбы сейчас, когда такие статины доступны в виде дженериков, лекарство, скорее всего, будет стоить дешевле фруктов.)

Новая морщина
В 2018 году появились разочаровывающие данные интервенционного исследования когнитивных функций, в котором ставилась под сомнение сенолитическая активность кверцетина. Первоначальные исследования кверцетина на людях проводились на эпителиальных клетках, полученных из выстилки пуповины, – это удобный источник получения человеческой ткани. Но когда эксперимент был повторен с клетками взрослых доноров, оказалось, что кверцетин не обладает таким же эффектом уничтожения сенесцентных клеток[543 - Hwang HV, Tran DT, Rebuffatti MN, Li CS, Knowlton AA. Investigation of quercetin and hyperoside as senolytics in adult human endothelial cells. PLoS ONE. 2018;13(1):e0190374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760026/]. Однако в 2019 году было обнаружено, что кверцетин действует еще лучше.
Синдром Вернера – редкое генетическое заболевание, характеризующееся мутацией фермента репарации ДНК, что приводит к преждевременному старению. Когда сенесцентные клетки подвергались воздействию кверцетина, который может попасть в кровь при употреблении продуктов, богатых кверцетином[544 - Khan S, Shukla S, Sinha S, Meeran SM. Epigenetic targets in cancer and aging: dietary and therapeutic interventions. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(6):689–703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26667209/], казалось, что они не уничтожаются, а реабилитируются[545 - Geng L, Liu Z, Zhang W, et al. Chemical screen identifies a geroprotective role of quercetin in premature aging. Protein Cell. 2019;10(6):417–35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6538594/]. Словно процесс старения был обращен вспять, как бы пробуждая к жизни мертвецов. А как насчет сенесцентных клеток, которые не мутировали? Там тоже был обнаружен «омолаживающий эффект». В журнале Experimental Gerontology исследователи из Греции заявили, что испытали кверцетин на добровольцах, и сообщили о «положительных результатах в отношении эластичности, увлажненности и глубины морщин»[546 - Chondrogianni N, Kapeta S, Chinou I, Vassilatou K, Papassideri I, Gonos ES. Anti-ageing and rejuvenating effects of quercetin. Exp Gerontol. 2010;45(10):763–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20619334/]. Однако их данные, похоже, не были опубликованы, что вызывает сомнения в правдивости заявлений.

Физетин
Ободренные полученными данными, подтверждающими сенолитическое действие коктейля из кверцетина, исследователи приступили к изучению других флавоноидов[547 - Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL–XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955–63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391241/] и обнаружили такой, который оказался почти в 2 раза мощнее кверцетина: физетин[548 - Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, et al. Senescence and cancer: a review of clinical implications of senescence and senotherapies. Cancers (Basel). 2020;12(8):2134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7464619/]. Он способен увеличить продолжительность жизни дрожжей на 55 %, а плодовых мушек – на 23 %. Физетин также увеличил продолжительность жизни мышей, даже если они стали получать препарат в более позднем возрасте[549 - Li W, Qin L, Feng R, et al. Emerging senolytic agents derived from natural products. Mech Ageing Dev. 2019;181:1–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31077707/].Средняя и максимальная продолжительность жизни мышей, начавших принимать физетин в возрасте, соответствующем 75 годам у человека, увеличилась примерно на 75 %. Маркеры клеточного старения и SASP были значительно снижены во всех проанализированных тканях, и это сопровождалось уменьшением возрастной патологии[550 - Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/]. В отдельном исследовании было обнаружено, что физетин также может повышать долговременную память у мышей[551 - Maher P, Akaishi T, Abe K. Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation and enhances memory. PNAS. 2006;103(44):16568–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1637622/]. А что же мы?
Как и кверцетин, физетин в клинических исследованиях показал противовоспалительное действие[552 - Farsad-Naeimi A, Alizadeh M, Esfahani A, Darvish Aminabad E. Effect of fisetin supplementation on inflammatory factors and matrix metalloproteinase enzymes in colorectal cancer patients. Food Funct. 2018;9(4):2025–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29541713/], но как насчет сенолитического эффекта? Когда жировая ткань человека, удаленная в ходе обычной операции, подвергалась воздействию физетина, действительно, наблюдалось снижение уровня маркеров старения и SASP. Учитывая, что физетин естественным образом присутствует в рационе, не имеет побочных эффектов и уже продается без рецепта в виде БАД, ученые немедленно приступили к проверке антивозрастного потенциала физетина[553 - Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/]. В настоящее время в работе находится более десятка исследований, в которых физетин противостоит целому ряду возрастных заболеваний, включая остеоартрит, остеопороз, болезни почек, снижение когнитивных способностей и даже осложнения COVID-19[554 - U.S. National Library of Medicine. Search results for fisetin. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed May 29, 2021.; https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=]. Тот факт, что к натуральному продукту проявляется столь большой клинический интерес – в отсутствие финансовых стимулов, которые традиционно определяют большую часть биомедицинских исследований, – говорит о его перспективности.
Ягодные сокровища
Хотя впервые физетин был выделен из кустарника, называемого скумпией (или венецианским сумахом), выше всего его концентрация в клубнике – это на сегодня самый богатый из известных пищевых источников физетина[555 - Grynkiewicz G, Demchuk OM. New perspectives for fisetin. Front Chem. 2019;7:697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31750288/]. Возможно, это объясняет, почему именно клубника, а не черника (несмотря на высокое содержание в ней антиоксидантов) смогла более эффективно спасти крыс, подвергшихся радиационному облучению[556 - Rabin BM, Joseph JA, Shukitt-Hale B. Effects of age and diet on the heavy particle-induced disruption of operant responding produced by a ground-based model for exposure to cosmic rays. Brain Res. 2005;1036(1–2):122–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15725409/]. В видео see.nf/fisetin я привожу все основные исследования клубники. Вкратце: рандомизированные контролируемые исследования показывают, что клубника может улучшать когнитивные способности[557 - Miller MG, Thangthaeng N, Rutledge GA, Scott TM, Shukitt-Hale B. Dietary strawberry improves cognition in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in older adults. Br J Nutr. Published online January 20, 2021:1–11.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33468271/], снижать уровень холестерина, воспаления[558 - Gao Q, Qin LQ, Arafa A, Eshak ES, Dong JY. Effects of strawberry intervention on cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2020;124(3):241–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238201/], излечивать остеоартрит[559 - Schell J, Scofield RH, Barrett JR, et al. Strawberries improve pain and inflammation in obese adults with radiographic evidence of knee osteoarthritis. Nutrients. 2017;9(9):949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5622709/], а также увеличивать количество полезных микроорганизмов в кишечнике, включая Christensenellaceae[560 - Ezzat-Zadeh Z, Henning SM, Yang J, et al. California strawberry consumption increased the abundance of gut microorganisms related to lean body weight, health and longevity in healthy subjects. Nutr Res. 2021;85:60–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33450667/] – недавно открытое[561 - Morotomi M, Nagai F, Watanabe Y. Description of Christensenella minuta gen. nov., sp. nov., isolated from human faeces, which forms a distinct branch in the order Clostridiales, and proposal of Christensenellaceae fam. nov. Int J Syst Evol. 2012;62(1):144–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357455/] семейство бактерий, связанных с долголетием (эту связь обнаружили во время исследований долгожителей – столетних и старше)[562 - Waters JL, Ley RE. The human gut bacteria Christensenellaceae are widespread, heritable, and associated with health. BMC Biol. 2019;17(1):83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6819567/]. В видеоролике я также объясняю, почему не рекомендуется принимать добавки с физетином.
Перец пиппали
Третье природное сенолитическое соединение – пиперлонгумин[563 - Wang Y, Chang J, Liu X, et al. Discovery of piperlongumine as a potential novel lead for the development of senolytic agents. Aging (Albany NY). 2016;8(11):2915–26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5191878/], который в концентрированном виде содержится в специи, продающейся в индийских продуктовых магазинах под названием пиппали (Piper longum, известной также как пибо в Китае и длинный перец в Европе)[564 - Yadav V, Krishnan A, Vohora D. A systematic review on Piper longum L.: bridging traditional knowledge and pharmacological evidence for future translational research. J Ethnopharmacol. 2020;247:112255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31568819/]. О том, что это за специя и что она может делать, я подробно рассказываю в see.nf/pippali. Я в него верю, поэтому добавил в свой ежедневный набор специй наряду с амлой (см. с. 557), черным кумином (см. с. 28) и куркумой (см. с. 113). Обратите внимание, что пиппали не рекомендуется использовать во время беременности и кормления грудью[565 - Kumar S, Kamboj J, Suman, Sharma S. Overview for various aspects of the health benefits of Piper Longum Linn. fruit. J Acupunct Meridian Stud. 2011;4(2):134–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704957/].

Пища для размышлений
Клеточное старение считается одним из основополагающих признаков старости[566 - Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/]. Воспалительный SASP, выделяемый стареющими клетками, признается главной движущей силой деградации тканей и развития заболеваний[567 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/]. Чтобы избежать старения клеток, мы можем защитить ДНК от повреждения, следуя рекомендациям, приведенным в главе «Окисление», а для очистки таких клеток и их SASP включить в рацион продукты, в которых содержатся природные сенолитические соединения: кверцетин, физетин и пиперлонгумин. Хотя пока неясно, можно ли достичь достаточного уровня сенолиза, употребляя продукты, богатые этими соединениями, такие продукты сами по себе полезны для здоровья.
Чтобы замедлить старение, ежедневно употребляйте:
• продукты, напитки и приправы, богатые кверцетином, такие как лук, яблоки, капуста, чай, каперсы без соли;
• свежую, замороженную или сублимированную клубнику;
• приправу к блюдам с пиппали (длинным перцем).

Эпигенетика

До недавнего времени считалось, что процесс старения – это неумолимое снижение функций организма, характеризующееся накоплением молекулярных повреждений ключевых клеточных компонентов, в частности ДНК[568 - Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/]. Различные узлы автомобиля со временем выходят из строя, то же происходит и с органами нашего тела. Опровергая это предположение, назовем такие формы жизни, которые, казалось бы, не поддаются старению, находясь в состоянии некоего анабиоза: финиковые косточки, найденные при археологических раскопках, прорастающие через тысячи лет, растения[569 - Sallon S, Solowey E, Cohen Y, et al. Germination, genetics, and growth of an ancient date seed. Science. 2008;320(5882):1464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18556553/], возрождающиеся из плодов, закопанных арктическими белками 30 тысяч лет назад, споры[570 - Yashina S, Gubin S, Maksimovich S, Yashina A, Gakhova E, Gilichinsky D. Regeneration of whole fertile plants from 30,000-y-old fruit tissue buried in Siberian permafrost. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(10):4008–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3309767/] и бактерии, найденные в янтаре и сохранившие жизнеспособность через десятки миллионов лет, а в кристаллах соли – через сотни миллионов лет. Однако не нужно искать экзотические примеры, чтобы продемонстрировать отсутствие связи биологического старения с хронологическим («календарным») старением. Случаи, когда часы старения не только останавливаются, но и активно обращаются вспять и даже обнуляются, мы можем наблюдать каждый день[571 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/].

Великая перезагрузка
Задумайтесь. Девочка рождается с генетически заложенным количеством яйцеклеток. Могут пройти десятилетия, прежде чем одна из этих яйцеклеток будет оплодотворена. Эта яйцеклетка может пролежать в яичниках 20, 30, 40 лет – и все это время она будет стареть, как и все остальные клетки ее организма. Допустим, ее хозяйка забеременеет в 30 лет. После оплодотворения, если яйцеклетка каким-то образом не отмотает свои часы старения до нуля, из этой тридцатилетней яйцеклетки может родиться еще одна девочка с яичниками, которым на тот момент 30 лет и 9 месяцев. К тому времени, когда она родит ребенка спустя десятилетия, возраст яйцеклеток будет превышать 50 лет, и они будут продолжать стареть и накапливать молекулярные повреждения с каждым последующим поколением. Поэтому все проявления старения в яйцеклетках обязательно должны быть стерты[572 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/]. В противном случае возраст яйцеклеток в яичниках женщин исчислялся бы миллионами лет!
В 1996 году мы узнали, что яйцеклетки – не единственные клетки, способные полностью изменить процесс старения. В тот год родилась овца по имени Долли. Ядро неоплодотворенной яйцеклетки было удалено, а на его место вставлено ядро клетки вымени. («Долли получена из клетки молочной железы, – невозмутимо заявил один из ключевых исследователей, объясняя, почему ее так назвали, – и мы не могли придумать более впечатляющей пары молочных желез, чем у Долли Партон[573 - Американская кантри-певица и киноактриса. – Примеч. ред.]»)[574 - BBC News. 1997: Dolly the sheep is cloned. On this day: 1950–2005. BBC. http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm. Published February 22, 2005. Accessed May 26, 2021.; https://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm]. Затем после небольшого удара током, клетка начала делиться (сперматозоиды не потребовались), и на свет появилась Долли – первое животное, клонированное из взрослой клетки. (Ранее из клетки головастика была клонирована лягушка, за что исследователь был удостоен Нобелевской премии, но Долли стала первым животным, клонированным из взрослой клетки[575 - Gurdon JB. The cloning of a frog. Development. 2013;140(12):2446–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23715536/].)
Мир был поражен тем, что удалось создать генетически идентичную копию животного. После Долли были созданы тысячи клонов мышей, коз, свиней, крыс, коров, лошадей, хорьков, волков, оленей, буйволов, верблюдов и собак. Мимо кошек тоже не прошли, первая из них предсказуемо получила имя Copycat[576 - Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/]. Однако значимость этого не ограничивается воспроизведением особо продуктивных сельскохозяйственных животных. Оказалось, что в одной зрелой специализированной клетке, взятой из вымени овцы, был спрятан полный генетический план всего животного, которое мы узнали под именем Долли[577 - Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/]. Более того, возраст клетки был отмотан назад до нуля.
Ходят разговоры, что Долли была поражена неким синдромом преждевременного старения. Ведь овцы живут до 12 лет, а клетка вымени была взята у шестилетнего донора[578 - Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/], и Долли умерла в 6 лет, что позволяет предположить, что часы старения просто тикали без перезапуска. Но Долли умерла от вирусного заболевания, а не от старости[579 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/], и последующие опыты показывают, что клоны могут иметь нормальную продолжительность жизни[580 - Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/]. Более того, мышей последовательно реклонировали, то есть создавали клоны из клонов и далее из последующих клонов в двадцати пяти поколениях – и у всех них была нормальная продолжительность жизни[581 - Wakayama S, Kohda T, Obokata H, et al. Successful serial recloning in the mouse over multiple generations. Cell Stem Cell. 2013;12(3):293–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23472871/]. Таким образом, взрослые клетки можно не только вернуть в эмбриональное состояние, но и эффективно омолодить, стерев все следы старения[582 - Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/].
Добро пожаловать в эпигенетику.

Гены заряжают пистолет, образ жизни нажимает на курок
Термин «эпигенетика» был придуман в 1940-х годах, еще до того, как мы узнали о физической природе генов, за 10 лет до того, как Уотсон и Крик (а также Уилкинс и Франклин) раскрыли структуру ДНК[583 - Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012;41(1):10–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186258/], [584 - Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171(4356):737–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13054692/]. Эпигенетика, что буквально означает «над генетикой», формирует дополнительный уровень информации поверх последовательности ДНК, которая сама по себе содержит около 750 мегабайт данных[585 - Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/], кодирующих 50 000 генов[586 - Salzberg SL. Open questions: how many genes do we have? BMC Biol. 2018;16(1):94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124169/]. Все наши делящиеся клетки генетически идентичны, несут в себе полный набор наших ДНК, но каждой клетке не нужно экспрессировать все десятки тысяч наших генов. Нашим нервным клеткам не нужно вырабатывать ферменты для печени, а клеткам сердца не приходится выращивать волосы. Вот тут-то и приходит на помощь эпигенетика – по сути, это то, что включает и выключает гены. Существует множество способов, с помощью которых наш организм делает это[587 - Govindaraju D, Atzmon G, Barzilai N. Genetics, lifestyle and longevity: lessons from centenarians. Appl Transl Genom. 2015;4:23–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26937346/]. О сиртуинах и микроРНК я расскажу в отдельных главах, но самым известным эпигенетическим регулятором является метилирование ДНК[588 - vel Szic KS, Declerck K, Vidakovic M, Vanden Berghe W. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Clin Epigenet. 2015;7(1):33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25861393/].
У нас есть ферменты, которые могут стратегически добавлять метильные группы непосредственно в ДНК, чтобы заглушить экспрессию генов. Метильная группа – это простая, стабильная конфигурация углерода, которая маркирует участки ДНК как выключенные. Это один из более чем десятка способов маркировки ДНК[589 - Li X, Yi C. A novel epigenetic mark derived from vitamin C. Biochemistry. 2020;59(1):8–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538774/]. У нас есть отдельный набор ферментов, которые могут удалять эти метки, чтобы снова включить ген. В нашем генетическом коде насчитывается около 28 миллионов общих участков метилирования, большинство из которых метилированы[590 - Ciccarone F, Tagliatesta S, Caiafa P, Zampieri M. DNA methylation dynamics in aging: how far are we from understanding the mechanisms? Mech Ageing Dev. 2018;174:3–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268958/]. Схема метилирования сохраняется при делении клеток: например, клетка печени делится на две новые клетки печени, а не на костную или мышечную клетку, – и таким образом схема метилирования в сперматозоидах и яйцеклетках может передаваться из поколения в поколение[591 - Mitteldorf J. How does the body know how old it is? Introducing the epigenetic clock hypothesis. In: Yashin AI, Jazwinski SM, eds. Aging and Health – A Systems Biology Perspective. Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol 40. Karger, Basel;2015:49–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25341512/].
Раньше мы думали, что как только клетки созрели и их ДНК метилирована, то есть за ними закреплены их специализированные функции, все на этом и закончилось[592 - Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/]. Но теперь мы знаем, что наш «эпигеном», то есть структура метильных меток в клетках, является динамической системой и чутко реагирует на внешние раздражители. Эпигенетика позволяет организмам быстрее адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды.
Для масштабных сдвигов в генетическом коде потребуется вечность, но уже имеющиеся у нас гены могут быть включены или выключены в течение нескольких часов. Эпигенетика – это про то, как зеленые кузнечики после пожара на лугу могут стать черными, чтобы лучше маскироваться на фоне обугленной почвы[593 - Vaiserman AM. Hormesis and epigenetics: is there a link? Ageing Res Rev. 2011;10(4):413–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292042/], и как наш организм определяет количество активных потовых желез на коже в зависимости от того, родились мы в тропиках или в более холодном месте[594 - Kawahata A, Sakamoto H. Some observations on sweating of the Aino. Jpn J Physiol. 1951;2(2):166–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14897491/]. Эпигенетика – это благая весть. Она означает, что наша ДНК не является нашей судьбой. Независимо от нашей семейной истории, выбор образа жизни, который мы делаем, может эффективно включать и выключать некоторые из наших генов, влияя не только на нас самих, но и на наших детей и, возможно, даже на внуков[595 - Painter RC, Osmond C, Gluckman P, Hanson M, Phillips DI, Roseboom TJ. Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG. 2008;115(10):1243–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18715409/].
В исследовании «Модуляция экспрессии генов путем вмешательства в питание и образ жизни» (Gene Expression Modulation by Intervention with Nutrition and Lifestyle, GEMINAL) доктор Дин Орниш и его коллеги взяли биопсию тканей до и после того, как испытуемые в течение 3 месяцев придерживались цельной растительной диеты. Благоприятные изменения в экспрессии были отмечены у 500 различных генов. Повысилась экспрессия генов, предотвращающих развитие заболеваний, а экспрессия онкогенов, способствующих, например, развитию рака груди и простаты, была подавлена[596 - Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/]. Независимо от того, какие гены мы унаследовали от своих родителей, мы можем влиять на то, каким будет наше здоровье, приведя в порядок образ жизни и стиль питания. В этом и заключается сила эпигенетики. Одна и та же ДНК, но с разными результатами.
Наиболее ярким примером эпигенетического влияния рациона на продолжительность жизни является скромная медоносная пчела. Пчелы-матки и рабочие пчелы генетически идентичны, но при этом матки могут жить 3 года и откладывать до 2 тысяч яиц в день, а рабочие пчелы – всего 3 недели, и они функционально бесплодны[597 - Corona M, Velarde RA, Remolina S, et al. Vitellogenin, juvenile hormone, insulin signaling, and queen honey bee longevity. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(17):7128–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17438290/]. Как такое может быть, если генетически между ними нет никаких различий? У них разная диета. Когда в улье умирает королева, пчелы-кормилицы выбирают личинку, которую кормят веществом, называемым маточным молочком (рабочие получают в основном смесь меда и пыльцы – пергу, или пчелиный хлеб)[598 - Bacalini MG, Friso S, Olivieri F, et al. Present and future of anti-ageing epigenetic diets. Mech Ageing Dev. 2014;136–137:101–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388875/]. Когда выбранная личинка съедает это желе, фермент, подавлявший экспрессию королевских генов, выключается, и на свет появляется новая королева[599 - Kucharski R, Maleszka J, Foret S, Maleszka R. Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation. Science. 2008;319(5871):1827–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339900/].У королевы пчел точно такие же гены, как и у всех рабочих пчел, но из-за того, чем она питалась, экспрессируются другие гены, что приводит к резким изменениям в ее судьбе. Благодаря эпигенетике продолжительность жизни увеличивается в 50 раз.

Жить как королева?
Если маточное молочко способно превратить простую личинку в королеву, которая проживет в пятьдесят и более раз дольше, то стоит ли нам самим рассматривать возможность употребления маточного молочка? В видео see.nf/royaljelly я даю обзор имеющихся данных. Спойлер: выявлены редкие случаи геморрагического (кровавого) колита, вызванного употреблением маточного молочка[600 - Hadi A, Najafgholizadeh A, Aydenlu ES, et al. Royal jelly is an effective and relatively safe alternative approach to blood lipid modulation: a meta-analysis. J Funct Foods. 2018;41:202–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464617307284?via%3Dihub].

Эпигенетические часы
Существуют определенные участки ДНК на хромосомах, которые настолько предсказуемо метилируются или деметилируются по мере старения, что это похоже на «молекулярный хрустальный шар для предсказания старения человека»[601 - Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/]. Из миллионов участков метилирования в нашей ДНК их крошечное подмножество настолько достоверно изменяется во времени, что можно определить возраст человека с точностью до нескольких лет[602 - Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/], просто проанализировав картину метилирования в нескольких сотнях или даже нескольких десятках участков[603 - Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/] в геноме человека, состоящем из 3 миллиардов букв[604 - Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001;291(5507):1304–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11181995/].
За последние несколько лет эти «эпигенетические часы» стали самым надежным определителем хронологического возраста, превзойдя в этом длину теломер (см. главу «Теломеры») – прежде они считались лучшим предиктором возраста[605 - Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/]. Предвижу вопрос: зачем изобретать дорогостоящую «машину Руба Голдберга»[606 - Устройство, выполняющее очень простое действие чрезвычайно сложным образом. Как правило, это происходит посредством длинной последовательности взаимодействий по «принципу домино». – Примеч. ред.] для определения возраста человека, если можно просто спросить его? Например, метод можно применять в судебной медицине – для определения возраста неопознанной жертвы по образцу крови или ткани, но это лишь поверхностная оценка[607 - Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/]. Самое интересное заключается в том, что эпигенетические часы не просто отслеживают наш хронологический возраст, но, похоже, измеряют наш истинный биологический возраст[608 - Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/]. Другими словами, эпигенетический возраст может лучше предсказать оставшийся срок жизни, чем календарный[609 - Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/]. Посмотрите видео see.nf/clock, чтобы узнать всю эту историю.
Научная фантастика, скажете вы[610 - Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/]. Поместите каплю своей крови на предметное стекло какой-нибудь футуристической машины – она просканирует расположение химических маркеров на цепи ДНК, и на экране появится ваш истинный возраст, отражающий ваш образ жизни[611 - Social Security Administration. Actuarial life table. Period life table, 2017. Social Security Administration. https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html. Accessed May 26, 2021.; https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html]. Эпигенетические часы не только предсказывают время до смерти, но и, по-видимому, предупреждают о снижении когнитивных способностей, развитии артрита[612 - McCrory C, Fiorito G, Hernandez B, et al. GrimAge outperforms other epigenetic clocks in the prediction of age-related clinical phenotypes and all-cause mortality. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(5):741–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211845/] и прогрессировании таких заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона[613 - Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/]. Как вы понимаете, страховая индустрия не преминет этим воспользоваться, и вскоре ваши страховые взносы могут определяться вашим эпигенетическим возрастом[614 - Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/]. Но это не какое-нибудь высеченное на камне проклятие гадалки. Вы можете изменить скорость своего старения и, возможно, вскоре в вашем распоряжении будут эпигенетические часы для отслеживания своего прогресса, что в перспективе позволит радикально ускорить и удешевить тестирование антивозрастных препаратов и процедур[615 - Mitteldorf J. An incipient revolution in the testing of anti-aging strategies. Biochemistry (Mosc). 2018;83(12):1517–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878026/].

Ускорение и замедление биологического старения
Исследования столетних людей показывают, что некоторые из них стареют настолько медленно, что возраст метилирования ДНК 105-летнего человека может быть как у 60-летнего[616 - Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring. Aging (Albany NY). 2015;7(12):1159–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678252/]. Неудивительно, что они живут так долго! Что мы можем сделать, чтобы притормозить ход наших эпигенетических часов и замедлить старение? Женщины стареют медленнее мужчин[617 - Declerck K, Vanden Berghe W. Back to the future: epigenetic clock plasticity towards healthy aging. Mech Ageing Dev. 2018;174:18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337038/], что вполне логично, поскольку женщины, как правило, живут дольше[618 - Austad SN, Bartke A. Sex differences in longevity and in responses to anti-aging interventions: a mini-review. Gerontology. 2015;62(1):40–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25968226/], – закономерность настолько устойчивая, что один демограф сказал: «Быть мужчиной – это генетическое заболевание»[619 - Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/]. Чтобы наверстать упущенное, мужчинам приходится вносить еще более серьезные изменения в свое питание и образ жизни.
Сигаретный дым провоцирует ускоренное биологическое старение, причем эффект проявляется даже при низких уровнях воздействия[620 - Beach SRH, Dogan MV, Lei MK, et al. Methylomic aging as a window onto the influence of lifestyle: tobacco and alcohol use alter the rate of biological aging. J Am Geriatr Soc. 2015;63(12):2519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26566992/]. Напротив, частота и интенсивность физических упражнений связаны с замедлением старения[621 - Vyas CM, Hazra A, Chang SC, et al. Pilot study of DNA methylation, molecular aging markers and measures of health and well-being in aging. Transl Psychiatry. 2019;9(1):118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30886137/]. А как насчет медитации? Два месяца ежедневной практики не оказали существенного влияния на темпы старения[622 - Pavanello S, Campisi M, Tona F, Dal Lin C, Iliceto S. Exploring epigenetic age in response to intensive relaxing training: a pilot study to slow down biological age. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450859/], и у людей, давно практикующих медитацию, по-видимому, те же темпы старения, что у тех представителей контрольных групп, которые не занимаются медитацией, хотя практики, набирающие суммарно более 6000 часов медитации, могут со временем замедлить эпигенетическое старение[623 - Chaix R, Alvarez-Lоpez MJ, Fagny M, et al. Epigenetic clock analysis in long-term meditators. Psychoneuroendocrinology. 2017;85:210–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28889075/].
До недавнего времени ограничение калорийности питания еще не испытывалось на людях, однако было выявлено, что оно замедляет эпигенетическое старение у мышей и обезьян. Макаки-резусы среднего возраста, калорийность питания которых была урезана примерно на 30 % в течение 15–20 лет, эпигенетически старели на 7 лет меньше. Еще более значительным был результат другого исследования: мыши при 40 %-ном ограничении калорийности рациона старели всего на 1 год в течение примерно 3 лет[624 - Maegawa S, Lu Y, Tahara T, et al. Caloric restriction delays age-related methylation drift. Nat Commun. 2017;8(1):539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912502/]. В 2018 году был опубликован анализ старения в исследовании CALERIE – первом крупном рандомизированном исследовании по ограничению калорийности питания у людей. Согласно неэпигенетическим оценкам биологического старения, контрольная группа продолжала стареть со скоростью около одного года в год, но за это время группа, ограничивающая питание, старела лишь примерно на один месяц. И это при ограничении калорийности питания всего на 12 %, что равносильно отказу от одного пончика в день[625 - Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/].
В группе с ограничением питания темпы старения замедлялись независимо от того, теряли ее участники вес или нет[626 - Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/], а вот ожирение связано с эпигенетическим увеличением возраста – для анализа брали ткани печени[627 - Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/] и глубокого жира в брюшной полости[628 - de Toro-Mart?n J, Guеnard F, Tchernof A, et al. Body mass index is associated with epigenetic age acceleration in the visceral adipose tissue of subjects with severe obesity. Clin Epigenetics. 2019;11(1):172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31791395/]. Однако даже потеря веса на 100 килограммов в результате бариатрической операции не повернула стрелки эпигенетических часов назад[629 - Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/].Возможно, нам нужно есть не просто меньше, а лучше.
Фактор образа жизни, наиболее тесно связанный с замедлением старения – даже в большей степени, чем физические упражнения, – это показатель потребления фруктов и овощей, уровня в крови каротиноидных фитонутриентов, таких как бета-каротин[630 - Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11(2):303–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669119/], [631 - Quach A, Levine ME, Tanaka T, et al. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017;9(2):419–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28198702/]. Таким образом, «эпигенетическая диета» должна быть направлена на потребление большего количества фруктов и овощей[632 - Hardy TM, Tollefsbol TO. Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer. Epigenomics. 2011;3(4):503–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022340/]. С другой стороны, пищей, которая наиболее устойчиво связана с ускорением старения, является мясо[633 - Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676998/], [634 - Duguе PA, Bassett JK, Joo JE, et al. Association of DNA methylation-based biological age with health risk factors and overall and cause-specific mortality. Am J Epidemiol. 2018;187(3):529–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020168/]. Возможно, отчасти это объясняется тем, что уровень содержания в крови остатков пестицидов, например ДДТ, связан как с ускоренным старением[635 - Lind PM, Salihovic S, Lind L. High plasma organochlorine pesticide levels are related to increased biological age as calculated by DNA methylation analysis. Environ Int. 2018;113:109–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29421399/], так и с потреблением мяса[636 - Mariscal-Arcas M, Lopez-Martinez C, Granada A, Olea N, Lorenzo-Tovar ML, Olea-Serrano F. Organochlorine pesticides in umbilical cord blood serum of women from Southern Spain and adherence to the Mediterranean diet. Food Chem Toxicol. 2010;48(5):1311–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20188779/]. Длительное воздействие загрязнения воздуха также может вызывать ускоренное старение[637 - Ward-Caviness CK, Nwanaji-Enwerem JC, Wolf K, et al. Long-term exposure to air pollution is associated with biological aging. Oncotarget. 2016;7(46):74510–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27793020/], но данные по этому вопросу неоднозначны[638 - Ryan J, Wrigglesworth J, Loong J, Fransquet PD, Woods RL. A systematic review and meta-analysis of environmental, lifestyle, and health factors associated with DNA methylation age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):481–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31001624/].

Отматывая время назад
Тот факт, что наш эпигенетический возраст лучше предсказывает продолжительность жизни и некоторые болезни старости, чем хронологический, является убедительным доказательством того, что метилирование ДНК неразрывно связано с какой-то фундаментальной причиной возрастного снижения функций организма[639 - Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/]. Может быть, именно оно в действительности является движущей силой старения человека[640 - Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/], или это просто пассивный маркер возраста[641 - Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/]? Являются ли наши эпигенетические часы причиной старения или только его следствием? Если это активная движущая сила, то она может двигаться в обратном направлении.
Помните, как при клонировании перепрограммировали взрослую клетку, вернув ее в эмбриональное состояние? При этом не только стирались метки метилирования, освобождая весь геном, но и исчезали все следы старения. Мы, конечно, не хотим переводить часы настолько далеко назад, чтобы раствориться в аморфном сгустке, но, может быть, нам удастся немного отмотать время назад и омолодить наши клетки?
В своем открытии, удостоенном Нобелевской премии, исследователь стволовых клеток Шинья Яманака[642 - Nobel Media AB 2021. Shinya Yamanaka – Facts. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/. Accessed June 5, 2021.; https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/] определил то, что мы теперь называем факторами Яманаки – небольшую группу ДНК-связывающих белков, отвечающих за перепрограммирование клеток и служащих, по сути, для возвращения клетки к заводским настройкам[643 - Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904174/]. С помощью этих инструментов международная группа исследователей решила повернуть время вспять, восстановив регенеративные свойства нервной ткани. Например, у маленьких детей может заново вырасти целый ампутированный кончик пальца – кость, ткани и все остальное, но с возрастом мы постепенно теряем эту способность[644 - Shieh SJ, Cheng TC. Regeneration and repair of human digits and limbs: fact and fiction. Regeneration. 2015;2(4):149–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27499873/]. Аналогичным образом теряют свои регенеративные свойства клетки зрительных нервов, соединяющих глаза с мозгом. Однако с помощью небольших манипуляций с фактором Яманаки исследователи смогли успешно вернуть метки метилирования в более молодое состояние, восстановив зрение у старых мышей и омолодив нейроны человека в чашке Петри. Клетки, по-видимому, сохранили верную копию эпигенетической карты, созданной в раннем возрасте, что может послужить руководством для обращения старения вспять[645 - Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020;588(7836):124–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268865/].

Калибровка метилирования
Физические упражнения, фрукты и овощи, снижение потребления табака и мяса могут способствовать замедлению старения, о чем свидетельствует торможение хода эпигенетических часов, но как быть с прямым изменением метилирования ДНК? На паттерны метилирования влияет множество факторов, но их модификации трудно интерпретировать. Например, в одном из исследований диета с высоким содержанием жиров вызвала масштабные изменения метилирования ДНК у мужчин всего за 5 дней, затронув более 6000 генов. Они частично восстановились только через 6–8 недель после возвращения участников к обычному рациону питания[646 - Jacobsen SC, Br?ns C, Bork-Jensen J, et al. Effects of short-term high-fat overfeeding on genome-wide DNA methylation in the skeletal muscle of healthy young men. Diabetologia. 2012;55(12):3341–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22961225/]. Причем переедание насыщенных жиров вызывает иные изменения метилирования, чем переедание полиненасыщенных жиров, но с каким результатом[647 - Perfilyev A, Dahlman I, Gillberg L, et al. Impact of polyunsaturated and saturated fat overfeeding on the DNA-methylation pattern in human adipose tissue: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):991–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275132/]? Мы не знаем. Имеют ли эпигенетические изменения какие-то физиологические последствия или они случайны?
Мы только начинаем выяснять это. Например, теперь мы знаем, что среди устойчивых различий в метилировании у веганов по сравнению со всеядными – гипометилирование (меньшее метилирование) гена-супрессора опухоли и гена, кодирующего фермент репарации ДНК[648 - Miles FL, Mashchak A, Filippov V, et al. DNA methylation profiles of vegans and non-vegetarians in the Adventist Health Study-2 cohort. Nutrients. 2020;12(12):3697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33266012/]. Поскольку метилирование «глушит» гены, их разблокировка может объяснить более низкий общий уровень заболеваемости раком среди тех, кто придерживается растительной диеты[649 - Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, Bradbury KE, Schmidt JA, Travis RC. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24898235/], [650 - Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/]. Аналогичным образом у вегетарианцев реже метилируется фермент супероксиддисмутаза. Это антиоксидантный фермент, способный подавлять миллион свободных радикалов в секунду[651 - McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/].Гипометилирование связано с трехкратным увеличением экспрессии этого детоксицирующего фермента, что объясняет «более высокую защиту от хронических заболеваний у вегетарианцев»[652 - Thaler R, Karlic H, Rust P, Haslberger AG. Epigenetic regulation of human buccal mucosa mitochondrial superoxide dismutase gene expression by diet. Br J Nutr. 2009;101(5):743–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684339/].
Есть данные и о том, что масштабные сдвиги метилирования могут иметь последствия для здоровья и долголетия. Если усилить действие фермента, который осуществляет метилирование у плодовых мушек, можно продлить среднюю продолжительность их жизни более чем на 50 %. Если подавить этот фермент, то продолжительность жизни сократится. Однако пока не доказано, что эта стратегия работает у млекопитающих[653 - Johnson AA, Akman K, Calimport SRG, Wuttke D, Stolzing A, de Magalh?es JP. The role of DNA methylation in aging, rejuvenation, and age-related disease. Rejuvenation Res. 2012;15(5):483–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098078/].
Метилирование ДНК человека гораздо сложнее. Однако результаты исследования плодовой мушки позволяют предположить, что увеличение глобального потенциала метилирования может положительно влиять на продолжительность жизни.

С чистого листа
Наиболее изученным фактором питания, оказывающим эпигенетическое воздействие, является фолиевая кислота[654 - ElGendy K, Malcomson FC, Lara JG, Bradburn DM, Mathers JC. Effects of dietary interventions on DNA methylation in adult humans: systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(9):961–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355391/]. Это дополнительная форма фолата – витамина группы В, содержащегося в бобовых и в зелени, который превращается в донор метила. (Слово «фолат» происходит от латинского корня folium, что в переводе с латинского означает «лист»)[655 - Miller JW. Factors associated with different forms of folate in human serum: the folate folio continues to grow. J Nutr. 2020;150(4):650–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119743/]. Метильная группа, которая попадает в ДНК, может образовываться, например, из фолата в салате или из фолиевой кислоты в добавках или обогащенной муке. Рекомендуемая суточная норма для большинства взрослых составляет 400 микрограммов (мкг)[656 - Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and Its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academies Press (US); 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193625/], однако среднесуточное потребление фолатов пожилыми мужчинами и женщинами составляет менее 300 мкг, а треть не добирает и 200 мкг[657 - ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, et al. Micronutrient intakes and potential inadequacies of community-dwelling older adults: a systematic review. Br J Nutr. 2015;113(8):1195–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822905/]. Каковы эпигенетические последствия?
Для изучения эпигенетических эффектов женщин в постменопаузе сажали на диету с относительно низким содержанием фолатов. Несмотря на то что уровень фолатов не упал настолько, чтобы проявились клинические признаки дефицита (например, анемия), в течение 2 месяцев у испытуемых наблюдалось гипометилирование ДНК по всему геному. Однако при возобновлении потребления фолатов в здоровом объеме это явление исчезало в течение 3 недель[658 - Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, et al. Moderate folate depletion increases plasma homocysteine and decreases lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women. J Nutr. 1998;128(7):1204–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649607/]. В последующем исследовании, в котором участвовали еще более пожилые люди, наблюдалось такое же недостаточное метилирование, но для его восстановления потребовалось больше времени, что подчеркивает важность поддержания достаточного уровня фолатов в организме[659 - Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/].
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенных с использованием самых современных методов лабораторного анализа, выявил увеличение глобального уровня метилирования в результате увеличения потребления фолиевой кислоты, что позволяет предположить, что большинство из нас, возможно, не получает ее достаточного количества в своем рационе[660 - Amenyah SD, Hughes CF, Ward M, et al. Influence of nutrients involved in one-carbon metabolism on DNA methylation in adults – a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):647–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977026/]. Эталона «нормального» уровня метилирования не существует, поэтому такие термины, как «гипометилирование», используются как относительная величина[661 - Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/], что затрудняет функциональную интерпретацию этих изменений[662 - Mathers JC, Strathdee G, Relton CL. Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors. Adv Genet. 2010;71:3–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933124/]. Но факт остается фактом: наши древние предки ели гораздо больше листьев. Вероятно, они получали в 2 раза больше фолатов, чем мы сегодня[663 - Eaton SB, Eaton SB. Paleolithic vs. modern diets – selected pathophysiological implications. Eur J Nutr. 2000;39(2):67–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10918987/], поэтому то, что наш организм использует дополнительную метильную группу при повышении уровня фолиевой кислоты, говорит о неоптимальности нашего фолатного статуса. Впрочем, это легко исправить. Например, просто выполните мои рекомендации по ежедневному употреблению бобовых и темно-зеленых листовых овощей.

Что надо знать о MTHFR?
Так называемые мутации MTHFR[664 - Метилентетрагидрофолатредуктаза, ключевой фермент фолатного цикла. – Примеч. ред.] являются козырной картой, которую часто разыгрывают врачи альтернативной медицины[665 - Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/] для назначения специальных добавок (которые они, по случайному совпадению, еще и продают) при различных распространенных заболеваниях[666 - Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/]. MTHFR – это фермент, который вырабатывается нашим организмом для активации фолата. Распространенный вариант гена MTHFR, при котором в 677-й позиции ДНК находится кодовая буква T, а не более распространенная C, приводит к снижению функциональности фермента. Это может иметь эпигенетические последствия, так как у тех, кто получил вариант Т от обоих родителей (около 10 % населения Земли)[667 - Porter K, Hoey L, Hughes CF, Ward M, McNulty H. Causes, consequences and public health implications of low B-vitamin status in ageing. Nutrients. 2016;8(11). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27854316/], снижено метилирование ДНК, но только при низком потреблении фолатов[668 - Friso S, Choi SW, Girelli D, et al. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(8):5606–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11929966/]. Если же вы получаете достаточное их количество, то уровень метилирования будет одинаковым независимо от наличия у вас Т-вариантов. Аналогично у тех, кто имеет два гена с вариантом Т, может быть повышен риск развития рака, но опять же только у тех, кто не получает достаточного количества фолатов[669 - Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/]. Вам не нужен и особый вид фолатов. Фолаты в продуктах питания и фолиевая кислота в добавках и обогащенных продуктах вполне пригодны для использования – вне зависимости от того, какой у вас тип гена[670 - Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/].
Поскольку каждый человек должен стремиться получать достаточное количество фолатов, нет никакой пользы от рутинного генетического тестирования, чтобы узнать, нет ли у него мутаций, и ведущие медицинские организации в этой области не рекомендуют проводить тестирование на MTHFR[671 - Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/]. Единственное, что бы следовало сделать, если бы вы узнали, что у вас двойная доза менее функционального фермента, – это проявлять осторожность при употреблении алкоголя. Ацетальдегид, продукт распада алкоголя, может разрушать фолаты в нашем организме[672 - Seitz HK, Matsuzaki S, Yokoyama A, Homann N, V?kev?inen S, Wang XD. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(5 Suppl ISBRA):137S-43S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082451/], поэтому людям с двойным Т следует ограничить потребление алкоголя до одной порции в день[673 - Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/]. Но поскольку все, вероятно, должны стараться минимизировать потребление алкоголя[674 - Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/], я согласен с тем, что знание персонального профиля метилирования MTHFR не имеет особого смысла.

Фолиевая кислота – это не то же самое, что фолат
Обзор более 100 метаанализов популяционных исследований показывает, что люди, получающие больше фолатов с пищей, живут дольше и лучше защищены от сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых видов рака и других хронических болезней[675 - Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/]. Однако в ряде рандомизированных контролируемых исследований добавок, содержащих фолиевую кислоту, было обнаружено повышение риска развития рака[676 - Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/]. Как я рассказываю в видео see.nf/folic, загадка, похоже, была решена, когда ученые вдруг догадались, что мы не крысы.
Природный фолат не подлежит хранению, но в нашей печени есть фермент, который может превращать стабильную синтетическую фолиевую кислоту, содержащуюся в добавках, в активную форму фолата в нашем организме[677 - Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folic acid food fortification – its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients. 2011;3(3):370–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22254102/]. Однако первоначальные эксперименты проводились на крысах, и оказалось, что их печень в 50 раз эффективнее справляется с этой задачей, чем наша[678 - Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15424–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706381/], поэтому в итоге мы можем получить неметаболизированную фолиевую кислоту, циркулирующую по всему организму[679 - Selhub J, Rosenberg IH. Excessive folic acid intake and relation to adverse health outcome. Biochimie. 2016;126:71–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27131640/], что ослабляет противораковую защиту[680 - Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136(1):189–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16365081/]. Например, рандомизированные контролируемые исследования показали, что у мужчин, принимающих добавки с фолиевой кислотой, значительно повышается риск развития рака простаты, а у тех, кто принимает добавки с фолиевой кислотой более 3 лет, чаще развиваются полипы толстой кишки[681 - Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/]. Таким образом, лучше всего использовать натуральные источники фолатов, такие как фасоль и зелень, хотя женщинам, желающим забеременеть, все же рекомендуется принимать добавки с фолиевой кислотой, учитывая их доказанную эффективность для снижения риска врожденных пороков развития[682 - U.S. Preventive Services Task Force. Final recommendation statement: folic acid for the prevention of neural tube defects: preventive medication. U.S. Preventive Services Task Force. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication. Published January 10, 2017. Accessed May 26, 2021.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication].
Третий способ улучшить фолатный статус (помимо употребления продуктов питания и добавок) – передать часть производства фолатов своему микробиому. Транспортер фолатов в толстой кишке, по-видимому, специально создан для поглощения фолатов[683 - Dudeja PK, Torania SA, Said HM. Evidence for the existence of a carrier-mediated folate uptake mechanism in human colonic luminal membranes. Am J Physiol. 1997;272(6Pt1):G1408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9227476/], производимых полезными бактериями, такими как Bifidobacterium, когда мы кормим их клетчаткой[684 - Strozzi GP, Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains. J Clin Gastroenterol. 2008;42 Suppl 3 Pt 2:S179–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18685499/]. Увеличение потребления клетчатки может способствовать росту маленьких фолатных фабрик в вашем кишечнике.

Пища для размышлений
Эпигеном, характеризующийся паттерном метилирования ДНК, можно рассматривать как линзу, через которую фильтруется генетическая информация[685 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/]. К сожалению, с возрастом эта линза может помутнеть. Но эпигенетические изменения обратимы, поэтому мы можем отполировать ее до блеска. Ограничение калорийности пищи, а также улучшение рациона питания и образа жизни, включая физическую активность, отказ от курения и покупку продуктов в овощных отделах супермаркета, а не у мясного прилавка, могут замедлить ход эпигенетических часов. Получение достаточного количества питательных веществ – доноров метила, таких как фолаты, также может повлиять на способность к глобальному метилированию.
Чтобы замедлить старение:
• ограничьте калорийность питания на 12 %, что означает сокращение примерно 250 калорий при 2000-калорийной диете (например, отказ от куска пирога или торта каждый день);
• соблюдайте рекомендуемую суточную норму фолатов в 400 мкг: это чашка вареной чечевицы или эдамаме, полторы чашки вареного шпината или спаржи или две с половиной чашки брокколи.

Гликирование

Вы, наверное, слышали о реакции Майяра, если являетесь гурманом или смотрите кулинарные передачи. Именно она придает жареным стейкам, пельменям, маршмеллоу или свежеиспеченному печенью характерный подрумяненный вид, вкус и аромат. В 1912 году французский химик Луи Камиль Майяр совершенно случайно обнаружил, что смеси белков и сахаров при нагревании приобретают коричневый цвет. За прошедшее с тех пор столетие было опубликовано более 50 000 научных работ, посвященных этой «реакции Майяра», в результате которой белки могут необратимо гликироваться, или соединяться с сахаром[686 - Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/]. Такая же реакция может происходить и при нагревании их до температуры тела. В результате происходит накопление конечных продуктов гликирования (AGEs)[687 - Teodorowicz M, Hendriks WH, Wichers HJ, Savelkoul HFJ. Immunomodulation by processed animal feed: the role of Maillard reaction products and advanced glycation end-products (AGEs). Front Immunol. 2018;9:2088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271411/], которые, как мы теперь знаем, являются одним из основных факторов старения[688 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/].

Продвинутые конечные продукты гликирования
Если вы больны диабетом, то вам знаком HbA1c – тест, позволяющий оценить уровень сахара в крови и отражающий его среднее значение за последние 2–3 месяца. Этот анализ крови просто отражает процент гликированного гемоглобина в крови. (Гемоглобин – это белок, содержащийся в красных кровяных тельцах, который переносит кислород.) Чем выше уровень сахара в крови, тем больше гликируется белок. Поскольку срок жизни эритроцитов составляет около 100 дней, анализ дает среднее значение за это время[689 - Unnikrishnan R, Anjana RM, Mohan V. Drugs affecting HbA1c levels. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(4):528–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837911/].
Диагноз «диабет» можно поставить при уровне HbA1 6,5 % и выше, что означает гликирование 6,5 % и более гемоглобина в крови. При величине от 5,7 до 6,4 % ставится диагноз «преддиабет», а менее 5,7 % считается нормой[690 - American Diabetes Association. Understanding A1C. American Diabetes Association website. https://www.diabetes.org/a1c. Accessed June 2, 2021.; https://www.diabetes.org/a1c]. Таким образом, даже если у вас нормальный уровень сахара в крови, некоторые белки и другие молекулы в организме подвергаются необратимому гликированию. Это не проблема для короткоживущих белков, таких как гемоглобин, которые быстро перерабатываются и создаются заново, но что делать с долгоживущими белками, такими как кристаллины в хрусталике глаза[691 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/]?
Период полураспада гемоглобина – скорость обновления половины всего объема – составляет около 50 дней.
Период полураспада коллагена в коже составляет более 15 лет[692 - Verzijl N, DeGroot J, Thorpe SR, et al. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products. J Biol Chem. 2000;275(50):39027–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10976109/], а период полураспада коллагена в межпозвонковых дисках позвоночника оценивается не менее чем в 95 лет. Аналогичным образом эластин, еще один белок соединительной ткани, образуется в младенчестве и должен сохраняться в течение всей жизни. Гликирование приводит к образованию перекрестных связей между белками, что делает наши ткани жесткими, прежде всего артерии и сердечную мышцу. Нарушение эластичности может привести к повышению артериального давления, заболеваниям периферических артерий, болезням сердца и даже раку. (Плотность тканей молочной железы связана с повышенным риском развития рака[693 - Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/].) Аббревиатура для обозначения конечных продуктов гликирования (AGEs) была выбрана намеренно, чтобы подчеркнуть их роль в процессе старения (aging)[694 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/].
Порочный круг
Есть AGEs, а есть RAGEs. Конечные продукты гликирования не только склеивают белки, но и вызывают хроническое системное воспаление. В поисках механизма такой реакции исследователи обнаружили в нашем организме рецепторы для AGEs, запускающие воспалительный каскад, и назвали их RAGEs – рецепторы конечных продуктов гликирования[695 - Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/]. RAGEs может функционировать как главный переключатель. Когда AGEs воздействует на RAGEs, запускается целый ряд воспалительных генов, а также стимулируется дальнейшая экспрессия RAGEs, что приводит к порочному кругу обратной связи, который может иметь глубокие патологические последствия[696 - Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/].
Накапливаясь в костях, суставах и мышцах, AGEs способствуют развитию остеопороза, артрита и мышечного истощения – ослабления, уменьшения и потери мышечной массы с возрастом[697 - Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/]. AGEs связаны с возрастным снижением памяти, ухудшением заживления ран, старением кожи, катарактой, болезнью Альцгеймера и эректильной дисфункцией (когда жесткость артерий полового члена, очевидно, приводит к его вялости)[698 - Prasad C, Davis KE, Imrhan V, Juma S, Vijayagopal P. Advanced glycation end products and risks for chronic diseases: intervening through lifestyle modification. Am J Lifestyle Med. 2019;13(4):384–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31285723/]. Установлено, что AGEs оказывают негативное влияние практически на все ткани и органы[699 - Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/]. По словам одного патологоанатома, «трудно найти возрастное заболевание, в котором не участвовали бы AGEs»[700 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/].
Токсичность накопления AGEs подчеркивается количеством защитных механизмов, созданных в нашем организме для предотвращения их появления[701 - Sergi D, Boulestin H, Campbell FM, Williams LM. The role of dietary advanced glycation end products in metabolic dysfunction. Mol Nutr Food Res. 2021;65(1):1900934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32246887/]. Однако образовавшись, они уже нас не покидают: постепенно накапливаются и разрушают организм[702 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/]. За пять-шесть десятилетий уровень AGEs в тканях увеличивается примерно в 2 раза[703 - . ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/]. Причина, по которой это явление рассматривается не только как маркер, но и как активная движущая сила процесса старения, заключается в том, что ингибиторы AGEs продлевают жизнь модельных животных, в то время как усиление AGEs может оборвать жизнь[704 - Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/]. В модельном исследовании на лабораторных животных воздействовали галактозой (основной продукт распада молочного сахара лактозы)[705 - Azman KF, Zakaria R. D-galactose-induced accelerated aging model: an overview. Biogerontology. 2019;20(6):763–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538262/] для ускорения накопления AGEs[706 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/]. Во всем животном мире чем медленнее скорость образования AGEs, тем дольше живут виды. Например, у гренландского кита, живущего более двух столетий и являющегося, вероятно, самым долгоживущим млекопитающим, скорость накопления AGEs исключительно низкая[707 - Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/].Как же нам лучше всего поддерживать низкий уровень AGE?
Образование AGEs зависит от температуры. При температуре тела реакция Майяра протекает крайне медленно, и на образование сшивок между сахаром и белком уходят недели, месяцы и даже годы[708 - Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/]. Но представьте себе, что было бы, если бы наш организм вместо внутренней температуры 38 °C нагревался бы до 100 °C, 150 °C или 200 °C? Подобное происходит, когда мы помещаем мясо в духовку. Назвать изменение цвета хрусталика глаза, характерное для катаракты (желтоватый, а затем коричневатый), «AGE-окрашиванием в цвета запеченной индейки»[709 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/] – сказано не для красного словца. Те AGEs, которые в течение десятилетий замутняют первозданную прозрачность белков хрусталика глаза, могут образовываться в течение нескольких минут на плите[710 - Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/]. Нагрузка AGEs в наших тканях, по-видимому, зависит не столько от того, сколько AGEs мы производим, сколько от того, сколько AGEs мы едим[711 - Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/].
Источники AGEs в питании
Около миллиона лет назад наши предки начали использовать огонь[712 - Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/]. Когда мышечные клетки подвергаются воздействию высоких температур пламени, они разрываются и выбрасывают высокореактивные аминокислоты, которые соединяются с сахарами крови и организма и образуют AGEs[713 - Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/]. Как и у нас, у животных, которых мы употребляем в пищу, AGEs содержатся в тканях естественным образом, но приготовление пищи при высокой температуре может радикально ускорить их образование[714 - Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/]. От способа приготовления пищи зависит степень воздействия жара и влаги на ткани. Например, в отварной или приготовленной на пару курице образуется в 4 раза меньше AGEs, чем в курице, поджаренной или запеченной при более высокой температуре[715 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Исследования на крысах, проведенные в 1970-х годах, показали, что AGEs, получаемые из пищи, не очень хорошо усваиваются, такие источники были отброшены как несущественные – до тех пор, пока четверть века спустя абсорбция AGEs не была, наконец, протестирована на людях[716 - Sgarbieri VC, Amaya J, Tanaka M, Chichester CO. Response of rats to amino acid supplementation of brown egg albumin. J Nutr. 1973;103(12):1731–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4201784/].Эта эпохальная работа, опубликованная в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, показала, что полученные из пищи AGEs все же абсорбируются в организме человека[717 - Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/]. Дальнейшие исследования показали, что пищевые AGEs вносят больший вклад в формирование токсичного пула AGEs в нашем организме, чем их эндогенная выработка. Другими словами, мы подвергаемся воздействию AGEs в большей степени из-за того, что едим, чем того, что делаем[718 - Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/]. В результате продукты с AGEs стали предметом острой озабоченности пищевой промышленности[719 - Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/]. Исследователи предлагают исключить из рациона продукты с высоким содержанием AGEs и способы приготовления пищи, усиливающие образование AGEs, чтобы снизить нагрузку на организм, связанную с этими токсинами[720 - Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/].
Исследователи приступили к работе по определению уровня AGEs в более чем 500 продуктах питания – от бигмаков до глазированных хлопьев[721 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/]. Наибольшее количество AGEs содержится в мясе, прошедшем термическую обработку, и, в целом, в продуктах животного происхождения с высоким содержанием жира и белка, а наименьшее – в овощах, фруктах, цельном зерне и молоке[722 - Babtan AM, Ilea A, Bosca BA, et al. Advanced glycation end products as biomarkers in systemic diseases: premises and perspectives of salivary advanced glycation end products. Biomark Med. 2019;13(6):479–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968701/], [723 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/] (за исключением молочной смеси Enfamil, в которой AGEs содержится почти в 100 раз больше, чем в грудном молоке)[724 - Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/]. В среднем в мясе содержится примерно в 20 раз больше AGEs, чем в продуктах высокой степени переработки, таких как сухие завтраки, и примерно в 150 раз больше, чем в свежих овощах и фруктах. Хуже всего обстоят дела с мясом птицы, которое содержит примерно на 20 % больше AGEs, чем говядина[725 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
По данным наиболее широко цитируемой базы данных[726 - Clarivate. Web of science. https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/. Accessed June 5, 2021.; https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/] AGEs-продуктов питания[727 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/], насчитывающей сотни позиций, среди 15 наиболее загрязненных AGEs-продуктов в расчете на порцию – блюда из птицы, а лидирует жаренная в духовке куриная грудка.
Исследователи были весьма удивлены тем, что продукты с высоким содержанием жиров и белков образуют больше AGEs, чем крахмалистые и сахаристые продукты с высоким содержанием углеводов[728 - Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/]. Ведь AGEs не зря называют гликотоксинами[729 - Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/]. Они связаны с реакциями гликирования, подобными реакции Майяра, о которой я уже упоминал, когда сахара связываются с белками. Сахар сам по себе может подрумяниваться при высокой температуре, внешне, по запаху и вкусу напоминая продукты реакции Майяра, но это результат совершенно другого химического процесса, называемого карамелизацией. По определению, AGEs в результате реакции Майяра образуются только при участии аминокислот из белков[730 - Hellwig M, Gensberger-Reigl S, Henle T, Pischetsrieder M. Food-derived 1,2-dicarbonyl compounds and their role in diseases. Semin Cancer Biol. 2018;49:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174601/]. Для более глубокого изучения других рейтингов AGEs см. see.nf/agerank.
Как снизить потребление токсичных AGEs
В большинстве крупнейших пищевых баз данных AGEs в качестве маркера общего содержания AGEs использовался карбоксиметиллизин[731 - Gоmez-Ojeda A, Jaramillo-Ort?z S, Wrobel K, et al. Comparative evaluation of three different ELISA assays and HPLC-ESI–ITMS/MS for the analysis of Ne-carboxymethyl lysine in food samples. Food Chem. 2018;243:11–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29146316/], однако затем было выявлено более 40 отдельных AGEs[732 - Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/], и не все из них являются токсичными[733 - Kuzan A. Toxicity of advanced glycation end products (Review). Biomed Rep. 2021;14(5):46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786175/]. Некоторые могут быть даже полезны. Например, компонент жареных кофейных зерен, называемый меланоидином, – антиоксидант[734 - Morales FJ, Somoza V, Fogliano V. Physiological relevance of dietary melanoidins. Amino Acids. 2012;42(4):1097–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20949365/]. AGEs, полученные из продуктов животного происхождения, оказывают более сильное токсическое действие, чем AGEs, полученные из продуктов растительного происхождения[735 - Ottum MS, Mistry AM. Advanced glycation end-products: modifiable environmental factors profoundly mediate insulin resistance. J Clin Biochem Nutr. 2015;57(1):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236094/]. Мало того что в растительных продуктах в среднем в 30 раз меньше AGEs, но даже если подвергать белки растительных продуктов гликированию, в них образуется в 25 раз меньше сшивок, чем в мясных продуктах, и в 40 раз меньше, чем в мясе птицы. Кроме того, AGEs растительного происхождения вызывают меньшее воспаление и высвобождение меньшего количества свободных радикалов[736 - Cai W, Gao Q, Zhu L, Peppa M, He C, Vlassara H. Oxidative stress-inducing carbonyl compounds from common foods: novel mediators of cellular dysfunction. Mol Med. 2002;8(7):337–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393931/]. Исключением могут быть AGEs, формирующиеся при курении табака, в этом одна из причин вреда от курения[737 - Nicholl ID, Bucala R. Advanced glycation endproducts and cigarette smoking. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 1998;44(7):1025–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846884/].
Даже не отказываясь от мяса, можно значительно сократить потребление AGEs, используя правильные способы приготовления пищи. Сильный сухой нагрев создает наибольшее количество AGEs, причем жарка мяса на открытом огне хуже, чем жарка во фритюре, которая хуже, чем запекание в духовке. Учитывая, что пороговой температуры не существует, общая рекомендация заключается в том, что чем меньше нагрев, тем лучше для уменьшения количества AGEs[738 - Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/]. Наиболее безопасными способами приготовления мяса являются варка, припускание, тушение и приготовление на пару[739 - Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/].Отварная говядина содержит в 3 раза меньше AGEs, чем жареная[740 - Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/], вареная курица – в 5 раз меньше AGEs, чем жареная, а вареные яйца – почти в 6 раз меньше, чем жареные. Приготовление пищи в микроволновке также является относительно безопасным и, как выяснилось, не уступает варке[741 - Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/].
Для снижения содержания AGEs в пище основной фокус внимания должен быть направлен на изменения технологий в кулинарии[742 - del Castillo MD, Iriondo-DeHond A, Iriondo-DeHond M, et al. Healthy eating recommendations: good for reducing dietary contribution to the body’s advanced glycation/lipoxidation end products pool? Nutr Res Rev. 2021;34(1):48–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450931/]. Методы приготовления действительно имеют значение. В сыром яблоке содержится в 3 раза меньше AGEs, чем в печеном, а в вареной сосиске – меньше, чем в жареной. Но не стоит упускать из виду масштабы: в сыром яблоке содержится 13 единиц AGEs против 45 единиц в печеном, а в вареной сосиске – 6736 единиц против 10 143 единиц в жареной. Таким образом, в печеном яблоке в 150 раз меньше AGEs, чем в вареной сосиске[743 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/],и овощи, даже приготовленные на гриле, содержат лишь малую часть того количества AGEs, что выявлено в сыром мясе[744 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Исследователи рекомендуют готовить мясо с использованием влажных способов тепловой обработки, например на пару или тушить, но все же в отварной рыбе содержится в 10 раз больше AGEs, чем в сладком картофеле, обжаренном в течение часа. Даже картофель, жаренный во фритюре, содержит меньше AGEs, чем вареное мясо. Исследователи пришли к выводу, что ежедневное потребление AGEs реально сократить в 2 раза, лишь немного уменьшив потребление мяса[745 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Маринование мяса, например, лимонным соком или уксусом перед приготовлением значительно снижает количество пищевых AGEs[746 - Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/]. Это касается как варки, так и жарки. Варка курицы с лимоном может снизить AGEs на 15 % по сравнению с варкой только в воде[747 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/]. Еще одним способом снижения AGEs является уменьшение количества жиров. Еда с высоким содержанием жиров повышает уровень AGEs в крови больше, чем еда с низким содержанием жиров (при приготовлении блюда можно использовать сыр пониженной жирности)[748 - Davis KE, Prasad C, Vijayagopal P, Juma S, Adams-Huet B, Imrhan V. Contribution of dietary advanced glycation end products (AGE) to circulating AGE: role of dietary fat. Br J Nutr. 2015;114(11):1797–806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26392152/].
AGEs в свете рампы
Есть ли доказательства того, что сокращение содержания AGEs в пище принесет нам пользу? Популяционные исследования показали, что люди с повышенным содержанием AGEs в крови подвержены большему риску развития анемии, уплотнения стенок артерий и хрящей, сердечно-сосудистых заболеваний, хронических заболеваний почек[749 - Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/], остеоартрита[750 - Senolt L, Braun M, Olejarova M, Forejtova S, Gatterova J, Pavelka K. Increased pentosidine, an advanced glycation end product, in serum and synovial fluid from patients with knee osteoarthritis and its relation with cartilage oligomeric matrix protein. Ann Rheum Dis. 2005;64(6):886–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897309/] и остеопороза[751 - Hein G, Wiegand R, Lehmann G, Stein G, Franke S. Advanced glycation end-products pentosidine and N epsilon-carboxymethyllysine are elevated in serum of patients with osteoporosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42(10):1242–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777635/]. Глубже всего исследовали негативное влияние AGEs на наши мышцы и мозг. В качестве примера можно привести мой видеоролик see.nf/ages.
Существует неинвазивный способ оценки накопления AGEs с течением времени, позволяющий игнорировать ежедневную изменчивость уровня AGEs в крови и основанный на том любопытном факте, что некоторые AGEs, накапливающиеся в нашей коже, являются флуоресцентными[752 - Meerwaldt R, Graaff R, Oomen PHN, et al. Simple non-invasive assessment of advanced glycation endproduct accumulation. Diabetologia. 2004;47(7):1324–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15243705/]. Специальный детектор соотнес длительное воздействие AGEs с мышечной слабостью[753 - Mahmoudi R, Jaisson S, Badr S, et al. Post-translational modification-derived products are associated with frailty status in elderly subjects. Clin Chem Lab Med. 2019;57(8):1153–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817296/], преждевременной смертью[754 - Cavero-Redondo I, Soriano-Cano A, Аlvarez-Bueno C, et al. Skin autofluorescence – indicated advanced glycation end products as predictors of cardiovascular and all-cause mortality in high-risk subjects: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2018;7(18):e009833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371199/] и ускоренным уменьшением размеров головного мозга[755 - Igase M, Ohara M, Igase K, et al. Skin autofluorescence examination as a diagnostic tool for mild cognitive impairment in healthy people. J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1481–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27858716/]. В работе «Оральные гликотоксины – модифицируемая причина деменции… [у] людей» снижение содержания AGEs в пищевых продуктах предлагается в качестве реальной и эффективной стратегии борьбы с эпидемией деменции[756 - Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/].
AGEs могут помочь объяснить, почему у тех, кто ест больше всего мяса, риск стать слабоумным в 3 раза выше, чем у вегетарианцев, придерживающихся растительного рациона в течение долгого времени[757 - Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/], но могут быть и другие факторы. Например, высокое потребление насыщенных жиров, содержащихся в основном в мясе, молочных продуктах и нездоровой пище, увеличивает риск когнитивных нарушений на 40 % и почти на 90 % – риск развития болезни Альцгеймера[758 - Cao GY, Li M, Han L, et al. Dietary fat intake and cognitive function among older populations: a systematic review and meta-analysis. J Prev Alzheimers Dis. 2019;6(3):204–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062836/]. Доказано, что даже несколько дней высокожировой и низкоуглеводной диеты приводят к когнитивным нарушениям[759 - Holloway CJ, Cochlin LE, Emmanuel Y, et al. A high-fat diet impairs cardiac high-energy phosphate metabolism and cognitive function in healthy human subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(4):748–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21270386/]. Однако во всех этих исследованиях есть одна проблема. Возможно, корреляция между AGEs и хроническими заболеваниями – это просто корреляция между продуктами с высоким содержанием AGEs, такими как переработанное мясо, и хроническими заболеваниями. Единственный способ доказать причинно-следственную связь – это проверить ее с помощью интервенционных исследований.
Испытания AGEs-диеты
Журнальные заголовки типа «Увеличение продолжительности жизни у мышей, получавших диету с низким содержанием гликотоксинов»[760 - Cai W, He JC, Zhu L, et al. Reduced oxidant stress and extended lifespan in mice exposed to a low glycotoxin diet: association with increased AGER1 expression. Am J Pathol. 2007;170(6):1893–902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17525257/] иллюстрируют результаты исследований, обнаруживших, что снижение потребления AGEs в рационе может продлевать жизнь, а чрезмерное потребление AGEs может ухудшить способность к обучению и память[761 - Akhter F, Chen D, Akhter A, et al. High dietary advanced glycation end products impair mitochondrial and cognitive function. J Alzheimers Dis. 2020;76(1):165–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32444539/], а также сократить жизнь у грызунов[762 - Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/] и других модельных животных[763 - Tsakiri EN, Iliaki KK, H?hn A, et al. Diet-derived advanced glycation end products or lipofuscin disrupts proteostasis and reduces life span in Drosophila melanogaster. Free Radic Biol Med. 2013;65:1155–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23999505/].Например, в одном из исследований 76 % мышей, которых кормили пищей с низким содержанием AGEs, прожили не менее 56 недель, в то время как ни одна из мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием AGEs, не прожила более 44 недель[764 - Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/].
Негативный эффект AGEs настолько велик, что может даже нивелировать пользу от ограничения калорий. Хотя пожизненное ограничение калорий предсказуемо продлевает жизнь мышей, они, питаясь гранулами с высоким содержанием AGEs, не только умирают раньше, чем мыши, получающие обычный корм, но и демонстрируют худшие результаты тестов, касающихся воспаления, окислительного стресса, инсулинорезистентности, выраженного фиброза сердца и почек (образования рубцовой ткани)[765 - Cai W, He JC, Zhu L, et al. Oral glycotoxins determine the effects of calorie restriction on oxidant stress, age-related diseases, and lifespan. Am J Pathol. 2008;173(2):327–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18599606/]. Преимущества снижения количества пищи могут быть сведены на нет ухудшением ее качества. Мы увидим это в следующей главе: я покажу, как здоровье людей, заботящихся о снижении калорийности пищи, страдало от относительно высокого употребления белка.
В видео see.nf/agetrials я привожу обзор исследований AGEs на людях. Тут упомяну лишь один факт: однократное употребление в пищу жареной курицы вызывает «глубокое нарушение» функции артерий в течение нескольких часов – но этого не происходит при употреблении такого же количества отварной курицы. Вареная курица тоже ухудшала функцию артерий, но значительно меньше, чем жареная курица[766 - Negrean M, Stirban A, Stratmann B, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro-and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2007;85(5):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17490958/].Это различие было приписано действию AGEs, хотя при приготовлении мяса под воздействием высоких температур образуются и другие токсины, например гетероциклические амины, источником которых является в основном креатин в мышцах, поэтому невозможно с абсолютной уверенностью сказать, что послужило причиной такого различия[767 - . ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/].

Гликемическая нагрузка
Несмотря на то что большинство AGEs в организм поступает извне, через продукты питания, конечные продукты гликирования образуются и внутри организма. Обычно это происходит медленно и постепенно, но в условиях повышенного уровня сахара в крови этот процесс ускоряется[768 - . ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/]. В своих предыдущих книгах я рассказывал о профилактике, остановке нежелательных процессов и ослаблении преддиабета и диабета 2-го типа. Однако даже у людей с нормальным уровнем быстрых сахаров крови после приема пищи с высокой гликемической нагрузкой могут возникать заметные скачки уровня сахара.
Снять нагрузку
В книге «Не сдохни на диете» я подробно рассматриваю влияние различных богатых углеводами продуктов на уровень сахара в крови, уделяя особое внимание показателю, называемому гликемической нагрузкой. Чем выше гликемическая нагрузка, тем выше уровень сахара в крови, когда мы едим эти продукты. Ниже приводится анализ некоторых распространенных сладких и крахмалистых продуктов[769 - Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/].

Гликемическая нагрузка на одну порцию

Тестирование низкогликемической диеты
В исследовании, упоминавшемся выше, даже вареная курица привела к некоторой дисфункции артерий, в то время как низкогликемическая пища с высоким содержанием клетчатки может фактически улучшить функцию артерий в последующие четыре часа после употребления[770 - Gaesser GA, Rodriguez J, Patrie JT, Whisner CM, Angadi SS. Effects of glycemic index and cereal fiber on postprandial endothelial function, glycemia, and insulinemia in healthy adults. Nutrients. 2019;11(10):2387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835298/]. Однако, как и в исследованиях AGEs, связанных с уменьшением количества мяса, бывает трудно отделить конкретные эффекты гликемических изменений. Многие продукты с высоким гликемическим индексом содержат мало клетчатки и подвергаются значительной переработке, поэтому, заменяя их бобовыми, фруктами или другими продуктами с низким гликемическим индексом, вы не просто изменяете гликемическую нагрузку[771 - Pereira MA, Swain J, Goldfine AB, Rifai N, Ludwig DS. Effects of a low-glycemic load diet on resting energy expenditure and heart disease risk factors during weight loss. JAMA. 2004;292(20):2482–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15562127/]. Постоянная проблема диетологических исследований заключается в том, что трудно изменить только один элемент рациона. С испытаниями лекарств все проще, поскольку исследователи могут просто дать лекарство или сахарную таблетку-плацебо и сравнить результаты. Если есть изменения, они знают, что те вызваны препаратом. Вот бы и нам удалось каким-то образом запихнуть изменение гликемической нагрузки в таблетку! Оказывается, такой способ есть.
Препарат акарбоза частично блокирует ферменты, переваривающие крахмал и сахар в пищеварительном тракте, что замедляет всасывание углеводов в организм[772 - Jenkins DJ, Taylor RH, Goff DV, et al. Scope and specificity of acarbose in slowing carbohydrate absorption in man. Diabetes. 1981;30(11):951–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7028548/]. Когда мы принимаем препарат во время еды, высокогликемическая пища эффективно превращается в низкогликемическую, причем без изменения содержания рациона[773 - Augustin LSA, Kendall CWC, Jenkins DJA, et al. Glycemic index, glycemic load and glycemic response: an international scientific consensus summit from the International Carbohydrate Quality Consortium (ICQC). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25(9):795–815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26160327/]. Именно с помощью акарбозы исследователи смогли показать, что снижение гликемической нагрузки приводит к снижению веса независимо от потребления клетчатки[774 - Schnell O, Weng J, Sheu WH, et al. Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, non-interventional, observational study data pool. J Diabetes Complicat. 2016;30(4):628–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935335/] и может сделать то же самое в отношении снижения AGEs.
Было показано, что акарбоза снижает уровень AGEs в крови больных диабетом примерно на 30 % в течение 12 недель[775 - Tsunosue M, Mashiko N, Ohta Y, et al. An a-glucosidase inhibitor, acarbose treatment decreases serum levels of glyceraldehyde-derived advanced glycation end products (AGEs) in patients with type 2 diabetes. Clin Exp Med. 2010;10(2):139–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19834782/]. Неудивительно, что акарбоза улучшает состояние здоровья и продолжительность жизни мышей, увеличивая ее примерно на 10 %. Как и положено лекарственным препаратам, акарбоза имеет отличные показатели безопасности[776 - Newman JC, Milman S, Hashmi SK, et al. Strategies and challenges in clinical trials targeting human aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(11):1424–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535968/]. Однако часто отмечаются метеоризм, вздутие живота и диарея[777 - Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/]. Мы можем воспользоваться преимуществами препарата без его побочных эффектов, просто выбирая продукты с более низкой гликемической нагрузкой, такие как бобовые (фасоль, нут, горох, чечевица), фрукты и цельное зерно.
Бодрящие бобовые
К 1980 году уже было показано, что бобовые вызывают минимальное повышение сахара в крови, вдвое ниже, чем любые другие продукты[778 - Jenkins D, Wolever T, Taylor R, Barker H, Fielden H. Exceptionally low blood glucose response to dried beans: comparison with other carbohydrate foods. BMJ. 1980;281(6240):578–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1713902/]. Но уже через 2 года было опубликовано необычное открытие: бобовые могут благотворно влиять на обмен веществ через несколько часов после употребления[779 - Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, et al. Slow release dietary carbohydrate improves second meal tolerance. Am J Clin Nutr. 1982;35(6):1339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6282105/] или даже на следующий день. Если вы съедите чечевицу на ужин, ваш организм будет реагировать иначе на завтрак 11 часов спустя[780 - Wolever TM, Jenkins DJ, Ocana AM, Rao VA, Collier GR. Second-meal effect: low-glycemic-index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response. Am J Clin Nutr. 1988;48(4):1041–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2844076/]. Даже если на следующее утро вы выпьете воду с сахаром, ваш организм лучше справится с этим после чечевицы, съеденной на ужин. Сначала исследователи назвали это явление «эффектом чечевицы», но когда в ходе последующих исследований выяснилось, что нут тоже работает, название было изменено на «эффект второго приема пищи»[781 - Mollard RC, Wong CL, Luhovyy BL, Anderson GH. First and second meal effects of pulses on blood glucose, appetite, and food intake at a later meal. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(5):634–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21957874/].
Как это происходит? Мы гладим по шерстке наши кишечные бактерии, а они в ответ гладят нас. Хорошая микрофлора кишечника принимает клетчатку, которую мы едим, и производит для нас короткоцепочечные жирные кислоты, которые всасываются в кровь и циркулируют по всему организму. Так, если мы съели на ужин буррито с фасолью, то к утру наши кишечные бактерии будут доедать то же самое буррито, и создаваемые ими побочные продукты могут повлиять на то, как мы перевариваем завтрак. Это позволяет объяснить, почему диабетики, перешедшие на чашку фасоли, нута или чечевицы в день, улучшили контроль уровня сахара в крови[782 - Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, et al. Effect of legumes as part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(21):1653–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089999/].
Почему не просто низкоуглеводная диета?
Вопреки распространенному мнению, употребление фруктов во время еды должно снижать, а не повышать уровень сахара в крови[783 - Sievenpiper JL, Chiavaroli L, de Souza RJ, et al. “Catalytic” doses of fructose may benefit glycaemic control without harming cardiometabolic risk factors: a small meta-analysis of randomised controlled feeding trials. Br J Nutr. 2012;108(3):418–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22354959/]. Именно поэтому больным диабетом 2-го типа нет необходимости ограничивать потребление фруктов[784 - Christensen AS, Viggers L, Hasselstr?m K, Gregersen S. Effect of fruit restriction on glycemic control in patients with type 2 diabetes – a randomized trial. Nutr J. 2013;12:29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23497350/]. В полудюжине рандомизированных контролируемых исследований фрукты заменялись другими продуктами, например углеводами с более высоким гликемическим индексом, и в среднем было обнаружено значительное улучшение контроля сахара в крови[785 - Choo VL, Viguiliouk E, Mejia SB, et al. Food sources of fructose-containing sugars and glycaemic control: systematic review and meta-analysis of controlled intervention studies. BMJ. 2018;363:k4644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30463844/]. Более того, те, кто отказывается от фруктов и переходит на кетогенную диету, чтобы снизить уровень сахара в крови, могут в долгосрочной перспективе ухудшить ситуацию.
Приверженцы кетогенной диеты почти в 4 раза увеличивают количество потребляемых насыщенных жиров[786 - McSwiney FT, Doyle L. Low-carbohydrate ketogenic diets in male endurance athletes demonstrate different micronutrient contents and changes in corpuscular haemoglobin over 12 weeks. Sports (Basel). 2019;7(9):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480346/], но насыщенные жиры могут нарушать действие гормона инсулина, снижающего уровень сахара в крови. Мы давно знаем, что диета с высоким содержанием жиров способна удвоить концентрацию сахара в крови в ответ на один и тот же углеводный вызов в течение нескольких дней[787 - Sweeney JS. Dietary factors that influence the dextrose tolerance test: a preliminary study. Arch Intern Med (Chic). 1927;40(6):818–30. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/535594]. Это может сделать даже один прием пищи. Например, кусочек сливочного масла[788 - Manco M, Bertuzzi A, Salinari S, et al. The ingestion of saturated fatty acid triacylglycerols acutely affects insulin secretion and insulin sensitivity in human subjects. Br J Nutr. 2004;92(6):895–903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15613251/] или молочный коктейль могут резко повысить инсулинорезистентность в течение нескольких часов[789 - Koska J, Ozias MK, Deer J, et al. A human model of dietary saturated fatty acid induced insulin resistance. Metabolism. 2016;65(11):1621–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27733250/]. Но что делать, если участники кето-диеты придерживаются программы и избегают углеводов, чтобы оставаться в состоянии кетоза? Уровень AGEs может резко возрасти.
Одной из причин повреждения периферической нервной системы и артерий у диабетиков является метилглиоксаль – воспалительный метаболический токсин, образующийся при высоком уровне сахара в крови. Метилглиоксаль – самый мощный создатель AGEs[790 - Angeloni C, Zambonin L, Hrelia S. Role of methylglyoxal in Alzheimer’s disease. Biomed Res Int. 2014;2014:238485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3966409/].
Поскольку AGEs сконцентрированы в продуктах животного происхождения с высоким содержанием жиров и белков, логично ожидать, что сидящие на кето-диете будут подвергаться большему воздействию уже образовавшихся AGEs. А при низком уровне сахара в крови следует ожидать меньшего образования новых AGEs внутри организма из-за предположительно низкого уровня метилглиоксаля[791 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–16.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/]. Исследователи обнаружили у испытуемых значительное повышение уровня метилглиоксаля через 2–3 недели соблюдения диеты Аткинса, а у тех, кто находился в активном кетозе, дела обстояли еще хуже: количество гликотоксина в крови удвоилось[792 - Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/].
Высокое содержание сахаров может быть не единственным способом образования метилглиоксаля. Одним из кетонов, образующихся при кетогенной диете, является ацетон. Знакомо? Это основной ингредиент жидкости для снятия лака с ногтей. Но ацетон не только снимает лак и не только заставляет приверженцев кето-диеты «пахнуть гнилыми яблоками»[793 - Franz MJ. Protein and diabetes: much advice, little research. Curr Diab Rep. 2002;2(5):457–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12643172/] и проваливать тесты на алкотестере[794 - Jones AW, R?ssner S. False-positive breath-alcohol test after a ketogenic diet. Int J Obes (Lond). 2007;31(3):559–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16894360/]. Он может окисляться в крови до ацетола – предшественника метилглиоксаля. Возможно, именно поэтому у недиабетиков, соблюдающих кето-диету, уровень метилглиоксаля может быть таким же высоким, как у людей с неконтролируемым диабетом[795 - Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/].

Что насчет натуральных и искусственных подсластителей?
Напитки, подслащенные аспартамом, архатом или стевией, а не шестнадцатью ложками сахара[796 - Tey SL, Salleh NB, Henry CJ, Forde CG. Effects of non-nutritive (artificial vs natural) sweeteners on 24-h glucose profiles. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378852/] (столько сахара содержится в полулитровой бутылке колы[797 - Coca-Cola. Nutrition facts – original 20 fl oz. https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original. Accessed December 26, 2022.; https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original]), одинаково калорийны и плохо влияют на уровень сахара в крови, способствуют скачкам инсулина в течение дня[798 - Tey SL, Salleh NB, Henry J, Forde CG. Effects of aspartame-, monk fruit-, stevia- and sucrose-sweetened beverages on postprandial glucose, insulin and energy intake. Int J Obes (Lond). 2017;41(3):450–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27956737/]. Аналогичные результаты были получены и для подсластителя Splenda на основе сукралозы[799 - Pepino MY, Tiemann CD, Patterson BW, Wice BM, Klein S. Sucralose affects glycemic and hormonal responses to an oral glucose load. Diabetes Care. 2013;36(9):2530–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3747933/]. Как такое возможно? Загадка раскрыта в моем видеоролике see.nf/sweeteners.

Как снизить гликемическую нагрузку злаков
В книге «Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как одни и те же продукты в разных формах могут производить различный эффект. Овсянка грубого помола считается продуктом с низким гликемическим индексом – в среднем менее 55, в то время как гликемический индекс овсянки быстрого приготовления составляет 79, что делает ее продуктом с высоким гликемическим индексом. Однако овсянка быстрого приготовления не так вредна, как некоторые хлопья для завтрака, гликемический индекс которых может достигать 8–90 единиц, включая хлопья с нулевым содержанием сахара, например пшеничные[800 - Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/]. Как такое может быть? Современные промышленные методы производства хлопьев для завтрака, такие как обработка острым паром и экструзионная варка, создают продукты, при употреблении которых идет ускоренное переваривание и всасывание крахмала, что приводит к высокой концентрации сахара в крови[801 - Brand JC, Nicholson PL, Thorburn AW, Truswell AS. Food processing and the glycemic index. Am J Clin Nutr. 1985;42(6):1192–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4072954/]. Пшеничные хлопья и спагетти содержат одинаковые ингредиенты – чистую пшеницу, но гликемический индекс хлопьев в 2 раза выше[802 - Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/].
С учетом гликемического индекса предпочтительнее хлеб из пророщенного зерна[803 - Mofidi A, Ferraro ZM, Stewart KA, et al. The acute impact of ingestion of sourdough and whole-grain breads on blood glucose, insulin, and incretins in overweight and obese men. J Nutr Metab. 2012;2012:184710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22474577/] с добавлением дробленой пшеницы[804 - Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/], цельных зерен пшеницы[805 - Jenkins DJ, Wesson V, Wolever TM, et al. Wholemeal versus wholegrain breads: proportion of whole or cracked grain and the glycaemic response. BMJ. 1988;297(6654):958–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3142566/] или ржи[806 - Breen C, Ryan M, Gibney MJ, Corrigan M, O’Shea D. Glycemic, insulinemic, and appetite responses of patients with type 2 diabetes to commonly consumed breads. Diabetes Educ. 2013;39(3):376–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482513/] или из муки грубого помола[807 - Reynolds AN, Mann J, Elbalshy M, et al. Wholegrain particle size influences postprandial glycemia in type 2 diabetes: a randomized crossover study comparing four wholegrain breads. Dia Care. 2020;43(2):476–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31744812/]. Если вы просто не можете жить без белого хлеба, то его подсушивание[808 - Burton P, Lightowler HJ. The impact of freezing and toasting on the glycaemic response of white bread. Eur J Clin Nutr. 2008;62(5):594–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17426743/], использование закваски при домашней выпечке хлеба[809 - Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/], а также замораживание и размораживание – все это защищает от повышения уровня сахара в крови.
Когда крахмал подвергается тепловой обработке, а затем охлаждается, часть его кристаллизуется в резистентный крахмал, который в пищеварительном тракте не расщепляется ферментами на сахара, что снижает его гликемическое воздействие[810 - Yadav BS, Sharma A, Yadav RB. Studies on effect of multiple heating/cooling cycles on the resistant starch formation in cereals, legumes and tubers. Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 4:258–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19562607/]. Именно поэтому макаронный салат может быть полезнее горячих макарон, а картофельный салат лучше печеного картофеля. Некоторые злаки, в частности сорго[811 - de Morais Cardoso L, Pinheiro SS, Martino HSD, Pinheiro-Sant’Ana HM. Sorghum (Sorghum bicolor L.): nutrients, bioactive compounds, and potential impact on human health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(2):372–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25875451/] и просо, изначально содержат резистентный крахмал, что уменьшает гликемическую реакцию на них на 20–25 % по сравнению с другими злаками, такими как рис[812 - Narayanan J, Sanjeevi V, Rohini U, Trueman P, Viswanathan V. Postprandial glycaemic response of foxtail millet dosa in comparison to a rice dosa in patients with type 2 diabetes. Indian J Med Res. 2016;144(5):712–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361824/], пшеница[813 - Poquette NM, Gu X, Lee SO. Grain sorghum muffin reduces glucose and insulin responses in men. Food Funct. 2014;5(5):894–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24608948/] или кукуруза[814 - Abdelgadir M, Abbas M, J?rvi A, Elbagir M, Eltom M, Berne C. Glycaemic and insulin responses of six traditional Sudanese carbohydrate-rich meals in subjects with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2005;22(2):213–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15660741/].
Как снизить гликемическую нагрузку картофеля
Употребление большинства цельных растительных продуктов – бобовых, орехов, овощей и фруктов – увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятность преждевременной смерти от всех причин, вместе взятых, примерно на 25 %. А вот с белым картофелем такой защитной связи нет. Картофель не сокращает жизнь, как мясо, но у него есть побочный эффект: каждый кусочек картофеля, положенный в рот, – это упущенная возможность съесть что-то более полезное, что может активно продлить жизнь[815 - Chen Z, Glisic M, Song M, et al. Dietary protein intake and all-cause and cause-specific mortality: results from the Rotterdam Study and a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol. 2020;35(5):411–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32076944/].
Низкая питательная ценность белого картофеля заключается в том, что содержащиеся в нем клетчатка, витамин С и калий нивелируются вредным воздействием на здоровье его высокого гликемического индекса[816 - Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Pella D, Banach M. Potato consumption is associated with total and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies with 98,569 participants. Arch Med Sci. 2020;16(2):260–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190135/].Можно ли есть картофель, снизив каким-то образом его гликемический индекс? Есть такой классный трюк – кристаллизация, о котором я писал выше. Например, употребляя картофель в виде охлажденного картофельного салата, вы снизите гликемический индекс почти на 40 %. Просто отварите картофель и ешьте его либо холодным, либо разогретым в микроволновой печи[817 - Fernandes G, Velangi A, Wolever TMS. Glycemic index of potatoes commonly consumed in North America. J Am Diet Assoc. 2005;105(4):557–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800557/]. Уксус в картофельном салате может даже принести дополнительную пользу.
С кислой миной
Рандомизированные контролируемые исследования с участием людей, как страдающих, так и не страдающих диабетом, показывают, что контроль уровня сахара в крови можно улучшить, добавив в пищу две чайные ложки уксуса, что делает скачок сахара в крови после приема пищи примерно на 20 % ниже[818 - Johnston CS, Steplewska I, Long CA, Harris LN, Ryals RH. Examination of the antiglycemic properties of vinegar in healthy adults. Ann Nutr Metab. 2010;56(1):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20068289/]. Таким образом, действие высокогликемических продуктов можно ослабить, добавляя уксус в рис (как это делают японцы при приготовлении суши) или макая хлеб в бальзамический уксус. Было обнаружено, что сочетание охлаждения перед едой и добавления уксуса при приготовлении картофельного салата имеет аддитивный эффект[819 - Leeman M, ?stman E, Bj?rck I. Vinegar dressing and cold storage of potatoes lowers postprandial glycaemic and insulinaemic responses in healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 2005;59(11):1266–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034360/]. Сравнение с действием лимонного сока см. see.nf/lemony.
Придать остроту
Как видно из таблицы гликемической нагрузки на порцию (см. с. 73), самый простой способ придерживаться низкогликемической диеты – это стараться есть продукты, которые были выращены, а не произведены промышленным образом. Но если вы собираетесь пообедать продуктами с высоким гликемическим индексом, то уксус – не единственный способ снизить скачок сахара в крови. Например, если вы едите ягоды вместе с пищей, они могут действовать как блокаторы крахмала, подавляя фермент, переваривающий крахмал[820 - Grussu D, Stewart D, McDougall GJ. Berry polyphenols inhibit a-amylase in vitro: identifying active components in rowanberry and raspberry. J Agric Food Chem. 2011;59(6):2324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21329358/]. Это замедляет всасывание сахара в кровь. Поэтому если вы готовите высокогликемический завтрак, добавьте чернику в блинчики или посыпьте чашку хлопьев ягодами.
На другой стороне кулинарного спектра находится лук – он может делать то же самое. Когда испытуемые съедали около трех столовых ложек кукурузного сиропа, их сахар в крови в течение полутора часов поднимался с исходного уровня около 90 мг/дл до примерно 130 мг/дл, прежде чем организм смог вернуть его к норме. Однако если они съедали сначала четверть луковицы, а потом запивали ее кукурузным сиропом, уровень сахара поднимался только до 115 мг/дл[821 - Sharma KK, Gupta RK, Gupta S, Samuel KC. Antihyperglycemic effect of onion: effect on fasting blood sugar and induced hyperglycemia in man. Indian J Med Res. 1977;65(3):422–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/336527/]. Та же доза сиропа после целой луковицы повышала уровень сахара в крови до 105 мг/дл, а после двух луковиц – всего на пять пунктов, до 95 мг/дл. Лук без сиропа практически не повышал уровень сахара в крови, что обычно наблюдается при приеме противодиабетических препаратов.
Специи также могут быть полезны. Шесть граммов индийского карри (примерно одна столовая ложка) снижают реакцию сахара в крови на белый рис на 19 % по сравнению с блюдами без специй, а 12 граммов специй – на 32 %[822 - Haldar S, Chia SC, Lee SH, et al. Polyphenol-rich curry made with mixed spices and vegetables benefits glucose homeostasis in Chinese males (Polyspice Study): a dose-response randomized controlled crossover trial. Eur J Nutr. 2019;58(1):301–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29236165/]. Специи можно и пить. Выпейте имбирный чай с двумя ломтиками белого хлеба из рафинированной муки, и гликемический индекс хлеба снизится почти на 30 %. Чай с корицей действует еще лучше: гликемический индекс снижается почти на 40 %. Даже обычный несладкий зеленый чай снижает гликемический индекс примерно на 20 %[823 - Azzeh FS. Synergistic effect of green tea, cinnamon and ginger combination on enhancing postprandial blood glucose. Pak J Biol Sci. 2013;16(2):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24199490/]. Конечно, еще лучше отказаться от употребления белого хлеба вообще.
Что насчет травяных настоев? Ромашка – одно из наиболее широко используемых в мире лекарственных растений, и не зря[824 - Hajizadeh-Sharafabad F, Varshosaz P, Jafari-Vayghan H, Alizadeh M, Maleki V. Chamomile (Matricaria recutita L.) and diabetes mellitus, current knowledge and the way forward: a systematic review. Complement Ther Med. 2020;48:102284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987240/]. Когда больные диабетом 2-го типа в течение нескольких месяцев ежедневно выпивали небольшую чашку ромашкового чая после еды, они значительно улучшили долгосрочный контроль уровня сахара в крови по сравнению с теми, кто выпивал тот же объем теплой воды[825 - Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/] или черного чая[826 - Kermanian S, Mozaffari-Khosravi H, Dastgerdi G, Zavar-Reza J, Rahmanian M. The effect of chamomile tea versus black tea on glycemic control and blood lipid profiles in depressed patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JNFS, 2018;3(3):157–66. https://jnfs.ssu.ac.ir/article-1-197-en.pdf]. А побочные эффекты? С ними все хорошо – снижение уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов[827 - Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/], уменьшение воспаления[828 - Pirouzpanah S, Mahboob S, Sanayei M, Hajaliloo M, Safaeiyan A. The effect of chamomile tea consumption on inflammation among rheumatoid arthritis patients: randomized clinical trial. Prog Nutr. 2017;19(1-S)27–33. https://doi.org/10.23751/PN.V19I1-S.5171], улучшение сна, настроения[829 - Chang SM, Chen CH. Effects of an intervention with drinking chamomile tea on sleep quality and depression in sleep disturbed postnatal women: a randomized controlled trial. J Adv Nurs. 2016;72(2):306–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26483209/] и антиоксидантного статуса[830 - Zemestani M, Rafraf M, Asghari-Jafarabadi M. Chamomile tea improves glycemic indices and antioxidants status in patients with type 2 diabetes mellitus. Nutrition. 2016;32(1):66–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26437613/]. Ромашковый и зеленый чай, по-видимому, имеют одинаковые механизмы контроля уровня сахара в крови: блокирование транспорта сахаров через стенку кишечника[831 - Villa-Rodriguez JA, Aydin E, Gauer JS, Pyner A, Williamson G, Kerimi A. Green and chamomile teas, but not acarbose, attenuate glucose and fructose transport via inhibition of GLUT2 and GLUT5. Mol Nutr Food Res. 2017;61(12):1700566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28868668/].

Рабы ритма
В книге «Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как в течение дня ухудшается наша способность держать под контролем уровень сахара в крови[832 - Bowen AJ, Reeves RL. Diurnal variation in glucose tolerance. Arch Intern Med. 1967;119(3):261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6019944/]. Благодаря циркадному ритму прием пищи в 8:00 вечера может вызвать гликемическую реакцию вдвое выше, чем аналогичный прием пищи в 8:00 утра[833 - Van Cauter E, Polonsky KS, Scheen AJ. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation. Endocr Rev. 1997;18(5):716–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9331550/]. Даже обед, съеденный раньше, а не позже, может существенно изменить ситуацию[834 - Band?n C, Scheer FA, Luque AJ, et al. Meal timing affects glucose tolerance, substrate oxidation and circadian-related variables: a randomized, crossover trial. Int J Obes (Lond). 2015;39(5):828–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25311083/]. Таким образом, если вы жить не можете без рафинированных злаков и сладких продуктов, то поддаться соблазну лучше утром – это будет менее вредно[835 - Gibbs M, Harrington D, Starkey S, Williams P, Hampton S. Diurnal postprandial responses to low and high glycaemic index mixed meals. Clin Nutr. 2014;33(5):889–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135087/].

Прочь из дома
Поскольку активная мышечная деятельность способствует удалению избытка сахара из крови, правильно выбранное время для физических упражнений может дополнять здоровый режим приема пищи. Когда пациенты с диабетом 2-го типа решали, когда совершить неспешную двадцатиминутную прогулку (около 2 миль в час[836 - 3,2 км/ч. – Примеч. ред.]) – до или после ужина, исследователи обнаружили, что прогулка после ужина может сравнительно быстро снизить скачки сахара в крови на 30 %[837 - Colberg SR, Zarrabi L, Bennington L, et al. Postprandial walking is better for lowering the glycemic effect of dinner than pre-dinner exercise in type 2 diabetic individuals. J Am Med Dir Assoc. 2009;10(6):394–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19560716/].Благодаря определенной тактике выбора времени один и тот же прием пищи и одинаковое количество и интенсивность физических упражнений могут дать значительный бонусный эффект для контроля сахара в крови. Упражнения после еды могут снижать уровень сахара в крови так же эффективно, как и некоторые сахароснижающие препараты[838 - Haxhi J, Scotto di Palumbo A, Sacchetti M. Exercising for metabolic control: is timing important? Ann Nutr Metab. 2013;62(1):14–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23208206/], и даже короткая десятиминутная прогулка после еды уже принесет пользу[839 - Reynolds AN, Mann JI, Williams S, Venn BJ. Advice to walk after meals is more effective for lowering postprandial glycaemia in type 2 diabetes mellitus than advice that does not specify timing: a randomised crossover study. Diabetologia. 2016;59(12):2572–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27747394/].См. раздел в книге «Не сдохни на диете», посвященный упражнениям, где описано оптимальное время для занятий.

Пища для размышлений
AGEs считаются геронтотоксинами[840 - Rahmadi A, Steiner N, M?nch G. Advanced glycation endproducts as gerontotoxins and biomarkers for carbonyl-based degenerative processes in Alzheimer’s disease. Clin Chem Lab Med. 2011;49(3):385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21275816/] – агентами старения (от греческого geros – «старость», как в гериатрии), они причастны к возникновению широкого спектра заболеваний, связанных с возрастом. В некотором смысле нас всех постепенно зажаривают заживо. AGEs образуются эндогенно при нормальной температуре тела, особенно при высоком уровне сахара в крови, но их накопление в тканях во многом определяется AGEs, которые мы едим (или курим) и которые образуются при гораздо более высоких температурах во время приготовления пищи.
Однако вместо того чтобы заняться изменением рациона питания, медицина сосредоточилась на изобретении лекарств против AGEs. Считается, что оздоровление образа жизни имеет «нулевую коммерческую ценность»[841 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/], и звучат аргументы, что «тушеная курица будет менее вкусной, чем жареная»[842 - Uribarri J, He JC. The low AGE diet: a neglected aspect of clinical nephrology practice? Nephron. 2015;130(1):48–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25871778/]. Зачем отказываться от обжаренного куриного крылышка, если можно при каждом приеме пищи проглотить кремезин – лекарственный препарат, который блокирует поглощение AGEs и уменьшает всасывание токсинов[843 - Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, Inoue H, Takeuchi M. Oral administration of AST-120 (Kremezin) is a promising therapeutic strategy for advanced glycation end product (AGE)-related disorders. Med Hypotheses. 2007;69(3):666–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17331665/]? Однако это всего лишь препарат активированного угля[844 - MIMS. Kremezin full prescribing information, dosage & side effects. https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full. Accessed December 26, 2022.; https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full], который используется при отравлениях. Безопасный уровень потребления AGEs с пищей еще не установлен, но исследования на животных показывают, что даже сокращение его потребления всего на 50 % может привести к увеличению продолжительности жизни[845 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Лучший способ уменьшить разрушительное действие AGEs на организм – снизить их употребление.
Чтобы замедлить старение:
• бросьте курить[846 - Cerami C, Founds H, Nicholl I, et al. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(25):13915–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9391127/];
• откажитесь от самых вредных продуктов, таких как бекон и хот-доги[847 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/];
• ешьте больше продуктов с низким содержанием AGEs, таких как фрукты и овощи[848 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/];
• готовьте продукты с высоким содержанием белка с использованием относительно низкой температуры и высокой влажности, например варите или парьте их, а не жарьте;
• отдавайте предпочтение сырым орехам и семечкам перед жареными;
• выбирайте продукты с более низкой гликемической нагрузкой.

ИФР-1

В начале 1990-х годов произошел серьезный прорыв в наших представлениях о старении. Старение обычно считалось безнадежным делом[849 - Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/]: мы просто слабеем в бессистемном и пассивном процессе износа. Затем в 1993 году была обнаружена единственная генетическая мутация, удваивающая продолжительность жизни C. elegans[850 - Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366(6454):461–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247153/], круглого червя, часто используемого в исследованиях старения. Вместо того чтобы погибнуть через 30 дней, как делали все черви, некоторые из них в одном эксперименте доживали до 60 дней и более. Как вспоминает главный исследователь Синтия Кеньон (Cynthia Kenyon), «мутанты были самыми удивительными из всех, что я когда-либо видела. Они были активными и здоровыми и жили более чем в два раза дольше, чем обычные. Это выглядело волшебно, но в то же время немного жутко: они должны были быть мертвы, но они были живы и двигались»[851 - Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/].
Такое увеличение продолжительности жизни было самым значительным из всех зарегистрированных на сегодняшний день организмов. Этих мафусаиловых червей превозносили как чудо медицины, как «эквивалент здорового 200-летнего человека»[852 - Partridge L, Harvey PH. Gerontology. Methuselah among nematodes. Nature. 1993;366(6454):404–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247143/], и все из-за одной-единственной мутации. Это было особенно удивительно. Предположительно, старение вызывается множеством процессов, на которые влияет множество генов. Каким образом отключение одного гена может привести к удвоению продолжительности жизни?

Не бойся мрачного жнеца
Что же это за так называемый «ген мрачного жнеца[853 - Мрачный жнец – образ смерти. – Примеч. ред.]», который настолько ускоряет старение, что, если его отключить, животные живут вдвое дольше? Это аналог рецептора человеческого инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1)[854 - Coffer P. OutFOXing the grim reaper: novel mechanisms regulating longevity by Forkhead transcription factors. Sci STKE. 2003;2003(201):PE39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14506287/] – мощного гормона роста, структурно схожего с инсулином. Мутации этого рецептора у людей могут объяснить, почему одни люди доживают до 100 лет, а другие нет[855 - Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/]. Это было потрясающее открытие – первый очевидный путь продления жизни. Мы узнали, что старение контролируется гормональными сигналами, прошедшими эволюционный путь от крошечных червей до нас[856 - Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/].
С тех пор было показано, что вмешательство в сигнальный путь ИФР-1 продлевает жизнь различных видов животных[857 - Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/]. Мыши, у которых был нарушен ИФР-1, живут на 42–70 % дольше[858 - Vitale G, Pellegrino G, Vollery M, Hofland LJ. Role of IGF-1 system in the modulation of longevity: controversies and new insights from a centenarians’ perspective. Front Endocrinol. 2019;10:27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774624/]. «Некоторые из этих мутантов-долгожителей просто поражают воображение: в человеческом понимании они выглядят как сорокалетние, в то время как на самом деле им восемьдесят или даже больше», – удивляется Кеньон. Считается, что снижение уровня гормона роста приводит к смещению приоритетов организма с роста на поддержание и восстановление, тем самым продлевая выживание[859 - Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/]. Снижение уровня ИФР-1 с возрастом может быть способом природы поддержать нас в старости[860 - Junnila RK, List EO, Berryman DE, Murrey JW, Kopchick JJ. The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(6):366–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23591370/].

Секреты долгожителей
Большинство модельных грызунов-долгожителей имеют более низкий уровень ИФР-1[861 - Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/]. А что же люди? У столетних людей уровень ИФР-1 в крови ниже, но что это – причина или следствие? С возрастом уровень ИФР-1 снижается, но вот что непонятно: снижение уровня гормона стало причиной долгой жизни столетних людей или же долгая жизнь стала причиной низкого уровня ИФР-1[862 - Vitale G, Brugts MP, Ogliari G, et al. Low circulating IGF-I bioactivity is associated with human longevity: findings in centenarians’ offspring. Aging (Albany NY). 2012;4(9):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22983440/]? Это заставило исследователей изучить уровень ИФР-1 у потомства столетних людей, чтобы сравнить их с контрольными группами, соответствующими по возрасту, и действительно, у их детей уровень ИФР-1 также оказался ниже[863 - Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/]. Это позволяет предположить, что более низкий уровень ИФР-1 мог дать столетним людям преимущество.
Были изучены сотни распространенных генетических вариантов человека, и тот же самый путь постоянно задействован в увеличении продолжительности жизни у других животных, и он связан с долголетием и снижением риска смерти[864 - Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/]. Существует единственный вариант гена, снижающий уровень ИФР-1, и он продлевает жизнь на 10 лет или около того, если вы унаследовали его от обоих родителей[865 - Ben-Avraham D, Govindaraju DR, Budagov T, et al. The GH receptor exon 3 deletion is a marker of male-specific exceptional longevity associated with increased GH sensitivity and taller stature. Sci Adv. 2017;3(6):e1602025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630896/].
Те, кому повезло родиться с генетически более низким уровнем ИФР-1, с большей вероятностью доживут до 90 лет[866 - Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/] – низкий уровень ИФР-1[867 - Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/] и сохраняющаяся активность[868 - van der Spoel E, Rozing MP, Houwing-Duistermaat JJ, et al. Association analysis of insulin-like growth factor-1 axis parameters with survival and functional status in nonagenarians of the Leiden Longevity Study. Aging (Albany NY). 2015;7(11):956–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26568155/], как выяснилось, обещают им дополнительные годы жизни сверх достигнутых девяноста. Интересно, что у евреев-ашкенази – моя наследственность – есть две мутации, которые приводят к повышению уровня ИФР-1, но мутации находятся в рецепторе ИФР-1, поэтому повышенный уровень предположительно обусловлен тщетной попыткой организма преодолеть ослабленный рецептор[869 - Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/]. В любом случае ослабление сигнализации ИФР-1, по-видимому, является механизмом долголетия человека[870 - Tazearslan C, Huang J, Barzilai N, Suh Y. Impaired IGF1R signaling in cells expressing longevity-associated human IGF1R alleles. Aging Cell. 2011;10(3):551–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388493/].
Может быть, нам просто повезло, что мы родились с хорошими генами? Независимо от того, каков наш генетически обусловленный исходный уровень активности ИФР-1, мы можем повышать или понижать его в зависимости от того, что мы едим.

Высокие живут меньше
Любители собак знают, что мелкие породы живут дольше крупных[871 - Bartke A. Healthy aging: is smaller better? – a mini-review. Gerontology. 2012;58(4):337–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261798/]: той-пудели – в среднем почти в 2 раза дольше датских догов[872 - Michell AR. Longevity of British breeds of dog and its relationships with sex, size, cardiovascular variables and disease. Vet Rec. 1999;145(22):625–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10619607/]. Это вполне логично, если принять во внимание, что основным фактором, определяющим разницу в размерах пород, является ИФР-1[873 - Sutter NB, Bustamante CD, Chase K, et al. A single IGF1 allele is a major determinant of small size in dogs. Science. 2007;316(5821):112–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17412960/]. Аналогичное явление наблюдается и у других видов животных[874 - Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/]. Азиатские слоны меньше своих африканских сородичей и, как правило, живут дольше, так же и более мелкие лошади, грызуны и коровы в сравнении с более крупными. А что же люди?
Раньше считалось, что больше – значит лучше. Когда-то высокий рост был показателем социально-экономического статуса и лучших условий жизни в детстве, что приводило к увеличению продолжительности жизни[875 - Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/]. Однако теперь, когда относительно небольшое число детей отстает в росте из-за недоедания, сформировался базовый уровень благосостояния, и на его фоне начинают проявляться определенные врожденные факторы. В наши дни меньший рост обещает большую продолжительность жизни[876 - Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/]. Это может объяснить гендерные различия в продолжительности жизни. Мужчины в среднем примерно на 8 % выше женщин и имеют примерно на 8 % меньшую продолжительность жизни[877 - Samaras TT, Elrick H, Storms LH. Is height related to longevity? Life Sci. 2003;72(16):1781–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12586217/].
Взаимосвязь между высоким ростом и меньшей продолжительностью жизни обусловлена главным образом увеличением частоты раковых заболеваний. Вероятно, поэтому в целом риск развития рака у мужчин более чем на 50 % выше, чем у женщин[878 - Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/]. Каждый дополнительный дюйм[879 - Один дюйм равен 2,54 см. – Примеч. ред.] роста связан с увеличением риска смерти от рака примерно на 6 %[880 - Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/]. Возможно, причина в том, что у более крупных людей просто больше клеток, которые могут превратиться в злокачественные[881 - Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/]. В конце концов, у тех, у кого больше площадь поверхности кожи, выше шансы заболеть раком кожи[882 - Shors AR, Solomon C, McTiernan A, White E. Melanoma risk in relation to height, weight, and exercise (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(7):599–606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552707/]. Но связь между ростом и раком может быть также обусловлена гормонами роста, способствующими развитию рака, такими как ИФР-1[883 - Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/].
Столетние евреи-ашкенази с мутацией ИФР-1 были в среднем на дюйм ниже ростом, но разница в росте не была статистически значимой[884 - Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/]. Это говорит о том, что мы можем пользоваться всеми преимуществами низкого ИФР-1 и при этом рассчитывать попасть в НБА.

Антираковый бустер
Каждый год вы рождаетесь заново. Каждый год вы разрушаете и создаете заново почти всю клеточную массу свое тела. Ежедневно умирает около 50 миллиардов клеток, но и рождается около 50 миллиардов новых клеток[885 - Reed JC. Dysregulation of apoptosis in cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2941–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561374/]. Конечно, бывают периоды, когда необходимо расти, например в младенчестве или в период полового созревания, но по мере взросления клетки не увеличиваются в размерах – растет их количество. У взрослого человека может быть около 40 триллионов клеток, что в 4 раза больше, чем в детстве.
В периоды роста, например в период полового созревания, необходим чистый рост клеток, их образуется больше, чем выбывает, но в более зрелом возрасте дело обстоит иначе. Конечно, клетки по-прежнему должны расти и делиться, но дополнительный рост клеток в этом случае может означать развитие опухолей.
Как организм поддерживает равновесие? Он посылает гормоны – химические сигналы – всем клеткам. ИФР-1 – один из таких ключевых сигналов, регулирующих рост клеток. В детстве уровень гормона роста повышается, что способствует развитию организма, но по достижении зрелого возраста он снижается, давая сигнал организму прекратить производство большего количества клеток.
Если уровень ИФР-1 остается повышенным и после того, как вы достигли возраста, позволяющего участвовать в голосовании, ваши клетки будут продолжать получать сигнал о необходимости продолжать расти и делиться. Как и следовало ожидать, чем выше уровень ИФР-1 в крови, тем выше риск развития некоторых видов рака, таких как рак молочной железы[886 - Murphy N, Knuppel A, Papadimitriou N, et al. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3, and breast cancer risk: observational and Mendelian randomization analyses with ~430 000 women. Ann Oncol. 2020;31(5):641–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169310/], толстой кишки[887 - Chi F, Wu R, Zeng Y, Xing R, Liu Y. Circulation insulin-like growth factor peptides and colorectal cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013;40(5):3583–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23269623/] и предстательной железы[888 - Travis RC, Appleby PN, Martin RM, et al. A meta-analysis of individual participant data reveals an association between circulating levels of IGF-I and prostate cancer risk. Cancer Res. 2016;76(8):2288–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921328/]. (Это, однако, не относится к раку легких[889 - Cao H, Wang G, Meng L, et al. Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e49884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185474/], яичников[890 - Li Y, Li Y, Zhang J, et al. Circulating insulin-like growth factor-1 level and ovarian cancer risk. Cell Physiol Biochem. 2016;38(2):589–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845340/] или поджелудочной железы[891 - Gong Y, Zhang B, Liao Y, et al. Serum insulin-like growth factor axis and the risk of pancreatic cancer: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2017;9(4):394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28420208/].) В Гарвардском исследовании здоровья медсестер (Harvard Nurses’ Health Study) у женщин моложе 50 лет в пременопаузе высокий (в верхней трети) уровень ИФР-1 повышал риск развития рака молочной железы почти в 5 раз – по сравнению с теми женщинами, уровень ИФР-1 которых был в нижней трети[892 - Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor I and risk of breast cancer. Lancet. 1998;351(9113):1393–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9593409/]. Более того, до появления успешной химиотерапии хирурги лечили запущенные случаи рака молочной железы не только удалением яичников, но и операцией на головном мозге с целью удаления гипофиза, который регулирует выработку гормона роста в организме[893 - Yee D. Insulin-like growth factor receptor inhibitors: baby or the bathwater? J Natl Cancer Inst. 2012;104(13):975–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761272/].
Люди со сниженным уровнем ИФР-1 реже заболевают раком[894 - Quan H, Tang H, Fang L, Bi J, Liu Y, Li H. IGF1(CA)19 and IGFBP-3–202A/C gene polymorphism and cancer risk: a meta-analysis. Cell Biochem Biophys. 2014;69(1):169–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310658/], а пережившие рак и имеющие более низкий уровень ИФР-1 дольше живут[895 - Yokoyama NN, Denmon AP, Uchio EM, Jordan M, Mercola D, Zi X. When anti-aging studies meet cancer chemoprevention: can anti-aging agent kill two birds with one blow? Curr Pharmacol Rep. 2015;1(6):420–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26756023/]. Убивает не первоначальная опухоль, а метастазы[896 - Elia I, Doglioni G, Fendt SM. Metabolic hallmarks of metastasis formation. Trends Cell Biol. 2018;28(8):673–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747903/]. Являясь фактором роста, ИФР-1 не просто заставляет опухоли расти[897 - Kleinberg DL, Wood TL, Furth PA, Lee AV. Growth hormone and insulin-like growth factor-I in the transition from normal mammary development to preneoplastic mammary lesions. Endocr Rev. 2009;30(1):51–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075184/]; он помогает раковым клеткам отделяться от основной опухоли, проникать в окружающие ткани и в кровоток[898 - Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/]. Именно благодаря ИФР-1 рак молочной железы проникает в кости[899 - Zhang Y, Ma B, Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. Cancer Lett. 2010;292(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006425/], печень, легкие, мозг и лимфатические узлы[900 - Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/]. ИФР-1 участвует в каждом этапе этого процесса, способствуя превращению нормальных клеток в раковые, затем обеспечивая их выживание, пролиферацию, самообновление, рост, миграцию, инвазию и, наконец, стабилизацию в новых опухолях. Он даже подключает новые опухоли к кровоснабжению[901 - Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/].
Однако столетние люди, по-видимому, обладают особой устойчивостью к раку[902 - Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/]. С возрастом риск заболеть раком и умереть от него растет с каждым годом – до тех пор, пока вам не исполнится 85 или 90 лет. Интересно, что именно в это время риск заболеть раком начинает снижаться[903 - Piantanelli L. Cancer and aging: from the kinetics of biological parameters to the kinetics of cancer incidence and mortality. Ann N Y Acad Sci. 1988;521:99–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3377369/]. В возрасте 65 лет вероятность возникновения опухоли в 100 раз выше, чем в 35 лет, но если к определенному возрасту рак не будет диагностирован, то он может не возникнуть никогда[904 - Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/]. Вероятность смерти от злокачественных опухолей у столетних людей в 10 раз ниже, чем у 50–60-тилетних (4 % против 40 % соответственно)[905 - Stanta G, Campagner L, Cavallieri F, Giarelli L. Cancer of the oldest old. What we have learned from autopsy studies. Clin Geriatr Med. 1997;13(1):55–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8995100/]. Чем объясняется, по крайней мере частично, такая относительная устойчивость к раку у столетних людей? Меньшим количеством ИФР-1[906 - Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/]. Таким образом, пониженная активность ИФР-1 может иметь двойную пользу – снижать риск развития рака и одновременно увеличивать продолжительность жизни.

Мутация, защищающая от рака
Первичность роли ИФР-1 в биологии опухолей демонстрирует естественный эксперимент с генетическим дефектом, вызывающим тяжелый пожизненный дефицит ИФР-1, получивший название синдрома Ларона. Первый случай этого синдрома был описан в журнале Israel Journal of Medical Sciences[907 - Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone: a new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci 1966;2:152–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5916640/], но самая большая популяция больных находится в отдаленном районе Эквадора[908 - Guevara-Aguirre J, Bautista C, Torres C, et al. Insights from the clinical phenotype of subjects with Laron syndrome in Ecuador. Rev Endocr Metab Disord. 2021;22(1):59–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33047268/]. Евреи, спасавшиеся от испанской инквизиции в XV веке, бежали в Южную Америку и принесли с собой генетическую мутацию, что и привело к такому географически неравномерному распространению[909 - Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/].
Дефицит ИФР-1 не только обеспечивает людям с синдромом Ларона маленький рост, но и, по-видимому, делает их практически невосприимчивыми к раку[910 - Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/]. Среди почти 500 больных описан лишь один случай рака, и тот не приведший к смерти[911 - Boguszewski CL, Boguszewski MC da S. Growth hormone’s links to cancer. Endocr Rev. 2019;40(2):558–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30500870/]. Это в 100 раз ниже, чем у людей без синдрома Ларона[912 - Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/]. Большинство злокачественных опухолей покрыты рецепторами ИФР-1. В отсутствие ИФР-1 опухоли не могут расти и распространяться[913 - Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/].
В детстве нам необходимы гормоны роста, но что, если в детстве мы могли бы получать все гормоны роста, чтобы дорасти до типичного роста, а затем, достигнув зрелого возраста, снизить уровень гормонов, таких как ИФР-1? Выключение избыточных факторов роста могло бы поддерживать баланс жизни и смерти клеток для предотвращения рака и переводить нас в режим ремонта и обслуживания для продления жизни. Оказывается, это можно сделать. Мы можем подавить активность ИФР-1 – не с помощью хирургического вмешательства или лекарств, а с помощью простого выбора рациона питания.

Как снизить уровень ИФР-1 с помощью диеты
Неудивительно, что фармацевтические компании разработали целый ряд химических препаратов, блокирующих ИФР-1, в том числе с такими милыми названиями, как фигитумумаб, и не очень милыми побочными эффектами, такими как «ранние фатальные осложнения»[914 - Ma H, Zhang T, Shen H, Cao H, Du J. The adverse events profile of anti-IGF-1R monoclonal antibodies in cancer therapy. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(6):917–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033707/].
Как же снизить уровень ИФР-1 естественным путем?
Этому может способствовать полное голодание. Если в течение 5 дней не употреблять ничего, кроме воды, можно временно снизить уровень вдвое[915 - Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev. 1994;15(1):80–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8156941/]. (Не практикуйте это самостоятельно, см. с. 626.) Именно поэтому онкологические больные часто голодают в течение нескольких дней до и после химиотерапии. Снижение уровня ИФР-1 делает раковые клетки более уязвимыми для уничтожения. Откуда мы знаем, что польза голодания обусловлена снижением уровня ИФР-1? Потому что восстановление уровня ИФР-1 устраняет уязвимость раковых клеток, вызванную голоданием[916 - Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145127/].
Однако голодание – это сомнительный метод. Если вы будете голодать достаточно долго, то гарантированно перестанете стареть, потому что умрете. Чтобы избежать окончательной гибели от длительного голодания, были созданы диеты, имитирующие голодание и направленные на снижение уровня ИФР-1 путем исключения из рациона ключевого компонента, который способствует его повышению: животного белка[917 - Longo VD, Anderson RM. Nutrition, longevity and disease: from molecular mechanisms to interventions. Cell. 2022;185(9):1455–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35487190/].
У грызунов ограничение калорийности питания само по себе снижает уровень ИФР-1[918 - Dunn SE, Kari FW, French J, et al. Dietary restriction reduces insulin-like growth factor I levels, which modulates apoptosis, cell proliferation, and tumor progression in p53-deficient mice. Cancer Res. 1997;57(21):4667–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9354418/], но у людей, если не сократить потребление белка, даже жесткое ограничение калорийности не помогает. Исследователям удалось добиться снижения уровня ИФР-1 только после того, как количество белка у испытуемых, практикующих ограничение калорийности, было снижено с типично американского уровня до уровня, близкого к рекомендуемой суточной норме[919 - Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008;7(5):681–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18843793/].
При потреблении, значительно превышающем рекомендуемое, что растительный, что животный белок – оба одинаково повышают уровень ИФР-1[920 - Sch?ler R, Markova M, Osterhoff MA, et al. Similar dietary regulation of IGF-1-and IGF-binding proteins by animal and plant protein in subjects with type 2 diabetes. Eur J Nutr. https://link.springer.com/article/10.1007/s00394–021–02518-y. Published online March 8, 2021. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33686453/], но при более разумных уровнях главным виновником оказывается животный белок. У мужчин[921 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/] и женщин, избегающих мясных, яичных и молочных белков, уровень ИФР-1 значительно ниже даже при умеренном превышении рекомендаций по потреблению белка[922 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/]. При переходе на растительную диету уровень ИФР-1 может значительно снизиться менее чем за две недели[923 - Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/]. Однако просто добавление большего количества растительной пищи[924 - Flood A, Mai V, Pfeiffer R, et al. The effects of a high-fruit and – vegetable, high-fiber, low-fat dietary intervention on serum concentrations of insulin, glucose, IGF-I and IGFBP-3. Eur J Clin Nutr. 2008;62(2):186–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17487212/], отказ от мяса[925 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/], [926 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/] или переход на рыбу могут не помочь[927 - Berrino F, Bellati C, Secreto G, et al. Reducing bioavailable sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(1):25–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11205485/], [928 - Kaaks R, Bellati C, Venturelli E, et al. Effects of dietary intervention on IGF-I and IGF-binding proteins, and related alterations in sex steroid metabolism: the Diet and Androgens (DIANA) Randomised Trial. Eur J Clin Nutr. 2003;57(9):1079–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947426/]. Но это лучше, чем ничего. Исследование, проведенное среди женщин с мутацией BRCA, имеющих высокий риск развития рака молочной железы, показало, что уровень ИФР-1 можно снизить, просто сократив, но не полностью исключив потребление продуктов животного происхождения[929 - Pasanisi P, Bruno E, Venturelli E, et al. A dietary intervention to lower serum levels of IGF-I in BRCA mutation carriers. Cancers (Basel). 2018;10(9):309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30181513/].
Даже одна порция куриной грудки в день может значительно повысить уровень ИФР-1 в крови[930 - Gulick CN, Peddie MC, Cameron C, Bradbury K, Rehrer NJ. Physical activity, dietary protein and insulin-like growth factor 1: cross-sectional analysis utilising UK Biobank. Growth Horm IGF Res. 2020;55:101353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002777/]. Если говорить о повышении уровня ИФР-1, то куриное мясо, вероятно, хуже говядины, хотя эти данные основаны на исследованиях на крысах и еще не проверены на людях[931 - Toden S, Belobrajdic DP, Bird AR, Topping DL, Conlon MA. Effects of dietary beef and chicken with and without high amylose maize starch on blood malondialdehyde, interleukins, IGF-I, insulin, leptin, MMP-2, and TIMP-2 concentrations in rats. Nutr Cancer. 2010;62(4):454–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20432166/]. Более полудюжины рандомизированных контролируемых исследований показали, что потребление молочных продуктов повышает уровень ИФР-1 уже через неделю[932 - Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(S7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/]. Возможно, самым странным было исследование, проведенное в Дании, в котором уровень ИФР-1 был успешно снижен путем перехода людей с двух третей галлона[933 - Один галлон равен 4,55 л. – Примеч. ред.] молока ежедневно в течение 10 дней на две трети галлона кока-колы[934 - Hoppe C, Kristensen M, Boiesen M, Kudsk J, Michaelsen KF, M?lgaard C. Short-term effects of replacing milk with cola beverages on insulin-like growth factor-I and insulin – glucose metabolism: a 10 d interventional study in young men. Br J Nutr. 2009;102(7):1047–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15578035/]. По-моему, это единственное исследование, в котором обнаружилась польза от употребления кока-колы!
Связь между потреблением молока и ИФР-1 настолько устойчива, что для этой связи достигнуто P-значение, равное 10
[935 - Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/]. В науке P-значением называют вероятность получения экстремального результата по сравнению с ранее наблюдаемым. Оно используется для определения того, насколько вероятно получить те же результаты по случайному стечению обстоятельств. Насколько мала вероятность 10
? Вероятность того, что связь между потреблением молока и уровнем ИФР-1 является случайностью, меньше, чем вероятность выиграть в лотерею не один, не два, а три раза подряд, а затем получить удар молнии и погибнуть[936 - Adams AM, Smith AF. Risk perception and communication: recent developments and implications for anaesthesia. Anaesthesia. 2001;56(8):745–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11493237/].
ИФР-1 может помочь объяснить связь между потреблением молочных продуктов и раком простаты[937 - Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/], но причина, по которой те, кто пьет больше молока, живут в среднем меньше и чаще умирают от рака, может быть связана скорее с животным жиром, чем с животным белком, поскольку эти результаты отсутствуют для молока с низким содержанием жира[938 - Naghshi S, Sadeghi O, Larijani B, Esmaillzadeh A. High vs. low-fat dairy and milk differently affects the risk of all-cause, CVD, and cancer death: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;Jan 5:1–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33397132/].
Повышение уровня ИФР-1 при употреблении молочных продуктов может быть частично связано с получением уже содержащегося в молоке ИФР-1[939 - Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/]. В конце концов, смысл молока заключается в том, чтобы теленок за несколько месяцев смог набрать несколько сотен фунтов[940 - Jones CM, Heinrichs J. Growth charts for dairy heifers. Penn State Extension. https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers. Updated July 28, 2017. Accessed June 9, 2021.; https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers], поэтому не стоит удивляться тому, что в нем высокий уровень гормонов, стимулирующих рост[941 - Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/]. Коровий ИФР-1, идентичный человеческому ИФР-1[942 - Honegger A, Humbel RE. Insulin-like growth factors I and II in fetal and adult bovine serum. Purification, primary structures, and immunological cross-reactivities. J Biol Chem. 1986;261(2):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3941093/], не подвержен пастеризации[943 - Collier RJ, Miller MA, Hildebrandt JR, et al. Factors affecting insulin-like growth factor-I concentration in bovine milk. J Dairy Sci. 1991;74(9):2905–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1779049/]. Хотя было доказано, что при пероральном употреблении ИФР-1 всасывается в кровь крыс, свиней[944 - Kim WK, Ryu YH, Seo DS, Lee CY, Ko Y. Effects of oral administration of insulin-like growth factor-I on circulating concentration of insulin-like growth factor-I and growth of internal organs in weanling mice. Biol Neonate. 2006;89(3):199–204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16293962/] и телят, аналогичные исследования на людях еще не проводились. Независимо от этого белок, содержащийся в молочных продуктах, может вызывать резкое увеличение выработки собственного ИФР-1, что менее вероятно при потреблении растительного белка[945 - Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/].

Животный vs растительный протеин
Различные эффекты животного и растительного белка, по-видимому, обусловлены различиями в составе аминокислот – строительных блоков белков[946 - Allen NE, Key TJ. Re: plasma insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study. J Natl Cancer Inst. 2001;93(8):649–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11309444/]. В детстве вы любили кубики так же сильно, как и я? Я до сих пор помню, с каким восторгом я разворачивал огромный набор кубиков на свой шестой день рождения. Я высыпал на пол перед собой новую порцию строительных материалов и не мог дождаться, когда начну строить. Наша печень реагирует с таким же воодушевлением, когда сталкивается с кучей белковых строительных блоков.
Хотя некоторое количество ИФР-1 вырабатывается локально в различных тканях, наша печень отвечает примерно за 75 % ИФР-1, циркулирующего по всему организму[947 - Conover CA. Discrepancies in insulin-like growth factor signaling? No, not really. Growth Horm IGF Res. 2016;30–31:42–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792888/].Что же происходит, когда мы потребляем большое количество белка? Печень начинает вырабатывать ИФР-1, сообщая всем клеткам организма, что пора расти, чтобы израсходовать избыток белка. Имея в своем распоряжении большое количество дополнительного белка, печень посылает клеткам сигнал о необходимости плодиться и размножаться.
Проблема заключается в том, что это стимулирование могут получить клетки опухоли. В зрелом возрасте рост клеток необходимо замедлять, а не ускорять. Поэтому целью должно быть поддержание достаточного, но не избыточного потребления белка. Однако животный белок, по-видимому, посылает печени иной сигнал, чем большинство растительных белков. Почему животный белок связан с повышением уровня ИФР-1, а растительный – нет[948 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/]? Вернемся к кубикам.
Допустим, вы хотите построить очень большой куб, а перед вами вывалена куча маленьких кубиков. Неплохо, правда? Вы начинаете складывать их друг на друга и быстро заканчиваете. А что, если вместо кубиков у вас куча пирамидок? Каждая из них, конечно, может быть разобрана на составные части и соединительные элементы. У вас все равно будут все необходимые элементы для построения большого куба, но вы, вероятно, не будете с таким удовольствием погружаться в строительство, потому что придется проделать гораздо больше работы, чтобы сначала разобрать пирамидки. В принципе, то же самое происходит с печенью и ИФР-1[949 - Clemmons DR, Seek MM, Underwood LE. Supplemental essential amino acids augment the somatomedin-C/insulin-like growth factor I response to refeeding after fasting. Metabolism. 1985;34(4):391–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3884968/].
Все растительные и почти все животные белки являются полноценными белками, содержащими все девять незаменимых аминокислот[950 - Mariotti F, Gardner CD. Dietary protein and amino acids in vegetarian diets – a review. Nutrients. 2019;11(11):2661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31690027/]. (Единственным неполноценным белком в пищевых продуктах является животный белок коллаген [желатин], в котором отсутствует триптофан[951 - Ten Have GAM, Engelen MPKJ, Soeters PB, Deutz NEP. Absence of post-prandial gut anabolism after intake of a low quality protein meal. Clin Nutr. 2012;31(2):273–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22001026/].) Таким образом, если вы не можете обходиться только желе и зефиром, то все остальные пищевые белки, как растительные, так и животные, содержат все необходимые аминокислоты. Когда вы слышите о высоком и низком качестве белка, это означает относительное соотношение различных незаменимых аминокислот. Чем точнее соотношение этих кислот соответствует нашим собственным белкам, тем выше его качество.
В каком-то смысле существует только один по-настоящему «идеальный белок» для нас – человеческая плоть. На крайний случай подойдет любая плоть. Мы не занимаемся видовым каннибализмом, но поедаем животных (Animalia) и более того – млекопитающих (каннибализм, свойственный классу, Mammalia), так мы получаем белок, более близкий к нашему собственному, чем, скажем, белок из бобов. Но это необязательно хорошо[952 - Katz DL, Doughty KN, Geagan K, Jenkins DA, Gardner CD. Perspective: the public health case for modernizing the definition of protein quality. Adv Nutr. 2019;10(5):755–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31066877/].
Когда в нашу печень попадает большой объем животного белка, мы начинаем усиленно производить ИФР-1, чтобы ускорить деление клеток и израсходовать полученные излишки (помните аналогию с маленькими кубиками?). А вот когда мы получаем растительные белки, они похожи на пирамидки. Наш организм может расщепить их на все необходимые аминокислоты, но они просто не стимулируют такой бум строительства, как животный белок. Этот феномен, по-видимому, не влияет на мышечную массу, поскольку люди, страдающие акромегалией (формой гигантизма с высоким уровнем ИФР-1), не отличаются непропорционально увеличенной мускулатурой[953 - Freda PU, Shen W, Reyes-Vidal CM, et al. Skeletal muscle mass in acromegaly assessed by magnetic resonance imaging and dual-photon x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2880–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491226/], а люди, которые в течение года дважды в день получали инъекции ИФР-1, не испытывают увеличения мышечной массы или силы[954 - Friedlander AL, Butterfield GE, Moynihan S, et al. One year of insulin-like growth factor I treatment does not affect bone density, body composition, or psychological measures in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1496–503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11297574/]. Однако резкий рост уровня ИФР-1, связанный с потреблением животного белка, вполне может повлиять на продолжительность жизни и риск развития рака[955 - Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/].

Что насчет соевого белка?
А как насчет тех немногих растительных белков, аминокислотный профиль которых схож с животными белками, например сои? Одним из преимуществ сои является то, что она содержит «высококачественный» белок, но когда речь идет о ИФР-1, так называемое более высокое качество может означать более высокий риск. Так ли это в случае с белками на основе сои?
Известно, что потребление животного белка связано со значительно более высоким уровнем ИФР-1, а несоевого растительного белка – со значительно более низким[956 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/]. Соевый белок находится посередине, не склоняясь ни в ту ни в другую сторону. Это позволяет предположить, что если просто заменить животный белок на соевый, то снижение уровня ИФР-1 может оказаться не столь значительным, как при замене мяса, яиц и молочных продуктов растительными белками – любыми, кроме сои. Это было подтверждено в исследовании, проведенном в Стэнфорде: переход от обычной говядины, свинины и курицы к растительным аналогам говядины, свинины и курицы из соевого и горохового белка привел лишь к незначительному (на 3 %) снижению уровня ИФР-1[957 - Crimarco A, Springfield S, Petlura C, et al. A randomized crossover trial on the effect of plant-based compared with animal-based meat on trimethylamine-N-oxide and cardiovascular disease risk factors in generally healthy adults: Study With Appetizing Plantfood – Meat Eating Alternative Trial (SWAP-MEAT). Am J Clin Nutr. 2020;112(5):1188–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32780794/].
Интервенционные исследования показали, что употребление большого количества соевых белковых добавок (40 г в день) повышало уровень ИФР-1[958 - Arjmandi BH, Khalil DA, Smith BJ, et al. Soy protein has a greater effect on bone in postmenopausal women not on hormone replacement therapy, as evidenced by reducing bone resorption and urinary calcium excretion. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1048–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629084/], [959 - Khalil DA, Lucas EA, Juma S, Smith BJ, Payton ME, Arjmandi BH. Soy protein supplementation increases serum insulin-like growth factor-I in young and old men but does not affect markers of bone metabolism. J Nutr. 2002;132(9):2605–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12221217/],а нескольких порций соевых продуктов в день – нет[960 - Maskarinec G, Takata Y, Murphy SP, Franke AA, Kaaks R. Insulin-like growth factor-1 and binding protein-3 in a 2-year soya intervention among premenopausal women. Br J Nutr. 2005;94(3):362–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16176606/]. По-видимому, критерием является количество – около 25 г соевого белка в день[961 - Messina M, Magee P. Does soy protein affect circulating levels of unbound IGF-1? Eur J Nutr. 2018;57(2):423–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28434035/]. Конечно, основные причины, по которым нас волнует ИФР-1, – это рак и долголетие, и, если уж на то пошло, потребители сои, похоже, защищены от рака. Недавний систематический обзор и метаанализ выявили 12 %-ное снижение смертности от рака молочной железы, связанное с увеличением ежедневного потребления соевого белка на 5 г – это, например, три четверти стакана соевого молока или две столовые ложки соевых бобов[962 - Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/]. Потребление соевых продуктов, по-видимому, также защищает от рака предстательной железы[963 - Applegate CC, Rowles JL III, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW Jr. Soy consumption and the risk of prostate cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;10(1):40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300347/]. А что касается продолжительности жизни, то, как мы рассмотрим в части II, две официально изученные популяции долгожителей на Земле – японцы с Окинавы[964 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/] и вегетарианцы – адвентисты седьмого дня в Калифорнии – как правило, ежедневно употребляют соевые продукты[965 - Lousuebsakul-Matthews V, Thorpe DL, Knutsen R, Beeson WL, Fraser GE, Knutsen SF. Legumes and meat analogues consumption are associated with hip fracture risk independently of meat intake among Caucasian men and women: the Adventist Health Study-2. Public Health Nutr. 2014;17(10):2333–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24103482/].

Отказаться от холодной индейки
ИФР-1 может помочь объяснить, почему жизнь людей сокращается, если они придерживаются одних низкоуглеводных диет, но не других[966 - Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, et al. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/]. В ходе исследования гарвардских когорт близнецов было установлено, что низкоуглеводные диеты, основанные на растительной пище, снижают смертность, в то время как диеты, основанные на животных источниках углеводов, увеличивают риск преждевременной смерти на 23 %, а риск смерти именно от рака – на 28 %[967 - Fung TT, van Dam RM, Hankinson SE, Stampfer M, Willett WC, Hu FB. Low-carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: two cohort studies. Ann Intern Med. 2010;153(5):289–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820038/]. Даже замена 5 % калорий животного белка на белок из растений, например бобов или орехов, может снизить риск преждевременной смерти на 14 % (и на 19 % – риск смерти от деменции)[968 - Sun Y, Liu B, Snetselaar LG, et al. Association of major dietary protein sources with all-cause and cause-specific mortality: prospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2021;10(5):e015553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33624505/]. Яичный белок (содержащийся в основном в яичном белке), по-видимому, является самым вредным. Замена всего лишь 3 % яичного белка растительным может уменьшить риск преждевременной смерти на 24 % у мужчин и на 21 % у женщин[969 - Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/].
Команда исследователей долголетия, в которую входили Луиджи Фонтана и Вальтер Лонго, в течение 18 лет изучала национальную репрезентативную выборку из тысячи американцев старше 50 лет. Они обнаружили, что те, кто был моложе 65 лет и потреблял большое количество белка, умирали на 75 % чаще своих сверстников, а риск смерти от рака возрастал в 4 раза. Однако если разделить источники белка на растительные и животные, то оказалось, что высокий риск смертности связан с потреблением животного белка[970 - Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/]. Университет-спонсор описал исследование запоминающейся вступительной фразой: «Куриное крылышко, которое вы едите, может быть таким же смертоносным, как сигарета»[971 - Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/].
Исследователи сравнили эти наблюдения с продолжительностью жизни тех, кто придерживается низкобелковой диеты, и пояснили, что четырехкратное увеличение риска смерти от рака при употреблении в среднем возрасте пищи, богатой животными белками, сопоставимо с риском смерти от курения. И говоря о «низком содержании белка», они сравнивали этот показатель с рационом большинства людей. Группа с «низким содержанием белка» на самом деле получала рекомендуемое количество белка – 0,8 г на килограмм здоровой массы тела, или около 50 г в день для человека весом около 70 килограммов – предпочтительно из растений, чтобы удерживать активность ИФР-1 на низком уровне[972 - Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/]. В целом, по оценкам специалистов, по количеству потерянных жизней один гамбургер сопоставим с двумя сигаретами[973 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/].

Один риск не исключает другого
Какова была реакция научного сообщества на открытие, что, как гласил заголовок газеты Guardian, «диеты с высоким содержанием мяса, яиц и молочных продуктов могут быть столь же вредны для здоровья, как и курение»? Один из ученых-диетологов заявил, что сравнивать последствия курения и употребления продуктов животного происхождения «потенциально опасно», поскольку курильщик может подумать: «Зачем бросать курить, если мой бутерброд с сыром и ветчиной так же вреден для меня[974 - Sample I. Diets high in meat, eggs and dairy could be as harmful to health as smoking. Guardian. https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy. Published March 5, 2014. Accessed June 9, 2021.; https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy]?»
Это напоминает мне знаменитую рекламу сигарет Philip Morris, в которой пытались преуменьшить опасность курения. В ней утверждалось, что если вы считаете пассивное курение вредным (повышает риск развития рака легких на 19 %), то выпивать каждый день один-два стакана молока может быть в 3 раза вреднее (риск развития рака легких повышается на 62 %). Поэтому в заключении говорится: «Давайте сохранять чувство перспективы». Далее в рекламе говорится, что риск развития рака от пассивного курения может быть «гораздо ниже риска рядовых событий и привычных занятий»[975 - Philip Morris, Europe. Second-hand tobacco smoke in perspective. What risks do you take? Philip Morris Records; Master Settlement Agreement. UCSF Industry Documents Library. https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113. Produced 1994. Accessed February 11 https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113].
Это все равно что сказать, что не стоит беспокоиться о том, что тебя зарежут, потому что быть застреленным гораздо хуже. (Примечание: Philip Morris перестала бросать молочные продукты под автобус после того, как приобрела компанию Kraft Foods.)

Отмена рака
Одним из способов защиты организма от рака является выброс в кровь белка, связывающего посторонний ИФР-1. Считайте, что это наш аварийный тормоз. Допустим, вам удалось снизить выработку нового ИФР-1 с помощью диеты. А как же избыток ИФР-1, все еще циркулирующий в крови после яичницы с беконом, которую вы, возможно, съели накануне? Нет проблем: печень выпускает отряд связывающих белков, которые помогают вывести его из циркуляции.
После перехода на растительную диету резко повышается противораковая активность кровеносной системы в течение нескольких недель. Уже через 11 дней после отказа от животного белка уровень ИФР-1 может снизиться на 20 %, а уровень белка, связывающего ИФР-1, подскочить на 50 %. После того как испытуемые менее 2 недель питались растительной пищей, ученые взяли у них кровь, капнули на раковые клетки, растущие в чашке Петри, и обнаружили, что кровь подавляет рост раковых клеток на 30 % лучше, чем раньше. Это работало как на клетках рака простаты, так и на клетках рака молочной железы[976 - Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/]. Удивительное усиление защитных сил организма при раке объясняется диетическими изменениями в уровне ИФР-1. Откуда мы знаем? Если добавить к раковым клеткам то количество ИФР-1, которое циркулировало в крови до перехода на растительное питание, то рост раковых клеток возобновится[977 - Soliman S, Aronson WJ, Barnard RJ. Analyzing serum-stimulated prostate cancer cell lines after low-fat, high-fiber diet and exercise intervention. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:529053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19376839/]. Участники этого исследования также практиковали ежедневную ходьбу, но когда речь идет о связывании ИФР-1 и уничтожении раковых клеток, даже 3000 часов в тренажерном зале, похоже, не могут сравниться в эффективности с ходьбой людей, питающихся растительной пищей[978 - Barnard RJ, Ngo TH, Leung PS, Aronson WJ, Golding LA. A low-fat diet and/or strenuous exercise alters the IGF axis in vivo and reduces prostate tumor cell growth in vitro. Prostate. 2003;56(3):201–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12772189/].
Противораковый эффект оказался настолько силен, что в ходе рандомизированного контролируемого исследования доктор Орниш и его коллеги смогли замедлить, остановить и даже обратить вспять прогрессирование неагрессивного рака простаты на ранних стадиях без химиотерапии, хирургического вмешательства или облучения – только с помощью растительной диеты и изменения образа жизни. Через год кровь испытуемых почти в 8 раз лучше подавляла рост раковых клеток[979 - Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/]. Биопсия показала снижение регуляции критических генов рака – фактически отключение экспрессии генов рака[980 - Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/]. Например, если после диагностики рака предстательной железы употреблять много молочных продуктов, то риск смерти в целом повышается на 76 %, а риск смерти именно от рака – на 141 %[981 - Yang M, Kenfield SA, Van Blarigan EL, et al. Dairy intake after prostate cancer diagnosis in relation to disease-specific and total mortality. Int J Cancer. 2015;137(10):2462–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25989745/]. Низкий уровня ИФР-1 в результате отказа от животного белка может объяснить, почему у веганов – тех, кто не ест мясо, яйца, молочные продукты и другие продукты животного происхождения, отмечается более низкий уровень заболеваемости всеми видами рака, вместе взятыми[982 - Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/].

Пища, снижающая уровень ИФР-1
Существуют ли продукты, активно снижающие уровень ИФР-1? Ретроспективные исследования[983 - Mucci LA, Tamimi R, Lagiou P, et al. Are dietary influences on the risk of prostate cancer mediated through the insulin-like growth factor system? BJU Int. 2001;87(9):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11412218/] показали, что потребление томатов может снизить уровень ИФР-1[984 - Gunnell D, Oliver SE, Peters TJ, et al. Are diet – prostate cancer associations mediated by the IGF axis? A cross-sectional analysis of diet, IGF-I and IGFBP-3 in healthy middle-aged men. Br J Cancer. 2003;88(11):1682–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771980/]. Одно исследование (финансируемое компанией, производящей добавки с ликопином), в котором пациенты с раком толстой кишки принимали ликопин – красный пигмент, содержащийся в помидорах, вселило в людей надежду[985 - Walfisch S, Walfisch Y, Kirilov E, et al. Tomato lycopene extract supplementation decreases insulin-like growth factor-I levels in colon cancer patients. Eur J Cancer Prev. 2007;16(4):298–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17554202/]. Однако шесть других подобных исследований, проведенных до сегодняшнего дня, потерпели фиаско[986 - Xie Z, Yang F. The effects of lycopene supplementation on serum insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels and cardiovascular disease: a dose-response meta-analysis of clinical trials. Complement Ther Med. 2021;56:102632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259908/]. Оказалось, что прием ликопина не оказывает общего влияния на уровень ИФР-1.
Льняное семя снижает уровень ИФР-1 у крыс[987 - Rickard SE, Yuan YV, Thompson LU. Plasma insulin-like growth factor I levels in rats are reduced by dietary supplementation of flaxseed or its lignan secoisolariciresinol diglycoside. Cancer Lett. 2000;161(1):47–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078912/], но при испытании его на людях этого не произошло[988 - Sturgeon SR, Volpe SL, Puleo E, et al. Dietary intervention of flaxseed: effect on serum levels of IGF-1, IGF-BP3, and C-peptide. Nutr Cancer. 2011;63(3):376–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462084/]. Аналогичным образом зеленый чай помог мышам[989 - Zhou JR, Yu L, Mai Z, Blackburn GL. Combined inhibition of estrogen-dependent human breast carcinoma by soy and tea bioactive components in mice. Int J Cancer. 2004;108(1):8–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14618609/], но ни зеленый чай[990 - Biernacka KM, Holly JMP, Martin RM, et al. Effect of green tea and lycopene on the insulin-like growth factor system: the ProDiet randomized controlled trial. Eur J Cancer Prev. 2019;28(6):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921005/], ни добавки с зеленым чаем не помогли нам[991 - Samavat H, Wu AH, Ursin G, et al. Green tea catechin extract supplementation does not influence circulating sex hormones and insulin-like growth factor axis proteins in a randomized controlled trial of postmenopausal women at high risk of breast cancer. J Nutr. 2019;149(4):619–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926986/]. Остается надежда на морскую капусту. Если давать женщинам в постменопаузе всего 5 г в день аларии (Alaria esculenta), то это на 40 % снижает уровень ИФР-1, вызванный белковой нагрузкой[992 - Teas J, Irhimeh MR, Druker S, et al. Serum IGF-1 concentrations change with soy and seaweed supplements in healthy postmenopausal American women. Nutr Cancer. 2011;63(5):743–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21711174/].

ИФР-1 и продолжительность жизни
Эпидемиологические исследования показали, что как высокая, так и низкая концентрация ИФР-1 связана с сокращением продолжительности жизни[993 - Burgers AMG, Biermasz NR, Schoones JW, et al. Meta-analysis and dose-response metaregression: circulating insulin-like growth factor I (IGF-I) and mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9):2912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795450/], что послужило поводом для журнальных статей, озаглавленных: «ИФР-1: панацея или яд?»[994 - LeRoith D. IGF-I: panacea or poison? J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926541/]. В видео see.nf/igf1 я подробно рассматриваю данные и показываю, что корреляция между низким уровнем ИФР-1 и смертностью может быть обратной причинно-следственной связью, поскольку как острые, так и хронические заболевания могут снижать уровень ИФР-1, создавая ложную видимость вреда[995 - Zhang WB, Aleksic S, Gao T, et al. Insulin-like growth factor-1 and IGF binding proteins predict all-cause mortality and morbidity in older adults. Cells. 2020;9(6):1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32492897/]. Исследования показывают, что ИФР-1 действительно может стать причиной повышения риска таких возрастных заболеваний, как сердечно-сосудистые патологии, остеоартрит[996 - Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/], [997 - Hartley A, Sanderson E, Paternoster L, et al. Mendelian randomization provides evidence for a causal effect of higher serum IGF-1 concentration on risk of hip and knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2020;60(4):1676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027520/] и диабет[998 - Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/]. Это объясняет, почему риск развития диабета 2-го типа повышается при потреблении животного белка и снижается при потреблении растительного белка[999 - Fan M, Li Y, Wang C, et al. Dietary protein consumption and the risk of type 2 diabetes: adose-response [sic] meta-analysis of prospective studies. Nutrients. 2019;11(11):2783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31731672/].
Как мы увидим в разделе «Антивозрастная восьмерка», ограничение белка само по себе может увеличить продолжительность жизни, но можно разделить влияние ИФР-1 и потребления белка. Как я уже отмечал ранее в этой главе, те, кто выиграл в генетическую лотерею, имея более низкий уровень ИФР-1, даже не прилагая к этому усилий, с большей вероятностью доживут до 90 лет[1000 - Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/]и даже более[1001 - Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/] и в целом будут иметь более продолжительную жизнь[1002 - Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/].
Существуют интервенционные исследования, показывающие, что снижение общего потребления белка до рекомендуемых уровней[1003 - Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/] и (или) переход с животных на растительные источники белка имеет целый ряд метаболических преимуществ[1004 - Chainani-Wu N, Weidner G, Purnell DM, et al. Changes in emerging cardiac biomarkers after an intensive lifestyle intervention. Am J Cardiol. 2011;108(4):498–507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21624543/]. Однако в проспективном исследовании Лонго и соавторов положительная связь между снижением потребления белка и снижением смертности в среднем возрасте примерно в возрасте 65 лет сменилась отрицательной. Это может быть связано с обратной причинно-следственной связью: например, немощные взрослые могут чаще страдать от недоедания. Тем не менее исследователи рекомендуют после 65 лет потреблять не менее 10 % калорий из белка, что при рационе в 2000 калорий в день составляет 50 г белка, предпочтительно растительного[1005 - Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/].

Пища для размышлений
Считается, что инсулиноподобный фактор роста ИФР-1 имеет кардинальное значение для развития рака[1006 - Werner H, Laron Z. Role of the GH-IGF1 system in progression of cancer. Mol Cell Endocrinol. 2020;518:111003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32919021/], поэтому снижение активности ИФР-1 не только способно замедлить процесс старения[1007 - McCarty MF. A low-fat, whole-food vegan diet, as well as other strategies that down-regulate IGF-I activity, may slow the human aging process. Med Hypotheses. 2003;60(6):784–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12699704/], но и может стать способом направить антивозрастные гены на борьбу с раком[1008 - Longo VD, Lieber MR, Vijg J. Turning anti-ageing genes against cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(11):903–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946478/]. ИФР-1 повышается при высокобелковой диете, в частности, за счет животного белка. Это объясняет преимущества растительного питания[1009 - McCarty MF. GCN2 and FGF21 are likely mediators of the protection from cancer, autoimmunity, obesity, and diabetes afforded by vegan diets. Med Hypotheses. 2014;83(3):365–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015767/], а также то, почему диета с относительно низкой долей белка считается критически важной для здоровья на протяжении всей жизни[1010 - Piper MDW, Soultoukis GA, Blanc E, et al. Matching dietary amino acid balance to the in silico – translated exome optimizes growth and reproduction without cost to lifespan. Cell Metab. 2017;25(3):610–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28273481/].
Чтобы замедлить старение:
• придерживайтесь рекомендуемой нормы суточного потребления белка – 0,8 г на килограмм массы тела, что составляет около 45 г в день для женщины среднего роста и около 55 г в день для мужчины среднего роста;
• делайте выбор в пользу растительных источников белка, когда это возможно.

Воспаление

В последние годы одним из наиболее важных с медицинской точки зрения открытий стало признание потенциальной роли воспаления в развитии многих хронических заболеваний – по крайней мере восьми из десяти ведущих причин смерти[1011 - Slavich GM. Understanding inflammation, its regulation, and relevance for health: a top scientific and public priority. Brain Behav Immun. 2015;45:13–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25449576/]. Масштабность этого нового понимания сравнивают с открытием микробной теории болезней много веков назад, которая произвела революцию в профилактике и лечении инфекционных заболеваний[1012 - Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/].
На протяжении большей части нашего существования на Земле инфекции были основной причиной смерти и болезней. Без мыла, санитарии и очистки воды мы были безоружны перед натиском внутренних паразитов и внешних микробных угроз. Без антибиотиков поцарапанная коленка могла стать смертельной раной, поэтому наша иммунная система развивались так, чтобы всегда быть в состоянии повышенной готовности, предпочитая «скорее перебдеть, чем недобдеть»[1013 - Rubio-Ruiz ME, Peredo-Escаrcega AE, Cano-Mart?nez A, Guarner-Lans V. An evolutionary perspective of nutrition and inflammation as mechanisms of cardiovascular disease. Int J Evol Biol. 2015:2015:179791.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26693381/]. Однако иногда это может принести нам больше вреда, чем пользы. Например, при травме головы могут погибнуть сотни тысяч клеток мозга, но последующая воспалительная реакция может привести к гибели миллионов клеток мозга или самого пациента[1014 - Rogers J. The inflammatory response in Alzheimer’s disease. J Periodontol. 2008;79(8 Suppl):1535–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18673008/].

Метавоспаление
Воспаление создано ради пользы. Например, когда в палец впивается заноза и он краснеет, становится теплым, болезненным и опухает, это воспаление – естественный ответ организма на повреждение или раздражение тканей. Его цель – запустить процесс выздоровления, а не болезни.
Реакция организма на занозу является примером острого воспаления – локализованной, временной, прямой реакции на инфекцию или травму, направленной на решение проблемы. Хроническое же воспаление, называемое также метаболическим воспалением, или метавоспалением, является системным, постоянным, неспецифическим и, по-видимому, закрепляет болезнь[1015 - Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/]. Оно имеет скрытый, тлеющий характер и может быть обнаружено в анализах крови, показывающих аномально высокий уровень маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (CRP).
В идеале уровень CRP в крови не превышает 1 мг/л[1016 - Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/], но при наличии инфекции он может в течение нескольких часов подскочить до 100 мг/л и более[1017 - Bray C, Bell LN, Liang H, et al. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein measurements and their relevance in clinical medicine. WMJ. 2016;115(6):317–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29094869/]. Сегодня высокочувствительные анализы крови на CRP позволяют измерять его уровень с точностью до долей пункта, что заставило медицинское сообщество признать, что исходный уровень всего в 2–3 мг/л может подвергать нас повышенному риску таких катастроф, как инфаркты и инсульты[1018 - Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/]. Исходный уровень CRP менее 1 мг/л означает более низкий риск, однако у большинства американцев среднего возраста показатель CRP превышает этот уровень, что свидетельствует о том, что большинство из них страдают от хронического воспаления, которое с возрастом усугубляется.

Воспалительная теория старения
С возрастом иммунная система постепенно разрушается, это называется иммуносенситивностью[1019 - Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/]. Это объясняет, почему, например, пневмония занимает 10-е место среди причин смерти в возрасте 50–60 лет и 8-е место в возрасте 65 лет и старше[1020 - National Center for Injury Prevention and Control, CDC using WISQARS?.10 leading causes of death by age group, United States—2018. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg. Accessed June 29, 2021.; https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg]. Именно поэтому могут вновь проявляться латентные вирусы – например, ветряная оспа, проспав полвека, проявляется в виде опоясывающего лишая. Это также объясняет, почему с возрастом вакцины работают не так эффективно. Ежегодная вакцинация против гриппа эффективна лишь на 50 % среди тех, кто больше всего в ней нуждается[1021 - Weyh C, Kr?ger K, Strasser B. Physical activity and diet shape the immune system during aging. Nutrients. 2020;12(3):622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32121049/].
С другой стороны, активированные иммунные клетки 80-летних вырабатывают значительно больше провоспалительных сигналов[1022 - Fagiolo U, Cossarizza A, Scala E, et al. Increased cytokine production in mononuclear cells of healthy elderly people. Eur J Immunol. 1993;23(9):2375–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8370415/]. Это говорит о худшем из двух вариантов – снижении активности той части иммунной системы, которая борется со специфическими инфекциями, и усилении неспецифических реакций, которые могут привести к воспалению[1023 - Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Immunosenescence and inflamm-aging as two sides of the same coin: friends or foes? Front Immunol. 2018;8:1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29375577/]. Такое прогрессирующее повышение провоспалительного статуса сегодня признается одной из основных характеристик процесса старения, а в 2000 году оно было формализовано в концепцию «воспаление + старение» (inflammaging) – хронического воспаления низкой интенсивности, которое может быть ответственно за дальнейшее ухудшение состояния здоровья и возникновение заболеваний у пожилых людей[1024 - Cevenini E, Monti D, Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):14–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23132168/], [1025 - Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/].
С возрастом уровень CRP повышается; это ассоциируется с ухудшением физической и когнитивной работоспособности[1026 - Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/], снижением выживаемости и жизненного тонуса[1027 - Tait JL, Duckham RL, Milte CM, Main LC, Daly RM. Associations between inflammatory and neurological markers with quality of life and well-being in older adults. Exp Gerontol. 2019;125:110662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323254/] и целым рядом возрастных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и хронические заболевания почек[1028 - Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/]. Считается, что воспаление также играет ключевую роль в развитии дегенеративных заболеваний позвоночника[1029 - Rajasekaran S, Tangavel C, Anand SV KS, et al. Inflammaging determines health and disease in lumbar discs – evidence from differing proteomic signatures of healthy, aging, and degenerating discs. Spine J. 2020;20(1):48–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31125691/] и уменьшении мышечной массы и силы с возрастом[1030 - Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(Pt 23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/].
CRP является наиболее широко изученным биомаркером воспаления для прогнозирования продолжительности жизни[1031 - Barron E, Lara J, White M, Mathers JC. Blood-borne biomarkers of mortality risk: systematic review of cohort studies. PLoS ONE. 2015;10(6):e0127550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039142/]. Повышенный уровень CRP в крови указывает на то, что риск преждевременной смерти пациента выше среднего показателя на 42 %. Однако интерлейкин-6 (IL-6), являющийся наиболее важным триггером выработки CRP, может быть еще более точным предиктором[1032 - Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/]. Интерлейкины – это химические мессенджеры, используемые для связи между (inter) белыми кровяными тельцами (-leukocytes).
В молодости уровень IL-6 в крови обычно низкий или даже не обнаруживается, но в возрасте от 50 до 60 лет он начинает повышаться. Повышенный уровень IL-6, являясь мощным провоспалительным агентом, считается одним из наиболее мощных предикторов заболеваний и смерти у пожилых людей[1033 - Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/]. Исследователи изучили образцы крови здоровых людей в возрасте 65 лет и старше и обнаружили, что если уровень IL-6 находится в верхней четверти значений, то риск смерти в ближайшие 5 лет может составить 40 %, тогда как среди тех, у кого этот показатель находится в нижней четверти значений, он составляет менее 10 %[1034 - Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/]. Уровень IL-6 оказывается прогностически значимым даже в преклонном возрасте. У столетних людей с уровнем IL-6 в нижней трети значений вероятность остаться в живых в течение еще 5 лет в 3 раза выше, чем у людей с IL-6 в самой высокой трети[1035 - Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38:329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/].IL-6, по-видимому, является причиной, а не просто следствием опасных для жизни заболеваний, поскольку у тех, кто родился с генетической предрасположенностью к повышенному уровню IL-6, меньше шансов дожить до старости[1036 - Bonaf? M, Olivieri F, Cavallone L, et al. A gender – dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur J Immunol. 2001;31(8):2357–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500818/].

Берегите кожу
Как вы думаете, какие органы являются самыми крупными? Может быть, легкие, печень или кишечник? Они весят около 5 килограммов каждый. А вот наша кожа весит около 20 килограммов[1037 - Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/]. Как кожа может способствовать воспалению?
Уже в 45 лет мы начинаем терять увлажнение наружного слоя кожи, поскольку барьерная функция кожи ухудшается[1038 - Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/]. Нарушение барьера может спровоцировать воспаление, которое перейдет в кровь. Удержит ли применение какого-либо крема для кожи влагу и предотвратит ли воспаление? Когда пожилых мышей три раза в день в течение 10 дней мазали вазелином, их маркеры воспаления снижались не только в коже, но и во всем организме[1039 - Hu L, Mauro TM, Dang E, et al. Epidermal dysfunction leads to an age-associated increase in levels of serum inflammatory cytokines. J Invest Dermatol. 2017;137(6):1277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28115059/]. Это послужило толчком к проведению в 2019 году исследования, в котором вазелин был опробован на людях.
Пожилым мужчинам и женщинам (средний возраст 78 лет) наносили на кожу два раза в день по 3 мл (примерно две трети чайной ложки) смягчающего крема в течение месяца. Примечательно, что уровень маркеров воспаления, таких как IL-6, в крови не только значительно снизился по сравнению с пожилыми людьми, которые не увлажняли кожу, но и упал до уровня, близкого к показателям более молодых людей (средний возраст – 32 года)[1040 - Ye L, Mauro TM, Dang E, et al. Topical applications of an emollient reduce circulating pro-inflammatory cytokine levels in chronically aged humans: a pilot clinical study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(11):2197–201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30835878/]. Это позволяет предположить, что применение лосьона для кожи может быть простым способом снижения уровня системного воспаления.

Горячий и тяжелый
Воспаление считается важным индикатором и драйвером старения[1041 - Arai Y, Martin-Ruiz CM, Takayama M, et al. Inflammation, but not telomere length, predicts successful ageing at extreme old age: a longitudinal study of semi-supercentenarians. EBioMedicine. 2015;2(10):1549–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26629551/],но откуда оно берется? Некоторые предполагают наличие хронических инфекций, таких как вирус Эпштейна – Барр или цитомегаловирус (ЦМВ), однако доиндустриальные популяции охотников и собирателей, по-видимому, не страдали от воспаления, несмотря на значительное инфекционное воздействие. Мы уже рассмотрели два предполагаемых источника воспаления: накопление пищевых конечных продуктов гликирования[1042 - Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25(12):1822–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31806905/] (глава «Гликирование») и стареющие клетки, производящие SASP[1043 - Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/] (глава «Клеточное старение»). Возрастное снижение механизма аутофагии (глава «Аутофагия») также может приводить к накоплению клеточного мусора[1044 - Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and ‘garb-aging.’ Trends Endocrinol. Metab. 2017;28(3):199–212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27789101/].
Наша иммунная система может начать реагировать на клеточный мусор, который накапливается с возрастом, и это дало повод предположить, что воспаление и даже часть самого процесса старения могут быть сложной аутоиммунной, аутовоспалительной реакцией[1045 - Monti D, Ostan R, Borelli V, Castellani G, Franceschi C. Inflammaging and human longevity in the omics era. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):129–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28038993/]. Это согласуется с тем фактом, что двухлетнее ограничение калорийности рациона позволило снизить уровень маркеров воспаления, таких как CRP, на 40 %. Такой резкий противовоспалительный эффект мог быть вызван усилением аутофагии, которая очистила клетки от воспалительного мусора, или просто следствием снижения веса[1046 - Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/].
Десятки исследований показали, что ожирение тесно связано с повышением уровня маркеров воспаления, таких как CRP, в крови[1047 - Choi J, Joseph L, Pilote L. Obesity and C-reactive protein in various populations: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2013;14(3):232–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23171381/]. Но воспаление является причиной или следствием ожирения? Раньше мы думали, что жировая ткань – это просто пассивное депо для хранения избыточного жира, но теперь мы знаем, что она играет активную роль в производстве химических веществ, вызывающих воспаление. Жировая ткань способна разрастаться настолько быстро, что может даже опережать развитие собственных кровеносных сосудов и испытывать кислородное голодание[1048 - Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci. 2017;13(4):851–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28721154/]. (У тучного человека уровень кислорода в жировой ткани намного ниже, чем у людей со здоровым весом[1049 - Pasarica M, Sereda OR, Redman LM, et al. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity: evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and inflammation without an angiogenic response. Diabetes. 2009;58(3):718–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074987/].) Считается, что такая гипоксия способствует гибели жировых клеток. Но это не очень хорошо и не поможет похудеть: гибель жировых клеток вызывает нашествие воспалительных клеток-макрофагов. Макрофаги – это разновидность блуждающих белых кровяных телец, встречающихся в гное, которые пытаются очистить ткань от мусора. Действительно, при биопсии брюшного жира у людей с ожирением обнаруживаются макрофаги, кишащие в жировой ткани[1050 - Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112(12):1796–808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14679176/]. Затем макрофаги, по-видимому, сливаются в гигантские клетки, которые являются отличительной чертой хронического воспаления, наблюдаемого при устойчивых инфекциях, таких как туберкулез, или вокруг инородных тел, которые наш организм не может очистить[1051 - Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res. 2005;46(11):2347–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16150820/]. В это время воспалительные соединения выплескиваются в общую циркуляцию крови[1052 - Bays HE, Gonzаlez-Campoy JM, Bray GA, et al. Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consequences of adipocyte hypertrophy and increased visceral adiposity. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6(3):343–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18327995/]. Таким образом, ожирение, по-видимому, приводит к системному воспалению, а не наоборот[1053 - Welsh P, Polisecki E, Robertson M, et al. Unraveling the directional link between adiposity and inflammation: a bidirectional Mendelian randomization approach. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):93–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199503/], [1054 - Timpson NJ, Nordestgaard BG, Harbord RM, et al. C-reactive protein levels and body mass index: elucidating direction of causation through reciprocal Mendelian randomization. Int J Obes (Lond). 2011;35(2):300–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20714329/].

Небезопасно при любом объеме
Холестерин, попадающий в организм с пищей, может также способствовать развитию воспаления в жировой ткани, которое затем перейдет в кровь[1055 - Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/]. Жир в организме человека является основным местом хранения холестерина[1056 - Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/]. В жировых клетках может накапливаться большое количество свободного холестерина, который не расщепляется клетками и при высоких концентрациях является токсичным[1057 - Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/].
О том, что холестерин из пищи способствует разбуханию жировых клеток и воспалению жира на животе у обезьян, было известно с 2014 года[1058 - Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/], но исследований на людях не было до 2019 года, когда ученые взяли биопсию у вегетарианцев и мясоедов. Вегетарианцы обычно потребляют значительно меньше холестерина, чем всеядные. Хотя яйца содержат больше холестерина, чем любой отдельно взятый вид мяса, мясо в целом является основным источником холестерина в американской диете (причем в белом мясе холестерина вдвое больше, чем в красном)[1059 - Xu Z, McClure ST, Appel LJ. Dietary cholesterol intake and sources among U.S. adults: results from National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), 2001–2014. Nutrients. 2018;10(6):E771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29903993/]. Поэтому исследователи ожидали обнаружить в биоптатах вегетарианцев меньшее воспаление, чем у мясоедов, и так и произошло. Мало того что у вегетарианцев в жире оказалось вдвое меньше провоспалительных макрофагов по сравнению с этими показателями у всеядных, так еще и у мясоедов в брюшном жире было обнаружено на 80 % больше экспрессии внеклеточного белка, так называемого фактора некроза опухоли – мощного маркера воспаления[1060 - Morgan-Bathke ME, Jensen MD. Preliminary evidence for reduced adipose tissue inflammation in vegetarians compared with omnivores. Nutr J. 2019;18(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405384/].
Известный гарвардский профессор питания Марк Хегстед однажды написал, что если бы холестерин вводился в качестве новой пищевой добавки, то в отзыве на него почти наверняка было сказано: он не может считаться безопасным ни при какой дозе[1061 - Hegsted DM. Dietary goals – a progressive view. Am J Clin Nutr. 1978;31(9):1504–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662/], хотя бы потому, что любое потребление холестерина с пищей в объеме выше нуля увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний – убийцы номер один[1062 - Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/].
С возрастом увеличивается количество висцерального жира – глубокого жира в брюшной полости, который обволакивает внутренние органы и проникает в них, выпячивая живот. Увеличение жировой массы может способствовать развитию воспаления[1063 - Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/], но с возрастом даже отдельные жировые клетки выделяют больше провоспалительных медиаторов, таких как IL-6, по сравнению с молодыми жировыми клетками[1064 - Zamboni M, Nori N, Brunelli A, Zoico E. How does adipose tissue contribute to inflammageing? Exp Gerontol. 2021;143:111162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253807/]. Таким образом, потеря жировой массы при постоянном ограничении калорийности полезна сама по себе – даже вне зависимости от индукции аутофагии, и, по-видимому, она работает несоизмеримо лучше хирургической операции по сокращению размера желудка и снижению веса, уменьшая воспаление. Бариатрическая операция приводит к 60 %-ному снижению избыточной массы тела[1065 - Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004;292(14):1724–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15479938/] и CRP[1066 - Rao SR. Inflammatory markers and bariatric surgery: a meta-analysis. Inflamm Res. 2012;61(8):789–807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22588278/], в то время как уменьшение массы тела всего на 10 % в группе, не подвергавшейся хирургическому ограничению калорийности, приводило к 40 %-ному снижению CRP[1067 - Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/].
Висцеральный жир – не единственное место в теле, где могут накапливаться факторы воспаления. С возрастом наш микробиом меняется. В кишечнике появляются условно-патогенные бактерии, вызывающие воспаление, а проницаемость кишечника повышается, что приводит к просачиванию бактериальных компонентов в кровь[1068 - Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/]. К счастью, как мы увидим, все эти факторы, способствующие развитию воспаления, могут быть скорректированы диетой.

Диетический индекс воспаления
Метавоспаление, постепенно формирующееся на протяжении всей нашей жизни, является реакцией иммунной системы на многие нездоровые аспекты повседневности – от экологических факторов, таких как загрязнение окружающей среды и выбросы токсичных химических веществ, до нашего индивидуального стиля жизни, в котором есть сигареты, недостаточный сон, хронический стресс и низкий уровень физической активности[1069 - Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/]. Плюс к этому мы по нескольку раз в день впускаем в свой организм основную движущую силу метавоспалительных хронических заболеваний – каждый раз, когда едим[1070 - Egger G, Dixon J. Non-nutrient causes of low-grade, systemic inflammation: support for a ‘canary in the mineshaft’ view of obesity in chronic disease. Obes Rev. 2011;12(5):339–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20701689/].
Как определить, является ли тот или иной продукт питания провоспалительным или противовоспалительным? Очень просто: наблюдая за тем, что происходит с уровнем С-реактивного белка и других маркеров воспаления после употребления продукта. Так мы сможем оценить влияние отдельных питательных веществ, продуктов, блюд или целых схем питания.
Исследователи провели тысячи подобных экспериментов и разработали систему оценок, получившую название «Диетический индекс воспаления» (Dietary Inflammatory Index)[1071 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Она очень проста: чем больше провоспалительных продуктов мы ежедневно употребляем в пищу, тем показатель выше, чем больше противовоспалительных продуктов мы едим, тем показатель ниже. Наша цель – добиваться отрицательных значений, употребляя больше противовоспалительных продуктов, чем провоспалительных. Другими словами, получается противовоспалительная диета.
Компоненты продуктов животного происхождения и переработанной пищи, такие как насыщенные жиры, трансжиры и холестерин, в своей массе оказались провоспалительными, в то время как компоненты цельной растительной пищи: клетчатка и фитонутриенты – показали себя активно противовоспалительными[1072 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Не приходится удивляться тому, что стандартная американская диета (SAD) является провоспалительной. Пик этого показателя пришелся на начало века – время увлечения диетой Аткинса, но мы по-прежнему не заботимся о правильном питании[1073 - Ryu S, Shivappa N, Veronese N, et al. Secular trends in Dietary Inflammatory Index among adults in the United States, 1999–2014. Eur J Clin Nutr. 2019;73(10):1343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542148/] и имеем повышенный уровень заболеваний, свидетельствующий об этом.
Употребление пищи с высокими показателями диетического индекса воспаления приводит к ухудшению функций почек[1074 - Xu H, Sj?gren P, ?rnl?v J, et al. A proinflammatory diet is associated with systemic inflammation and reduced kidney function in elderly adults. J Nutr. 2015;145(4):729–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25833776/], легких[1075 - Han YY, Forno E, Shivappa N, Wirth MD, Hеbert JR, Celedоn JC. The Dietary Inflammatory Index and current wheeze among children and adults in the United States. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):834–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29426751/] и печени[1076 - Cantero I, Abete I, Babio N, et al. Dietary Inflammatory Index and liver status in subjects with different adiposity levels within the PREDIMED trial. Clin Nutr. 2018;37(5):1736–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28734553/], а также повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний[1077 - Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary Inflammatory Index and cardiovascular risk and mortality – a meta-analysis. Nutrients. 2018;10(2):200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/].У тех, кто часто ест провоспалительные продукты, также наблюдается ускоренное старение на клеточном уровне[1078 - Shivappa N, Wirth MD, Hurley TG, Hеbert JR. Association between the dietary inflammatory index (DII) and telomere length and C-reactive protein from the National Health and Nutrition Examination Survey—1999–2002. Mol Nutr Food Res. 2017;61(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29675557/], [1079 - Garc?a-Calzоn S, Zalba G, Ruiz-Canela M, et al. Dietary inflammatory index and telomere length in subjects with a high cardiovascular disease risk from the PREDIMED-NAVARRA study: cross-sectional and longitudinal analyses over 5 y. Am J Clin Nutr. 2015;102(4):897–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26354530/]. Провоспалительные диеты приводят к мышечной слабости[1080 - Shivappa N, Stubbs B, Hеbert JR, et al. The relationship between the Dietary Inflammatory Index and incident frailty: a longitudinal cohort study. J Am Med Dir Assoc. 2018;19(1):77–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28943182/], это чревато падениями пожилых людей[1081 - Cervo MMC, Scott D, Seibel MJ, et al. Proinflammatory diet increases circulating inflammatory biomarkers and falls risk in community-dwelling older men. J Nutr. 2020;150(2):373–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665502/].
Но страдает не только физическое здоровье. Недавние исследования, в которых изучался диетический индекс воспаления и когнитивные показатели, показали, что рацион с более высоким воспалительным потенциалом приводит к ослаблению памяти и когнитивной дисфункции[1082 - Kheirouri S, Alizadeh M. Dietary inflammatory potential and the risk of neurodegenerative diseases in adults. Epidemiol Rev. 2019;41(1):109–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31565731/]. Есть и случаи ухудшения психического здоровья – высокие показатели депрессии и тревожности[1083 - Phillips CM, Shivappa N, Hеbert JR, Perry IJ. Dietary inflammatory index and mental health: a cross-sectional analysis of the relationship with depressive symptoms, anxiety and well-being in adults. Clin Nutr. 2018;37(5):1485–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912008/], а также снижение качества сна[1084 - Godos J, Ferri R, Caraci F, et al. Dietary inflammatory index and sleep quality in southern Italian adults. Nutrients. 2019;11(6):1324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200445/].
А как насчет рака? Употребление в пищу продуктов, вызывающих воспаление, связано с повышенным риском рака простаты[1085 - Shivappa N, Jackson MD, Bennett F, Hеbert JR. Increased dietary inflammatory index (DII) is associated with increased risk of prostate cancer in Jamaican men. Nutr Cancer. 2015;67(6):941–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/], [1086 - Shivappa N, Hеbert JR, Jalilpiran Y, Faghih S. Association between dietary inflammatory index and prostate cancer in Shiraz province of Iran. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(2):415–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479991/], [1087 - Shivappa N, Miao Q, Walker M, Hеbert JR, Aronson KJ. Association between a dietary inflammatory index and prostate cancer risk in Ontario, Canada. Nutr Cancer. 2017;69(6):825–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718711/], молочной железы[1088 - Huang WQ, Mo XF, Ye YB, et al. A higher Dietary Inflammatory Index score is associated with a higher risk of breast cancer among Chinese women: a case-control study. Br J Nutr. 2017;117(10):1358–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104043/], [1089 - Shivappa N, Sandin S, L?f M, Hеbert JR, Adami HO, Weiderpass E. Prospective study of dietary inflammatory index and risk of breast cancer in Swedish women. Br J Cancer. 2015;113(7):1099–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26335605/], эндометрия[1090 - Shivappa N, Hеbert JR, Zucchetto A, et al. Dietary inflammatory index and endometrial cancer risk in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2016;115(1):138–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26507451/] и яичников[1091 - Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and ovarian cancer risk in a large Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2016;27(7):897–906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27262447/].Есть наблюдения, указывающие на повышенный риск развития рака пищевода[1092 - Shivappa N, Zucchetto A, Serraino D, Rossi M, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of esophageal squamous cell cancer in a case-control study from Italy. Cancer Causes Control. 2015;26(10):1439–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208592/], желудка[1093 - Shivappa N, Hеbert JR, Ferraroni M, La Vecchia C, Rossi M. Association between dietary inflammatory index and gastric cancer risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2016;68(8):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636679/], печени[1094 - Shivappa N, Hеbert JR, Polesel J, et al. Inflammatory potential of diet and risk for hepatocellular cancer in a case-control study from Italy. Br J Nutr. 2016;115(2):324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26556602/], поджелудочной железы[1095 - Shivappa N, Bosetti C, Zucchetto A, Serraino D, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of pancreatic cancer in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2015;113(2):292–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25515552/], толстой кишки[1096 - Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary inflammatory index and colorectal cancer risk – a meta-analysis. Nutrients. 2017 Sep 20;9(9):1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28930191/], кишечника[1097 - Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and renal cell carcinoma risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2017;69(6):833–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718670/], мочевого пузыря[1098 - Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and risk of bladder cancer in a large Italian case-control study. Urology. 2017;100:84–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693878/], а также неходжкинских лимфом[1099 - Shivappa N, Hеbert JR, Taborelli M, et al. Dietary inflammatory index and non-Hodgkin lymphoma risk in an Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2017;28(7):791–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28503716/].
Таким образом, провоспалительная диета на 75 % увеличивает шансы заболеть раком и на 67 % – риск умереть от него[1100 - Fowler ME, Akinyemiju TF. Meta-analysis of the association between dietary inflammatory index (DII) and cancer outcomes. Int J Cancer. 2017;141(11):2215–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28795402/].Неудивительно, что люди, употребляющие больше противовоспалительной пищи, живут дольше[1101 - Shivappa N, Hebert JR, Kivimaki M, Akbaraly T. Alternate Healthy Eating Index 2010, Dietary Inflammatory Index and risk of mortality: results from the Whitehall II cohort study and meta-analysis of previous Dietary Inflammatory Index and mortality studies. Br J Nutr. 2017;118(3):210–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28831955/], [1102 - Edwards MK, Shivappa N, Mann JR, Hеbert JR, Wirth MD, Loprinzi PD. The association between physical activity and dietary inflammatory index on mortality risk in U.S. adults. Phys Sportsmed. 2018;46(2):249–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29463180/], [1103 - Shivappa N, Harris H, Wolk A, Hebert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality among women in the Swedish Mammography Cohort. Eur J Nutr. 2016;55(5):1891–900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26227485/], [1104 - Shivappa N, Blair CK, Prizment AE, Jacobs DR, Steck SE, Hеbert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality in the Iowa Women’s Health study. Eur J Nutr. 2016;55(4):1491–502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26130324/], а случаев функциональной инвалидности (потери функций органов и систем) у них значительно меньше[1105 - Tomata Y, Shivappa N, Zhang S, et al. Dietary inflammatory index and disability-free survival in community-dwelling older adults. Nutrients. 2018;10(12):1896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30513971/]. Метаанализ десятка когортных исследований, в которых за популяциями следили в течение длительного времени, показал, что риск преждевременной смерти у людей с более высоким значением диетического индекса воспаления был на 23 % выше, чем у тех, кто находился на более низком уровне[1106 - Garcia-Arellano A, Mart?nez-Gonzаlez MA, Ramallal R, et al. Dietary inflammatory index and all-cause mortality in large cohorts: the SUN and PREDIMED studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1221–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30651193/].

Двигай телом
У мышей, в течение жизни бегающих в колесе, уровень воспаления ниже[1107 - Nilsson MI, Bourgeois JM, Nederveen JP, et al. Lifelong aerobic exercise protects against inflammaging and cancer. PLoS One. 2019;14(1):e0210863. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0210863], а как обстоят дела у мужчин и женщин? Проведено более 20 контролируемых интервенционных исследований влияния физических упражнений на воспаление у пожилых людей, и они неизменно демонстрируют благоприятный противовоспалительный эффект[1108 - Bautmans I, Salimans L, Njemini R, Beyer I, Lieten S, Liberman K. The effects of exercise interventions on the inflammatory profile of older adults: a systematic review of the recent literature. Exp Gerontol. 2021;146:111236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33453323/]. Уровень IL-6 у тех из них, кто ведет активный образ жизни, может быть примерно на 30 % ниже, чем у мало двигающихся[1109 - Ferrer MD, Capо X, Martorell M, et al. Regular practice of moderate physical activity by older adults ameliorates their anti-inflammatory status. Nutrients. 2018;10(11):1780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30453505/]. К сожалению, почти восемь из десяти американских взрослых не выполняют национальные рекомендации по физической активности[1110 - Piercy KL, Troiano RP, Ballard RM, et al. The Physical Activity Guidelines for Americans. JAMA. 2018;320(19):2020–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30418471/].

Провоспалительные продукты
К компонентам пищи, которые в наибольшей степени способствуют воспалению, относятся насыщенные жиры и трансжиры. В США пятью основными источниками насыщенных жиров являются сыр (включая пиццу), десерты, такие как торты и мороженое, блюда из курицы, свинина, а затем гамбургеры[1111 - Harvard T.H. Chan School of Public Health. Top food sources of saturated fat in the U.S. https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf. Accessed November 23, 2021.; https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf]. После введения запрета на добавление трансжиров в пищевые продукты остались только те небольшие количества, которые содержатся в мясе и молочных продуктах в естественном виде, а также те, которые образуются при рафинировании растительных масел[1112 - Exler J, Lemar L, Smith J. Fat and fatty acid content of selected foods containing trans-fatty acids: special purpose table no. 1. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf. Published January 1996. Accessed June 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf].
Как снизить воздействие эндотоксинов
Воспалительное действие насыщенных жиров может проявиться даже после одного приема пищи. Уже около 20 лет мы знаем, что через несколько часов после еды (в оригинальном исследовании к столу подавались сосиски и яичные маффины) артерии могут стать жесткими, а это снижает их способность к нормальному расслаблению вдвое[1113 - Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol. 1997;79(3):350–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9036757/]. Нездоровые продукты питания наносят ущерб здоровью не только спустя десятилетия, но и здесь и сейчас, через несколько часов после того, как они попадают в рот. Откуда мы знаем, что вред от английской булочки заключался именно в жире, а не во вредных рафинированных углеводах? Да потому что воспаление можно вызвать, выпив сливки, которые не содержат углеводов и состоят в основном из насыщенного сливочного жира[1114 - Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/]. А через 5–6 часов после завтрака, когда воспалительный процесс только начинает затихать, наступает время обеда, когда мы снова наносим удар по своим артериям очередной порцией насыщенных жиров. В результате этого цикла многие американцы оказываются в опасном плену скрытого хронического воспаления. Неудивительно, что насыщенные жиры в рационе питания считаются «ускорителем процесса старения»[1115 - Kesteloot HE, Sasaki S. Nutrition and the aging process: a population study. Am J Geriatr Cardiol. 1994;3(2):8–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416305/].
После одного приема пищи с высоким содержанием насыщенных жиров уровень IL-6 может удвоиться в течение 6 часов[1116 - Emerson SR, Kurti SP, Harms CA, et al. Magnitude and timing of the postprandial inflammatory response to a high-fat meal in healthy adults: a systematic review. Adv Nutr. 2017;8(2):213–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28298267/], приближаясь к уровню, говорящему о двукратном увеличении риска преждевременной смерти[1117 - Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP, et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 1999;106(5):506–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10335721/]. Но почему насыщенные жиры оказывают такое разрушительное действие?
Пальмитиновая кислота, самый широко распространенный насыщенный жир в американском рационе[1118 - Jonnalagadda SS, Egan SK, Heimbach JT, et al. Fatty acid consumption pattern of Americans: 1987–1988 USDA Nationwide Food Consumption Survey. Nutr Res. 1995;15(12):1767–81. https://agris.fao.org/agris-search/search.do?recordID=US19970167025] и концентрирующийся в мясе и молочных продуктах[1119 - Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/], вызывает воспалительную реакцию. Если капнуть немного этого вещества на белые кровяные тельца в чашке Петри, они начнут продуцировать химические вещества, вызывающие воспаление[1120 - Korbecki J, Bajdak-Rusinek K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: an overview of molecular mechanisms. Inflamm Res. 2019;68(11):915–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31363792/]. Но и это еще не все: насыщенные жиры могут также способствовать проникновению эндотоксинов через стенку кишечника в кровь[1121 - Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/]. Эндотоксины – это вызывающие сильное воспаление структурные компоненты некоторых видов бактерий, например кишечной палочки. Наибольшее количество эндотоксинов содержится в продуктах с высокой бактериальной нагрузкой, таких как мясо[1122 - Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/].(Например, доказано, что свежий гамбургер весом в четверть фунта содержит около 100 миллионов бактерий[1123 - Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/].) Активность эндотоксинов можно обнаружить в крови уже через час после приема пищи с высоким содержанием жиров[1124 - Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/]. Неудивительно, что организм так бурно реагирует!
Однако у этой теории есть и свои критики, которые утверждают, что поскольку в нашем толстом кишечнике уже живет огромное количество бактерий и их эндотоксинов, попадание в организм еще нескольких эндотоксинов из пищи не должно провоцировать системное воспаление[1125 - Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/]. В конце концов, у нас есть около двух килограммов чистых бактерий там, где не светит солнце, так что, возможно, среди них не меньше унции[1126 - Одна американская унция = 28,3 грамма, но в данном случае это метафора, а не точное количество. – Примеч. ред.] эндотоксинов. Учитывая, что смертельная доза эндотоксина, введенного внутривенно, может составлять всего несколько миллионных долей грамма, теоретически в нашем организме может находиться миллион смертельных доз. Однако кажущийся парадокс объясняется компартментализацией[1127 - Wassenaar TM, Zimmermann K. Lipopolysaccharides in food, food supplements, and probiotics: should we be worried? Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2018;8(3):63–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345085/]. Все дело в локализции!
В толстом кишечнике кал безвреден, но его не следует вводить в кровь или употреблять в пищу, особенно с жиром, поскольку это может способствовать всасыванию эндотоксинов в тонком кишечнике[1128 - Ghoshal S, Witta J, Zhong J, de Villiers W, Eckhardt E. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res. 2009;50(1):90–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815435/]. Пальмитиновая кислота, содержащаяся в животном жире, может как нарушить барьерную функцию слизистой оболочки кишечника, что, по сути, делает ее проницаемой[1129 - Ghezzal S, Postal BG, Quevrain E, et al. Palmitic acid damages gut epithelium integrity and initiates inflammatory cytokine production. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(2):158530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31647994/], так и напрямую переправить эндотоксины в лимфатические сосуды, и затем они попадают в кровь[1130 - Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/].
Эндотоксины можно кипятить два часа подряд без ущерба для их способности вызывать воспаление[1131 - Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/]. Да, можно уничтожить любые бактерии, если долго кипятить суп, но это не уничтожит эндотоксины.
Кстати, даже если работники скотобойни обрезают видимые фекальные загрязнения, а такое нередко происходит при разрыве пищеварительного тракта животного во время потрошения[1132 - Cho B, Kim MS, Chao K, Lawrence K, Park B, Kim K. Detection of fecal residue on poultry carcasses by laser-induced fluorescence imaging. J Food Sci. 2009;74(3):E154–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19397721/], такая обрезка может привести к увеличению количества определенных фекальных бактерий и перекрестному заражению от одной туши к другой[1133 - Giombelli A, Gloria MB. Prevalence of Salmonella and Campylobacter on broiler chickens from farm to slaughter and efficiency of methods to remove visible fecal contamination. J Food Prot. 2014;77(11):1851–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364917/]. Затем, даже при правильном хранении в холодильнике, вместе с бактериальным ростом начинают накапливаться эндотоксины[1134 - Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/].

Режьте сами
Наибольшее количество эндотоксинов было обнаружено в мясе и молочных продуктах, а наименьшее – в свежих фруктах и овощах, но при этом важно учесть, что проверялись цельные овощи и фрукты[1135 - Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/]. Большинство микроорганизмов, приводящих к порче продуктов, не могут проникнуть через поверхностный барьер растения, чтобы затем разрушить его внутренние ткани. Именно поэтому фрукты и овощи могут целый день находиться в садах и на полях под жарким солнцем. Но стоит их разрезать, как бактерии получают доступ внутрь, и продукты начинают портиться уже через несколько дней[1136 - Tournas VH. Spoilage of vegetable crops by bacteria and fungi and related health hazards. Crit Rev Microbiol. 2005;31(1):33–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839403/]. А как насчет готовых овощей, продающихся в продуктовых магазинах?
Подробности смотрите в ролике see.nf/precut. Если коротко: эндотоксины могут накапливаться в предварительно нарезанных овощах в холодильнике и нейтрализовать их противовоспалительные свойства[1137 - Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/]. Предварительно нарезанные овощи не вызывали воспаления, как мясо, яйца и молочные продукты, но, по-видимому, и не обладали противовоспалительным действием цельных растений[1138 - Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/]. По-прежнему лучше есть предварительно нарезанные овощи, чем не есть их вообще, но самостоятельная нарезка овощей может оказаться более полезным вариантом[1139 - Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/].

Снижение уровня эндотоксинов
Не все продукты с высоким содержанием жира вызывают воспаление. Более десятка исследований показали, что уровень маркеров воспаления не повышался, если есть орехи[1140 - Neale EP, Tapsell LC, Guan V, Batterham MJ. The effect of nut consumption on markers of inflammation and endothelial function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2017;7(11):e016863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29170286/], даже горстями каждый день[1141 - Chen CYO, Holbrook M, Duess MA, et al. Effect of almond consumption on vascular function in patients with coronary artery disease: a randomized, controlled, cross-over trial. Nutr J. 2015;14:61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26080804/]. Половинка авокадо, намазанная на говяжий бургер, может даже уменьшить воспаление, вызванное мясом[1142 - Li Z, Wong A, Henning SM, et al. Hass avocado modulates postprandial vascular reactivity and postprandial inflammatory responses to a hamburger meal in healthy volunteers. Food Funct. 2013;4(3):384–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23196671/].
В некоторых обзорах утверждается, что при употреблении нежирной дичи[1143 - Haskins CP, Henderson G, Champ CE. Meat, eggs, full-fat dairy, and nutritional boogeymen: does the way in which animals are raised affect health differently in humans? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(17):2709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29672133/] снижается уровень маркеров воспаления, но это только по сравнению с мясом, купленным в магазине. Если вы съедите действительно жирное мясо, то через несколько часов после его употребления подскочит уровень всех распространенных маркеров воспаления – PRP, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-?). А что, если вместо этого съесть стейк из телятины, который отличается крайне низким содержанием жира, на порядок меньше, чем в лосятине[1144 - Eaton SB. Humans, lipids and evolution. Lipids. 1992;27(10):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1435101/]? Произойдет то же самое – рост всех трех маркеров воспаления, но в значительно меньшей степени[1145 - Arya F, Egger S, Colquhoun D, Sullivan D, Pal S, Egger G. Differences in postprandial inflammatory responses to a ‘modern’ v. traditional meat meal: a preliminary study. Br J Nutr. 2010;104(5):724–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20377925/].Это позволяет предположить, что оленина, например, вызывает меньшее воспаление, чем курица, которая в наши дни содержит в 2–3 раза больше калорий в жире, чем в белке, и в 10 раз больше калорий в жире, чем 100 лет назад[1146 - Wang Y, Lehane C, Ghebremeskel K, et al. Modern organic and broiler chickens sold for human consumption provide more energy from fat than protein. Public Health Nutr. 2010;13(3):400–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19728900/]. (Заметим, что показатели воспаления могут зависеть от того, как был застрелен олень. Стандартные винтовочные пули рассеивают миллионы микроскопических фрагментов свинца в дичи[1147 - Kollander B, Widemo F, ?gren E, Larsen EH, L?schner K. Detection of lead nanoparticles in game meat by single particle ICP-MS following use of lead-containing bullets. Anal Bioanal Chem. 2017;409(7):1877–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27966171/], и воздействие свинца также может быть провоспалительным[1148 - Metryka E, Chibowska K, Gutowska I, et al. Lead (Pb) exposure enhances expression of factors associated with inflammation. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29925772/].)
«Наиболее очевидным решением проблемы метаболической эндотоксинемии[1149 - Хронически повышенный уровень LPS, вызванный высококалорийной диетой. – Примеч. ред.] является снижение потребления насыщенных жиров», – заключают ученые-эндотоксиноведы[1150 - Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/]. В США это означает приоритетное сокращение потребления трех основных источников жиров: сыра, десертов и курицы[1151 - National Cancer Institute. Identification of top food sources of various dietary components. Epidemiology and Genomics Research Program website. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources. Updated November 30, 2019. Accessed June 20, 2021.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources]. Однако «западная диета не способствует этому, – пишут ученые, – и пациентам трудно выполнить такое требование». Но способ снизить уровень эндотоксинов существует: добавляйте в рацион продукты, богатые клетчаткой.
Исследователи разделили людей на две группы и попросили их проглотить одну и ту же бомбу замедленного действия – бургер и яичный маффин в Макдоналдсе на завтрак, но первую группу – с хлопьями с высоким содержанием клетчатки, а вторую – без них. Клетчатка, по-видимому, связывалась с эндотоксинами, предотвращая развитие эндотоксемии через 3 часа после приема пищи. Кроме того, клетчатка уменьшала окислительный стресс – образование свободных радикалов в результате такого приема пищи. Конечно, лучший способ ослабить воздействие – это вообще пройти мимо этих двух «золотых арок», но добавление богатых клетчаткой продуктов может, по крайней мере, сделать вашу трапезу немного полезнее[1152 - Ghanim H, Batra M, Abuaysheh S, et al. Antiinflammatory and ROS suppressive effects of the addition of fiber to a high-fat high-calorie meal. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):858–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27906549/].

Обойдемся без «гипер»
Не только животный жир может вызывать воспаление, но и животный белок. Ознакомьтесь с главой «Как не умереть от болезни почек» книги «Не сдохни!». Я подробно описываю, что высокое потребление животного белка может серьезно повлиять на нормальную работу почек человека, вызывая гиперфильтрацию – резкое увеличение нагрузки на почки. Уже через несколько часов после употребления мяса наши почки переходят в режим гиперфильтрации. Говядина, курица и рыба оказывают аналогичное действие[1153 - Simon AH, Lima PR, Almerinda M, Alves VF, Bottini PV, de Faria JB. Renal haemodynamic responses to a chicken or beef meal in normal individuals. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(9):2261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9761506/]. Однако эквивалентное количество растительного белка практически не вызывает заметной нагрузки на почки[1154 - Kontessis P, Jones S, Dodds R, et al. Renal, metabolic and hormonal responses to ingestion of animal and vegetable proteins. Kidney Int. 1990 Jul;38(1):136–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2166857/], а значит, является безопасным для них[1155 - Liu Z, Ho SC, Chen Y, Tang N, Woo J. Effect of whole soy and purified isoflavone daidzein on renal function – a 6-month randomized controlled trial in equol-producing postmenopausal women with prehypertension. Clin Biochem. 2014;47(13–14):1250–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877660/]. Почему животный белок вызывает реакцию перегрузки, а растительный – нет? Из-за воспаления. Исследователи обнаружили, что реакция гиперфильтрации исчезала, когда участники исследования получали мощный противовоспалительный препарат вместе с животным белком[1156 - Fioretto P, Trevisan R, Valerio A, et al. Impaired renal response to a meat meal in insulin-dependent diabetes: role of glucagon and prostaglandins. Am J Physiol. 1990;258(3 Pt 2):F675–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2316671/].

NEU5GC
Воспаление вызывают не только жир и белок, но и сахар животного происхождения. Посмотрите мое видео see.nf/neu5gc, чтобы узнать, как молекула сахара под названием Neu5Gc[1157 - N-гликолилнейраминовая кислота. – Примеч. ред.] может быть «троянским конем» в мясе и молоке, способствующим повышению риска развития рака, болезней сердца и аутоиммунных заболеваний[1158 - Varki A. Are humans prone to autoimmunity? Implications from evolutionary changes in hominin sialic acid biology. J Autoimmun. 2017;83:134–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28755952/].Для подавления воспаления, вызванного этим чужеродным сахаром, исследователи предлагают «снизить потребление и накопление Neu5Gc в рационе питания с помощью простых диетических решений»[1159 - Pham T, Gregg CJ, Karp F, et al. Evidence for a novel human-specific xeno-auto-antibody response against vascular endothelium. Blood. 2009;114(25):5225–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828701/].
Люди и растения не производят Neu5Gc, но означает ли это, что мы можем выбирать только между каннибализмом и веганством, если хотим избежать попадания этого вещества в наш организм? Нет. Уже созданы трансгенные свиньи без Neu5Gc в качестве доноров органов, поэтому можно предположить, что мы сможем использовать генетически модифицированный скот в качестве источника красного мяса без Neu5Gc[1160 - Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/]. Или мы могли бы употреблять в пищу мясо животных, которые по своей природе не вырабатывают его в организме. Neu5Gc содержится в организме большинства млекопитающих, земноводных и рыб[1161 - Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/]с наибольшим содержанием в икре[1162 - Samraj AN, Pearce OMT, L?ubli H, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(2):542–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548184/], но редко встречается у птиц и рептилий[1163 - Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/]. Среди млекопитающих самый высокий уровень Neu5Gc обнаружен в козьем мясе[1164 - Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/], но если говорить о «потенциальных кандидатах на потребление человеком»[1165 - Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/], то самые низкие уровни были в оленине. Neu5Gc полностью отсутствует в мышцах кенгуру и собак (но не кошек)[1166 - Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/]. Другим решением было бы принимать какой-нибудь Neu5Gc-блокатор каждый раз, когда мы едим мясо. Но исследователи признают, что «на практике будет трудно обеспечить легкую доступность такого антидота в составе каждого приема пищи…»[1167 - Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/]
Не сыпьте соль на рану
Избыток натрия повышает не только артериальное давление[1168 - MacGregor GA, Markandu ND, Best FE, et al. Double-blind randomised crossover trial of moderate sodium restriction in essential hypertension. Lancet. 1982;1(8268):351–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6120346/], но и уровень воспаления в организме. Трудно досконально изучить это явление – пришлось бы контролировать потребление пищи людьми в течение длительного времени, если, конечно, не запереть людей в космической капсуле. Проект Mars520 – это 520-дневный симулятор космического полета, созданный для того, чтобы посмотреть, как люди могут чувствовать себя на пути к Марсу и обратно. В течение месяцев «космонавты» экспериментировали с различными уровнями потребления соли, и результаты исследования показали, что его снижение приводит к уменьшению воспаления[1169 - Yi B, Titze J, Rykova M, et al. Effects of dietary salt levels on monocytic cells and immune responses in healthy human subjects: a longitudinal study. Transl Res. 2015;166(1):103–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25497276/]. Это имеет значение для таких воспалительных заболеваний, как астма[1170 - Mickleborough TD, Lindley MR, Ray S. Dietary salt, airway inflammation, and diffusion capacity in exercise-induced asthma. Med Sci Sports Exerc. 2005;37(6):904–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947713/], рассеянный склероз[1171 - Farez MF, Fiol MP, Gaitаn MI, Quintana FJ, Correale J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(1):26–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28556498/], псориаз[1172 - Krajina I, Stupin A, ?ola M, Mihalj M. Oxidative stress induced by high salt diet – possible implications for development and clinical manifestation of cutaneous inflammation and endothelial dysfunction in Psoriasis vulgaris. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35883760/], волчанка[1173 - Carranza-Leоn DA, Oeser A, Marton A, et al. Tissue sodium content in patients with systemic lupus erythematosus: association with disease activity and markers of inflammation. Lupus. 2020;29(5):455–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32070186/] и артрит[1174 - Jung SM, Kim Y, Kim J, et al. Sodium chloride aggravates arthritis via Th17 polarization. Yonsei Med J. 2019;60(1):88–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30554495/]. Более подробную информацию можно найти в моем видеоролике see.nf/saltinflammation.

Противовоспалительные продукты
По диетическому индексу воспаления специя куркума является самым сильным противовоспалительным продуктом питания, за ней следуют имбирь и чеснок, а чай, зеленый или черный, – наиболее противовоспалительные напитки. Если говорить о компонентах пищи, обладающих этой характеристикой, то два первых места занимают клетчатка и флавоноиды[1175 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Больше всего диетической клетчатки, содержащейся во всех цельных растительных продуктах, в цельном зерне и бобовых, таких как нут, фасоль, чечевица и горох[1176 - United States Department of Health and Human Services, United States Department of Agriculture. Appendix 13. Food sources of dietary fiber. In: 2015–2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed. DietaryGuidelines.gov. 2015:114–8.; https://health.gov/our-work/nutrition-physical-activity/dietary-guidelines/previous-dietary-guidelines/2015]. Флавоноиды – растительные соединения, содержащиеся во фруктах, зелени и овощах[1177 - Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/], причем основными источниками флавоноидов в американском рационе являются яблоки, апельсины, петрушка, сельдерей и болгарский перец[1178 - Haytowitz DB, Bhagwat S, Harnly J, Holden JM, Gebhardt SE. Sources of flavonoids in the U.S. diet using USDA’s updated database on the flavonoid content of selected foods. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf. Published 2006. Accessed July 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf], а ромашковый чай является самым насыщенным флавоноидами напитком[1179 - Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/].
Клетчатка успокоит и дикого зверя
Как и почему клетчатка обладает таким противовоспалительным действием? Полную информацию можно найти в видео see.nf/fiber. Если коротко: мы кормим хорошие бактерии в нашем кишечнике пребиотиками, такими как клетчатка, а они в ответ кормят нас короткоцепочечными жирными кислотами, такими как бутират, являющимися основным топливом для клеток, выстилающих толстую кишку. Хорошие бактерии в кишечнике стараются сохранить наше здоровье, потому что им у нас нравится. В кишечнике тепло и влажно, а пища волшебным образом поступает по трубе. Однако если мы умрем, они потеряют все это. Если умрем мы, умрут и они, так что в их эволюционных интересах, чтобы мы были счастливы[1180 - Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, Mackay CR, Macia L. The role of short-chain fatty acids in health and disease. In: Alt FW, ed. Advances in Immunology. Vol 121. Academic Press, Elsevier; 2014:91–119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388214/]. Но бывают и не такие миролюбивые бактерии – например, вызывающие холеру, сопровождающуюся диареей. У них другая стратегия: чем сильнее мы болеем, чем сильнее диарея, тем больше у них шансов распространиться среди других людей и других кишечников. Им все равно, если мы умрем, – они не собираются идти ко дну вместе с кораблем[1181 - Pukatzki S, Provenzano D. Vibrio cholerae as a predator: lessons from evolutionary principles. Front Microbiol. 2013;4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368907/].
Как же организм сохраняет хорошие бактерии и избавляется от плохих? Подумайте, насколько это сложная задача. В кишечнике живут буквально триллионы бактерий, поэтому наша иммунная система должна постоянно поддерживать баланс между толерантностью к хорошим бактериям и борьбой с плохими. Насколько легче было бы иммунной системе, если бы хорошие бактерии могли сигнализировать ей, что они – хорошие парни? И такой способ есть. Таким сигналом является продукт распада клетчатки – бутират. Исследователи обнаружили, что бутират подавляет воспалительную реакцию и говорит иммунной системе: «Хорошие ребята на борту, значит, все в порядке»[1182 - Chang PV, Hao L, Offermanns S, Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(6):2247–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24390544/]. (Это не относится к волокнистым добавкам типа оболочки семян подорожника, которые не ферментируются, то есть оказываются несъедобными для наших хороших бактерий[1183 - McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/].)
Речь идет не только о воспалении кишечника. Если вы съедите на ужин немного ячменя из цельного зерна, то к следующему утру ваши полезные кишечные бактерии позавтракают им, выделяя в кровь бутират[1184 - Nilsson AC, ?stman EM, Knudsen KEB, Holst JJ, Bj?rck IME. A cereal-based evening meal rich in indigestible carbohydrates increases plasma butyrate the next morning. J Nutr. 2010;140(11):1932–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20810606/], который оказывает противовоспалительное действие на весь организм[1185 - Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20823773/]. Это может объяснить, почему употребляющие богатую клетчаткой пищу менее склонны к развитию воспалительных заболеваний – от болей в коленях[1186 - Dai Z, Lu N, Niu J, Felson DT, Zhang Y. Dietary fiber intake in relation to knee pain trajectory. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(9):1331–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27899003/] и остеоартрита[1187 - Dai Z, Niu J, Zhang Y, Jacques P, Felson DT. Dietary intake of fibre and risk of knee osteoarthritis in two US prospective cohorts [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2103]. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1411–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28536116/] до воспаления легких и дыхательных путей, таких как ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких)[1188 - Vaughan A, Frazer ZA, Hansbro PM, Yang IA. COPD and the gut-lung axis: the therapeutic potential of fibre. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 17):S2173–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6831926/]. И самое главное, люди, употребляющие больше продуктов, богатых клетчаткой, живут дольше.
Все в одном
Анализ результатов 10 исследований, охватывающих более 10 миллионов человеко-лет, показал, что более высокое потребление пищевых волокон приводит к 15 %-ному снижению риска преждевременной смерти от всех причин, вместе взятых[1189 - Reynolds A, Mann J, Cummings J, Winter N, Mete E, Te Morenga L. Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses. Lancet. 2019;393(10170):434-45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30638909/].
Клетчатка содержится в одних из самых полезных продуктов на планете – фруктах, овощах, цельном зерне, бобах и орехах, но откуда нам знать, что именно потребление клетчатки является показателем здорового питания в целом, а не оказывается сопутствующим фактором множества других полезных компонентов в цельных растительных продуктах? Если вы помните, мы столкнулись с похожей проблемой, пытаясь выяснить преимущества употребления продуктов с более низкой гликемической нагрузкой. Решением стала акарбоза – препарат, блокирующий крахмал и замедляющий переваривание углеводов.
Клетчатка – это просто углеводная цепочка, которую мы не можем переварить, поэтому акарбоза может эффективно превратить часть обычного крахмала, который мы едим, в клетчатку. Действительно, у тех, кто принимает акарбозу, в стуле оказывается больше крахмала, что создает благоприятную среду для наших хороших кишечных бактерий[1190 - Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL Jr. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/]. Именно поэтому акарбоза может повысить уровень таких полезных бактерий, как Bifidobacterium[1191 - Su B, Liu H, Li J, et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015;7(5):729–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327485/]Lactobacillus и Prevotella[1192 - Zhang X, Fang Z, Zhang C, et al. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: a randomized, double-blind, controlled crossover trial. Diabetes Ther. 2017;8(2):293–307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5380489/]. Все это означает, что в кровь поступает больше противовоспалительного бутирата[1193 - Wolever TMS, Chiasson JL. Acarbose raises serum butyrate in human subjects with impaired glucose tolerance. Br J Nutr. 2000;84(1):57–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10961161/], и дает исследователям инструмент для проверки связи между клетчаткой, воспалением и продолжительностью жизни.
Можно добиться увеличения продолжительности жизни крыс, кормя их клетчаткой[1194 - McCay CM, Ku CC, Woodward JC, Sehgal BS. Cellulose in the diet of rats and mice: two figures. J Nutr. 1934;8(4):435–47. https://academic.oup.com/jn/article-abstract/8/4/435/4727178], и так же можно добиться увеличения продолжительности жизни мышей, кормя их акарбозой при неизменном рационе. Почему мы подозреваем, что выигрыш в продолжительности жизни происходит не просто за счет коррекции уровня сахара в крови? Потому что увеличение продолжительности жизни коррелирует с концентрацией бутирата в фекалиях. По одному образцу фекалий, взятому у мыши за несколько месяцев до смерти (что эквивалентно нескольким годам для человека), можно было предсказать вероятную продолжительность ее жизни[1195 - Smith BJ, Miller RA, Ericsson AC, Harrison DC, Strong R, Schmidt TM. Changes in the gut microbiome and fermentation products concurrent with enhanced longevity in acarbose-treated mice. BMC Microbiol. 2019;19(1):130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6567620/]. Как можно воспроизвести эффект акарбозы, не принимая лекарство?
Перейдя с рафинированного зерна на цельное, вы доставите больше клетчатки в толстую кишку, но если сделать следующий шаг и перейти на необработанное цельное зерно (крупу), то это не только даст нам больше клетчатки, но и уменьшит воздействие крахмала. О том, почему очищенное и измельченное зерно может оставить наши микроорганизмы голодать, смотрите в моем видеоролике see.nf/intact. Исследователи обнаружили, что у испытуемых, получавших цельное зерно, объем каловых масс увеличивался в 2 раза по сравнению с теми, что питались молотым, – при равном количестве продуктов[1196 - Hovey AL, Jones GP, Devereux HM, Walker KZ. Whole cereal and legume seeds increase faecal short chain fatty acids compared to ground seeds. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):477–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672874/]. Наш стул состоит не только из непереваренной пищи. Большая его часть – около 75 % – это чистые бактерии[1197 - Stephen AM, Cummings JH. The microbial contribution to human faecal mass. J Med Microbiol. 1980;13(1):45–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7359576/]. Более триллиона на столовую ложку[1198 - Singh RK, Chang HW, Yan D, et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med. 2017;15(1):73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5385025/]. Как бы хорошо мы ни пережевывали растительную пищу, когда мы едим так, как задумано природой, мы доставляем множество крахмала и других пребиотических питательных веществ нашим полезным бактериям, которые плодятся и размножаются. Увеличивается выработка короткоцепочечных жирных кислот, и мы получаем возможность насладиться всеми противовоспалительными свойствами бутирата.

Секреты долгожителей
Раз воспаление играет важнейшую роль в старении, то не следует ли ожидать, что столетние люди каким-то образом избежали воспаления? Это не так. Как и следовало ожидать, у людей старше 100 лет в крови наблюдается высокий уровень воспалительных соединений. Что же их отличает? Противовесом им является столь же высокий уровень противовоспалительных соединений в крови[1199 - Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/]. Такая реакция называется противовоспалительной. «Если воспаление является ключом к пониманию старения, – предположила группа итальянских исследователей, – то противовоспалительное действие может быть одним из секретов долголетия»[1200 - Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/].
Интерлейкин-10 (IL-10), возможно, является самым мощным противовоспалительным клеточным мессенджером в нашей крови. Есть ли способ повысить уровень IL-10[1201 - Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/]? Ешьте больше клетчатки. Бутират значительно усиливает секрецию IL-10[1202 - S?emann MD, B?hmig GA, ?sterreicher CH, et al. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production. FASEB J. 2000;14(15):2380–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11024006/], поэтому повысить уровень IL-10 в крови очень просто – достаточно отказаться от обработанного зерна в пользу цельного[1203 - Vitaglione P, Mennella I, Ferracane R, et al. Whole-grain wheat consumption reduces inflammation in a randomized controlled trial on overweight and obese subjects with unhealthy dietary and lifestyle behaviors: role of polyphenols bound to cereal dietary fiber. Am J Clin Nutr. 2015;101(2):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25646321/]. Было обнаружено, что тип клетчатки, называемый бета-глюканом и содержащийся в пивных, пекарских и пищевых дрожжах, повышает уровень IL-10. Ежедневный прием двух столовых ложек пищевых дрожжей в течение 4 недель втрое повышает уровень IL-10[1204 - Kohl A, G?gebakan ?, M?hlig M, et al. Increased interleukin-10 but unchanged insulin sensitivity after 4 weeks of (1, 3)(1, 6)-?-glycan consumption in overweight humans. Nutr Res. 2009;29(4):248–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19410976/]. Однако если у вас болезнь Крона[1205 - Barclay GR, McKenzie H, Pennington J, Parratt D, Pennington CR. The effect of dietary yeast on the activity of stable chronic Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 1992;27(3):196–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1502481/] или кожное заболевание, известное как гидраденит (hidradenitis suppurativa)[1206 - Cannistr? C, Finocchi V, Trivisonno A, Tambasco D. New perspectives in the treatment of hidradenitis suppurativa: surgery and brewer’s yeast-exclusion diet. Surgery. 2013;154(5):1126–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23891479/], я предостерегаю вас от использования пищевых дрожжей из-за потенциальной иммунной реактивности (см. подробнее: see.nf/crohns).
На основании трех десятилетий изучения более тысячи столетних людей исследователи выделили в качестве общего признака «вегетарианскую диету, богатую овощами и бобовыми». Возможно, отчасти их здоровое старение объясняется противовоспалительным действием клетчатки, но в их рационе также было «относительно мало мяса и животных жиров»[1207 - Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/], поэтому трудно выделить решающие диетические факторы.

Подружитесь с растениями
С учетом того что насыщенные жиры являются самым провоспалительным компонентом пищи, а клетчатка – самым противовоспалительным[1208 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/], нетрудно сделать вывод: противовоспалительной диетой будет та, в основе которой лежат цельные растительные продукты[1209 - Barbaresko J, Koch M, Schulze MB, N?thlings U. Dietary pattern analysis and biomarkers of low-grade inflammation: a systematic literature review. Nutr Rev. 2013;71(8):511–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23865797/]. Подробности см. в видео see.nf/plantshift. Десятки интервенционных исследований, в которых различные диеты испытывались на тысячах людей, показали, что диеты, в которых больше овощей и фруктов, эффективнее в снижении уровня маркеров системного воспаления, таких как С-реактивный белок[1210 - Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/].
Полностью растительная диета может помочь снизить уровень C-реактивного белка на 30–40 % всего за несколько недель как у взрослых[1211 - Sutliffe JT, Wilson LD, de Heer HD, Foster RL, Carnot MJ. C-reactive protein response to a vegan lifestyle intervention. Complement Ther Med. 2015;23(1):32–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25637150/], так и у детей[1212 - Macknin M, Kong T, Weier A, et al. Plant-based, no-added-fat or American Heart Association diets: impact on cardiovascular risk in obese children with hypercholesterolemia and their parents. J Pediatr. 2015;166(4):953–9.e1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25684089/], но это необязательно должно быть «все или ничего». Просто заменив несколько порций мяса в неделю на фасоль, горох, нут или чечевицу, можно снизить уровень C-реактивного белка, IL-6 и TNF-? примерно на треть в течение 2 месяцев[1213 - Hosseinpour-Niazi S, Mirmiran P, Fallah-Ghohroudi A, Azizi F. Non-soya legume-based therapeutic lifestyle change diet reduces inflammatory status in diabetic patients: a randomised cross-over clinical trial. Br J Nutr. 2015;114(2):213–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077375/]. А что, если просто добавить растительную пищу в свой обычный рацион? Пяти порций фруктов и овощей в день может оказаться недостаточно для того, чтобы изменить ситуацию, но если вы будете получать восемь порций в день, то сможете значительно снизить уровень C-реактивного белка по сравнению с теми, кто питается близко к среднему американскому уровню[1214 - Watzl B, Kulling SE, M?seneder J, Barth SW, Bub A. A 4-wk intervention with high intake of carotenoid-rich vegetables and fruit reduces plasma C-reactive protein in healthy, nonsmoking men. Am J Clin Nutr. 2005;82(5):1052–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280438/], всего две порции в день[1215 - Lee-Kwan SH, Moore LV, Blanck HM, Harris DM, Galuska D. Disparities in state-specific adult fruit and vegetable consumption – United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66:1241–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29145355/]. А в идеале – не менее девяти порций в день.
Конечно, не все продукты растительного происхождения являются противовоспалительными. Если увеличить потребление мусорной еды, состоящей из веганских ингредиентов: белого хлеба, газировки и тортов, то можно получить еще большее воспаление[1216 - Baden MY, Satija A, Hu FB, Huang T. Change in plant-based diet quality is associated with changes in plasma adiposity-associated biomarker concentrations in women. J Nutr. 2019;149(4):676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30927000/].
Есть ли какие-то растения, обладающие особенно сильным противовоспалительным действием?

Что насчет рыбы?
Прежде всего, противовоспалительная диета в клинической практике «подразумевает употребление цельной растительной пищи»[1217 - Ricker MA, Haas WC. Anti-inflammatory diet in clinical practice: a review. Nutr Clin Pract. 2017;32(3):318–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28350517/]. Но как не все продукты растительного происхождения являются противовоспалительными, так и не все продукты животного происхождения обязательно являются провоспалительными. Например, жирные кислоты омега-3, содержащиеся в рыбе, согласно диетическому индексу воспаления, относятся к противовоспалительным компонентам [1218 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/], хотя, как оказалось, они помогают только тем, кто страдает хроническими заболеваниями[1219 - Li K, Huang T, Zheng J, Wu K, Li D. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor a: a meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9(2):e88103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24505395/]. Когда здоровые люди получали добавки рыбьего жира, эквивалентные ежедневному употреблению примерно порции лосося, одной банки тунца или десяти кусочков тилапии[1220 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Search results: PUFA 22:6 n-3 (DHA) (g). FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272. Published April 1, 2019. Accessed July 19, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272] в течение нескольких недель или месяцев, в целом не наблюдалось никакого положительного эффекта в плане снижения основных маркеров воспаления[1221 - Stella AB, Cappellari GG, Barazzoni R, Zanetti M. Update on the impact of omega 3 fatty acids on inflammation, insulin resistance and sarcopenia: a review. Int J Mol Sci. 2018;19(1):218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5796167/].
Потребление рыбы само по себе не влияет на маркеры воспаления[1222 - Alhassan A, Young J, Lean MEJ, Lara J. Consumption of fish and vascular risk factors: a systematic review and meta-analysis of intervention studies. Atherosclerosis. 2017;266:87–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28992469/] и не снижает смертность от воспалительных заболеваний – в отличие от растительных источников омега-3, таких как орехи[1223 - Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/]. Возможно, польза от омеги-3 нивелируется промышленными токсинами, которыми сегодня загрязнена большая часть водоемов[1224 - Raymond MR, Christensen KY, Thompson BA, Anderson HA. Associations between fish consumption and contaminant biomarkers with cardiovascular conditions among older male anglers in Wisconsin. J Occup Environ Med. 2016;58(7):676–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27253229/]. Это также может объяснить обнаруженную в Гарвардском исследовании здоровья медсестер связь между потреблением нежирных морепродуктов (таких как консервированный тунец, креветки, морские гребешки и омары) и повышением уровня маркеров воспаления в крови[1225 - Tabung FK, Smith-Warner SA, Chavarro JE, et al. Development and validation of an empirical dietary inflammatory index. J Nutr. 2016;146(8):1560–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358416/].

Ягоды борются с воспалением
В исследовании, проводившемся в течение четырех десятилетий, в котором приняли участие 10 000 норвежских мужчин, было установлено, что те, кто ел ягоды более 14 раз в месяц, имели значительно больше шансов дожить до конца исследования[1226 - Hjart?ker A, Knudsen MD, Tretli S, Weiderpass E. Consumption of berries, fruits and vegetables and mortality among 10,000 Norwegian men followed for four decades. Eur J Nutr. 2015;54(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25087093/]. Считается, что повышенное потребление антоцианов – ярко окрашенных пигментов ягод – оказывает противовоспалительный эффект[1227 - Cassidy A, Rogers G, Peterson JJ, Dwyer JT, Lin H, Jacques PF. Higher dietary anthocyanin and flavonol intakes are associated with anti-inflammatory effects in a population of US adults. Am J Clin Nutr. 2015;102(1):172–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26016863/], но для выяснения причинно-следственных связей необходимы интервенционные исследования. В своем видеоролике see.nf/berryinflammation я рассматриваю десятки таких исследований, показывающих, что такие распространенные ягоды, как черника[1228 - Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/] и клубника[1229 - Moazen S, Amani R, Homayouni Rad A, Shahbazian H, Ahmadi K, Taha Jalali M. Effects of freeze-dried strawberry supplementation on metabolic biomarkers of atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes: a randomized double-blind controlled trial. Ann Nutr Metab. 2013;63(3):256–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24334868/], могут значительно снижать маркеры воспаления.
Это не просто антиоксидантный эффект. Свободные радикалы способны настолько изуродовать белки в нашем организме, что они становятся неузнаваемыми для нашей иммунной системы, и организм атакует их как чужеродные[1230 - Moylan S, Berk M, Dean OM, et al. Oxidative & nitrosative stress in depression: why so much stress? Neurosci Biobehav Rev. 2014;45:46–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24858007/]. Смягчить эту воспалительную аутоиммунную реакцию можно, насытив организм достаточным количеством антиоксидантов. Было установлено, что фрукты и овощи с высоким содержанием антиоксидантов, такие как ягоды и зелень, значительно лучше снимают системное воспаление, чем такое же количество более распространенных фруктов и овощей с низким содержанием антиоксидантов, например бананов и салата-латука[1231 - Franzini L, Ardigi D, Valtue?a S, et al. Food selection based on high total antioxidant capacity improves endothelial function in a low cardiovascular risk population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674303/]. И вовсе не было обнаружено противовоспалительного действия антиоксидантных витаминов и минералов, таких как витамины С и Е, бета-каротин или селен[1232 - Sun CH, Li Y, Zhang YB, Wang F, Zhou XL, Wang F. The effect of vitamin – mineral supplementation on CRP and IL-6: a systemic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(8):576–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399082/], что возвращает нас к пользе ярко-красных, синих и фиолетовых растительных пигментов – антоцианов.
Десятки рандомизированных контролируемых исследований добавок, богатых антоцианами (в основном экстрактов ягод), продемонстрировали противовоспалительный эффект[1233 - Fallah AA, Sarmast E, Fatehi P, Jafari T. Impact of dietary anthocyanins on systemic and vascular inflammation: systematic review and meta-analysis on randomised clinical trials. Food Chem Toxicol. 2020;135:110922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669599/]. Возможно, поэтому красные сливы превосходят желтые абрикосы по снижению уровня С-реактивного белка в крови[1234 - do Rosario VA, Chang C, Spencer J, et al. Anthocyanins attenuate vascular and inflammatory responses to a high fat high energy meal challenge in overweight older adults: a cross-over, randomized, double-blind clinical trial. Clin Nutr. 2021;40(3):879–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071012/]. В этом же, вероятно, причина того, что даже такие суперполезные фрукты, как манго, бессильны против воспаления, вызываемого жирным мясом[1235 - O’Hara C, Ojo B, Emerson SR, et al. Acute freeze-dried mango consumption with a high-fat meal has minimal effects on postprandial metabolism, inflammation and antioxidant enzymes. Nutr Metab Insights. 2019;12:1178638819869946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452602/], в то время как полдюжины исследований показали, что гранат – фрукт, наполненный рубиново-красными антоцианами, – может снижать воспаление с течением времени[1236 - Wang P, Zhang Q, Hou H, et al. The effects of pomegranate supplementation on biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2020;49:102358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32147056/].
Противовоспалительный эффект ягод настолько силен, что его можно почувствовать, если поднапрячься. Биофлавоноиды, содержащиеся в цитрусовых, помогают справиться с мышечной усталостью во время тяжелой тренировки[1237 - Aptekmann NP, Cesar TB. Orange juice improved lipid profile and blood lactate of overweight middle-aged women subjected to aerobic training. Maturitas. 2010;67(4):343–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20729016/] (see.nf/citrus), а антоцианы в ягодах могут снизить миозит – мышечное воспаление после нагрузки. Биопсия мышц подтвердила, что употребление ягод может значительно уменьшить воспаление, вызванное тренировкой[1238 - McAnulty LS, Nieman DC, Dumke CL, et al. Effect of blueberry ingestion on natural killer cell counts, oxidative stress, and inflammation prior to and after 2.5 h of running. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(6):976–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22111516/], а значит, способствует более быстрому восстановлению[1239 - Connolly DA, McHugh MP, Padilla-Zakour OI, Carlson L, Sayers SP. Efficacy of a tart cherry juice blend in preventing the symptoms of muscle damage. Br J Sports Med. 2006;40(8):679–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16790484/]. Подробности смотрите в видео see.nf/soreness. Однако антиоксидантные добавки, похоже, в этих случаях не помогают[1240 - Peake JM, Suzuki K, Coombes JS. The influence of antioxidant supplementation on markers of inflammation and the relationship to oxidative stress after exercise. J Nutr Biochem. 2007;18(6):357–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17156994/]. Более того, у мужчин, выполнявших упражнения для рук с гантелями и принимавших добавки с витамином С, в итоге наблюдалось большее повреждение мышц и более сильный окислительный стресс[1241 - Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/].
Оптимизация восстановления после тренировки считается «святым Граалем спортивной медицины»[1242 - McHugh M. The health benefits of cherries and potential applications in sports. Scand J Med Sci Sports. 2011;21(5):615–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917014/], но что насчет заметного влияния ягод на воспалительные процессы при старении, например на артрит? Терпкая вишня успешно используется для лечения подагры[1243 - Blau LW. Cherry diet control for gout and arthritis. Tex Rep Biol Med. 1950;8(3):309–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14776685/]. Вкусные диетические методы лечения более чем желательны, поскольку некоторые лекарства от подагры могут стоить 2000 долларов[1244 - Overman T. Pegloticase: a new treatment for gout. Pharmacotherapy Update. 2011;14(2):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29204266/], не имеют четкого разграничения между нетоксичными, токсичными и даже смертельными дозами[1245 - Finkelstein Y, Aks SE, Hutson JR, et al. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clin Toxicol (Phila). 2010;48(5):407–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20586571/] и могут вызывать редкий побочный эффект[1246 - Fritsch PO, Sidoroff A. Drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Am J Clin Dermatol. 2000;1(6):349–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11702611/]. (Конечно, лучший способ борьбы с подагрой – это ее профилактика с помощью снижения потребления алкоголя[1247 - Wang M, Jiang X, Wu W, Zhang D. A meta-analysis of alcohol consumption and the risk of gout. Clin Rheumatol. 2013;32(11):1641–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23881436/] и более широкого применения растительной диеты[1248 - Zhang Y, Chen C, Choi H, et al. Purine-rich foods intake and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis. 2012;71(9):1448–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648933/].) Как я подробно рассказываю в ролике see.nf/berryinflammation, наиболее распространенное воспалительное заболевание суставов – остеоартрит коленного сустава – также может быть смягчено с помощью ягод.

Показатели вниз
Учитывая противовоспалительное действие растительной пищи и ее компонентов, не будем удивляться, что более 20 исследований показали: у тех, кто придерживается растительной диеты, уровень С-реактивного белка ниже, особенно у тех, кто питается исключительно растительной пищей[1249 - Menzel J, Jabakhanji A, Biemann R, Mai K, Abraham K, Weikert C. Systematic review and meta-analysis of the associations of vegan and vegetarian diets with inflammatory biomarkers. Sci Rep. 2020;10:21736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303765/]. Это было подтверждено интервенционными исследованиями, которые подтвердили, что переход участников исследований на растительную диету снижает уровень системного воспаления в течение нескольких месяцев или даже недель[1250 - Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/]. Растительные диеты могут быть настолько эффективны в плане снижения веса, что снижение воспаления может быть сопутствующей пользой[1251 - Tran E, Dale HF, Jensen C, Lied GA. Effects of plant-based diets on weight status: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:3433–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33061504/]. Однако даже при равном весе при сравнении тех, кто питался по рекомендованной Американской кардиологической ассоциацией диете, включающей больше фруктов и овощей, а также нежирные продукты животного происхождения, такие как куриная грудка без кожи, обезжиренное молоко и яичные белки, и тех, кто был переведен исключительно на растительную диету, у последних уровень С-реактивного белка в течение 8 недель значительно снизился – на 33 % ниже, чем у участников из первой группы[1252 - Shah B, Newman JD, Woolf K, et al. Anti-inflammatory effects of a vegan diet versus the American Heart Association – recommended diet in coronary artery disease trial. J Am Heart Assoc. 2018;7(23):e011367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571591/].
Помимо более низкого уровня С-реактивного белка у тех, кто питается растительной пищей, также наблюдается более низкий уровень лейкоцитов в крови (высокий уровень считается «стабильным, хорошо стандартизированным, широко доступным и недорогим показателем системного воспаления»)[1253 - Margolis KL, Manson JE, Greenland P, et al. Leukocyte count as a predictor of cardiovascular events and mortality in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med. 2005;165(5):500–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767524/]. Как я рассказываю в своем видеоролике see.nf/whitecount, повышенный уровень лейкоцитов может быть важным предиктором заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых и бронхо-легочных заболеваний, рака, диабета[1254 - Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/], [1255 - Gkrania-Klotsas E, Ye Z, Cooper AJ, et al. Differential white blood cell count and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of cross-sectional and prospective studies. PLoS One. 2010;5(10):e13405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20976133/] и преждевременной смерти в целом[1256 - Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/]. Даже в пределах нормального диапазона снижение этого показателя всего на один пункт может быть связано с 20 %-ным снижением риска смерти[1257 - de Labry LO, Campion EW, Glynn RJ, Vokonas PS. White blood cell count as a predictor of mortality: results over 18 years from the Normative Aging Study. J Clin Epidemiol. 1990;43(2):153–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2303845/].
Как мы можем его снизить? Как я рассказываю в своем видеоролике see.nf/idealcount, отказ от пассивного курения может снизить уровень лейкоцитов примерно на полпункта[1258 - Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, et al. Effect of exposure to secondhand smoke on markers of inflammation: the ATTICA study. Am J Med. 2004;116(3):145–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14749157/], потеря около четверти лишнего жира в организме – еще примерно на один пункт[1259 - Swanson E. Prospective clinical study reveals significant reduction in triglyceride level and white blood cell count after liposuction and abdominoplasty and no change in cholesterol levels. Plast Reconstr Surg. 2011;128(3):182e-97e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21865992/], а физические упражнения по 1–2 часа в неделю в течение 2 месяцев – примерно на полтора пункта[1260 - Domene PA, Moir HJ, Pummell E, Knox A, Easton C. The health-enhancing efficacy of Zumba® fitness: an 8-week randomised controlled study. J Sports Sci. 2016;34(15):1396–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571136/], так же как и растительная диета[1261 - Kjeldsen-Kragh J. Rheumatoid arthritis treated with vegetarian diets. Am J Clin Nutr. 1999;70(3 Suppl):594S-600S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10479237/].

Переходить на зеленый
Диета LIFE (Low Inflammatory Foods Everyday, «Ежедневное питание продуктами с низким воспалительным действием») основана на принципах нутритарианской диеты доктора Джоэла Фурмана и включает в себя ежедневный зеленый коктейль и большое количество других фруктов и овощей[1262 - Schultz H, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Rising plasma beta-carotene is associated with diminishing C-reactive protein in patients consuming a dark green leafy vegetable – rich, Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) diet. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827619894954. Published December 21, 2019. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916884/]. Диета LIFE успешно снижала уровень С-реактивного белка. Участникам предлагалось ограничить потребление всех продуктов животного происхождения. Однако даже если рассматривать только тех, кто ежедневно пил зеленый смузи, не внося никаких других изменений в свой привычный рацион, то всего за одну неделю наблюдалось поразительное снижение уровня С-реактивного белка – на 40 %, что, как утверждается, является самым быстрым снижением этого показателя, вызванным диетой, изо всех, о которых когда-либо сообщалось в медицинской литературе. Вот рецепт доктора Фурмана, если вы хотите попробовать сами: полкило темно-зеленых листовых овощей (например, капусты), две с четвертью чашки черники, один банан, одна столовая ложка несладкого какао-порошка, одна столовая ложка молотых льняных семян, полчашки воды и обычного, соевого или несладкого ванильного миндального молока[1263 - Perzia B, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Once-daily Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) smoothie or the full LIFE diet lowers C-reactive protein and raises plasma beta-carotene in 7 days. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827620962458. Published October 5, 2020. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36389047/].
Секрет зеленого смузи заключается в способе его приготовления. Высокоскоростная обработка жидкости способствует высвобождению питательных веществ. Например, если измельчить шпинат в блендере, то биодоступность бета-каротина увеличивается почти на 50 % по сравнению со шпинатом, нарезанным ножом, и даже на 90 % по сравнению с употреблением листьев целиком[1264 - Castenmiller JJM, West CE, Linssen JPH, van het Hof KH, Voragen AGJ. The food matrix of spinach is a limiting factor in determining the bioavailability of ?-carotene and to a lesser extent of lutein in humans. J Nutr. 1999;129(2):349–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10024612/]. В зависимости от способа приготовления в кровь попадает одно и то же количество пищи, но с большим или меньшим содержанием питательных веществ. Определенную роль может играть и сам хлорофилл. Он показал противовоспалительное действие в чашке Петри[1265 - Lin KH, Hsu CY, Huang YP, et al. Chlorophyll-related compounds inhibit cell adhesion and inflammation in human aortic cells. J Med Food. 2013;16(10):886–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24066944/] и в исследованиях на животных[1266 - Subramoniam A, Asha VV, Nair SA, et al. Chlorophyll revisited: anti-inflammatory activities of chlorophyll a and inhibition of expression of TNF-a gene by the same. Inflammation. 2012;35(3):959–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22038065/], уменьшая объем лапы, воспаленной после введения провоспалительного препарата. Однако клинические испытания действия хлорофилла еще не проводились.
Крестоцветные овощи, к которым относятся капуста и брокколи, обладают особыми противовоспалительными свойствами[1267 - Jiang Y, Wu SH, Shu XO, et al. Cruciferous vegetable intake is inversely correlated with circulating levels of proinflammatory markers in women. J Acad Nutr Diet. 2014;114(5):700–8.e2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/], и мы можем объяснить, почему они продлевают продолжительность жизни значительнее, чем другие овощи[1268 - Zhang X, Shu XO, Xiang YB, et al. Cruciferous vegetable consumption is associated with a reduced risk of total and cardiovascular disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):240–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21593509/]. Особые соединения, содержащиеся в крестоцветных, по-видимому, ингибируют NF-kB – центральный медиатор воспаления, регулирующий работу целого ряда провоспалительных генов, хотя для существенного снижения уровня IL-6 в течение 2 недель достаточно съедать около 900 г крестоцветных в день[1269 - Navarro SL, Schwarz Y, Song X, et al. Cruciferous vegetables have variable effects on biomarkers of systemic inflammation in a randomized controlled trial in healthy young adults. J Nutr. 2014;144(11):1850–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/]. Однако даже 30 г ростков брокколи в день может значительно снизить уровень С-реактивного белка и уменьшить уровень IL-6 в 2 раза[1270 - Lоpez-Chillоn MT, Carazo-D?az C, Prieto-Merino D, Zafrilla P, Moreno DA, Villa?o D. Effects of long-term consumption of broccoli sprouts on inflammatory markers in overweight subjects. Clin Nutr. 2019;38(2):745–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573889/]. Их можно легко проращивать в домашних условиях круглый год в стеклянной банке.

Помидоры и другие
Есть ли еще какие-либо овощи, кроме зелени, которые бы снижали уровень воспаления у людей? Да, это фиолетовые сорта картофеля[1271 - Bentley J. Potatoes and tomatoes account for over half of U.S. vegetable availability. Economic Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability. Published September 8, 2015. Accessed June 20, 2021.; https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability/], томатный сок[1272 - Ghavipour M, Saedisomeolia A, Djalali M, et al. Tomato juice consumption reduces systemic inflammation in overweight and obese females. Br J Nutr. 2013;109(11):2031–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23069270/] и томатная паста[1273 - Burton-Freeman B, Talbot J, Park E, Krishnankutty S, Edirisinghe I. Protective activity of processed tomato products on postprandial oxidation and inflammation: a clinical trial in healthy weight men and women. Mol Nutr Food Res. 2012;56(4):622–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331646/] (но не добавки с томатным экстрактом[1274 - Markovits N, Ben Amotz A, Levy Y. The effect of tomato-derived lycopene on low carotenoids and enhanced systemic inflammation and oxidation in severe obesity. Isr Med Assoc J. 2009;11(10):598–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20077945/]), а также грибы шиитаке[1275 - Dai X, Stanilka JM, Rowe CA, et al. Consuming Lentinula edodes (shiitake) mushrooms daily improves human immunity: a randomized dietary intervention in healthy young adults. J Am Coll Nutr. 2015;34(6):478–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25866155/]. Подробности в видео see.nf/veggies.

Зерно правды
В соответствии с рекомендациями ведущих специалистов в области онкологии[1276 - World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. American Institute for Cancer Research; 2007. https://www.researchgate.net/publication/315725512_Food_Nutrition_Physical_Activity_and_the_Prevention_of_Cancer_A_Global_Perspective_Summary] и сердечно-сосудистых заболеваний[1277 - American Heart Association. Types of whole grains. Heart.org. https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains. Published January 1, 2015. Accessed November 5, 2021.; https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains], я рекомендую употреблять не менее 3 порций цельного зерна в день. По оценкам метаанализа 11 исследований, их потребление приводит к снижению общего риска смертности на 17 %[1278 - Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/].
Полученные результаты неудивительны, ведь потребление цельного зерна связано с более низким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака, диабета и воспалительных заболеваний в целом[1279 - Jacobs DR, Andersen LF, Blomhoff R. Whole-grain consumption is associated with a reduced risk of noncardiovascular, noncancer death attributed to inflammatory diseases in the Iowa Women’s Health Study. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1606–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556700/], [1280 - Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/]. Проще говоря, миллионы людей во всем мире ежегодно могли бы спасти свои жизни, употребляя в пищу больше цельного зерна[1281 - Afshin A, Sun PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/]. Однако для установления причинно-следственных связей необходимы интервенционные исследования. В ролике see.nf/grains я рассматриваю результаты рандомизированных контролируемых исследований, которые показали, что противовоспалительный эффект может быть ограничен определенными подгруппами.
Лен для жизни
Потребление цельных злаков и орехов в популяционных исследованиях связывают с уменьшением воспаления[1282 - Yu Z, Malik VS, Keum NN, et al. Associations between nut consumption and inflammatory biomarkers. Am J Clin Nutr. 2016;104(3):722–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27465378/], а также с более низким риском смерти от воспалительных заболеваний[1283 - Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/] и всех причин, вместе взятых[1284 - Chen GC, Zhang R, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Nut consumption in relation to all-cause and cause-specific mortality: a meta-analysis 18 prospective studies. Food Funct. 2017;8(11):3893–905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28875220/]. Однако данные интервенционных исследований неутешительны. Только два из шести маркеров воспаления, отслеживаемых в долгосрочных исследованиях, реагировали на потребление орехов[1285 - Xiao Y, Xia J, Ke Y, et al. Effects of nut consumption on selected inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition. 2018;54:129–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852452/]. Более перспективными в этом отношении являются некоторые семена.
Смотрите see.nf/sesame, чтобы узнать, как четверть чашки семян кунжута в день может помочь при болях при остеоартрите коленного сустава[1286 - Eftekhar Sadat B, Khadem Haghighian M, Alipoor B, Malek Mahdavi A, Asghari Jafarabadi M, Moghaddam A. Effects of sesame seed supplementation on clinical signs and symptoms in patients with knee osteoarthritis. Int J Rheum Dis. 2013;16(5):578–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24164846/], и see.nf/oxylipins, чтобы увидеть, что происходит, когда в исследованиях сравнивали людей, употреблявших кексы с семенами льна, и тех, кому давали кексы плацебо[1287 - Rodriguez-Leyva D, Weighell W, Edel AL, et al. Potent antihypertensive action of dietary flaxseed in hypertensive patients. Hypertension. 2013;62(6):1081–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24126178/]. Хотя семена льна также снижают обычные маркеры воспаления[1288 - Rahimlou M, Jahromi NB, Hasanyani N, Ahmadi AR. Effects of flaxseed interventions on circulating inflammatory biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Adv Nutr. 2019;10(6):1108–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115436/], механизм, с помощью которого молотые семена льна нормализуют артериальное давление, по-видимому, связан со снижением уровня оксилипинов – провоспалительных соединений[1289 - Caligiuri SPB, Parikh M, Stamenkovic A, Pierce GN, Aukema HM. Dietary modulation of oxylipins in cardiovascular disease and aging. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;313(5):H903–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28801523/]. У людей среднего возраста, которым было предложено есть кексы, содержащие молотое льняное семя, уже через 4 недели уровень оксилипинов снизился до показателей, которые можно было бы ожидать у двадцатилетнего человека[1290 - Caligiuri SPB, Aukema HM, Ravandi A, Pierce GN. Elevated levels of pro-inflammatory oxylipins in older subjects are normalized by flaxseed consumption. Exp Gerontol. 2014;59:51–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747581/].
Пряности для жизни
Пряности веками использовались для лечения воспалительных заболеваний[1291 - Srinivasan K. Anti-inflammatory influences of culinary spices and their bioactives. Food Rev Int. 2020;Nov:1–17. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/87559129.2020.1839761?journalCode=lfri20]. Если вы помните, куркума признана самым противовоспалительным продуктом в диетическом индексе воспаления[1292 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. В исследованиях in vitro куркумин – пигмент, входящий в состав специи и обеспечивающий ее ярко-желтый цвет, – обладает противовоспалительным профилем, который сильнее и шире, чем у мощного противовоспалительного кортикостероидного препарата преднизолона[1293 - Allijn IE, Vaessen SF, Quarles van Ufford LC, et al. Head-to-head comparison of anti-inflammatory performance of known natural products in vitro. PLoS ONE. 2016;11(5):e0155325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27163931/].При воспалительных заболеваниях суставов[1294 - Daily JW, Yang M, Park S. Efficacy of turmeric extracts and curcumin for alleviating the symptoms of joint arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Med Food. 2016;19(8):717–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27533649/], легких[1295 - Abidi A, Gupta S, Agarwal M, Bhalla HL, Saluja M. Evaluation of efficacy of curcumin as an add-on therapy in patients of bronchial asthma. J Clin Diagn Res. 2014;8(8):HC19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25302215/], кожи[1296 - Panahi Y, Sahebkar A, Parvin S, Saadat A. A randomized controlled trial on the anti-inflammatory effects of curcumin in patients with chronic sulphur mustard-induced cutaneous complications. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 6):580–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038702/] и кишечника[1297 - Garg SK, Ahuja V, Sankar MJ, Kumar A, Moss AC. Curcumin for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD008424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076948/] многие препараты куркумы, в том числе очищенный куркумин, экстракты куркумы и и просто пол чайной ложки специи, которую можно купить на местном рынке[1298 - Khajehdehi P, Zanjaninejad B, Aflaki E, et al. Oral supplementation of turmeric decreases proteinuria, hematuria, and systolic blood pressure in patients suffering from relapsing or refractory lupus nephritis: a randomized and placebo-controlled study. J Ren Nutr. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21742514/], доказали свою эффективность. Хотя куркумин из куркумы, по-видимому, не ослабляет, например, провоспалительное действие молочного коктейля[1299 - Vors C, Couillard C, Paradis ME, et al. Supplementation with resveratrol and curcumin does not affect the inflammatory response to a high-fat meal in older adults with abdominal obesity: a randomized, placebo-controlled crossover trial. J Nutr. 2018;148(3):379–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546309/], но при его длительном приеме в рандомизированных контролируемых исследованиях четко прослеживается снижение различных маркеров воспаления[1300 - Derosa G, Maffioli P, Simental-Mend?a LE, Bo S, Sahebkar A. Effect of curcumin on circulating interleukin-6 concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;111:394–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27392742/], [1301 - Sahebkar A, Cicero AFG, Simental-Mend?a LE, Aggarwal BB, Gupta SC. Curcumin downregulates human tumor necrosis factor-a levels: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;107:234–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27025786/].
Имбирь и чеснок следуют за куркумой как наиболее противовоспалительные продукты в диетическом индексе воспаления[1302 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Метаанализ более десятка рандомизированных контролируемых исследований продолжительностью от 4 до 12 недель, в которых испытуемые принимали от половины до одной и трех четвертей чайной ложки молотого имбиря, выявил значительное снижение маркеров воспаления[1303 - Morvaridzadeh M, Fazelian S, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine. 2020;135:155224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32763761/].
Порошок имбиря успешно используется для лечения ревматоидного артрита[1304 - Aryaeian N, Shahram F, Mahmoudi M, et al. The effect of ginger supplementation on some immunity and inflammation intermediate genes expression in patients with active Rheumatoid Arthritis. Gene. 2019;698:179–185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844477/] и остеоартрита[1305 - Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, et al. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoar Cartil. 2015;23(1):13–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300574/]. По болеутоляющему действию он не уступает ибупрофену[1306 - Haghighi M, Khalvat A, Toliat T, Jallaei SH. Comparing the effects of ginger (Zingiber officinale) extract and ibuprofen on patients with osteoarthritis. Arch Iran Med. 2005;8(4):267–71. https://www.researchgate.net/publication/235007127_Comparing_the_Effects_of_ginger_Zingiber_officinale_extract_and_ibuprofen_On_patients_with_osteoarthritis], и он защищает[1307 - Haniadka R, Saldanha E, Sunita V, Palatty PL, Fayad R, Baliga MS. A review of the gastroprotective effects of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Food Funct. 2013;4(6):845–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23612703/], а не повреждает слизистую оболочку желудка[1308 - Caunedo-Alvarez A, Gоmez-Rodr?guez BJ, Romero-Vаzquez J, et al. Macroscopic small bowel mucosal injury caused by chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use as assessed by capsule endoscopy. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102(2):80–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20361843/]. Одна восьмая чайной ложки порошка имбиря, который стоит копейки, может действовать так же, как препарат от головной боли, не оказывая при этом побочного действия[1309 - Maghbooli M, Golipour F, Moghimi Esfandabadi A, Yousefi M. Comparison between the efficacy of ginger and sumatriptan in the ablative treatment of the common migraine. Phytother Res. 2014;28(3):412–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657930/]. Прием от трети до целой чайной ложки каждый день в течение нескольких дней до начала менструации значительно уменьшает менструальные боли и уменьшает обильные кровотечения[1310 - Kashefi F, Khajehei M, Alavinia M, Golmakani E, Asili J. Effect of ginger (Zingiber officinale) on heavy menstrual bleeding: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Phytother Res. 2015;29(1):114–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25298352/]. Вероятно, порошок сушеного имбиря будет работать лучше, чем свежий, поскольку наиболее мощными противовоспалительными компонентами являются продукты дегидратации, образующиеся в процессе сушки[1311 - Dugasani S, Pichika MR, Nadarajah VD, Balijepalli MK, Tandra S, Korlakunta JN. Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol. J Ethnopharmacol. 2010;127(2):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833188/].
Чесночный порошок также может снижать уровень маркеров воспаления в крови[1312 - Darooghegi Mofrad M, Milajerdi A, Koohdani F, Surkan PJ, Azadbakht L. Garlic supplementation reduces circulating C-reactive protein, tumor necrosis factor, and interleukin-6 in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Nutr. 2019;149(4):605–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949665/]. По сравнению с плацебо, треть чайной ложки чеснока в день значительно снижала интенсивность боли, болезненность и опухлость суставов, утомляемость и активность заболевания у женщин с ревматоидным артритом[1313 - Moosavian SP, Paknahad Z, Habibagahi Z, Maracy M. The effects of garlic (Allium sativum) supplementation on inflammatory biomarkers, fatigue, and clinical symptoms in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phytother Res. 2020;34(11):2953–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32478922/]. Есть ли какие-нибудь существенные побочные эффекты? Только неприятный запах изо рта[1314 - Taghizadeh M, Hamedifard Z, Jafarnejad S. Effect of garlic supplementation on serum C-reactive protein level: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2019;33(2):243–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30370629/].
Противовоспалительное действие выявлено у гвоздики, розмарина[1315 - Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/], укропа[1316 - Payahoo L, Ostadrahimi A, Mobasseri M, et al. Anethum graveolens L. supplementation has anti-inflammatory effect in type 2 diabetic patients. Indian J Tradit Knowl. 2014:13(3):461–5.; https://www.researchgate.net/publication/267032371_Anethum_graveolens_L_supplementation_has_anti-inflammatory_effect_in_type_2_diabetic_patients], корицы[1317 - Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/] (выбирайте цейлонскую, а не китайскую, называемую также кассией[1318 - Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum Zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/]) и какао (за исключением случаев, когда оно употребляется с молоком)[1319 - Vаzquez-Agell M, Urpi-Sarda M, Sacanella E, et al. Cocoa consumption reduces NF-?B activation in peripheral blood mononuclear cells in humans. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(3):257–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21824756/]. Подробности в видео see.nf/spicy.

Ромашковый чай может оказаться слишком противовоспалительным средством на поздних сроках беременности
Самым противовоспалительным напитком в диетическом индексе воспаления является чай[1320 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Зеленый чай обладает настолько сильным действием, что его можно использовать для обезболивания при полоскании рта после операции по удалению зуба мудрости[1321 - Eshghpour M, Mortazavi H, Mohammadzadeh Rezaei NM, Nejat AH. Effectiveness of green tea mouthwash in postoperative pain control following surgical removal of impacted third molars: double blind randomized clinical trial. Daru. 2013;21(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23866761/]. Ромашковый чай из-за его противовоспалительных качеств нельзя регулярно пить на поздних сроках беременности из-за опасений, что он может преждевременно сузить артериальный проток плода – временный кровеносный сосуд, который организм поддерживает открытым с помощью воспалительных соединений, чтобы плод мог «дышать» в утробе матери[1322 - Sridharan S, Archer N, Manning N. Premature constriction of the fetal ductus arteriosus following the maternal consumption of camomile herbal tea. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(3):358–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19705407/]. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/thirdtrimester.

Противовоспалительные препараты
Если воспаление играет ключевую роль в процессе старения, то как быть с приемом безрецептурных противовоспалительных препаратов, таких как аспирин?
Аспирин
Доказано, что аспирин увеличивает продолжительность жизни мышей и других модельных организмов[1323 - Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-Activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/]. В виде таблеток он существует уже более 100 лет и является, пожалуй, самым распространенным лекарственным средством в мире[1324 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Однако мы уже тысячи лет используем его активный противовоспалительный компонент – салициловую кислоту – в ее естественном виде (в виде экстракта коры ивы) для облегчения боли и снятия жара[1325 - Fuster V, Sweeny JM. Aspirin: a historical and contemporary therapeutic overview. Circulation. 2011;123(7):768–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343593/]. Одна из причин, по которой аспирин остается столь популярным, несмотря на существование сегодня еще более совершенных противовоспалительных обезболивающих средств, заключается в том, что миллионы людей ежедневно используют его в качестве средства, разжижающего кровь и снижающего риск сердечного приступа.
Польза от ежедневного приема аспирина должна быть сопоставлена с риском осложнений, связанных с внутренним кровотечением. В моем видеоролике see.nf/aspirin приведены все цифры. Вкратце: ежедневный прием аспирина, как правило, не рекомендуется тем, у кого в анамнезе нет заболеваний сердца или инсульта[1326 - Saad M, Abdelaziz HK, Mehta JL. Aspirin for primary prevention in the elderly. Aging (Albany NY). 2019;11(17):6618–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31492828/], особенно не рекомендуется пожилым людям, поскольку риск осложнений кровотечения резко возрастает у лиц старше 70 лет[1327 - Patrono C, Baigent C. Role of aspirin in primary prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2019;16(11):675–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31243390/]. Как же получить противовоспалительный эффект без риска кровотечения?
Аспирин – это фактически два препарата в одном. Технически это ацетилсалициловая кислота. Через несколько минут после проглатывания аспирина ферменты в нашем кишечнике расщепляют его на ацетильную группу и салициловую кислоту[1328 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Именно ацетильная группа инактивирует тромбоциты и разжижает кровь. Если бы мы могли потреблять салициловую кислоту напрямую, то могли бы бороться с воспалением без риска кровотечения. Именно это мы можем сделать с помощью диеты.
Витамин S
В главе книги «Не сдохни!», посвященной предотвращению ятрогенной (из-за ошибок врача) смерти, при обсуждении аспирина я отмечаю, что ива – не единственное растение, содержащее предшественники салициловой кислоты. Они широко распространены во всем растительном царстве – во многих фруктах и овощах[1329 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Фактически уровень салициловой кислоты в крови людей, питающихся растительной пищей, совпадает с уровнем у людей, принимающих аспирин в низких дозах[1330 - Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/], но при этом риск возникновения язвы у них значительно ниже[1331 - Knutsen SF. Lifestyle and the use of health services. Am J Clin Nutr. 1994;59(5 Suppl):1171S-5S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8172119/] благодаря защитным питательным веществам, содержащимся в растениях вместе с салициловой кислотой и защищающим кишечник[1332 - McCarty MF. Dietary nitrate and reductive polyphenols may potentiate the vascular benefit and alleviate the ulcerative risk of low-dose aspirin. Med Hypotheses. 2013;80(2):186–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23265354/].
Цельные[1333 - Scheier L. Salicylic acid: one more reason to eat your fruits and vegetables. J Am Diet Assoc. 2001;101(12):1406–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11762733/], органические[1334 - Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/], не очищенные от кожуры[1335 - Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub] растения содержат более высокую концентрацию этих фитонутриентов аспирина. Среди них выделяются свекла, зеленый горошек, авокадо, финики, орехи, какао[1336 - Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub], чечевица и гречневая крупа, но наибольшее количество этих веществ выявлено в травах и специях[1337 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/], [1338 - Keszycka PK, Szkop M, Gajewska D. Overall content of salicylic acid and salicylates in food available on the European market. J Agric Food Chem. 2017;65(50):11085–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29182277/]. Сушеный базилик[1339 - Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/], порошок чили[1340 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/], кориандр[1341 - Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub], сушеный орегано, паприка и куркума богаты этим соединением, но больше всего его содержится в кумине. В одной чайной ложке молотого кумина может содержаться больше салициловой кислоты, чем в детском аспирине[1342 - Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/], [1343 - Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/].
Чем острее, тем лучше. Острый овощной виндалу[1344 - Популярное индийское блюдо, завезенное в Гоа португальскими моряками. – Примеч. ред.] содержит в 4 раза больше соединений типа салициловой кислоты, чем более мягкое вегетарианское блюдо в стиле Мадрас[1345 - Традиционные индийские блюда, приправленные куркумой, перцем чили, чесноком, кумином, кориандром, имбирем, тамариндом, лимонной кислотой, растительным маслом, уксусом и солью. – Примеч. ред.]. Примерно у каждого четвертого вегетарианца, обследованного в сельской местности Индии, уровень салициловой кислоты в крови превышал нижнюю границу нормы для тех, кто ежедневно принимает аспирин[1346 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/]. Это, возможно, объясняет, почему в Индии, где традиционно используется богатая специями пища, один из самых низких в мире показателей заболеваемости колоректальным раком[1347 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/], который, как оказалось, наиболее чувствителен к воздействию аспирина[1348 - Pasche B, Wang M, Pennison M, Jimenez H. Prevention and treatment of cancer with aspirin: where do we stand? Semin Oncol. 2014;41(3):397–401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25023355/].
Концентрация салициловой кислоты – еще одна причина, по которой следует выбирать экологически чистые продукты. Поскольку растение использует это соединение в качестве гормона защиты, его концентрация повышается, когда растение поедают насекомые. Те же, что обработаны пестицидами, защищены от насекомых, поэтому, возможно, в них вырабатывается меньше салициловой кислоты. Например, в одном из исследований было обнаружено, что суп, приготовленный из экологически чистых овощей, содержит почти в 6 раз больше салициловой кислоты, чем суп, приготовленный из обычных, неорганически выращенных продуктов[1349 - Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/].
Учитывая убедительность доказательств в отношении аспирина, некоторые представители общественного здравоохранения говорят о широко распространенном «дефиците салициловой кислоты» и предлагают классифицировать это соединение как основной витамин: «витамин S»[1350 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Независимо от того, чем обусловлена польза цельных растительных продуктов – салициловой кислотой или комбинацией других фитонутриентов, – решение остается прежним: ешьте их больше.

Пища для размышлений
Старение можно рассматривать как воспалительное заболевание[1351 - Pawelec G. Aging as an inflammatory disease and possible reversal strategies. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1355–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32142747/]. Всего одно измерение маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок или IL-6, может предсказать физическую и когнитивную работоспособность, а также оставшуюся продолжительность жизни у пожилых людей. В исследовании, включавшем тысячи людей, за которыми велось длительное наблюдение, только около трети людей с возрастными заболеваниями, у которых уровень С-реактивного белка превышал 10 мг/л, были живы через 5 лет, в то время как среди тех, у кого этот показатель был 3 мг/л или ниже, только около трети умерли в течение того же периода времени[1352 - Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/].
К счастью, избыточное воспаление можно устранить путем изменения рациона питания. В среднем возрасте люди с более низким диетическим индексом имеют больше шансов на успешное старение, которое определяется как самостоятельная жизнь без основных хронических заболеваний, без симптомов депрессии, без боли, ограничивающей жизнедеятельность, и с хорошим общим самоощущением здоровья – социальным, физическим и психическим благополучием[1353 - Assmann KE, Adjibade M, Shivappa N, et al. The inflammatory potential of the diet at midlife is associated with later healthy aging in French adults. J Nutr. 2018;148(3):437–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546305/]. Связанное с этим увеличение продолжительности жизни позволяет предположить, что противовоспалительный эффект может быть синонимом антивозрастного[1354 - Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/].
Чтобы замедлить старение:
• снижайте диетическое и эндогенное воздействие воспалительных AGEs (см. главу «Гликирование»);
• уменьшайте воздействие сенесцентных SASP-клеток (см. главу «Клеточное старение»);
• способствуйте аутофагии для очистки от воспалительного клеточного мусора (см. главу «Аутофагия»);
• применяйте смягчающий лосьон для кожи;
• избегайте провоспалительных компонентов пищи, таких как насыщенные жиры, эндотоксины, Neu5Gc и натрий, минимизируя потребление мяса, молочных продуктов, пальмового масла и соли (всего один плохой завтрак может удвоить показатель С-реактивного белка в течение 4 часов до обеда[1355 - O’Keefe JH, Bell DSH. Postprandial hyperglycemia/hyperlipidemia (postprandial dysmetabolism) is a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol. 2007;100(5):899–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17719342/]);
• употребляйте продукты, обладающие противовоспалительным действием, такие как бобовые, ягоды, зелень, томатный сок или томатная паста без натрия, овес, семена льна, куркума, имбирь, чеснок, корица, какао-порошок, укроп, зеленый и ромашковый чай и другие продукты, богатые клетчаткой, антоцианами и салициловой кислотой.

mTOR

Это звучит как научная фантастика. Бактерии в пробирке, наполненной грязью с таинственного острова, создали соединение, продлевающее жизнь. Исследователи назвали его рапамицином – по имени родины бактерий, мистического острова Пасхи, известного под местным названием Рапануи и славящегося своими высеченными из камня фигурами[1356 - Vеzina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1102508/]. Рапамицин ингибирует фермент, получивший название mTOR, или «механическая мишень рапамицина». Впоследствии mTOR был назван «главным фактором, определяющим продолжительность жизни и старение»[1357 - Garza-Lombо C, Gonsebatt ME. Mammalian target of rapamycin: its role in early neural development and in adult and aged brain function. Front Cell Neurosci. 2016;10:157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27378854/].

На полной скорости
Что на самом деле делает этот фермент? mTOR является основным регулятором роста у животных[1358 - Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/], и его активация приводит к увеличению размера и количества клеток[1359 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/].Когда мы молоды, mTOR – это спасательный круг, поддерживающий наше развитие, но когда мы становимся старше, он может действовать как цементная глыба, прикованная к нашим лодыжкам и утягивающая нас под воду.
Действие mTOR описывается как двигатель «скоростного автомобиля без тормозов». В этой аналогии старение – это мчащийся автомобиль, который заезжает под знак «Ограничение максимальной скорости» (аналог зрелого возраста) и сеет хаос, потому что не хочет и не может затормозить. У живых организмов нет тормозов, потому что они никогда в них не нуждались. В дикой природе животные нечасто живут столь долго, чтобы испытать старение. Большинство из них умирает, не достигнув зрелого возраста, то же самое можно сказать и о человеке. Например, в XVII веке большинство жителей Лондона, по-видимому, не доживали даже до 16 лет[1360 - Blagosklonny MV. TOR-driven aging: speeding car without brakes. Cell Cycle. 2009;8(24):4055–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19923900/].
В условиях ранней смертности живые существа должны расти как можно быстрее, чтобы успеть размножиться до того, как погибнуть от внешних причин. Лучшей эволюционной стратегией может быть бег на полной скорости. Однако после финиша, после победы в гонке за передачу своих генов, мы все равно несемся вперед с неограничиваемой скоростью, в том числе и благодаря этому ферменту. Если в детстве mTOR – это двигатель роста, то во взрослом возрасте его можно считать двигателем старения.
Это так называемая компромиссная теория старения – концепция, известная как антагонистическая плейотропия, согласно которой ген может оказывать положительный эффект в молодости и отрицательный – в старости. Это объясняет, как «вредные» гены позднего возраста могут сохраняться в популяции[1361 - Schmeisser K, Parker JA. Pleiotropic effects of mTOR and autophagy during development and aging. Front Cell Dev Biol. 2019;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31572724/]. Например, провоспалительный «ген Альцгеймера», по-видимому, защищает нас от некоторых детских инфекций, которые были главными убийцами на протяжении большей части существования человечества[1362 - Vasunilashorn S, Finch CE, Crimmins EM, et al. Inflammatory gene variants in the Tsimane, an indigenous Bolivian population with a high infectious load. Biodemography Soc Biol. 2011;57(1):33–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21845926/].
Не имея ограничений, mTOR работает на полную мощность, активизируя производство клеточных строительных блоков для нового роста и отменяя любые планы по реконструкции или сносу. Чтобы сохранить рост любой ценой, mTOR активно подавляет аутофагию, препятствуя очищению и омоложению клеток[1363 - Huebbe P, Schloesser A, Rimbach G. A nutritional perspective on cellular rejuvenation. Oncotarget. 2015;6(16):13846–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116836/]. В главе «Аутофагия» я объяснил, что это может привести к ускоренному старению. И наоборот, если затормозить mTOR, это, по-видимому, замедлит процесс старения, продлевая жизнь и сохраняя здоровье. Ингибирование mTOR считается наилучшим проверенным регулятором старения[1364 - Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/].
Почвенные бактерии, собранные на острове Пасхи, производили рапамицин не для замедления старения, а для остановки роста своего естественного врага – почвенных грибов[1365 - Blagosklonny MV. Does rapamycin slow down time? Oncotarget. 2018;9(54):30210–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100983/], подобно тому как грибы производят пенициллин для уничтожения конкурирующих бактерий. Грибы, начиная с дрожжей, имеют гены, эквивалентные mTOR, как и все растения и животные. mTOR – это универсальный регулятор роста развитых форм жизни[1366 - Wei Y, Zhang YJ, Cai Y. Growth or longevity: the TOR’s decision on lifespan regulation. Biogerontology. 2013;14(4):353–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23740528/]. Таким образом, хотя рапамицин изначально привлекал внимание как противогрибковый препарат, вскоре мы узнали, что он обладает и многими другими способностями.

Универсальный антивозрастной препарат
В десятках опубликованных исследований было показано, что рапамицин, замедляя работу mTOR, увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни лабораторных мышей[1367 - Swindell WR. Meta-analysis of 29 experiments evaluating the effects of rapamycin on life span in the laboratory mouse. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1024–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27519886/]. А если вы не грызун? Рапамицин представляется универсальным антивозрастным препаратом, который увеличивает продолжительность жизни у всех животных и других организмов, протестированных на сегодняшний день[1368 - Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/], – единственный известный препарат, способный это делать[1369 - Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/]. Он может работать, даже если начать его принимать в середине жизни.
Первоначальный эксперимент, проведенный Национальным институтом США по проблемам старения и опубликованный в 2009 году, был отложен из-за того, что исследователи столкнулись с проблемой сохранения стабильности рапамицина в кормовых гранулах для мышей. (Его нельзя просто растворить в питьевой воде, поскольку он растворим в жирах[1370 - Sharp ZD, Strong R. The role of mTOR signaling in controlling mammalian life span: what a fungicide teaches us about longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(6):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20083554/].) К моменту начала эксперимента возраст мышей составлял 600 дней, что эквивалентно 60 человеческим годам[1371 - Kaeberlein M, Kennedy BK. A midlife longevity drug? Nature. 2009;460(7253):331–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19606132/]. Несмотря на то что мышам начали давать препарат так поздно, продолжительность их жизни увеличилась примерно на 12 %, что может равняться более чем семи дополнительным годам жизни человека[1372 - Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/].
Вначале велись споры о том, является рапамицин действительно антивозрастным средством или «просто» мощным противораковым препаратом, удлиняющим продолжительность жизни за счет предотвращения развития рака[1373 - Arriola Apelo SI, Lamming DW. Rapamycin: an inhibiTOR of aging emerges from the soil of Easter Island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):841–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27208895/]. Сигнальный путь mTOR гиперактивен в 80 % случаев рака человека, где mTOR играет ключевую роль в поддержании роста опухоли[1374 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/]. Когда рапамицин был клинически использован для предотвращения отторжения трансплантатов органов (путем подавления пролиферации иммунных клеток, атакующих новый орган), обнаружили своеобразный побочный эффект[1375 - Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/]: он приводил к исчезновению рака. У 15 пациентов с подтвержденной биопсией саркомой Капоши – раком, который часто поражает кожу, – в течение 3 месяцев после начала терапии рапамицином все очаги кожной саркомы исчезли[1376 - Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med. 2005;352(13):1317–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800227/]. Поскольку mTOR является главным регулятором клеточного роста, снижение заболеваемости раком неудивительно, но последующие исследования показали, что рапамицин способен на гораздо большее.
На животных моделях было выявлено, что он также увеличивает продолжительность жизни[1377 - Majumder S, Caccamo A, Medina DX, et al. Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1? and enhancing NMDA signaling. Aging Cell. 2012;11(2):326–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22212527/]. Оказалось, что рапамицин противодействует возрастному снижению когнитивных и физических функций[1378 - Wilkinson JE, Burmeister L, Brooks SV, et al. Rapamycin slows aging in mice. Aging Cell. 2012;11(4):675–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22587563/], способствует регенерации пародонтальной кости, удерживающей зубы на месте[1379 - An JY, Kerns KA, Ouellette A, et al. Rapamycin rejuvenates oral health in aging mice. Elife. 2020;9:e54318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342860/], предотвращает потерю слуха[1380 - Altschuler RA, Kanicki A, Martin C, Kohrman DC, Miller RA. Rapamycin but not acarbose decreases age-related loss of outer hair cells in the mouse cochlea. Hear Res. 2018;370:11–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30245283/], дисфункцию артерий[1381 - Lesniewski LA, Seals DR, Walker AE, et al. Dietary rapamycin supplementation reverses age-related vascular dysfunction and oxidative stress, while modulating nutrient-sensing, cell cycle, and senescence pathways. Aging Cell. 2017;16(1):17–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27660040/] и жесткость сухожилий[1382 - Zaseck LW, Miller RA, Brooks SV. Rapamycin attenuates age-associated changes in tibialis anterior tendon viscoelastic properties. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):858–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26809496/]. Он даже способен омолаживать сердца пожилых мышей[1383 - Dai DF, Karunadharma PP, Chiao YA, et al. Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart. Aging Cell. 2014;13(3):529–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612461/]. Примечательно, что преимущества для здоровья и долголетия могут быть достигнуты при интервальном или кратковременном приеме препарата, например по одной дозе каждые 5 дней[1384 - Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW. Intermittent administration of rapamycin extends the life span of female C57BL/6J mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):876–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27091134/] или в течение нескольких месяцев в среднем возрасте[1385 - Bitto A, Ito TK, Pineda VV, et al. Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. Elife. 2016;5:e16351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27549339/].
Как заботливый хозяин собаки я с воодушевлением прочитал о проекте «Старение собак», в рамках которого владельцы собак среднего возраста приводили своих питомцев, чтобы те приняли участие в исследовании, в ходе которого собаки были разделены на группы: с низким содержанием рапамицина, высоким содержанием рапамицина или плацебо в течение 10 недель. Как и в исследованиях на мышах, оказалось, что рапамицин, по крайней мере частично, устраняет возрастные нарушения работы сердца у собак без каких-либо побочных эффектов. Большинство владельцев собак, получавших рапамицин, сообщали, что их питомцы стали более активными и энергичными по сравнению с теми, кому давали плацебо[1386 - Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. Geroscience. 2017;39(2):117–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374166/]. Настало время испытать рапамицин на людях. В ролике see.nf/rapamycin я рассказываю обо всех испытаниях рапамицина, проведенных на сегодняшний день. Итог? Он еще не готов к применению в качестве антивозрастного препарата.
Можно ли как-то подавить mTOR, не принимая лекарств?

Ограничение калорийности
Для того чтобы организм как можно быстрее достиг репродуктивного возраста, ему, конечно, имеет смысл работать на полную катушку, но в некоторых случаях приходится сбавлять темп по необходимости. Когда мы эволюционировали, у нас не было такой роскоши, как доставка продуктов. Периодическое голодание было нормой. Тот, кто не замедлял свой бег (в смысле роста клеток) в периоды дефицита, мог не прожить достаточно долго, чтобы передать свои гены. Поэтому у нас развился механизм торможения, запускаемый ограничением калорийности пищи.
Помните AMPK, наш фермент для измерения уровня топлива? Когда бак пустеет, AMPK переводит нас в режим экономии энергии, частично отключая mTOR с помощью двух отдельных механизмов, чтобы мы не продолжали безудержно тратить топливо, которое пока еще плещется на дне бака. AMPK и mTOR можно представить как «инь» и «ян» в деле определения количества питательных веществ и контроля роста[1387 - Gonzаlez A, Hall MN, Lin SC, Hardie DG. AMPK and TOR: the Yin and Yang of cellular nutrient sensing and growth control. Cell Metab. 2020;31(3):472–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32130880/]. В зависимости от наличия питательных веществ один из них повышается, а другой понижается.
Возможно, подавление mTOR станет центральным медиатором увеличения продолжительности жизни при ограничении питания[1388 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/]. mTOR может объяснить, почему у женщин, госпитализированных по поводу анорексии, риск развития рака молочной железы оказался вдвое ниже[1389 - Michels KB, Ekbom A. Caloric restriction and incidence of breast cancer. JAMA. 2004;291(10):1226–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15010444/]. Жесткое ограничение калорий, вызванное этим расстройством, вероятно, подавило экспрессию mTOR, который был обнаружен в опухолях молочной железы и ассоциировался с более агрессивным развитием заболевания, а также с более низкой выживаемостью больных раком молочной железы[1390 - Wazir U, Newbold RF, Jiang WG, Sharma AK, Mokbel K. Prognostic and therapeutic implications of mTORC1 and Rictor expression in human breast cancer. Oncol Rep. 2013;29(5):1969–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23503572/]. Конечно, нервная анорексия, являясь одним из самых опасных психических расстройств[1391 - Arcelus J, Mitchell AJ, Wales J, Nielsen S. Mortality rates in patients with anorexia nervosa and other eating disorders. A meta-analysis of 36 studies. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(7):724–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21727255/], сама по себе сопряжена с огромным риском, но и серьезное длительное ограничение калорийности пищи не является легкой прогулкой.
Некоторые считают ограничение калорийности источником вечной молодости[1392 - Dar BA, Dar MA, Bashir S. Calorie restriction the fountain of youth. Food Nutr Sci. 2012;3(11):1522–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=24485], однако негативными побочными эффектами могут быть опасное снижение артериального давления, бесплодие, замедление заживления ран, нарушение менструального цикла, чувствительность к холоду, слабость, хрупкость костей и потеря либидо, а также «психологические состояния, такие как депрессия, эмоциональная холодность и раздражительность». Кроме того, вы постоянно живете с чувством голода. В печально известном Миннесотском эксперименте с голоданием, в котором во время Второй мировой войны в качестве подопытных кроликов использовались люди, отказывающиеся от военной службы, многие из них страдали от озабоченности едой, постоянного голода, переедания, а также от многих эмоциональных и психологических проблем[1393 - Dirks AJ, Leeuwenburgh C. Caloric restriction in humans: potential pitfalls and health concerns. Mech Ageing Dev. 2006;127(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16226298/]. Даже исследователи, изучающие ограничение калорийности пищи, редко практикуют его сами[1394 - Bourzac K. Interventions: live long and prosper. Nature. 2012;492(7427):S18–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222670/]. Должен существовать лучший способ подавления mTOR.

Ограничение белка
Научным прорывом стало открытие, показавшее, что польза от уменьшения количества потребляемой пищи может заключаться не в ограничении калорий, а скорее в ограничении белка. Всесторонний сравнительный метаанализ исследований на животных моделях показал, что уменьшение доли потребляемого белка имеет большее значение для продления жизни, чем степень ограничения калорийности[1395 - Nakagawa S, Lagisz M, Hector KL, Spencer HG. Comparative and meta-analytic insights into life extension via dietary restriction. Aging Cell. 2012;11(3):401–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268691/]. Более того, было показано, что простое снижение потребления белка без изменения калорийности рациона иногда дает эффект, сходный с ограничением калорийности[1396 - Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 2014;19(3):418–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606899/]. Крысы, получавшие рацион, содержащий около 8 % белка, живут почти на 40 % дольше, чем крысы, получавшие рацион, содержащий около 20 % белка[1397 - Ross MH. Length of life and nutrition in the rat. J Nutr. 1961;75:197–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14494200/].
Логично, что потребление белка может способствовать активации mTOR. Недостаточно иметь энергию (калории), строительным бригадам нужны строительные материалы. Да, недостаток калорий может выключить mTOR, запустив AMPK, но калории не являются основным индуктором активности mTOR – им являются аминокислоты, строительные блоки белков[1398 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/]. Это хорошая новость. Ограничение белка гораздо проще и безопаснее, чем ограничение питания, и может быть даже более эффективным, поскольку оно подавляет mTOR и ИФР-1 – два пути, которые, как считается, отвечают за долголетие и пользу от ограничения калорийности[1399 - Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span – from yeast to humans. Science. 2010;328(5976):321–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395504/].
Особенно важна небольшая группа аминокислот: метионин и три аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) – изолейцин, лейцин и валин[1400 - Kitada M, Xu J, Ogura Y, Monno I, Koya D. Mechanism of activation of mechanistic target of rapamycin complex 1 by methionine. Front Cell Dev Biol. 2020;8:715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32850834/] (имеют жирные боковые цепи, ответвляющиеся от их центральной структуры). Ограничение этих специфических аминокислот повторяет многие полезные действия ограничения белка, которое само по себе является основой ограничения калорийности, но ограничение только метионина достаточно для продления жизни в лабораторных условиях[1401 - Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/]. Таким образом, ограничение всех калорий для увеличения продолжительности жизни путем подавления mTOR подобно голоданию для лечения аллергии на арахис. Это работает, но это ненужное излишество.
Где сосредоточены аминокислоты, ускоряющие процесс mTOR? В животных белках. В сывороточном белке больше лейцина, стимулирующего mTOR, чем в сопоставимом количестве пшеничного белка (глютена)[1402 - Norton LE, Layman DK, Bunpo P, Anthony TG, Brana DV, Garlick PJ. The leucine content of a complete meal directs peak activation but not duration of skeletal muscle protein synthesis and mammalian target of rapamycin signaling in rats. J Nutr. 2009;139(6):1103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403715/]. Люди, питающиеся исключительно растительной пищей, по-прежнему испытывают высокую потребность в белке, но при этом потребляют примерно на 30 % меньше BCAA (включая лейцин) и на 47 % меньше метионина, чем всеядные. Это приводит к значительному снижению их содержания в крови, что, возможно, объясняет более долгую жизнь[1403 - Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/], [1404 - Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/] и более низкий уровень заболеваемости раком среди тех, кто питается растительной пищей[1405 - Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/]. (Триптофан – еще одна аминокислота, ограничение которой может способствовать долголетию, задержке возникновения опухолей и увеличению средней и максимальной продолжительности жизни у крыс[1406 - Green CL, Lamming DW. Regulation of metabolic health by essential dietary amino acids. Mech Ageing Dev. 2019;177:186–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30044947/]. Он содержится в меньшем количестве в рационе и крови тех, кто питается растительной пищей[1407 - Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/].)
Этим можно объяснить и долголетие жителей Окинавы (Япония), у которых смертность от основных возрастных заболеваний примерно в 2 раза ниже, чем у американцев. Традиционная окинавская диета в значительной степени ориентирована на растительную пищу. Только около 10 % приходится на белки и менее 1 % – на продукты животного происхождения, что эквивалентно одной порции мяса в месяц и одному яйцу раз в два месяца[1408 - Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/]. По продолжительности жизни их превосходят только те, кто регулярно не ест мясо вообще, – вегетарианцы-адвентисты в Калифорнии[1409 - Davinelli S, Willcox DC, Scapagnini G. Extending healthy ageing: nutrient sensitive pathway and centenarian population. Immun Ageing. 2012;9:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524452/], которые имеют, пожалуй, самую большую продолжительность жизни среди всех формально описанных популяций в истории[1410 - Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/].
У людей, питающихся растительной пищей, есть дополнительное преимущество: им легче отказаться от пальмитиновой кислоты – насыщенного жира, содержащегося в основном в мясе и молочных продуктах, который, как было показано, также активирует mTOR[1411 - Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, et al. Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal localization and apoptosis in podocytes. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(7):1097–108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726883/]. Следует помнить об осторожности: у тех, кто придерживается растительной диеты и не обеспечивает себя регулярным и надежным источником витамина B либо с помощью добавок, либо с помощью продуктов питания, обогащенных витамином B
, может повыситься уровень продукта распада метионина – гомоцистеина[1412 - Obersby D, Chappell DC, Dunnett A, Tsiami AA. Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;109(5):785–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23298782/]. Гомоцистеин является активатором mTOR[1413 - Khayati K, Antikainen H, Bonder EM, et al. The amino acid metabolite homocysteine activates mTORC1 to inhibit autophagy and form abnormal proteins in human neurons and mice. FASEB J. 2017;31(2):598–609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28148781/], но он может быть обезврежен достаточным потреблением витаминов группы В.

Ограничение лейцина
Для борьбы с усилением mTOR через питание некоторые исследователи предлагают разработать препараты, блокирующие всасывание в кишечник вредных аминокислот[1414 - Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/]. На мой взгляд, логичнее просто есть их меньше. Лейцин, возможно, является наиболее эффективным активатором mTOR и сконцентрирован там, где он наиболее эффективен для стимулирования роста: в молоке[1415 - Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/]. Сывороточные белки содержат наибольшее количество лейцина – на 75 % больше, чем говядина[1416 - Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/]. Напиток из сывороточного белка может значительно усилить активацию mTOR уже через час после приема[1417 - Moro T, Brightwell CR, Velarde B, et al. Whey protein hydrolysate increases amino acid uptake, mTORC1 signaling, and protein synthesis in skeletal muscle of healthy young men in a randomized crossover trial. J Nutr. 2019;149(7):1149–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31095313/].
В коровьем молоке более чем в 3 раза больше лейцина, чем в человеческом[1418 - Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/], что вполне обоснованно, поскольку телята растут примерно в 40 раз быстрее, чем человеческие дети[1419 - Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/]. (Детеныши крыс удваивают свой вес за 5 дней, поэтому не приходится удивляться, что в крысином молоке в 10 раз больше лейцина, чем в нашем[1420 - Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/].) У разных животных, как видим, в молоке содержится разное количество лейцина, соответствующее потребностям роста и развития их потомства. Ни одно животное, за исключением человека, не пьет молоко после отлучения от матери.
Молоко – непростой напиток. Оно имеет сложнейшую гормональную сигнальную систему, предназначенную для активации mTOR[1421 - Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/]. Когда мы пьем молоко тех видов животных, которые растут быстрее, особенно на поздних этапах жизни, мы рискуем «перестимулировать» mTOR-сигнализацию[1422 - Melnik BC, John SM, Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr J. 2013;12:103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23883112/]. Одним из ранних, видимых проявлений чрезмерной стимуляции mTOR может быть угревая сыпь.
Акне считается болезнью западной цивилизации, поскольку в таких местах, как Окинава, оно было редкостью или вообще отсутствовало[1423 - Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138(12):1584–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12472346/]. Влияние употребления молока на угревую сыпь впервые было отмечено более века назад[1424 - Danby FW. Acne and milk, the diet myth, and beyond. J Am Acad Dermatol. 2005;52(2):360–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15692488/]. У тех, кто увлекается молочными продуктами, вероятность развития акне более чем в 2 раза выше, чем у тех, кто потребляет меньше[1425 - Aghasi M, Golzarand M, Shab-Bidar S, Aminianfar A, Omidian M, Taheri F. Dairy intake and acne development: a meta-analysis of observational studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1067–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778512/]. От 75 до 90 % молочных продуктов, поступающих на рынок, производится из молока беременных коров, и это может быть связано с содержанием гормонов в молоке, но, по-видимому, только mTOR повышает риск акне, отчасти способствуя выработке кожного жира – продукции сальных желез[1426 - Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/].
Акне считается типичным кожным заболеванием, обусловленным mTOR[1427 - Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/]. Тот факт, что до 85 % подростков в западных странах страдают акне, предполагает чрезмерную активацию сигнальной системы mTOR[1428 - Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/] и позволяет объяснить, почему наличие акне в анамнезе ассоциируется с риском развития рака молочной железы[1429 - Baron JA, Weiderpass E, Newcomb PA, et al. Metabolic disorders and breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(10):875–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11808705/] и простаты[1430 - Sutcliffe S, Giovannucci E, Isaacs WB, Willett WC, Platz EA. Acne and risk of prostate cancer. Int J Cancer. 2007;121(12):2688–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17724724/]. mTOR повышается почти в 100 % случаев рака простаты человека[1431 - Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/], что может объяснить, почему потребление молока оказалось одним из основных диетических факторов риска развития[1432 - Sargsyan A, Dubasi HB. Milk consumption and prostate cancer: a systematic review. World J Mens Health. 2021;39(3):419–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32777868/] и распространения рака простаты[1433 - Pettersson A, Kasperzyk JL, Kenfield SA, et al. Milk and dairy consumption among men with prostate cancer and risk of metastases and prostate cancer death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(3):428–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315365/].
По-видимому, люди, пьющие молоко, также живут меньше, если только они не употребляют ферментированные (кисломолочные) продукты[1434 - Tognon G, Nilsson LM, Shungin D, et al. Nonfermented milk and other dairy products: associations with all-cause mortality. Am J Clin Nutr. 2017;105(6):1502–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28490510/]. В процессе ферментации молочнокислые бактерии расщепляют часть галактозы, аминокислоты с разветвленной цепью и коровьи микроРНК[1435 - Melnik BC, Schmitz G. Pasteurized non-fermented cow’s milk but not fermented milk is a promoter of mTORC1-driven aging and increased mortality. Ageing Res Rev. 2021;67:101270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33571703/] (см. с. 585), что может объяснить, почему употребление йогурта не столь рискованно[1436 - Gao X, Jia H, Chen G, Li C, Hao M. Yogurt intake reduces all-cause and cardiovascular disease mortality: a meta-analysis of eight prospective cohort studies. Chin J Integr Med. 2020;26(6):462–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970674/].

Чашка чая и брокколи
Есть ли что-нибудь, что можно съесть – и снизить активность mTOR? Томатный порошок снижает активацию mTOR у стареющих крыс[1437 - Sahin K, Orhan C, Tuzcu M, et al. Tomato powder modulates NF-?B, mTOR, and Nrf2 pathways during aging in healthy rats. J Aging Res. 2019;2019:1643243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30719353/], а экстракт томата замедляет работу mTOR в клетках рака молочной железы человека в чашке Петри[1438 - Takeshima M, Ono M, Higuchi T, Chen C, Hara T, Nakano S. Anti-proliferative and apoptosis-inducing activity of lycopene against three subtypes of human breast cancer cell lines. Cancer Sci. 2014;105(3):252–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24397737/], однако клинические испытания этих препаратов еще не проводились. А вот соединения брокколи были испытаны.
Существует соединение под названием DIM, которое образуется при попадании соединения индол-3-карбинола из крестоцветных овощей в желудочную кислоту[1439 - Thomson CA, Ho E, Strom MB. Chemopreventive properties of 3,3’-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies. Nutr Rev. 2016;74(7):432–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27261275/]. Как было показано, оно подавляет активацию mTOR[1440 - Du H, Zhang X, Zeng Y, et al. A novel phytochemical, DIM, inhibits proliferation, migration, invasion and TNF-a induced inflammatory cytokine production of synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis patients by targeting MAPK and AKT/mTOR signal pathway. Front Immunol. 2019;10:1620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31396207/]. Сульфорафан, еще один продукт употребления брокколи, также подавляет mTOR[1441 - Zhang Y, Gilmour A, Ahn YH, de la Vega L, Dinkova-Kostova AT. The isothiocyanate sulforaphane inhibits mTOR in an NRF2-independent manner. Phytomedicine. 2021;86:153062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31409554/], что может объяснить, почему те, кто ест зелень, живут в среднем дольше и здоровее[1442 - Li N, Wu X, Zhuang W, et al. Green leafy vegetable and lutein intake and multiple health outcomes. Food Chem. 2021;360:130145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34034049/].
Зная, что гиперактивная сигнализация mTOR может играть роль в развитии аутизма, исследователи[1443 - Sato A. mTOR, a potential target to treat autism spectrum disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(5):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27071790/] из Университета Джона Хопкинса и Гарвардского университета провели двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с использованием сульфорафана в количестве, эквивалентном нескольким чашкам брокколи в день, с участием молодых мужчин с аутизмом[1444 - Matusheski NV, Juvik JA, Jeffery EH. Heating decreases epithiospecifier protein activity and increases sulforaphane formation in broccoli. Phytochemistry. 2004;65(9):1273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15184012/] – и показали преимущества, с которыми не сравнится ни один препарат[1445 - Singh K, Connors SL, Macklin EA, et al. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD). Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(43):15550–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313065/]. (Подробности в видео see.nf/autism.)
Есть ли что-нибудь, что можно выпить, чтобы снизить активность mTOR? Воздействие на дрожжевые клетки таким количеством кофеина, которое можно обнаружить в крови после чашки кофе, привело к ингибированию активности mTOR, достаточному для продления жизни[1446 - Wanke V, Cameroni E, Uotila A, et al. Caffeine extends yeast lifespan by targeting TORC1. Mol Microbiol. 2008;69(1):277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18513215/]. У мышей употребление кофе как с кофеином, так и без кофеина в одинаковой степени снижало уровень mTOR, что позволяет предположить, что в кофе может присутствовать не только кофеин[1447 - Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/]. Аналогичным образом зеленый чай содержит флавоноид EGCG, который сам по себе подавляет активность mTOR в физиологически значимых концентрациях[1448 - Van Aller GS, Carson JD, Tang W, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea, is a dual phosphoinositide-3-kinase/mTOR inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2011;406(2):194–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21300025/]. Вероятно, поэтому применение 2 %-ного лосьона с зеленым чаем позволяет вдвое сократить количество прыщей[1449 - Elsaie ML, Abdelhamid MF, Elsaaiee LT, Emam HM. The efficacy of topical 2 % green tea lotion in mild-to-moderate acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2009;8(4):358–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19363854/], а употребление зеленого чая связано с увеличением продолжительности жизни[1450 - Cassidy A, Chung M, Zhao N, et al. Dose – response relation between tea consumption and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Adv Nutr. 2020;11(4):790–814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073596/].

Забота о мышцах
Если изменения рациона так хорошо подавляют mTOR, то можно ли ожидать побочных эффектов, как это случилось с рапамицином? Этот фермент входит в состав двух различных белковых комплексов – комплекса mTOR 1 (mTORC1) и комплекса mTOR 2 (mTORC2). mTORC1 является ускорителем старения, в то время как mTORC2, по-видимому, защищает организм. К сожалению, рапамицин ингибирует и тот и другой, а нарушение работы mTORC2 имеет негативные последствия. Ограничение белка, однако, направлено только на mTORC1, так что вы получаете лучшее от обоих компонентов[1451 - Lamming DW. Inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) – rapamycin and beyond. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27048303/].
Есть ли какие-либо недостатки у диетического подавления mTOR?
Сигнализация mTOR необходима для увеличения мышечной массы в ответ на тренировки с отягощением[1452 - Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/], что, по мнению одного из редакторов журнала по реабилитационной медицине, представляет собой «загадку mTOR: необходим для функционирования мышц, но опасен для жизни»[1453 - Morley JE. The mTOR conundrum: essential for muscle function, but dangerous for survival. J Am Med Dir Assoc. 2016;17(11):963–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780571/]. Однако предположение о том, что ограничение лейцина ускоряет потерю мышечной массы с возрастом, не находит подтверждения. Более высокая активация mTOR у мужчин может объяснить, почему они живут меньше, чем женщины[1454 - Blagosklonny MV. Why men age faster but reproduce longer than women: mTOR and evolutionary perspectives. Aging (Albany NY). 2010;2(5):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519781/], при этом у мужчин наблюдается более высокая скорость возрастной потери мышечной массы[1455 - Markofski MM, Dickinson JM, Drummond MJ, et al. Effect of age on basal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling in a large cohort of young and older men and women. Exp Gerontol. 2015;65:1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735236/]. Кроме того, многомесячный прием пожилыми мужчинами лейциновых добавок с пищей не привел к увеличению мышечной массы или силы[1456 - Leenders M, Verdijk LB, van der Hoeven L, et al. Prolonged leucine supplementation does not augment muscle mass or affect glycemic control in elderly type 2 diabetic men. J Nutr. 2011;141(6):1070–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21525248/], [1457 - Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, et al. Long-term leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1468–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321567/].
У мышей блокирование mTOR рапамицином защищает стареющие мышцы. У особей, генетически сконструированных с чрезмерной стимуляцией mTOR, происходит катастрофическое разрушение мышечной массы, которое предотвращается ингибированием mTOR. Это позволяет предположить, что mTOR виноват в старении мышц[1458 - Tang H, Shrager JB, Goldman D. Rapamycin protects aging muscle. Aging (Albany NY). 2019;11(16):5868–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454792/].

Пища для размышлений
Фермент mTOR признан одним из основных факторов старения[1459 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/], если хотите, «великим дирижером» старения[1460 - Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/]. (Фермент mTOR, по-видимому, привлекает внимание авторов исследований своим удобством создавать каламбуры[1461 - Тор (Tor) – в германо-скандинавской мифологии бог грома и молний, защищающий богов и людей от великанов и чудовищ с помощью боевого молота (hammer). – Примеч. ред.]: «TORwards a Victory over Aging»[1462 - Lamming DW, Salmon AB. TORwards a victory over aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31544928/] или, что мне больше нравится, «The Magic Hammer of TOR»[1463 - Caldana C, Martins MCM, Mubeen U, Urrea-Castellanos R. The magic “hammer” of TOR: the multiple faces of a single pathway in the metabolic regulation of plant growth and development. J Exp Bot. 2019;70(8):2217–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30722050/].) Возможно, как никакая другая стратегия борьбы со старением, ингибирование mTOR нарушает целый ряд дегенеративных процессов[1464 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/], что объясняет, почему препарат рапамицин, блокирующий mTOR, в настоящее время является наиболее эффективным фармакологическим продуктом, когда-либо разработанным для борьбы со старением[1465 - Kaeberlein M, Galvan V. Rapamycin and Alzheimer’s disease: time for a clinical trial? Sci Transl Med. 2019;11(476):eaar4289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674654/]. Нефармакологические подходы к замедлению работы этого «стимулятора старения»[1466 - Kapahi P, Chen D, Rogers AN, et al. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging. Cell Metab. 2010;11(6):453–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519118/] включают ограничение потребления некоторых аминокислот, таких как метионин и лейцин, ограничение белка в целом или полный контроль питания.
Чтобы замедлить старение:
• выполняйте все шаги по активизации AMPK со с. 32;
• стремитесь придерживаться рекомендуемой суточной нормы потребления белка – 0,8 г на килограмм массы тела, что составляет около 45 г в день для женщины среднего роста и около 55 г в день для мужчины среднего роста;
• выбирайте растительные источники белка, когда это возможно.

Окисление

Эрл Штадтман, известный биохимик, лауреат Национальной научной медали – высшей награды за научные достижения в США, однажды сказал: «Старение – это болезнь. Продолжительность человеческой жизни зависит от количества свободных радикалов, которые накапливаются в клетках. Когда клеткам нанесены слишком сильные повреждения, они больше не могут выжить и просто сдаются»[1467 - Sansevero TB. The Profit Machine. Cultiva Libros; 2009.].
Эта концепция, впервые предложенная в 1972 году[1468 - Harman D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc. 1972;20(4):145–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5016631/] и известная сегодня как митохондриальная теория старения, предполагает, что со временем повреждение митохондрий свободными радикалами приводит к потере клеточных функций и энергии. Митохондрии – это источник энергии для наших клеток. Вспомните, как вы раз за разом заряжаете свой телефон: с каждой подзарядкой его емкость уменьшается. Точно так же, накапливая повреждения от свободных радикалов, митохондрии могут со временем утратить свою функциональность.

Полный разгром
О том, что такое свободные радикалы и как они образуются, какова квантовая биология окислительного фосфорилирования, я постарался максимально просто объяснить в главе «Как не умереть от болезней головного мозга» книги «Не сдохни!». Достаточно сказать, что свободные радикалы, как правило, представляют собой нестабильные, бурно реагирующие молекулы с непарным электроном.
Электроны, крошечные строительные блоки материи, любят путешествовать парами. Свободные радикалы пытаются объединить свои непарные электроны в пары, отбирая их у любой молекулы на своем пути[1469 - Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/]. Это может иметь различные последствия в зависимости от того, какая молекула подвергается нападению. При атаке на жиры могут быть нарушены клеточные мембраны[1470 - Liebman SE, Le TH. Eat your broccoli: oxidative stress, NRF2, and sulforaphane in chronic kidney disease. Nutrients. 2021;13(1):266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33477669/]. При атаке на ферменты они могут быть инактивированы[1471 - Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/]. Когда повреждаются другие белки, они могут распутаться и создать новые структуры, которые наша собственная иммунная система воспримет как чужеродные, что приведет к аутоиммунному воспалению[1472 - Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):676–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20471444/]. А когда свободные радикалы отрывают электроны от ДНК, наши гены могут мутировать, и нити ДНК буквально разрываются[1473 - Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/]. К счастью, в организме имеется целый ряд антиоксидантов, способных без вреда для здоровья отдать свободные электроны и тем самым обезвредить свободные радикалы.
Дисбаланс между избытком свободных радикалов и недостаточной антиоксидантной защитой называется окислительным стрессом. Согласно этой теории, поврежденные клетки, по сути, являются причиной старения. Таким образом, старение и болезни рассматриваются как окисление нашего организма. Помните эти коричневые старческие пятна на тыльной стороне рук? Это окисленные жиры и белки под кожей. Считается, что именно из-за окислительного стресса появляются морщины[1474 - Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin. Biomolecules. 2015;5(2):545–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25906193/], из-за него мы становимся более забывчивыми[1475 - Logan S, Royce GH, Owen D, et al. Accelerated decline in cognition in a mouse model of increased oxidative stress. GeroScience. 2019;41(5):591–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31641924/], из-за него с возрастом разрушаются системы наших органов. В общем, согласно этой теории, мы ржавеем[1476 - Hensley K, Floyd RA. Reactive oxygen species and protein oxidation in aging: a look back, a look ahead. Arch Biochem Biophys. 2002;397(2):377–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11795897/]. (Ржавчина – это окисление металла.) А значит, нужно употреблять в пищу большее количество антиоксидантов. Но работает ли это на самом деле? Несмотря на 20 000 опубликованных обзоров более чем четверти миллиона работ, посвященных антиоксидантам[1477 - Yeung AWK, Tzvetkov NT, El-Tawil OS, Bungau SG, Abdel-Daim MM, Atanasov AG. Antioxidants: scientific literature landscape analysis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8278454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728893/], этоостается спорной темой[1478 - Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/]. Прежде всего, давайте разберемся, верна ли вообще теория связи окисления и старения.

Единственная теория, объясняющая разброс
Существует более 300 теорий старения[1479 - Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/]. Хотя ни одна из них не получила всеобщего признания[1480 - Fusco D, Colloca G, Lo Monaco MR, Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process. Clin Interv Aging. 2007;2(3):377–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044188/], сам факт существования митохондриальной теории на протяжении почти полувека придает ей определенный вес[1481 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Первые попытки ее обоснования появились на несколько десятилетий раньше, чем предположение Штадтмана в 1970-х годах, – именно тогда ученые заметили параллель между многими проявлениями старения и разрушающим ДНК действием радиационного облучения[1482 - Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/]. Это привело к возникновению в 1956 году свободнорадикальной теории старения, согласно которой старение связано с накоплением окислительных повреждений тканей[1483 - Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11(3):298–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13332224/]. Затем после выяснения того, что основным источником образования свободных радикалов в клетках являются митохондрии, ее трансформировали в митохондриальную теорию[1484 - Biesalski HK. Free radical theory of aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002;5(1):5–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790942/].
Любая успешная теория старения должна разгадать фундаментальную загадку: почему максимальная продолжительность жизни животных так сильно различается? Среди млекопитающих существует двухсоткратная разница. Некоторые землеройки живут всего год, в то время как гренландские киты доживают до 200 лет и более[1485 - Keane M, Semeiks J, Webb AE, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome. Cell Rep. 2015;10(1):112–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25565328/] – и это только второе по продолжительности жизни животное[1486 - .]. Океанский моллюск квахог, обитающий в Северной Атлантике, может прожить более 500 лет[1487 - Butler PG, Wanamaker AD Jr, Scourse JD, Richardson CA, Reynolds DJ. Variability of marine climate on the North Icelandic shelf in a 1357-year proxy archive based on growth increments in the bivalve Arctica islandica. Palaeogeogr, Palaeoclimatol, Palaeoecol. 2013;373:141–51. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031018212000302?via%3Dihub]. Это в тысячи раз больше, чем продолжительность жизни некоторых других беспозвоночных, которая может составлять всего несколько дней. Только одна теория старения может объяснить такой разброс параметров: митохондриальная теория[1488 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/].
Согласно этой теории, чем ниже скорость образования свободных радикалов в митохондриях, тем дольше живут животные. Это не зависит от скорости метаболизма. Например, у летучих мышей и птиц высокий метаболизм, и при этом они живут относительно долго. Просто митохондрии долгоживущих видов более эффективны. Они часто пропускают меньше электронов, что коррелирует с меньшим окислительным повреждением митохондриальной ДНК[1489 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. (Митохондрии имеют свои собственные крошечные петли ДНК, которые, как считается, кодируют всего 13 белков[1490 - Capt C, Passamonti M, Breton S. The human mitochondrial genome may code for more than 13 proteins. Mitochondrial DNA Part A. 2016;27(5):3098–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25630734/] и отделены от основной массы ДНК, кодирующей более 20 000 генов в клеточном ядре[1491 - Willyard C. New human gene tally reignites debate. Nature. 2018;558(7710):354–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921859/].) К счастью, эффективность митохондрий не является какой-то неизменной характеристикой. Мы можем снизить уровень образования свободных радикалов в митохондриях с помощью физических упражнений[1492 - Venditti P, Masullo P, Di Meo S. Effect of training on H2O2 release by mitochondria from rat skeletal muscle. Arch Biochem Biophys. 1999;372(2):315–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10600170/] и одного изменения в рационе питания – снижения потребления аминокислоты метионина[1493 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/].

Как снизить потребление метионина
Содержание метионина в тканях обратно пропорционально продолжительности жизни млекопитающих. Чем ниже содержание метионина, тем продолжительнее жизнь. Это наблюдение хорошо встраивается в митохондриальную теорию, поскольку метионин является наиболее чувствительным к окислению компонентом белка[1494 - Ruiz MC, Ayala V, Portero-Ot?n M, Requena JR, Barja G, Pamplona R. Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals. Mech Ageing Dev. 2005;126(10):1106–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955547/]. Однако высокий уровень метионина не только делает организм уязвимым к окислительному стрессу, но и активно его вызывает. Даже в пробирке, когда метионин капают на изолированные митохондрии, они начинают генерировать больше свободных радикалов[1495 - Gomez J, Sanchez-Roman I, Gomez A, et al. Methionine and homocysteine modulate the rate of ROS generation of isolated mitochondria in vitro. J Bioenerg Biomembr. 2011;43(4):377–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748404/]. Чтобы выяснить, можно ли с помощью диеты уменьшить их количество, исследователи провели эксперимент.
У грызунов ограничение рациона питания на 40 % снижает скорость образования свободных радикалов в митохондриях и увеличивает продолжительность их жизни. Было установлено, что в основе этого лежит уменьшение потребления белка. Но если не ограничивать рацион полностью, а только сократить количество белка, результат будет таким же. А вот ограничение жиров или углеводов не влияло ни на образование свободных радикалов, ни на продолжительность жизни. Оказалось также, что польза ограничения белка для митохондрий связана с уменьшением содержания одной аминокислоты – метионина[1496 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Ограничение других пищевых аминокислот, за исключением метионина, не влияло ни на поток свободных радикалов в митохондриях, ни на повреждение ДНК, а ограничение только метионина влияло и на то и на другое[1497 - Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/]. Это позволило сделать вывод, что утечка электронов в митохондриях, по-видимому, контролируется количеством метионина в рационе[1498 - Sanz A, Stefanatos RKA. The mitochondrial free radical theory of aging: a critical view. Curr Aging Sci. 2008;1(1):10–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20021368/].
Ограничение потребления метионина крысами в течение 7 недель уменьшало утечку электронов, образование свободных радикалов и повреждение митохондриальной ДНК[1499 - Sanz A, Caro P, Ayala V, Portero-Otin M, Pamplona R, Barja G. Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins. FASEB J. 2006;20(8):1064–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16770005/]. Это привело к замедлению старения, о чем свидетельствует снижение частоты развития ряда дегенеративных возрастных заболеваний и увеличение продолжительности жизни[1500 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Как уже говорилось в главах, посвященных другим путям борьбы со старением, таким как аутофагия (см. с. 32), существует множество способов продления жизни, но считается, что одно только ограничение метионина – это уже полпути к цели (продлению срока жизни), и достичь ее можно с помощью ограничения питания[1501 - Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/].
Снизить потребление метионина можно тремя способами. Первый – уменьшить общее количество потребляемой пищи, но это обречет нас на полуголодное существование. Второй – снизить количество метионина, просто уменьшив общее количество потребляемого белка[1502 - Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/]. Многие американцы едят в 2 раза больше белка, чем необходимо[1503 - What we eat in America, NHANES 2017–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/tables_1–36%20and%2041–56_2017–2018.pdf. Published 2020. Accessed July 6, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/wweia_2017_2018_data.pdf], поэтому речь может идти о том, чтобы перейти от чрезмерного потребления к рекомендуемому[1504 - Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/]. В течение нескольких недель можно значительно улучшить метаболизм, вероятно, благодаря сопутствующему снижению потребления аминокислот с разветвленной цепью[1505 - Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/]. Третий способ снизить потребление метионина – заменить животный белок на растительный[1506 - Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/] (см. список источников метионина на с. 642).
Когда-то сравнительно низкое содержание метионина в бобовых (фасоль, горох, нут и чечевица) считалось недостатком питания. Позднее исследователи долголетия пришли к выводу, что то, что ранее оценивалось как недостаток (ограничение метионина), оказывается преимуществом[1507 - Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/]. Это согласуется с данными о том, что потребление бобовых может быть наиболее важным диетическим предиктором выживаемости у пожилых людей во всем мире[1508 - Darmadi-Blackberry I, Wahlqvist ML, Kouris-Blazos A, et al. Legumes: the most important dietary predictor of survival in older people of different ethnicities. Asia Pac J Clin Nutr. 2004;13(2):217–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15228991/], базой диеты долгожителей «голубых зон»[1509 - Buettner D. The Blue Zones: 9 Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest. 2nd ed. National Geographic Books; 2012. https://www.worldcat.org/title/777659970]. Считается, что растительная диета делает ограничение метионина «целесообразным в качестве стратегии продления жизни»[1510 - McCarty MF, Barroso-Aranda J, Contreras F. The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy. Med Hypotheses. 2009;72(2):125–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18789600/].

Что насчет антиоксидантных добавок?
Антиоксидантные добавки – это многомиллиардная индустрия[1511 - Scudellari M. Myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/]. Их часто рекламируют как антивозрастные средства, несмотря на то что сотни исследований не нашли четких доказательств обещанного эффекта[1512 - Stuart JA, Maddalena LA, Merilovich M, Robb EL. A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan. 2014;3(1):4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24690218/]. Оказалось, что люди, принимающие антиоксидантные добавки, не живут дольше[1513 - Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/]. Более того, в ходе рандомизированных контролируемых исследований выяснилось, что прием бета-каротина, витамина А и витамина Е приводит к увеличению смертности[1514 - Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):40–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24241129/]. Таким образом, потребители добавок, возможно, платят за то, чтобы сократить себе жизнь.
В видеоролике see.nf/antioxsupplements я объясняю, почему так происходит. Например, добавки содержат лишь несколько антиоксидантов, в то время как наш организм зависит от сотен антиоксидантов, которые работают вместе, создавая сеть, помогающую избавляться от свободных радикалов[1515 - Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of gastrointestinal cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2004;364(9441):1219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15464182/]. Высокие дозы одного антиоксиданта способны нарушить этот хрупкий баланс[1516 - Serafini M, Jakszyn P, Lujаn-Barroso L, et al. Dietary total antioxidant capacity and gastric cancer risk in the European prospective investigation into cancer and nutrition study. Int J Cancer. 2012;131(4):E544–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072493/]. Вместо того чтобы работать изолированно, они могут действовать синергически[1517 - Jacobs DR, Tapsell LC. Food synergy: the key to a healthy diet. Proc Nutr Soc. 2013;72(2):200–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312372/]. По сути, целое (продукт питания) – это больше, чем сумма его частей[1518 - C?mert ED, G?kmen V. Evolution of food antioxidants as a core topic of food science for a century. Food Res Int. 2018;105:76–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29433271/].
Близкое соседство или даже физический контакт между митохондриальной ДНК и источником образования свободных радикалов, вероятно, объясняет, почему антиоксиданты не могут замедлить темпы старения[1519 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Но это не означает, что антиоксиданты не могут предотвратить возрастные заболевания, связанные с окислительным повреждением 99,999995 %[1520 - Chial H, Craig J. mtDNA and mitochondrial diseases. Nature Education. 2008;1(1):217. https://www.nature.com/scitable/topicpage/mtdna-and-mitochondrial-diseases-903/] нашей ДНК вне митохондрий.

Свободные радикалы ускоряют старение
Наша немитохондриальная ДНК находится внутри клеточного ядра, вне контакта с митохондриями, но она все равно подвергается постоянному воздействию свободных радикалов. Каждый день наш геном подвергается примерно 70 000 ударам, которые проявляются в основном в виде однонитевых разрывов в двойной спирали ДНК. Хорошо, что у нас есть целый ряд механизмов репарации ДНК (за открытие которых в 2015 году была присуждена Нобелевская премия), способных устранить разрыв до того, как клетка начнет делиться и передаст повреждение ДНК в виде мутации[1521 - Tubbs A, Nussenzweig A. Endogenous DNA damage as a source of genomic instability in cancer. Cell. 2017;168(4):644–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28187286/]. Но плохо, что с возрастом способность к репарации ДНК снижается[1522 - Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/], что может объяснить накопление повреждений ДНК, наблюдаемое у пожилых людей[1523 - Soares JP, Cortinhas A, Bento T, et al. Aging and DNA damage in humans: a meta-analysis study. Aging (Albany NY). 2014;6(6):432–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25140379/] (хотя у столетних долгожителей, как правило, окислительные повреждения относительно меньше)[1524 - Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/]. Почему мы считаем, что это не следствие старения, а его причина? Наиболее убедительным доказательством является то, что большинство редких генетических синдромов преждевременного старения обусловлены мутациями генов репарации ДНК[1525 - Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/]. Проводятся также параллели с отложенными последствиями лечения рака.
Лучевая терапия и генотоксическая химиотерапия действуют путем целенаправленного повреждения свободными радикалами ДНК для уничтожения быстро делящихся раковых клеток. При этом поражаются все клетки, подвергшиеся облучению, а не только раковые. Если повреждение ДНК является движущей силой старения, то можно ожидать, что люди, пережившие рак, будут преждевременно страдать от возрастной инвалидности, и это действительно так: такие заболевания, как артрит, возникают у исцелившихся от рака на десятилетия раньше, чем ожидалось. Двадцать процентов людей, имевших онкологические заболевания в детстве, к 50 годам переносят инфаркт или инсульт, в то время как среди их братьев и сестер к этому возрасту этот показатель составляет всего 1 %. Десять процентов пожилых людей в возрасте 65 лет и старше страдают от потери выносливости и силы. Столько же человек, переживших рак в детстве, испытывают общую слабость уже в 30-летнем возрасте. Независимо от того, возникает ли это в результате врожденного дефицита репарации ДНК или в результате воздействия генотоксических агентов, последствия избыточного повреждения ДНК, по-видимому, одни и те же: ускоренное старение[1526 - Yousefzadeh M, Henpita C, Vyas R, Soto-Palma C, Robbins P, Niedernhofer L. DNA damage – how and why we age? Elife. 2021;10:e62852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33512317/].
Окислительный стресс причастен к поседению волос[1527 - Liochev SI. Reflections on the theories of aging, of oxidative stress, and of science in general. Is it time to abandon the free radical (oxidative stress) theory of aging? Antioxid Redox Signal. 2015;23(3):187–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24949668/], развитию катаракты, артрита, хрупкости костей, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, почечных и легочных заболеваний[1528 - Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/], снижению когнитивных способностей, возрастной макулярной дегенерации[1529 - Liguori I, Russo G, Curcio F, et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clin Interv Aging. 2018;13:757–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29731617/] и потере мышечной массы[1530 - Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/]. Ослабление антиоксидантной защиты у мышей приводит к ускоренному снижению слуха, образованию катаракты и дисфункции сердца, в то время как повышение антиоксидантного потенциала оказывает обратное действие[1531 - Salmon AB, Richardson A, Pеrez VI. Update on the oxidative stress theory of aging: does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? Free Radic Biol Med. 2010;48(5):642–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20036736/] – задерживает развитие возрастных заболеваний[1532 - Edrey YH, Salmon AB. Revisiting an age-old question regarding oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2014;71:368–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24704971/]. Таким образом, для увеличения продолжительности жизни может потребоваться подавление образования свободных радикалов или усиление антиоксидантной защиты, которая будет подавлять возникающий оксидантный стресс.

Наша оригинальная диета
Согласно базовой концепции палеодиеты, сельскохозяйственная революция, произошедшая за последние 10 000 лет, – это всего лишь эволюционный миг, и люди приспособлены к палеолитическому питанию с большим содержанием постного мяса[1533 - Cannon G. Nutritional science for this century. Public Health Nutr. 2005;8(4):344–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15975178/]. Но зачем на этом останавливаться? Если бы всю нашу эволюционную шкалу уменьшить до года, то последние 200 000 лет каменного века были бы всего лишь несколькими днями, представляющими собой лишь последний 1 % от примерно 20 миллионов лет, в течение которых мы прошли эволюционный путь от нашего общего предка человекообразной обезьяны[1534 - Andrews P. Last common ancestor of apes and humans: morphology and environment. FPR. 2020;91(2):122–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31533109/].
В период становления – возможно, это 90 % времени нашего существования до того, как мы научились использовать орудия труда, – наши пищевые потребности отражали привычки предков. Тогда мы питались в основном листьями, цветами и фруктами[1535 - Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/], как и наши сородичи – человекообразные обезьяны[1536 - Milton K. Back to basics: why foods of wild primates have relevance for modern human health. Nutrition. 2000;16(7–8):480–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10906529/]. Это может объяснить, почему овощи и фрукты не только полезны для нас, но и, по сути, жизненно необходимы для выживания[1537 - Milton K. Hunter-gatherer diets: a different perspective. Am J Clin Nutr. 2000;71(3):665–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10702155/].
Человек – одно из немногих млекопитающих, настолько приспособленных к растительной диете, что если мы не будем есть достаточно овощей и фруктов, то можем умереть от цинги – заболевания, вызванного недостатком витамина С[1538 - Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/]. Большинство других животных вырабатывают витамин С самостоятельно, но зачем нашему организму тратить на это столько сил, если мы эволюционировали, вися на деревьях и питаясь фруктами и овощами в течение всего дня[1539 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]?
Видимо, неслучайно другие млекопитающие, не способные синтезировать собственный витамин С: морские свинки, фруктовые летучие мыши и некоторые кролики, как и человекообразные обезьяны, – являются растительноядными[1540 - Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/]. Данные, полученные из окаменевших фекалий человека каменного века, говорят о том, что мы получали в 10 раз больше витамина С и в 10 раз больше пищевых волокон, чем сегодня[1541 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/], [1542 - Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/]. Является ли это просто неизбежным побочным фактором постоянного употребления цельной растительной пищи или же волокна и витамин С действительно выполняют какую-то важную функцию, например, антиоксидантной защиты[1543 - Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/]?
Растения создают впечатляющий набор антиоксидантов для защиты своих структур от свободных радикалов – продуктов фотосинтеза[1544 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]. Не зря они могут целыми днями нежиться на солнце, не получая солнечных ожогов (которые у нас являются воспалительной реакцией на повреждение ДНК, вызванное, в частности, свободными радикалами под действием УФ-лучей)[1545 - Schuch AP, Moreno NC, Schuch NJ, Menck CFM, Garcia CCM. Sunlight damage to cellular DNA: focus on oxidatively generated lesions. Free Radic Biol Med. 2017;107:110–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28109890/]. Человеческий организм вынужден защищаться от тех же типов прооксидантов, поэтому мы тоже выработали целый ряд удивительных антиоксидантных ферментов, которые эффективны, но не всегда. Свободные радикалы могут прорвать наш защитный барьер и со временем вызывать кумулятивные повреждения ДНК[1546 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]. Именно здесь на помощь могут прийти растения.
Растения производят антиоксиданты, чтобы нам не приходилось этого делать. Поскольку богатые антиоксидантами продукты традиционно составляли большую часть рациона наших предков, нам не нужно было развивать совершенную антиоксидантную систему. Мы могли просто позволить растениям, входящим в рацион, взять на себя часть нагрузки, например дать нам витамин С, чтобы мы не утруждали себя его производством[1547 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]. Использование растений в качестве опоры вполне могло ослабить развитие наших собственных защитных сил. Мы стали зависимы от употребления большого количества растительной пищи, и если этого не происходит, мы болеем.
В какой момент нашей эволюционной истории мы перестали потреблять достаточное количество богатых антиоксидантами растений? Даже в каменном веке это, возможно, не было проблемой. Лишь недавно мы начали отказываться от цельной растительной пищи[1548 - Coffey DS. Similarities of prostate and breast cancer: evolution, diet, and estrogens. Urology. 2001;57(4 Suppl 1):31–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295592/]. Сегодня приверженцы палео- и низкоуглеводного питания, возможно, едят больше овощей, чем те, кто придерживается стандартной западной диеты[1549 - Jallinoja P, Niva M, Helakorpi S, Kahma N. Food choices, perceptions of healthiness, and eating motives of self-identified followers of a low-carbohydrate diet. Food Nutr Res. 2014;58:23552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25490960/]. Отлично! Проблема не в том, что люди хотят сократить потребление углеводов, отказавшись от вредной пищи в пользу овощей. Проблема заключается в переходе на продукты животного происхождения. По мнению молекулярного биолога, диетолога, профессора Нью-Йоркского университета Марион Нестле, если и есть какой-то вывод из антропологических исследований рациона питания предков, то он заключается в том, что «диеты, основанные в основном на растительной пище, способствуют здоровью и долголетию»[1550 - Nestle M. Paleolithic diets: a sceptical view. Nutr Bull. 2000;25:43–7. https://nyuscholars.nyu.edu/en/publications/paleolithic-diets-a-sceptical-view].

В каких продуктах больше всего антиоксидантов?
Наши доисторические предки потребляли большее количество антиоксидантов, чем мы, но не испытывали в них такой потребности. В современной жизни мы окружены новыми прооксидантными стрессами – от загрязнения воздуха и сигаретного дыма до алкоголя и нездоровой пищи, пестицидов и промышленных химикатов[1551 - Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/]. Это делает еще более важным укрепление нашей природной антиоксидантной защиты с помощью продуктов питания, богатых антиоксидантами. Сегодня мы обладаем невиданным преимуществом: в любое время года можем получить сезонные продукты, например замороженные ягоды, со всего мира. Следовательно, поступление антиоксидантов в наш рацион значительно упрощается.
Зная, что рацион с высоким антиоксидантным потенциалом снижает риск заболеть[1552 - Abbasalizad Farhangi M, Vajdi M. Dietary total antioxidant capacity (TAC) significantly reduces the risk of site-specific cancers: an updated systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer. 2021;73(5):721–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462920/] и умереть от рака[1553 - Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/] и всех причин смерти, вместе взятых, ученые[1554 - Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/]задались целью найти наиболее богатые антиоксидантами продукты питания. Шестнадцать исследователей со всего мира создали базу данных по антиоксидантному потенциалу более чем 3000 различных продуктов питания, напитков, добавок, трав и специй. Они протестировали все – от хлопьев для завтрака до измельченных высушенных листьев африканского баобаба, чтобы выяснить, в каких продуктах содержится больше всего антиоксидантов. Были протестированы даже десятки марок пива. (Пиво Santa Claus из австрийского города Эггенберг оказалось самым богатым антиоксидантами[1555 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/].) Вообще пиво является четвертым по объему источником пищевых антиоксидантов для американцев[1556 - Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/]. Ознакомьтесь с таблицей, чтобы узнать, какое место занимают ваши любимые продукты и напитки в рейтинге see.nf/antioxidantlist.
Нет необходимости вешать на холодильник всю таблицу на 138 страницах. Просто запомните простое правило: в среднем в растительной пище в 64 раза больше антиоксидантов, чем в животной[1557 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010 Jan 22;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/]. Как отмечают исследователи, «богатые антиоксидантами продукты происходят из растительного царства, в то время как в мясе, рыбе и других продуктах из животного царства мало антиоксидантов». Даже салат-латук, который на 96 % состоит из воды[1558 - Bastin S, Henken K. Water content of fruits and vegetables. University of Kentucky College of Agriculture Cooperative Extension Service. https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables. Published December 1997. Accessed November 11, 2021.; https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables] и является наименее полезной растительной пищей, содержит 17 единиц (микромолей на декаграмм по модифицированному методу FRAP) антиоксидантного потенциала. В некоторых ягодах – более тысячи единиц, в сравнении с ними салат айсберг бледнеет. Но сравните 17 единиц айсберга с некоторыми распространенными продуктами животного происхождения. Свежий лосось может похвастать всего тремя единицами антиоксидантов, курица – пятью единицами, а обезжиренное молоко и вареное яйцо – четырьмя. «Таким образом, рацион, состоящий в основном из продуктов животного происхождения, отличается низким содержанием антиоксидантов, – заключает группа исследователей, – в то время как рацион, состоящий в основном из разнообразных продуктов растительного происхождения, богат антиоксидантами благодаря тысячам биоактивных антиоксидантных фитохимических веществ в растениях, сохраняющихся во многих продуктах питания и напитках».
Среди растительных продуктов питания ягоды в среднем в 10 раз превосходят по антиоксидантной активности другие овощи и фрукты, уступая лишь травам и специям. Вишня может содержать до 714 единиц, но нет необходимости выбирать отдельные продукты, чтобы увеличить потребление антиоксидантов. Просто старайтесь включать в каждый прием пищи разнообразные фрукты, овощи и приправы без соли. Так вы будете постоянно насыщать свой организм антиоксидантами, что поможет избежать возрастных заболеваний.

Повышение антиоксидантного потенциала крови
Так же как можно измерить количество антиоксидантов в продуктах питания и напитках, можно измерить уровень антиоксидантов в крови. По сравнению с большинством продуктов, представленных в овощном отделе супермаркета, уровень антиоксидантов в нашем организме весьма скромен. Как и мясо, мы тоже недотягиваем даже до уровня салата айсберг[1559 - Cao G, Prior RL. Comparison of different analytical methods for assessing total antioxidant capacity of human serum. Clin Chem. 1998;44(6 Pt 1):1309–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9625058/]! Но мясо – это то, из чего мы сделаны, так что, думаю, в нашем отставании от салата нет ничего удивительного.
Не просто измерение антиоксидантного потенциала продукта в пробирке, а отслеживание изменения антиоксидантного потенциала нашей крови после приема пищи позволяет подтвердить, что антиоксиданты эффективно всасываются в организм. Возможно, антиоксидантные добавки не способны избавить ДНК от окислительного повреждения[1560 - Halliwell B. The antioxidant paradox: less paradoxical now? Br J Clin Pharmacol. 2013;75(3):637–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22420826/] или хотя бы уменьшить его[1561 - van Poppel G, Poulsen H, Loft S, Verhagen H. No influence of beta carotene on oxidative DNA damage in male smokers. J Natl Cancer Inst. 1995;87(4):310–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7707423/], [1562 - Priemе H, Loft S, Nyyss?nen K, Salonen JT, Poulsen HE. No effect of supplementation with vitamin E, ascorbic acid, or coenzyme Q10 on oxidative DNA damage estimated by 8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyguanosine excretion in smokers. Am J Clin Nutr. 1997;65(2):503–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9022536/], но фрукты и овощи могут сделать и то и другое[1563 - Cao G, Booth SL, Sadowski JA, Prior RL. Increases in human plasma antioxidant capacity after consumption of controlled diets high in fruit and vegetables. Am J Clin Nutr. 1998;68(5):1081–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9808226/], [1564 - Johnson SA, Feresin RG, Navaei N, et al. Effects of daily blueberry consumption on circulating biomarkers of oxidative stress, inflammation, and antioxidant defense in postmenopausal women with pre-and stage 1-hypertension: a randomized controlled trial. Food Funct. 2017;8(1):372–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28059417/], [1565 - Verhagen H, Poulsen HE, Loft S, van Poppel G, Willems MI, van Bladeren PJ. Reduction of oxidative DNA-damage in humans by brussels sprouts. Carcinogenesis. 1995;16(4):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7728983/]. И чем выше антиоксидантный статус крови, тем дольше мы живем[1566 - Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/].
Антиоксидантный потенциал крови может быть просто маркером более здорового питания[1567 - Ha K, Kim K, Sakaki JR, Chun OK. Relative validity of dietary total antioxidant capacity for predicting all-cause mortality in comparison to diet quality indexes in US adults. Nutrients. 2020;12(5):1210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344879/], но в одном исследовании было обнаружено, что употребление клетчатки не дает заметных преимуществ в плане продолжительности жизни[1568 - Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/]. Вероятно, мы живем дольше не только потому, что едим больше цельной растительной пищи. Возьмите, к примеру, чай. Чай не содержит клетчатки и является основным источником антиоксидантов в американском рационе[1569 - Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/]. Потребление чая само по себе ассоциируется с большей продолжительностью жизни[1570 - Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/].

Богатые антиоксидантами продукты в каждой тарелке
Каждый прием пищи – это возможность изменить баланс в прооксидантную или антиоксидантную сторону. Обед с малым количеством продуктов, богатых антиоксидантами, может привести в прооксидантное состояние на несколько часов, как следствие – падение уровня антиоксидантов в крови, поскольку запасы их в организме постепенно расходуются[1571 - Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2970–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10946914/]. (Детали: see.nf/antioxidantmeals) Мы же не хотим в течение дня откатываться назад и в итоге иметь в организме меньше антиоксидантов, чем при пробуждении. Это особенно важно в условиях повышенного окислительного стресса, вызванного болезнью, пассивным курением, загрязнением воздуха или недостатком сна[1572 - Prior RL, Gu L, Wu X, et al. Plasma antioxidant capacity changes following a meal as a measure of the ability of a food to alter in vivo antioxidant status. J Am Coll Nutr. 2007;26(2):170–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17536129/].
В журнале Journal of Biomedical Optics было опубликовано замечательное исследование, в котором подробно описывался новый эксперимент: немецкие ученые неинвазивно отслеживали уровень антиоксидантов в коже людей с помощью аргонового лазера в режиме реального времени. Важнейшим результатом исследования стало то, что уровень антиоксидантов может резко упасть в течение 2 часов после стрессового события, а на восстановление нормального уровня может потребоваться до 3 дней[1573 - Darvin ME, Patzelt A, Knorr F, Blume-Peytavi U, Sterry W, Lademann J. One-year study on the variation of carotenoid antioxidant substances in living human skin: influence of dietary supplementation and stress factors. J Biomed Opt. 2008;13(4):044028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19021355/]. На потерю уходят часы, а на восстановление – дни, поэтому здоровое питание особенно важно, когда мы предполагаем, что будем испытывать стресс, болеть или уставать. В идеале мы должны есть богатые антиоксидантами продукты во время каждого приема пищи и перекуса.

Как уменьшить повреждение ДНК
К сожалению, большинство американцев едят много белых продуктов – белый хлеб, белый картофель, белые макароны, белый рис. А вот цветные продукты часто полезнее благодаря своим антиоксидантным пигментам. Черника – один из наиболее ярко окрашенных продуктов, и полученные данные не разочаровывают. Полчашки черники, добавленной к хлопьям на завтрак, способны замедлить падение антиоксидантного потенциала крови через несколько часов после завтрака (но четверть чашки так не работает)[1574 - Blacker BC, Snyder SM, Eggett DL, Parker TL. Consumption of blueberries with a high-carbohydrate, low-fat breakfast decreases postprandial serum markers of oxidation. Br J Nutr. 2013;109(9):1670–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22935321/]. У тех, кто в течение 6 недель пил черничный смузи дважды в день, со временем вдвое снизился уровень свободных радикалов в крови, что может привести к усилению защиты ДНК[1575 - Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/].
Исследователи брали кровь у людей до и после употребления двух чашек размороженной черники и подвергали их лейкоциты воздействию свободных радикалов в виде перекиси водорода[1576 - Del Bо C, Riso P, Campolo J, et al. A single portion of blueberry (Vaccinium corymbosum L) improves protection against DNA damage but not vascular function in healthy male volunteers. Nutr Res. 2013;33(3):220–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/]. Уже через час после употребления черники значительно уменьшилось количество повреждений ДНК. Однако защитный эффект был преходящим. Уязвимость ДНК восстанавливалась в течение 2 часов, поэтому следует стремиться к употреблению богатых антиоксидантами продуктов несколько раз в день.
Протестированные в пробирке лимоны, хурма, клубника, брокколи, сельдерей и яблоки обеспечивали защиту ДНК клеток человека, но это предполагает, что активные компоненты будут всасываться в кровь в концентрации, обеспечивающей защиту[1577 - Szeto YT, Chu WK, Benzie IFF. Antioxidants in fruits and vegetables: a study of cellular availability and direct effects on human DNA. Biosci Biotechnol Biochem. 2006;70(10):2551–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17031063/].
Существуют продукты, которые при ежедневном употреблении в пищу уменьшают повреждение ДНК:
• 30 г смеси орехов (грецких, миндаля и фундука) может уменьшить повреждения ДНК за 12 недель[1578 - Lоpez-Uriarte P, Noguеs R, Saez G, et al. Effect of nut consumption on oxidative stress and the endothelial function in metabolic syndrome. Clin Nutr. 2010;29(3):373–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20064680/];
• пять чайных ложек томатной пасты в день – за 2 недели[1579 - Porrini M, Riso P. Lymphocyte lycopene concentration and DNA protection from oxidative damage is increased in women after a short period of tomato consumption. J Nutr. 2000;130(2):189–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10720168/];
• три четверти чашки размороженного в микроволновой печи шпината[1580 - Porrini M, Riso P, Oriani G. Spinach and tomato consumption increases lymphocyte DNA resistance to oxidative stress but this is not related to cell carotenoid concentrations. Eur J Nutr. 2002;41(3):95–100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12111045/] или одна чашка других приготовленных зеленых листовых овощей в день – за 3 недели[1581 - Frugе AD, Smith KS, Riviere AJ, et al. A dietary intervention high in green leafy vegetables reduces oxidative DNA damage in adults at increased risk of colorectal cancer: biological outcomes of the randomized controlled meat and three greens (M3G) feasibility trial. Nutrients. 2021;13(4):1220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33917165/];
• около четырех чайных ложек порошка шпината – за 2 недели[1582 - Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/];
• две чашки брюссельской капусты, приготовленной на пару, – за 6 дней[1583 - Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/];
• одна порция кресс-салата – за 2 часа[1584 - Fogarty MC, Hughes CM, Burke G, Brown JC, Davison GW. Acute and chronic watercress supplementation attenuates exercise-induced peripheral mononuclear cell DNA damage and lipid peroxidation. Br J Nutr. 2013;109(2):293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22475430/];
• полторы чашки зеленого чая[1585 - Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/] или томатного[1586 - Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/], апельсинового[1587 - Szeto YT, To TL, Pak SC, Kalle W. A study of DNA protective effect of orange juice supplementation. Appl Physiol Nutr Metab. 2013;38(5):533–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668761/], красно-апельсинового[1588 - Guarnieri S, Riso P, Porrini M. Orange juice vs vitamin C: effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage in mononuclear blood cells. Br J Nutr. 2007;97(4):639–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17349075/] или морковного сока[1589 - Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/] – от нескольких часов до нескольких недель;
• восемь киви в течение 4 часов[1590 - Collins BH, Horskа A, Hotten PM, Riddoch C, Collins AR. Kiwifruit protects against oxidative DNA damage in human cells and in vitro. Nutr Cancer. 2001;39(1):148–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11588897/] или один киви в день – в течение 3 недель (при этом не было обнаружено существенной разницы между употреблением одного, двух или трех киви в день)[1591 - Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/].
Киви[1592 - Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/], вареная морковь[1593 - Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/] и зеленый чай[1594 - Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/] обладают дополнительным преимуществом: они способствуют репарации ДНК, хотя ранее считалось, что диета на это повлиять не может[1595 - Collins AR, Azqueta A, Langie SAS. Effects of micronutrients on DNA repair. Eur J Nutr. 2012;51(3):261–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362552/]. А если просто принять таблетку? Добавка, содержащая такое же количество альфа- и бета-каротина, что и морковь, не дала того же эффекта[1596 - Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/].
Экстракты из цельных яблок[1597 - Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/], апельсинов[1598 - Wang J, Deng N, Wang H, et al. Effects of orange extracts on longevity, healthspan, and stress resistance in Caenorhabditis elegans. Molecules. 2020;25(2):351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31952185/], шпината[1599 - Wang E, Wink M. Chlorophyll enhances oxidative stress tolerance in Caenorhabditis elegans and extends its lifespan. PeerJ. 2016;4:e1879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27077003/] и черники[1600 - Salehi B, Azzini E, Zucca P, et al. Plant-derived bioactives and oxidative stress-related disorders: a key trend towards healthy aging and longevity promotion. Appl Sci. 2020;10(3):947. https://www.mdpi.com/2076-3417/10/3/947]увеличивают продолжительность жизни нематоды C. elegans, а отдельные фитонутриенты, такие как галловая кислота, способны не только продлить жизнь C. elegans[1601 - Saul N, Pietsch K, St?rzenbaum SR, Menzel R, Steinberg CEW. Diversity of polyphenol action in Caenorhabditis elegans: between toxicity and longevity. J Nat Prod. 2011;74(8):1713–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805983/], но и снижать повреждение ДНК человека в течение нескольких дней[1602 - Ferk F, Chakraborty A, J?ger W, et al. Potent protection of gallic acid against DNA oxidation: results of human and animal experiments. Mutat Res. 2011;715(1–2):61–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827773/]. Достаточной для этого суточной дозой является половина чашки клубники, половина манго или несколько столовых ложек порошка кэроба, хотя цельные продукты могут работать еще лучше[1603 - Ferk F, Kundi M, Brath H, et al. Gallic acid improves health-associated biochemical parameters and prevents oxidative damage of DNA in type 2 diabetes patients: results of a placebo-controlled pilot study. Mol Nutr Food Res. 2018;62(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193677/]. Было установлено, что экстракт цельного яблока увеличивает среднюю продолжительность жизни C. elegans на 39 %, что в 2 раза больше, чем отдельные части яблок или отдельные фитонутриенты[1604 - Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/], такие как кверцетин, которые увеличивают среднюю продолжительность жизни нематоды только на 15 %[1605 - Kampk?tter A, Timpel C, Zurawski RF, et al. Increase of stress resistance and lifespan of Caenorhabditis elegans by quercetin. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2008;149(2):314–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18024103/]. Вода с лимоном увеличивает продолжительность жизни и состояние здоровья мышей[1606 - Shimizu C, Wakita Y, Inoue T, et al. Effects of lifelong intake of lemon polyphenols on aging and intestinal microbiome in the senescence-accelerated mouse prone 1 (SAMP1). Sci Rep. 2019;9(1):3671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30842523/], а амла[1607 - Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/], корица[1608 - Chattopadhyay D, Thirumurugan K. Longevity promoting efficacies of different plant extracts in lower model organisms. Mech Ageing Dev. 2018;171:47–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29526449/], какао[1609 - Bahadorani S, Hilliker AJ. Cocoa confers life span extension in Drosophila melanogaster. Nutr Res. 2008;28(6):377–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19083435/] и куркума[1610 - Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/] продлевают жизнь плодовых мушек. У людей суточная доза антиоксидантов, на 7 % снижающая риск преждевременной смерти, содержится примерно в одной чашке вареного шпината или всего лишь в двух третях чашки ежевики[1611 - Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/].

Приправить специями
Специи – самые мощные защитники ДНК. Всего одна неделя ежедневного употребления примерно двух чайных ложек розмарина или шалфея, полутора чайных ложек молотого имбиря или кумина, трех четвертей чайной ложки паприки или даже одной десятой чайной ложки готовой куркумы может защитить наши нити ДНК от разрушения[1612 - Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/]. Оказалось, что ежедневное употребление четверти чайной ложки амлы – порошка из сушеного индийского крыжовника – также снижает уровень окислительного повреждения ДНК[1613 - Kapoor MP, Suzuki K, Derek T, Ozeki M, Okubo T. Clinical evaluation of Emblica Officinalis Gatertn (Amla) in healthy human subjects: health benefits and safety results from a randomized, double-blind, crossover placebo-controlled study. Contemp Clin Trials Commun. 2020;17:100499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31890983/]. Этого и следовало ожидать, поскольку сушеные травы и специи в пересчете на граммы обладают наибольшим антиоксидантным потенциалом[1614 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/].
Например, пряные травы и специи в 10 раз превосходят по антиоксидантной силе орехи и семечки. Конечно, проще съесть 30 г орехов, чем столько же мускатного ореха, но антиоксидантный потенциал некоторых пряностей и специй зашкаливает настолько, что даже небольшая их щепотка может принести много пользы. Например, добавление одной чайной ложки сушеного орегано в тарелку цельнозерновых спагетти с маринарой и приготовленной на пару брокколи почти удваивает антиоксидантную силу блюда. Две трети чайной ложки майорана дадут такой же эффект. Половина чайной ложки корицы более чем в 5 раз увеличивает содержание антиоксидантов в овсяной каше[1615 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/], и у нас есть этому подтверждение. Дюжина рандомизированных контролируемых исследований показала, что корица – как кассия, так и цейлонская – в дозах от половины чайной ложки до полутора чайных ложек в день может увеличить антиоксидантный потенциал кровеносной системы и уменьшить повреждение свободными радикалами[1616 - Zhu C, Yan H, Zheng Y, Santos HO, Macit MS, Zhao K. Impact of cinnamon supplementation on cardiometabolic biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020;53:102517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33066854/].
Не забывайте о свежей зелени. Столовая ложка свежих листьев мелиссы примерно вдвое увеличивает содержание антиоксидантов в салате из салата и помидоров, как и половина столовой ложки орегано или мяты или даже три четверти чайной ложки майорана, тимьяна или шалфея[1617 - Ninfali P, Mea G, Giorgini S, Rocchi M, Bacchiocca M. Antioxidant capacity of vegetables, spices and dressings relevant to nutrition. Br J Nutr. 2005;93(2):257–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15788119/]. При приготовлении заправки не забывайте, что десятки рандомизированных контролируемых исследований показали: небольшие дозы имбиря[1618 - Morvaridzadeh M, Sadeghi E, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) supplementation on oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis. J Food Biochem. 2021;45(2):e13612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458848/] и чеснока[1619 - Askari M, Mozaffari H, Darooghegi Mofrad M, et al. Effects of garlic supplementation on oxidative stress and antioxidative capacity biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2021;35(6):3032–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33484037/] повышают антиоксидантный потенциал крови и уменьшает повреждение свободными радикалами, поэтому старайтесь включать в состав заправки и то и другое.
А кто будет за главного? Гвоздика. Один из моих любимых способов насладиться ею требует всего нескольких минут на приготовление. Я просто разогреваю сладкий картофель в микроволновой печи, а затем делаю из него пюре с добавлением корицы и щепотки гвоздики, что придает ему оттенок тыквенного пирога. Недорогая, простая и легкая закуска, содержащая больше антиоксидантов, чем получают за неделю люди, придерживающиеся стандартной американской диеты[1620 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/].
А что же какао? Оказалось, что употребление какао снижает уровень маркеров окислительного стресса[1621 - Mehrabani S, Arab A, Mohammadi H, Amani R. The effect of cocoa consumption on markers of oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of interventional studies. Complement Ther Med. 2020;48:102240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987247/], а также нормализует артериальное давление[1622 - Grassi D, Desideri G, Necozione S, et al. Cocoa consumption dose-dependently improves flow-mediated dilation and arterial stiffness decreasing blood pressure in healthy individuals. J Hypertens. 2015;33(2):294–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25380152/]. Темный шоколад способен сделать то же самое, но не белый[1623 - Taubert D, Berkels R, Roesen R, Klaus W. Chocolate and blood pressure in elderly individuals with isolated systolic hypertension. JAMA. 2003;290(8):1029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12941673/] или молочный шоколад[1624 - Carnevale R, Loffredo L, Pignatelli P, et al. Dark chocolate inhibits platelet isoprostanes via NOX2 down-regulation in smokers. J Thromb Haemost. 2012;10(1):125–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22066819/]. Однако какао может нейтрализовать прооксидантное действие молока[1625 - Parsaeyan N, Mozaffari-Khosravi H, Absalan A, Mozayan MR. Beneficial effects of cocoa on lipid peroxidation and inflammatory markers in type 2 diabetic patients and investigation of probable interactions of cocoa active ingredients with prostaglandin synthase-2 (PTGS-2/COX-2) using virtual analysis. J Diabetes Metab Disord. 2014;13(1):30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24495354/], а соевое молоко само противостоит свободнорадикальному повреждению[1626 - Onuegbu AJ, Olisekodiaka JM, Irogue SE, et al. Consumption of soymilk reduces lipid peroxidation but may lower micronutrient status in apparently healthy individuals. J Med Food. 2018;21(5):506–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29432056/] (а вот рисовое молоко может ухудшить ситуацию)[1627 - Ballard KD, Mah E, Guo Y, Pei R, Volek JS, Bruno RS. Low-fat milk ingestion prevents postprandial hyperglycemia-mediated impairments in vascular endothelial function in obese individuals with metabolic syndrome. J Nutr. 2013;143(10):1602–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23966328/].

Пересол или недосол
Натрий является одним из наиболее часто игнорируемых прооксидантных компонентов питания. Я подробно рассказываю об этом в своем видеоролике see.nf/salty. Один-единственный прием пищи с привычным количеством соли может значительно ухудшить работу артерий в течение 30 минут[1628 - Dickinson KM, Clifton PM, Keogh JB. Endothelial function is impaired after a high-salt meal in healthy subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(3):500–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21228265/] за счет подавления мощного антиоксидантного фермента нашего организма, называемого супероксиддисмутазой[1629 - Jablonski KL, Racine ML, Geolfos CJ, et al. Dietary sodium restriction reverses vascular endothelial dysfunction in middle-aged/older adults with moderately elevated systolic blood pressure. J Am Coll Cardiol. 2013;61(3):335–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141486/], который в обычных условиях может обезвреживать миллион свободных радикалов в секунду[1630 - McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit 7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/].

Напитки, защищающие ДНК
Хотя лучше всего употреблять цельные фрукты, но и соки неплохи: в рандомизированных контролируемых исследованиях было обнаружено снижение повреждения свободными радикалами после употребления соков из терпкой вишни[1631 - Chai SC, Davis K, Zhang Z, Zha L, Kirschner KF. Effects of tart cherry juice on biomarkers of inflammation and oxidative stress in older adults. Nutrients. 2019;11(2):228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30678193/], апельсина[1632 - Dourado GKZS, Cesar TB. Investigation of cytokines, oxidative stress, metabolic, and inflammatory biomarkers after orange juice consumption by normal and overweight subjects. Food Nutr Res. 2015;59(1):28147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26490535/], граната[1633 - Shema-Didi L, Sela S, Ore L, et al. One year of pomegranate juice intake decreases oxidative stress, inflammation, and incidence of infections in hemodialysis patients: a randomized placebo-controlled trial. Free Radic Biol Med. 2012;53(2):297–304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609423/], томата[1634 - Ghavipour M, Sotoudeh G, Ghorbani M. Tomato juice consumption improves blood antioxidative biomarkers in overweight and obese females. Clin Nutr. 2015;34(5):805–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25466953/], проростков пшеницы[1635 - Shyam R, Singh SN, Vats P, et al. Wheat grass supplementation decreases oxidative stress in healthy subjects: a comparative study with spirulina. J Altern Complement Med. 2007;13(8):789–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17983333/] и клюквы с низким содержанием сахара[1636 - Basu A, Betts NM, Ortiz J, Simmons B, Wu M, Lyons TJ. Low-calorie cranberry juice decreases lipid oxidation and increases plasma antioxidant capacity in women with metabolic syndrome. Nutr Res. 2011;31(3):190–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21481712/].Виноградный сок также может повысить антиоксидантную способность крови[1637 - de Lima Tavares Toscano L, Silva AS, de Fran?a ACL, et al. A single dose of purple grape juice improves physical performance and antioxidant activity in runners: a randomized, crossover, double-blind, placebo study. Eur J Nutr. 2020;59(7):2997–3007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31732851/]. А как насчет вина?
Красное вино способно сильно повышать антиоксидантную способность крови[1638 - Cao G, Russell RM, Lischner N, Prior RL. Serum antioxidant capacity is increased by consumption of strawberries, spinach, red wine or vitamin C in elderly women. J Nutr. 1998;128(12):2383–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9868185/] – даже до такой степени, что удается сгладить (но не устранить) всплеск окисления, вызванный средиземноморской едой, включающей жареную рыбу[1639 - Ursini F, Zamburlini A, Cazzolato G, Maiorino M, Bon GB, Sevanian A. Postprandial plasma lipid hydroperoxides: a possible link between diet and atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 1998;25(2):250–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9667503/]. Однако постоянное потребление вина, по-видимому, не помогает. Когда курильщики в течение нескольких недель ежедневно выпивали около двух бокалов красного, белого или безалкогольного красного вина, только у тех, кто пил безалкогольное вино, наблюдалось снижение уровня маркеров оксидантного стресса[1640 - Caccetta RAA, Burke V, Mori TA, Beilin LJ, Puddey IB, Croft KD. Red wine polyphenols, in the absence of alcohol, reduce lipid peroxidative stress in smoking subjects. Free Radic Biol Med. 2001;30(6):636–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295361/]. Возможно, это связано с известным прооксидантным действием алкоголя[1641 - Meagher EA, Barry OP, Burke A, et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans. J Clin Invest. 1999;104(6):805–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10491416/].
Оказалось, что у курильщиков, употребляющих алкоголь, повреждения хромосом встречаются в 2 раза чаще, чем у курильщиков-трезвенников, но при прочих равных условиях у курильщиков, употребляющих зеленый чай, повреждений примерно на треть меньше. (Еще лучше обстоят дела у тех, кто вообще не курит, – у них повреждений в 10 раз меньше)[1642 - Xue KX, Wang S, Ma GJ, et al. Micronucleus formation in peripheral-blood lymphocytes from smokers and the influence of alcohol- and tea-drinking habits. Int J Cancer. 1992;50(5):702–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1544703/]. Хотя ни кофе[1643 - Bloomer RJ, Trepanowski JF, Farney TM. Influence of acute coffee consumption on postprandial oxidative stress. Nutr Metab Insights. 2013;6:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23935371/], ни зеленый чай[1644 - Takahashi M, Miyashita M, Suzuki K, et al. Acute ingestion of catechin-rich green tea improves postprandial glucose status and increases serum thioredoxin concentrations in postmenopausal women. Br J Nutr. 2014;112(9):1542–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230741/]не способны блокировать оксидантный стресс, вызванный приемом пищи с высоким содержанием жиров, как зеленый, так и черный чай уже через 30 минут после приема повышают общий антиоксидантный потенциал крови, и он может сохраняться в течение как минимум 2 часов. (Антиоксидантный потенциал зеленого чая примерно на 50 % выше, чем черного)[1645 - Leenen R, Roodenburg AJ, Tijburg LB, Wiseman SA. A single dose of tea with or without milk increases plasma antioxidant activity in humans. Eur J Clin Nutr. 2000;54(1):87–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10694777/]. Хотя данные о влиянии добавления молока в чай неоднозначны, большинство исследований показали, что употребление чая с молоком снижает или даже полностью подавляет антиоксидантные свойства чая[1646 - Rashidinejad A, Birch EJ, Sun-Waterhouse D, Everett DW. Addition of milk to tea infusions: helpful or harmful? Evidence from in vitro and in vivo studies on antioxidant properties. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(15):3188–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517348/].
Уже через час после чашки зеленого чая активность инициирующего фермента ДНК-репарации, устраняющего окислительные повреждения ДНК, значительно повышается, а две чашки в день в течение недели повышают ее еще больше[1647 - Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/]. Одна кружка (300 мл) зеленого чая в день в течение 4 недель повышает устойчивость ДНК к свободнорадикальным повреждениям[1648 - Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/]. Более того, чай настолько хорошо защищает ДНК, что его можно использовать для хранения свежих образцов спермы до тех пор, пока их не удастся должным образом охладить[1649 - Dias TR, Alves MG, Tomаs GD, Socorro S, Silva BM, Oliveira PF. White tea as a promising antioxidant medium additive for sperm storage at room temperature: a comparative study with green tea. J Agric Food Chem. 2014;62(3):608–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24372402/].

Как прооксиданты могут оказывать антиоксидантное действие
Парадоксально, но факт: активизация антиоксидантных и репарационных защитных сил ДНК, по-видимому, является следствием мягкого прооксидантного действия зеленого чая, и это явление можно сравнить с тренировками[1650 - Choi SW, Yeung VTF, Collins AR, Benzie IFF. Redox-linked effects of green tea on DNA damage and repair, and influence of microsatellite polymorphism in HMOX-1: results of a human intervention trial. Mutagenesis. 2015;30(1):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25527735/]. Его называют «парадоксальным окислительным стрессом, вызванным физической нагрузкой»[1651 - Leaf DA, Kleinman MT, Hamilton M, Deitrick RW. The exercise-induced oxidative stress paradox: the effects of physical exercise training. Am J Med Sci. 1999;317(5):295–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10334116/]. Ультрамарафонцы во время забега могут генерировать такое количество свободных радикалов, что те способны повредить ДНК значительной части собственных клеток[1652 - Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/]. Почему, казалось бы, полезное действие (физическая нагрузка) может привести к пагубным последствиям? Потому что упражнения сами по себе не всегда являются полезными для здоровья, важен лишь период восстановления после них[1653 - Vollaard NBJ, Shearman JP, Cooper CE. Exercise-induced oxidative stress: myths, realities and physiological relevance. Sports Med. 2005;35(12):1045–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16336008/]. Например, выяснилось, что тренировки усиливают антиоксидантную защиту организма за счет повышения активности антиоксидантных ферментов. Таким образом, спортсмены могут получить удар по ДНК во время забега, но через неделю они не просто возвращаются к исходному уровню повреждения ДНК – оно снижается, предположительно потому, что предшествующая нагрузка активизировала антиоксидантную защиту[1654 - Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/].
Таким образом, легкий окислительный стресс, вызываемый зеленым чаем и физическими упражнениями, можно рассматривать как благотворное воздействие, аналогичное вакцинации. Бросив организму небольшой вызов, мы можем вызвать ответную реакцию, благоприятную в долгосрочной перспективе. Концепция, согласно которой низкие уровни повреждающего воздействия могут стимулировать защитные механизмы – «то, что не убивает нас, делает нас сильнее», – известна как гормезис[1655 - Fisher-Wellman K, Bloomer RJ. Acute exercise and oxidative stress: a 30 year history. Dyn Med. 2009;8:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19144121/] (см. с. 562).
Прием антиоксидантов, таких как витамин С и витамин Е, может блокировать активность антиоксидантных ферментов, вызванную физической нагрузкой, и тем самым снижать полезное действие тренировок; употребление богатых антиоксидантами продуктов питания – лучший выбор[1656 - Ristow M, Zarse K, Oberbach A, et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(21):8665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19433800/]. В то время как добавки витамина С, по-видимому, снижают физическую выносливость[1657 - Braakhuis AJ. Effect of vitamin C supplements on physical performance. Curr Sports Med Rep. 2012;11(4):180–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22777327/], фрукты[1658 - Kashi DS, Shabir A, Da Boit M, Bailey SJ, Higgins MF. The efficacy of administering fruit-derived polyphenols to improve health biomarkers, exercise performance and related physiological responses. Nutrients. 2019;11(10):E2389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591287/] и овощи[1659 - Van der Avoort CMT, Van Loon LJC, Hopman MTE, Verdijk LB. Increasing vegetable intake to obtain the health promoting and ergogenic effects of dietary nitrate. Eur J Clin Nutr. 2018;72(11):1485–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29559721/] обладают эргогенными свойствами, повышая работоспособность без ущерба для защитной адаптационной реакции[1660 - Trapp D, Knez W, Sinclair W. Could a vegetarian diet reduce exercise-induced oxidative stress? A review of the literature. J Sports Sci. 2010;28(12):1261–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20845212/]. Более того, фрукты и овощи могут даже усиливать пользу от тренировок. Было показано, что черная смородина[1661 - Lyall KA, Hurst SM, Cooney J, et al. Short-term blackcurrant extract consumption modulates exercise-induced oxidative stress and lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;297(1):R70–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403859/] и лимонная вербена[1662 - Funes L, Carrera-Quintanar L, Cerdаn-Calero M, et al. Effect of lemon verbena supplementation on muscular damage markers, proinflammatory cytokines release and neutrophils’ oxidative stress in chronic exercise. Eur J Appl Physiol. 2011;111(4):695–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967458/] – богатый антиоксидантами травяной чай – защищают от окислительного стресса, вызванного физической нагрузкой, и в то же время улучшают адаптацию к нагрузке.
Учитывая эффект гормезиса, возникающий в результате мягких прооксидантных нагрузок, таких как зеленый чай и физическая активность, необходимо слишком упрощенное представление: «антиоксиданты – хорошо, свободные радикалы – плохо»[1663 - Ghezzi P, Jaquet V, Marcucci F, Schmidt HHHW. The oxidative stress theory of disease: levels of evidence and epistemological aspects. Br J Pharmacol. 2017;174(12):1784–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27425643/] пересмотреть[1664 - Scudellari M. The science myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/]. Пожалуй, нигде это не проявляется так ярко, как в случае с брокколи.

Капустный переключатель
Пищевые антиоксиданты, которые мы получаем из растений, представляют собой лишь вторую линию защиты от свободных радикалов[1665 - Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/]. На первом рубеже стоят наши собственные антиоксидантные ферменты. Человеческий организм естественным образом производит 100 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 свободных радикалов в час[1666 - Milisav I, Ribaric S, Poljsak B. Antioxidant vitamins and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:1–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779004/]. Мы вырабатываем такие ферменты, как каталаза, – самый быстрый фермент в нашем организме, способный ежесекундно превращать буквально миллионы молекул перекиси водорода в воду и кислород[1667 - Smejkal GB, Kakumanu S. Enzymes and their turnover numbers. Expert Rev Proteom. 2019;16(7):543–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220960/]. (Помните, как шипит перекись водорода, когда вы льете ее на рану? Это пузырьки кислорода, образуемые ферментом каталазой.) Можно ли как-то усилить эту первую линию антиоксидантной защиты?
В 1980-х годах ученые впервые обнаружили специфическую генетическую последовательность в промоторных областях десятков[1668 - Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/], а затем и сотен цитопротекторных (защищающих клетки) генов[1669 - Zang H, Mathew RO, Cui T. The dark side of Nrf2 in the heart. Front Physiol. 2020;11:722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32733266/]. Были выявлены промотирующие гены, кодирующие антиоксидантные ферменты, которые гасят свободные радикалы напрямую (каталаза)[1670 - Brandes MS, Gray NE. NRF2 as a therapeutic target in neurodegenerative diseases. ASN Neuro. 2020;12:1759091419899782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31964153/], ферменты, которые производят антиоксиданты (глутатион)[1671 - Sharma V, Kaur A, Singh TG. Counteracting role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 pathway in Alzheimer’s disease. Biomed Pharmacother. 2020;129:110373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32603894/] и даже гены ферментов восстановления ДНК[1672 - Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/] и ферментов детоксикации в нашей печени[1673 - Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/]. Эти элементы антиоксидантного ответа могут активировать всю нашу глобальную систему антиоксидантной защиты одновременно.
В 1990-х годах был открыт триггер – Nrf2, белок, плавающий в цитоплазме клетки и обычно связанный с белком-супрессором[1674 - Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/]. Но когда этот белок-супрессор окисляется, он высвобождает Nrf2, который затем способен проникать в ядро клетки, связываться с элементами антиоксидантного ответа и активировать мощную батарею антиоксидантных защитных механизмов[1675 - Ferguson LR, Schlothauer RC. The potential role of nutritional genomics tools in validating high health foods for cancer control: broccoli as example. Mol Nutr Food Res. 2012;56(1):126–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22147677/]. Весь процесс может быть завершен в течение 15 минут[1676 - Sun Y, Yang T, Leak RK, Chen J, Zhang F. Preventive and protective roles of dietary Nrf2 activators against central nervous system diseases. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(3):326–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28042770/]. Nrf2 считается «главным регулятором реакции на экологический стресс»[1677 - Yang L, Palliyaguru DL, Kensler TW. Frugal chemoprevention: targeting Nrf2 with foods rich in sulforaphane. Semin Oncol. 2016;43(1):146–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26970133/] и экспрессируется повсеместно во всех клетках[1678 - Qu Z, Sun J, Zhang W, Yu J, Zhuang C. Transcription factor NRF2 as a promising therapeutic target for Alzheimer’s disease. Free Radic Biol Med. 2020;159:87–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730855/] – он только и ждет, когда его освободят, чтобы нажать тревожную кнопку и активировать клеточную защиту.
Nrf2 также называют «хранителем здоровья и сторожем видового долголетия»[1679 - Lewis KN, Mele J, Hayes JD, Buffenstein R. Nrf2, a guardian of healthspan and gatekeeper of species longevity. Integr Comp Biol. 2010;50(5):829–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21031035/]. Усиление Nrf2-сигнализации приводит к значительному увеличению продолжительности жизни у C. elegans[1680 - Tullet JMA, Hertweck M, An JH, et al. Direct inhibition of the longevity-promoting factor SKN-1 by insulin-like signaling in C. elegans. Cell. 2008;132(6):1025–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358814/]и плодовых мушек[1681 - Sykiotis GP, Bohmann D. Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and lifespan in Drosophila. Dev Cell. 2008;14(1):76–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194654/] и коррелирует с максимальным потенциалом продолжительности жизни у десяти видов грызунов[1682 - Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/]. Например, у долгоживущих голых землекопов ген Nrf2 экспрессируется в 6 раз больше, чем у мышей[1683 - Yu C, Li Y, Holmes A, et al. RNA sequencing reveals differential expression of mitochondrial and oxidation reduction genes in the long-lived naked mole-rat when compared to mice. PLoS ONE. 2011;6(11):e26729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22073188/], и это сочетается с более низкой экспрессией белков-супрессоров[1684 - Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/]. Это может объяснить не только то, почему они живут в 8 раз дольше[1685 - Andziak B, O’Connor TP, Buffenstein R. Antioxidants do not explain the disparate longevity between mice and the longest-living rodent, the naked mole-rat. Mech Ageing Dev. 2005;126(11):1206–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16087218/], но и то, что для уничтожения одного и того же процента клеток кожи голых землекопов требуется в 100 раз большая концентрация токсинов – тяжелых металлов и химиотерапевтических препаратов, – чем у мышей[1686 - Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/]. Это маленькие голые машины для детоксикации.
К сожалению, с возрастом уровень Nrf2[1687 - Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/] и его сигнальная активность снижаются[1688 - Zhou L, Zhang H, Davies KJA, Forman HJ. Aging-related decline in the induction of Nrf2-regulated antioxidant genes in human bronchial epithelial cells. Redox Biol. 2018;14:35–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28863281/]. Хотя тридцать минут езды на велосипеде могут повысить их уровень[1689 - Mallard AR, Spathis JG, Coombes JS. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) and exercise. Free Radic Biol Med. 2020;160:471–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871230/], но самым мощным природным индуктором Nrf2 на планете может быть сульфорафан[1690 - Zhang DD, Chapman E. The role of natural products in revealing NRF2 function. Nat Prod Rep. 2020;37(6):797–826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32400766/] – соединение, которое образуется, когда мы разжевываем крестоцветные овощи: брокколи, белокочанную капусту, коллард и цветную капусту. Сульфорафан, как и активные компоненты зеленого чая и куркумы, освобождает Nrf2, окисляя его белок-супрессор, что омолаживает пожилых мышей[1691 - Su X, Jiang X, Meng L, Dong X, Shen Y, Xin Y. Anticancer activity of sulforaphane: the epigenetic mechanisms and the Nrf2 signaling pathway. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:5438179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29977456/]. Те из них, кого кормили сульфорафаном, имели более высокую силу хвата по сравнению с молодыми и так же хорошо двигались на беговой дорожке[1692 - Bose C, Alves I, Singh P, et al. Sulforaphane prevents age-associated cardiac and muscular dysfunction through Nrf2 signaling. Aging Cell. 2020;19(11):e13261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067900/]. Активация Nrf2 привела к уменьшению повреждений ДНК и потери мышечной массы, а также к улучшению работы сердца и продолжительности жизни.
А что насчет нас? Сульфорафан также может восстанавливать активность Nrf2 в наших стареющих тканях[1693 - Kubo E, Chhunchha B, Singh P, Sasaki H, Singh DP. Sulforaphane reactivates cellular antioxidant defense by inducing Nrf2/ARE/Prdx6 activity during aging and oxidative stress. Sci Rep. 2017;7:14130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074861/], вот почему сульфорафан способен задерживать старение стволовых клеток человека[1694 - Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/]. Всего одно соцветие брокколи в день может значительно уменьшить повреждение ДНК сигаретным дымом[1695 - Riso P, Martini D, M?ller P, et al. DNA damage and repair activity after broccoli intake in young healthy smokers. Mutagenesis. 2010;25(6):595–602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713433/], а две ежедневные чашки брюссельской капусты способны минимизировать повреждение ДНК одним из видов канцерогенов вареного мяса (гетероциклическим амином)[1696 - Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/]. Примерно треть чашки в день капусты брокколи поможет нашему организму очиститься от бензола, загрязняющего воздух[1697 - Egner PA, Chen JG, Zarth AT, et al. Rapid and sustainable detoxication of airborne pollutants by broccoli sprout beverage: results of a randomized clinical trial in China. Cancer Prev Res. 2014;7(8):813–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24913818/]. В одном из исследований было обнаружено, что сульфорафан способен уменьшать воспаление, вызванное автомобильными выхлопами, – их впрыскивали в нос испытуемым в объеме, имитирующем многочасовое пребывание на автостраде в Лос-Анджелесе в час пик[1698 - Heber D, Li Z, Garcia-Lloret M, et al. Sulforaphane-rich broccoli sprout extract attenuates nasal allergic response to diesel exhaust particles. Food Funct. 2014;5(1):35–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24287881/].
Овощи семейства крестоцветных настолько активизируют наши пути детоксикации, что любителям брокколи, чтобы получить прежнюю дозу удовольствия от кофе, возможно, придется пить его больше, поскольку метаболический путь, который выводит кофеин, может сильно активизироваться[1699 - Eagles SK, Gross AS, McLachlan AJ. The effects of cruciferous vegetable-enriched diets on drug metabolism: a systematic review and meta-analysis of dietary intervention trials in humans. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):212–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32086800/]. Защиту, которую дают нам овощи семейства капустных, можно продемонстрировать даже на практике. Если перед пребыванием на солнце нанести на кожу экстракт брокколи, то покраснение от солнечного ожога уменьшится на 35 % за счет снижения повреждения тканей ультрафиолетовыми лучами благодаря активации Nrf2[1700 - Knatko EV, Ibbotson SH, Zhang Y, et al. Nrf2 activation protects against solar-simulated ultraviolet radiation in mice and humans. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(6):475–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25804610/].
Открытие того, что сульфорафан способен включать Nrf2, вероятно, является предвестником «новой парадигмы в науке о питании»[1701 - Houghton CA, Fassett RG, Coombes JS. Sulforaphane and other nutrigenomic Nrf2 activators: can the clinician’s expectation be matched by the reality? Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:7857186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881038/]. Потребление крестоцветных овощей снижает риск сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а также смерти от всех причин, вместе взятых[1702 - Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality – a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Epidemiol. 2017;46(3):1029–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28338764/]. Даже те, кто в среднем съедает всего одно соцветие брокколи в день, имеют более низкий уровень смертности, чем те, кто ест ее мало или вообще не ест[1703 - Mori N, Shimazu T, Charvat H, et al. Cruciferous vegetable intake and mortality in middle-aged adults: a prospective cohort study. Clin Nutr. 2019;38(2):631–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29739681/]. Однако преимущества брокколи могут выходить за рамки сульфорафана. Животные, которых кормили диетой с 1 % брокколи, жили дольше в сравнении с теми, которым давали только сульфорафан в количестве, равном содержащемуся в брокколи (только препарат, без добавления в рацион брокколи). Салаты с сульфорафаном превосходят чистые добавки с сульфорафаном[1704 - Gr?nwald S, Stellzig J, Adam IV, et al. Longevity in the red flour beetle Tribolium castaneum is enhanced by broccoli and depends on nrf-2, jnk-1 and foxo-1 homologous genes. Genes Nutr. 2013;8(5):439–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321956/].

Усиление образования сульфорафана
Окисление сырых крестоцветных овощей может ускорить образование сульфорафана. Неплохо добавить в салат из нашинкованной капусты лимонный сок, но еще лучше – уксус, предположительно из-за более высокого содержания в нем кислоты. Однако при приготовлении капусты может быть и обратная ситуация. Вареная краснокочанная капуста должна сохранить темный цвет, а не порозоветь, это свидетельствует о более щелочной среде, которая помогает сохранить важнейшие крестоцветные компоненты от разрушения[1705 - Hanschen FS. Domestic boiling and salad preparation habits affect glucosinolate degradation in red cabbage (Brassica oleracea var. capitata f. rubra). Food Chem. 2020;321:126694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244140/] (см. see.nf/cabbageph). Однако наиболее важным приемом при приготовлении пищи является пауза между шинковкой и нагреванием, моя стратегия «порежь и оставь», подробно описанная в разделе «Крестоцветные овощи» в книге «Не сдохни!» и в моем видеоролике see.nf/hackandhold.

Жировой реактор
Мы знаем, что некоторые продукты обладают антиоксидантными свойствами, а другие, напротив, выступают в роли прооксидантов. Подобно тому как диетический индекс воспаления был разработан для оценки противо- и провоспалительных продуктов, для оценки оксидантного баланса было разработано более 20 систем. В целом чем больше стрелка отклоняется в сторону прооксидантов, тем выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, а также риск заболеть и умереть от рака и всех остальных причин, вместе взятых. Хотя системы оценки имеют разный набор компонентов, все они сходятся в том, что физические упражнения, крестоцветные овощи и некоторые компоненты цельной растительной пищи, такие как клетчатка и каротиноидные фитонутриенты, являются чистыми антиоксидантами, подавляющими свободные радикалы, тогда как мясо, алкоголь, жир и курение – прооксидантами, генерирующими свободные радикалы. Из всех пищевых прооксидантов насыщенные жиры считаются самыми вредными[1706 - Hernаndez-Ruiz А, Garc?a-Villanova B, Guerra-Hernаndez E, Amiano P, Ruiz-Canela M, Molina-Montes E. A review of a priori defined oxidative balance scores relative to their components and impact on health outcomes. Nutrients. 2019;11(4):774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987200/].
Гетероциклические амины – канцерогенные соединения, образующиеся при варке мяса или курении табака[1707 - Holland RD, Gehring T, Taylor J, Lake BG, Gooderham NJ, Turesky RJ. Formation of a mutagenic heterocyclic aromatic amine from creatinine in urine of meat eaters and vegetarians. Chem Res Toxicol. 2005;18(3):579–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15777097/], – могут вызывать образование свободных радикалов[1708 - Carvalho AM, Miranda AM, Santos FA, Loureiro APM, Fisberg RM, Marchioni DM. High intake of heterocyclic amines from meat is associated with oxidative stress. Br J Nutr. 2015;113(8):1301–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25812604/], но это не единственная причина, по которой мясо и мясные продукты способствуют окислительному стрессу[1709 - Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/].Наш желудок действует как биореактор[1710 - Kanner J, Lapidot T. The stomach as a bioreactor: dietary lipid peroxidation in the gastric fluid and the effects of plant-derived antioxidants. Free Radic Biol Med. 2001;31(11):1388–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728810/], в котором гемовые белки крови и мышц окисляют жир в кислотной ванне желудка. При забое цыплят из них выкачивается только половина крови[1711 - Mohamed B, Mohamed I. The effects of residual blood of carcasses on poultry technological quality. Food Nutri Sci. 2012;03(10):1382–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=23386], а остаток оказывается мощным фактором, способствующим окислению жира. Понимая это, некоторые представители отрасли выступают за дополнительный этап обезглавливания в процессе забоя[1712 - Alvarado CZ, Richards MP, O’Keefe SF, Wang H. The effect of blood removal on oxidation and shelf life of broiler breast meat. Poult Sci. 2007;86(1):156–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17179431/].
Когда мы потребляем окисленный (прогорклый) жир, он может попасть в состав холестериновых частиц ЛПНП, что ускоряет развитие атеросклероза – снижения эластичности артерий, заболевания, являющегося основной причиной смерти[1713 - Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/]. Уровень окисленных жиров в циркулирующих ЛПНП может удвоиться после употребления в течение 4 дней котлет из индейки, приготовленных на гриле[1714 - Gorelik S, Kanner J, Schurr D, Kohen R. A rational approach to prevent postprandial modification of LDL by dietary polyphenols. J Funct Foods. 2013;5(1):163–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464612001466?via%3Dihub]. (Повреждающее действие может быть снижено употреблением ягод вместе с мясной пищей. См. главу «Ягоды»). В этом, очевидно, причина того, что вегетарианцы, по-видимому, защищены от сердечно-сосудистых заболеваний[1715 - Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628. Published May 6, 2021. Accessed July 10, 2021.; https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628], но окисленные жиры образуются и при нагревании растительных масел[1716 - Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/]. Любители сверхпереработанной нездоровой пищи больше страдают от повреждения ДНК, чем те, кто избегает «мусорной» пищи[1717 - Edalati S, Bagherzadeh F, Asghari Jafarabadi M, Ebrahimi-Mamaghani M. Higher ultra-processed food intake is associated with higher DNA damage in healthy adolescents. Br J Nutr. 2021;125(5):568–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32513316/]. Однако окисление животных жиров может быть еще хуже из-за «ужасных оксистеролов»[1718 - Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/].

Антиоксидантный статус вегетарианцев
Как в систематических[1719 - Aleksandrova K, Koelman L, Rodrigues CE. Dietary patterns and biomarkers of oxidative stress and inflammation: a systematic review of observational and intervention studies. Redox Biol. 2021;42:101869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541846/], так и в несистематических[1720 - Benzie IFF, Wachtel-Galor S. Vegetarian diets and public health: biomarker and redox connections. Antioxid Redox Signal. 2010;13(10):1575–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20222825/] обзорах был сделан вывод о том, что растительная диета защищает от повреждения свободными радикалами, что «может объяснить, почему вегетарианцы живут дольше»[1721 - Burri BJ. Antioxidant status in vegetarians versus omnivores: a mechanism for longer life? Nutrition. 2000;16(2):149–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10755825/]. Большинство исследований показывают, что вегетарианцы, например, меньше подвержены окислительному стрессу[1722 - Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Bеderovа A, Klvanovа J, Brtkovа A, Grancicovа E. Lipid and antioxidant blood levels in vegetarians. Nahrung. 1996;40(1):17–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8975140/], [1723 - Kovаcikovа Z, Cerhata D, Kadrabovа J, Madaric A, Ginter E. Antioxidant status in vegetarians and nonvegetarians in Bratislava region (Slovakia). Z Ernahrungswiss. 1998;37(2):178–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9698645/], [1724 - Nagyovа A, Kudlаckovа M, Grancicovа E, Magаlovа T. LDL oxidizability and antioxidative status of plasma in vegetarians. Ann Nutr Metab. 1998;42(6):328–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9895420/], [1725 - Boanca MM, Colosi HA, Craciun EC. The impact of the lacto-ovo vegetarian diet on the erythrocyte superoxide dismutase activity: a study in the Romanian population. Eur J Clin Nutr. 2014;68(2):184–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24105324/], [1726 - Krajcovicovа-Kudlаckovа M, Valachovicovа M, Paukovа V, Du?inskа M. Effects of diet and age on oxidative damage products in healthy subjects. Physiol Res. 2008;57(4):647–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705666/], [1727 - Somannavar MS, Kodliwadmath MV. Correlation between oxidative stress and antioxidant defence in South Indian urban vegetarians and non-vegetarians. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(3):351–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22530352/], [1728 - Manjari V, Suresh Y, Sailaja Devi MM, Das UN. Oxidant stress, anti-oxidants and essential fatty acids in South Indian vegetarians and non-vegetarians. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2001;64(1):53–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11161585/], [1729 - Kim MK, Cho SW, Park YK. Long-term vegetarians have low oxidative stress, body fat, and cholesterol levels. Nutr Res Pract. 2012;6(2):155–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22586505/], но некоторые не демонстрируют заметных отличий от мясоедов[1730 - Szeto YT, Kwok TCY, Benzie IFF. Effects of a long-term vegetarian diet on biomarkers of antioxidant status and cardiovascular disease risk. Nutrition. 2004;20(10):863–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474873/], [1731 - Gajski G, Geric M, Vucic Lovrencic M, et al. Analysis of health-related biomarkers between vegetarians and non-vegetarians: a multi-biomarker approach. J Funct Foods. 2018;48:643–53. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464618304109?via%3Dihub] или рыбоедов[1732 - Poornima K, Cariappa M, Asha K, Kedilaya HP, Nandini M. Oxidant and antioxidant status in vegetarians and fish eaters. Indian J Clin Biochem. 2003;18(2):197–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23105412/] или даже демонстрируют высокий уровень окислительного стресса[1733 - Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Babinskа K, Bеderovа A. Levels of lipid peroxidation and antioxidants in vegetarians. Eur J Epidemiol. 1995;11(2):207–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7672077/], [1734 - Nadimi H, Yousefinejad A, Djazayery A, Hosseini M, Hosseini S. Association of vegan diet with RMR, body composition and oxidative stress. Acta Sci Pol Technol Aliment. 2013;12(3):311–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584960/]. Как я подробно описываю в ролике see.nf/antioxveg, расхождение результатов может быть связано с недостатком витамина B
у вегетарианцев и веганов, которые не дополняют свой рацион продуктами, обогащенными витамином B или B
[1735 - Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin B12, and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001;47(6):1094–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11375297/], так как даже субклинический (бессимптомный) дефицит B
связан с повышенным окислительным стрессом[1736 - van de Lagemaat EE, de Groot LCPGM, van den Heuvel EGHM. Vitamin B12 in relation to oxidative stress: a systematic review. Nutrients. 2019;11(2):E482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30823595/]. Регулярное поступление витамина B
в организм очень важно для использования всего спектра преимуществ растительного питания[1737 - Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667752/].

Грязные оксистеролы
Слишком высокое содержание холестерина в крови уже давно считается основным фактором риска развития болезни Альцгеймера[1738 - Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/]. Однако холестерин не может напрямую проникать через гематоэнцефалический барьер[1739 - Wellington CL, Frikke-Schmidt R. Relation between plasma and brain lipids. Curr Opin Lipidol. 2016;27(3):225–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27149391/], но это могут делать окисленные производные холестерина. Известные также как оксистеролы, окисленные холестерины, присутствующие в кровотоке, накапливаются в мозге[1740 - Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/], где они считаются движущей силой развития болезни Альцгеймера[1741 - Gamba P, Testa G, Gargiulo S, Staurenghi E, Poli G, Leonarduzzi G. Oxidized cholesterol as the driving force behind the development of Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2015;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26150787/]. Цепочку доказательств я привожу в своем видео see.nf/copdementia.
Оксистеролы могут быть в сотни раз токсичнее неокисленного холестерина[1742 - Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/]: способствовать развитию широкого спектра возрастных заболеваний, включая атеросклероз[1743 - Iuliano L, Micheletta F, Natoli S, et al. Measurement of oxysterols and a-tocopherol in plasma and tissue samples as indices of oxidant stress status. Anal Biochem. 2003;312(2):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531208/], катаракту[1744 - Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/], почечную недостаточность[1745 - Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/], остеопороз[1746 - Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/] и рак[1747 - Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/]. Вот почему потребление яиц[1748 - Si R, Qu K, Jiang Z, Yang X, Gao P. Egg consumption and breast cancer risk: a meta-analysis. Breast Cancer. 2014;21(3):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504557/] и других продуктов с высоким содержанием холестерина связано с повышенным риском развития рака молочной железы[1749 - Li C, Yang L, Zhang D, Jiang W. Systematic review and meta-analysis suggest that dietary cholesterol intake increases risk of breast cancer. Nutr Res. 2016;36(7):627–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27333953/]. Основной побочный продукт окисления холестерина в крови, известный как 27-гидроксихолестерин[1750 - Asghari A, Umetani M. Obesity and cancer: 27-hydroxycholesterol, the missing link. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32650428/], является эстрогеном и увеличивает пролиферацию большинства клеток рака молочной железы[1751 - Nelson ER, Chang C, McDonnell DP. Cholesterol and breast cancer pathophysiology. Trends Endocrinol & Metab. 2014;25(12):649–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458418/] – иногда даже на фоне приема эстроген-блокирующих препаратов[1752 - Kaiser J. Cholesterol forges link between obesity and breast cancer. Science. 2013;342(6162):1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24288308/].
Как снизить количество окисленного холестерина в крови? Поскольку окисленный холестерин, содержащийся в пище, – это источник окисленного холестерина, который затем попадает в кровь, один из способов от него избавиться – отказаться от его употребления[1753 - Staprans I, Pan XM, Rapp JH, Feingold KR. Oxidized cholesterol in the diet is a source of oxidized lipoproteins in human serum. J Lipid Res. 2003;44(4):705–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12562864/]. Уровень окисленного холестерина повышается в крови в течение нескольких часов после приема пищи[1754 - Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x], и он остается циркулировать в течение 6 и даже 8 часов[1755 - Natella F, Macone A, Ramberti A, et al. Red wine prevents the postprandial increase in plasma cholesterol oxidation products: a pilot study. Br J Nutr. 2011;105(12):1718–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21294933/]. Окисленный холестерин содержится в сухом молоке, мясе и мясных продуктах (включая рыбу), сыре, яйцах и яичных продуктах[1756 - Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/], например в яичном порошке, который добавляют во многие переработанные продукты[1757 - Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x]. Свежее сырое мясо может изначально не содержать окисленного холестерина, но его приготовление или хранение приведет к резкому повышению уровня[1758 - Khan MI, Min JS, Lee SO, et al. Cooking, storage, and reheating effect on the formation of cholesterol oxidation products in processed meat products. Lipids Health Dis. 2015;14:89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26260472/] вне зависимости от способа приготовления пищи, поскольку окисление холестерина достигает максимума при температуре около 149
C, но некоторые виды приготовления пищи хуже, чем другие[1759 - Min JS, Lee SO, Khan MI, et al. Monitoring the formation of cholesterol oxidation products in model systems using response surface methodology. Lipids Health Dis. 2015;14:77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26201850/]. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/stopcops.
Холестерин, содержащийся в белом мясе, более подвержен окислению, чем холестерин, содержащийся в красном мясе, что связано с более высоким содержанием в белом мясе полиненасыщенных жиров. Хуже всего окисляется рыба, затем птица, свинина и говядина[1760 - Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products]. В курином мясе содержится примерно в 2 раза больше окисленного холестерина, чем в говядине[1761 - Echarte M, Ansorena D, Astiasarаn I. Consequences of microwave heating and frying on the lipid fraction of chicken and beef patties. J Agric Food Chem. 2003;51(20):5941–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13129298/]. Когда куриное мясо облучают, чтобы дезинфицировать, это может снизить его безопасность с точки зрения хронических заболеваний из-за дополнительного окисления холестерина[1762 - Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products].
Считается, что воздействие продуктов окисления холестерина «неизбежно»[1763 - Maldonado-Pereira L, Schweiss M, Barnaba C, Medina-Meza IG. The role of cholesterol oxidation products in food toxicity. Food Chem Toxicol. 2018;118:908–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29940280/], но давайте сделаем шаг назад. Окисленный холестерин может содержаться только в тех продуктах питания, в состав которых входит холестерин[1764 - Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/]. Таким образом, основным методом снижения потребления холестерина с пищей может быть снижение общего содержания холестерина в рационе за счет использования в нем необработанных растительных продуктов, в которых нет холестерина, способного окисляться.

Тайна раскрыта
До сравнительно недавнего времени наши представления о содержании окисленного холестерина в пищевых продуктах были ограниченны – отсутствовали методы и процедуры тестирования, позволяющие точно определить его количество в различных продуктах питания[1765 - Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/]. Хотя продукты окисленного холестерина были обнаружены во всех продуктах животного происхождения, их содержание в консервированном тунце удивительно высоко – в 15 раз выше, чем, например, в говядине или свиных отбивных, однако первое место занимает топленое масло[1766 - Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/].
В индийской кухне оно широко используется[1767 - Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/]. Метод его приготовления – кипячение – увеличивает уровень окисленного холестерина в десятки раз. Вероятно, поэтому на индийском субконтиненте распространены сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на то что значительная часть населения отказывается от мяса и яиц[1768 - Jacobson MS. Cholesterol oxides in Indian ghee: possible cause of unexplained high risk of atherosclerosis in Indian immigrant populations. Lancet. 1987;2(8560):656–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2887943/]. Топленое масло добавляется и в некоторые индийские десерты на основе молочных продуктов[1769 - Raheja BS. Ghee, cholesterol, and heart disease. Lancet. 1987;2(8568):1144–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2890036/].

Добавки
Я знал, что производство антиоксидантов превратилось в многомиллиардный бизнес, но был удивлен, узнав, что «биг фарма» оказалась «самым крупным, самым продуманным, самым долговременным и самым вредным из всех международных картелей, когда-либо выявленных Министерством юстиции США в 1990-х годах», как говорится в отчете о глобальном ценовом сговоре. Перед тем как попасть под суд и получить десятки обвинительных приговоров и рекордных штрафов, фармацевтические компании вступили в сложную, противозаконную, монополистическую схему ценового сговора, чтобы завышать на миллиарды цены на витаминные добавки[1770 - Connor JM. Global Price Fixing. 2nd ed. Springer-Verlag; 2008. https://worldcat.org/title/238586901]. Что еще более возмутительно, людей обманывали. Нет доказательств того, что хотя бы одна антиоксидантная добавка снижала смертность, и хуже того: дополнительный прием бета-каротина, витамина Е и больших доз витамина А может даже сократить жизнь человека[1771 - Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements to prevent mortality. JAMA. 2013;310(11):1178–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24045742/]. Это совпадает с результатами многочисленных исследований на животных, которые показали либо полное отсутствие эффекта, либо значительное сокращение продолжительности жизни[1772 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of antioxidants supplementation on aging and longevity. Biomed Res Int. 2014;2014:404680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783202/].
На рынке представлено огромное количество антиоксидантных добавок, но их рекламные заявления нужно назвать «сильно преувеличенными или ошибочными»[1773 - Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/]. Вот краткий обзор некоторых из них.
Альфа-липоевая кислота
Альфа-липоевая кислота – это антиоксидант, который вырабатывается нашим организмом самостоятельно[1774 - Vajdi M, Abbasalizad Farhangi M. Alpha-lipoic acid supplementation significantly reduces the risk of obesity in an updated systematic review and dose response meta-analysis of randomised placebo-controlled clinical trials. Int J Clin Pract. 2020;74(6):e13493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32091656/]. Есть ли преимущество в том, чтобы принимать ее в виде добавок? О плюсах и минусах я рассказываю в видео see.nf/lipoic. Итог? Я бы проявлял осторожность до тех пор, пока мы не получим более точное представление о безопасной дозировке этого препарата.
Коэнзим Q

Коэнзим Q
является единственным жирорастворимым антиоксидантом, вырабатываемым человеческим организмом[1775 - de Barcelos IP, Haas RH. CoQ10 and aging. Biology (Basel). 2019;8(2):28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31083534/]. Поскольку мы синтезируем его с нуля, добавлять его в рацион не нужно[1776 - Raizner AE, Qui?ones MA. Coenzyme Q10 for patients with cardiovascular disease: JAAC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2021;77(5):609–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538259/], однако он является одним из самых популярных БАДов на рынке[1777 - Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/].У столетних его уровень ниже, чем у 76-летних[1778 - Nagase M, Yamamoto Y, Matsumoto N, Arai Y, Hirose N. Increased oxidative stress and coenzyme Q10 deficiency in centenarians. J Clin Biochem Nutr. 2018;63(2):129–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30279624/], но этот факт может быть использован для объяснения с двух диаметрально противоположных позиций: одни утверждают, что с возрастом уровень Q
снижается, поэтому необходимо принимать добавки для восстановления молодости, а другие считают, что низкий уровень может быть полезен для достижения столь поразительного долголетия.
Исследования на животных подтверждают эту неоднозначность. Действительно, как добавление коэнзима Q
[1779 - Varela-Lоpez A, Giampieri F, Battino M, Quiles JL. Coenzyme Q and its role in the dietary therapy against aging. Molecules. 2016;21(3):373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26999099/], так и подавление его синтеза увеличивает продолжительность жизни у C. elegans[1780 - Asencio C, Rodr?guez-Aguilera JC, Ruiz-Ferrer M, Vela J, Navas P. Silencing of ubiquinone biosynthesis genes extends life span in Caenorhabditis elegans. FASEB J. 2003;17(9):1135–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12709403/], но в основном не оказывает влияния на крыс и мышей[1781 - D?az-Casado ME, Quiles JL, Barriocanal-Casado E, et al. The paradox of coenzyme Q10 in aging. Nutrients. 2019;11(9):E2221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540029/]. У людей добавки Q
снижают маркеры воспаления[1782 - Fan L, Feng Y, Chen GC, Qin LQ, Fu CL, Chen LH. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017;119:128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179205/] и окислительного стресса[1783 - Akbari A, Mobini GR, Agah S, et al. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(11):1483–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32583356/] и могут помочь пациентам с сердечной недостаточностью[1784 - Jafari M, Mousavi SM, Asgharzadeh A, Yazdani N. Coenzyme Q10 in the treatment of heart failure: a systematic review of systematic reviews. Indian Heart J. 2018;70(Suppl 1):S111–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30122240/] и мигренью, уменьшая частоту и продолжительность головной боли, но не ее тяжесть[1785 - Sazali S, Badrin S, Norhayati MN, Idris NS. Coenzyme Q10 supplementation for prophylaxis in adult patients with migraine – a meta-analysis. BMJ Open. 2021;11(1):e039358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33402403/]. Тем, кто решил принимать коэнзим Q
, необходимо хранить его в прохладном, темном, герметичном контейнере, поскольку он чувствителен к теплу, свету и окислению[1786 - Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/]. Я предпочитаю восстанавливать его естественным путем, используя методику, описанную мною в разделе «Зеленые овощи» книги «Не сдохни!». Она включает в себя питание, богатое хлорофиллом[1787 - Qu J, Ma L, Zhang J, Jockusch S, Washington I. Dietary chlorophyll metabolites catalyze the photoreduction of plasma ubiquinone. Photochem Photobiol. 2013;89(2):310–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22928808/], что может быть особенно важно для тех, кто принимает статины, снижающие уровень холестерина, поскольку эти препараты могут нарушать выработку Q
[1788 - Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion. 2007;7S:S168–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482884/].
Женьшень
Корень женьшеня – популярное лекарственное средство растительного происхождения[1789 - Lee TK, Johnke RM, Allison RR, O’Brien KF, Dobbs LJ. Radioprotective potential of ginseng. Mutagenesis. 2005;20(4):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956041/]. Латинское название женьшеня – Panax – происходит от греческих корней pan и akos, означающих «панацея». Однако, несмотря на то что было проведено более сотни клинических испытаний различных препаратов женьшеня[1790 - Fan S, Zhang Z, Su H, et al. Panax ginseng clinical trials: current status and future perspectives. Biomed Pharmacother. 2020;132:110832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33059260/], до сих пор результаты даже одного из наиболее перспективных его применений (для регулирования уровня сахара в крови)[1791 - Shergis JL, Zhang AL, Zhou W, Xue CC. Panax ginseng in randomised controlled trials: a systematic review. Phytother Res. 2013;27(7):949–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22969004/] были не слишком впечатляющими[1792 - Gui QF, Xu ZR, Xu KY, Yang YM. The efficacy of ginseng-related therapies in type 2 diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis. Medicine. 2016;95(6):e2584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871778/].
Вначале было заявлено, что американский (Panax quinquefolius)[1793 - Szeto YT, Sin YSP, Pak SC, Kalle W. American ginseng tea protects cellular DNA within 2?h from consumption: results of a pilot study in healthy human volunteers. Int J Food Sci Nutr. 2015;66(7):815–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26393910/], китайский (Panax notoginseng)[1794 - Szeto YT, Lee LKY. Rapid but mild genoprotective effect on lymphocytic DNA with Panax notoginseng extract supplementation. J Intercult Ethnopharmacol. 2014;3(4):155–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26401366/] и корейский (Panax ginseng) женьшень[1795 - Szeto YT, Ko AW. Acute genoprotective effects on lymphocytic DNA with ginseng extract supplementation. J Aging Res Clin Practice. 2013;2(2):174–7. https://www.researchgate.net/publication/244990213_Acute_genoprotective_effects_on_lymphocytic_DNA_with_ginseng_extract_supplementation] хорошо защищают ДНК от повреждений, вызванных свободными радикалами, уже через несколько часов после употребления, однако одно более долгосрочное исследование вызвало тревогу. Хотя четырехнедельное употребление корейского женьшеня снизило уровень окислительного стресса[1796 - Kim HG, Yoo SR, Park HJ, et al. Antioxidant effects of Panax ginseng C.A. Meyer in healthy subjects: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Food Chem Toxicol. 2011;49(9):2229–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699953/], употребление американского женьшеня в течение 4 месяцев в объеме менее четверти чайной ложки в день порошка цельного корня привело к увеличению повреждений ДНК[1797 - Dickman JR, Koenig RT, Ji LL. American ginseng supplementation induces an oxidative stress in postmenopausal women. J Am Coll Nutr. 2009;28(2):219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828907/]. Пока не будет доказано, что длительное употребление других видов женьшеня также не наносит вреда ДНК, я бы рекомендовал воздержаться от их употребления.
N-ацетилцистеин
N-ацетилцистеин (NAc) увеличивает продолжительность жизни самцов мышей, но не самок, и только потому, что, по-видимому, приводит к снижению потребления пищи и воды[1798 - Flurkey K, Astle CM, Harrison DE. Life extension by diet restriction and N-acetyl-L-cysteine in genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(12):1275–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819793/]. У C. elegans[1799 - Oh SI, Park JK, Park SK. Lifespan extension and increased resistance to environmental stressors by N-Acetyl-L–Cysteine in Caenorhabditis elegans. Clinics. 2015;70(5):380–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039957/] и плодовых мушек продолжительность жизни увеличивалась при одной дозе препарата, но при более высокой дозе резко сокращалась – до 70 %, что вызывает серьезные опасения в отношении приема добавок NAc[1800 - Niraula P, Kim MS. N-Acetylcysteine extends lifespan of Drosophila via modulating ROS scavenger gene expression. Biogerontology. 2019;20(4):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115735/]. Более подробная информация приведена в ролике see.nf/nacse.
Селен
Селен, важнейший компонент ключевых антиоксидантных ферментов, считается одним из основных микроэлементов[1801 - Zoidis E, Seremelis I, Kontopoulos N, Danezis GP. Selenium-dependent antioxidant enzymes: actions and properties of selenoproteins. Antioxidants (Basel). 2018;7(5):66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29758013/], хотя, учитывая его тесные границы безопасности, его также называют «основным ядом»[1802 - Schiavon M, Nardi S, dalla Vecchia F, Ertani A. Selenium biofortification in the 21st century: status and challenges for healthy human nutrition. Plant Soil. 2020;453(1–2):245–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32836404/]. Так, было установлено, что употребление всего одного бразильского ореха с высоким содержанием селена в день оказывает противовоспалительное действие[1803 - Duarte GBS, Reis BZ, Rogero MM, et al. Consumption of Brazil nuts with high selenium levels increased inflammation biomarkers in obese women: a randomized controlled trial. Nutrition. 2019;63–64:162–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026738/]. Я также рассказываю о селене в видео see.nf/nacse. Вкратце: как низкий[1804 - Xiang S, Dai Z, Man C, Fan Y. Circulating selenium and cardiovascular or all-cause mortality in the general population: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2020;195(1):55–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31368032/], так и высокий[1805 - Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium levels and all-cause, cancer, and cardiovascular mortality among US adults. Arch Intern Med. 2008;168(4):404–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18299496/] уровень селена в крови связан с преждевременной смертью, а определенные дозы селеновых добавок могут сократить вашу жизнь[1806 - Rayman MP, Winther KH, Pastor-Barriuso R, et al. Effect of long-term selenium supplementation on mortality: results from a multiple-dose, randomised controlled trial. Free Radic Biol Med. 2018;127:46–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454039/], а также ухудшить контроль сахара в крови у диабетиков[1807 - Faghihi T, Radfar M, Barmal M, et al. A randomized, placebo-controlled trial of selenium supplementation in patients with type 2 diabetes: effects on glucose homeostasis, oxidative stress, and lipid profile. Am J Ther. 2014;21(6):491–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23633679/] и увеличить риск развития диабета[1808 - Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147(4):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620655/].

А что насчет витамина С?
Витамин С, вероятно, является самым распространенным антиоксидантом в организме[1809 - Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/], но с возрастом его уровень снижается. Уровень витамина С в клетках крови людей в возрасте 85 лет и старше может быть вдвое ниже, чем в возрасте 60 лет[1810 - Camarena V, Wang G. The epigenetic role of vitamin C in health and disease. Cell Mol Life Sci. 2016;73(8):1645–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26846695/]. Уровень витамина С в мозге, по-видимому, снижается примерно на 40 % (если сравнивать людей в возрасте младше и старше 60 лет)[1811 - Schaus R. The ascorbic acid content of human pituitary, cerebral cortex, heart, and skeletal muscle and its relation to age. Am J Clin Nutr. 1957;5(1):39–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13394538/]. Может ли восстановление уровня до того, что было в молодости, быть полезным? Это уже пробовали и потерпели фиаско. Добавки витамина С не продлевают жизнь, не улучшают качество жизни и когнитивные способности, не предотвращают глазные болезни, инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и рак[1812 - Granger M, Eck P. Dietary vitamin C in human health. Adv Food Nutr Res. 2018;83:281–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29477224/].
Нет достаточных оснований утверждать, что добавки витамина С эффективно предотвращают окисление ДНК[1813 - Duarte TL, Lunec J. Review: When is an antioxidant not an antioxidant? A review of novel actions and reactions of vitamin C. Free Radic Res. 2005;39(7):671–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16036346/], а в более высоких дозах (около 900 мг) могут вызывать еще большее окислительное повреждение[1814 - Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/]. Подобная двуликая природа витамина С была продемонстрирована и на животных моделях: антиоксидант в низких дозах, но прооксидант в высоких дозах[1815 - Mendes-da-Silva RF, Lopes-de-Morais AAC, Bandim-da-Silva ME, et al. Prooxidant versus antioxidant brain action of ascorbic acid in well-nourished and malnourished rats as a function of dose: a cortical spreading depression and malondialdehyde analysis. Neuropharmacology. 2014;86:155–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25008558/]. Возможно, это объясняет, почему в ходе исследований на животных витамин С оказывал повышенное, пониженное и нейтральное влияние на продолжительность жизни[1816 - Pallauf K, Bendall JK, Scheiermann C, et al. Vitamin C and lifespan in model organisms. Food Chem Toxicol. 2013;58:255–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643700/].
Хотя прием высоких доз витамина С может привести к окислительному повреждению ДНК, его потребление также может быть ниже рекомендуемой диетической нормы (РДА). За последние 20 лет потребление витамина С в США снизилось более чем на 20 %, что в значительной степени связано с уменьшением в рационе фруктовых соков без компенсационного увеличения количества цельных фруктов. Дошло до того, что потребление витамина С у почти половины американцев сейчас недотягивает до расчетной средней потребности[1817 - Brauchla M, Dekker MJ, Rehm CD. Trends in vitamin C consumption in the United States: 1999–2018. Nutrients. 2021;13(2):420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33525516/].Каково же оптимальное потребление? Подробности смотрите в видео see.nf/vitaminc, но магическое число, по-видимому, составляет около 200 мг в день. Поскольку в одной порции фруктов и овощей может содержаться около 50 мг витамина С, то всего четыре-пять порций фруктов и овощей в день должны обеспечить идеальный уровень витамина в крови.
Еще одна причина, по которой следует избегать мегадоз витамина С, – риск образования камней в почках, по крайней мере у мужчин[1818 - Thomas LDK, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, ?kesson A. Ascorbic acid supplements and kidney stone incidence among men: a prospective study. JAMA Intern Med. 2013;173(5):386–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381591/]. У тех, кто принимает 1000 мг витамина С в день, риск в 2 раза выше: не один шанс из шестисот получить камень в почке за год, а один шанс из трехсот[1819 - Fletcher RH. The risk of taking ascorbic acid. JAMA Intern Med. 2013;173(5):388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381657/]. Мы пока не знаем, подвержены ли женщины такому же риску.
Пища для размышлений
Митохондриальная теория старения объясняет, почему животные с наименьшей скоростью образования свободных радикалов живут дольше всех. Мы можем замедлить этот процесс с помощью физических упражнений и ограничения метионина, что достигается переходом на преимущественно цельную, растительную диету[1820 - Cavuoto P, Fenech MF. A review of methionine dependency and the role of methionine restriction in cancer growth control and life-span extension. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):726–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22342103/]. При таком питании мы сокращаем потребление прооксидантных продуктов, богатых холестерином, солью, насыщенными жирами и сахаром, и увеличиваем потребление растительной пищи, которая имеет двойную пользу: усиливает и первую линию оксидантной защиты – через активацию Nrf2, и вторую линию сопротивления радикалам – с помощью природных антиоксидантных соединений, которые работают согласованно, в отличие от антиоксидантных добавок.
Чтобы замедлить старение:
• выполняйте физические упражнения;
• ограничьте потребление метионина – выбирайте растительные источники белка и снижайте общее потребление белка до рекомендуемых уровней;
• активируйте защитные механизмы Nrf2 путем употребления зеленой пищи (крестоцветные овощи) и зеленого чая;
• ешьте ягоды и другие продукты с естественной яркой окраской;
• добавляйте в блюда травы и специи, такие как корица, гвоздика, чеснок, имбирь и майоран;
• откажитесь от использования соли, сахара, продуктов, богатых насыщенными жирами и холестерином.

Сиртуины

Протяженность нитей ДНК в нашем организме составляет десятки миллиардов километров – столько, что хватит на 100 тысяч путешествий на Луну и обратно, если каждую нить размотать и уложить по прямой[1821 - Toledo C, Saltsman K. Genetics by the numbers. Inside Life Science. National Institute of General Medical Sciences. https://www.nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/genetics-by-the-numbers.aspx. Published June 12, 2012. Accessed June 28, 2021.; https://nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/Genetics-by-the-Numbers.aspx].Как же наш организм не дает этим драгоценным лентам информации перекручиваться и запутываться? Поддерживают аккуратную и красивую обмотку ДНК вокруг белков, похожих на катушки, ферменты, известные как сиртуины – они выключают (блокируют) гены, находящиеся на данном участке ДНК. Название SIRtuins расшифровывается как Silencing Information Regulator (регулятор глушения информации)[1822 - Zhang F, Wang S, Gan L, et al. Protective effects and mechanisms of sirtuins in the nervous system. Prog Neurobiol. 2011;95(3):373–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21930182/].

Хранители здорового образа жизни
После этого открытия было обнаружено множество других функций сиртуинов, в том числе их способность активировать или дезактивировать более 50 других белков[1823 - Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/]. Научное сообщество заинтересовалось этими регуляторными ферментами, поскольку повышение их активности позволяет увеличить продолжительность жизни дрожжей на 70 %[1824 - Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology. 2017;18(4):447–76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514220/], [1825 - Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317077/]. Тот же эффект был достигнут и на других модельных организмах – червях и мухах, что дает надежду на то, что аналогичных результатов можно достичь и у млекопитающих[1826 - Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/].
В нескольких исследованиях на мышах было обнаружено, что повышение регуляции сиртуинов продлевает жизнь[1827 - Satoh A, Brace CS, Rensing N, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011076/], [1828 - Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012;483(7388):218–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22367546/], но в большинстве опытов наблюдалась просто более здоровая, а не более долгая жизнь[1829 - Brenner C. Sirtuins are not conserved longevity genes. Life Metabolism. Published online September 22, 2022. https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac025/6711379. Accessed December 27, 2022.; https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/2/122/6711379], что позволило сиртуинам получить титул «хранителей здоровья млекопитающих»[1830 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/]. Помимо сохранения целостности ДНК[1831 - Wang RH, Sengupta K, Li C, et al. Impaired DNA damage response, genome instability, and tumorigenesis in SIRT1 mutant mice. Cancer Cell. 2008;14(4):312–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18835033/], активация сиртуинов улучшает восстановление ДНК[1832 - Lee SH, Lee JH, Lee HY, Min KJ. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep. 2019;52(1):24–34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6386230/], снижает уровень воспаления[1833 - Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/] и способствует поддержанию теломер[1834 - Palacios JA, Herranz D, De Bonis ML, Velasco S, Serrano M, Blasco MA. SIRT1 contributes to telomere maintenance and augments global homologous recombination. J Cell Biol. 2010;191(7):1299–313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3010065/], о чем я расскажу в следующей главе. Это приводит к улучшению показателей сахара в крови и состояния костной массы, а также к уменьшению повреждений ДНК и случаев развития рака[1835 - Morris BJ. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2013;56:133–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104101/]. Таким образом, в тех немногих случаях, когда продолжительность жизни была увеличена, речь могла идти скорее о подавлении возрастных заболеваний, чем о замедлении темпов старения как такового[1836 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/]. Как бы то ни было, этих результатов удалось добиться на мышах, и они еще не подтверждены на людях. Однако мы знаем, что не существует связи между исключительной продолжительностью жизни людей, имеющих различные варианты хотя бы одного из генов сиртуинов[1837 - Flachsbart F, Croucher PJP, Nikolaus S, et al. Sirtuin 1 (SIRT1) sequence variation is not associated with exceptional human longevity. Exp Gerontol. 2006;41(1):98–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16257164/]. Как заметил один из авторов, сиртуины, возможно, утратили свой образ «белка Мафусаила», но все еще могут быть «полезным метаболическим самаритянином»[1838 - Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):225–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22395773/].
AMPK, «фермент для измерения уровня топлива», о котором я рассказывал в главе об AMPK, повышает активность сиртуинов[1839 - Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/]. Таким образом, активация AMPK с помощью метформина[1840 - Xu W, Deng YY, Yang L, et al. Metformin ameliorates the proinflammatory state in patients with carotid artery atherosclerosis through sirtuin 1 induction. Transl Res. 2015;166(5):451–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141671/], ограничения калорийности[1841 - Dang W. The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol. 2014;12:e9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25027380/] или физических упражнений[1842 - Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/] может привести к активации сиртуинов. Но поскольку активация сиртуинов является побочным действием AMPK, употребление перед спринтерским забегом, например, спортивного или энергетического напитка с сахаром сводит на нет реакцию сиртуинов на физическую нагрузку[1843 - Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/]. И если умеренное ограничение калорийности на 15 %, то есть примерно на 350 калорий в день, не оказало никакого влияния на активность сиртуинов[1844 - Asghari S, Asghari-Jafarabadi M, Somi MH, Ghavami SM, Rafraf M. Comparison of calorie-restricted diet and resveratrol supplementation on anthropometric indices, metabolic parameters, and serum sirtuin-1 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Nutr. 2018;37(3):223–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29313746/], то сокращение калорийности на 30 % в течение 8 недель было весьма эффективным[1845 - Crujeiras AB, Parra D, Goyenechea E, Mart?nez JA. Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction. Eur J Clin Invest. 2008;38(9):672–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18837744/], но не за 5 дней[1846 - Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle. Horm Metab Res. 2012;44(9):650–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22674476/]. А вот голодание по Бухингеру (употребление только ограниченного количества соков и овощных бульонов) может повысить активность сиртуинов в течение 5 дней[1847 - Lilja S, Stoll C, Krammer U, et al. Five days periodic fasting elevates levels of longevity related Christensenella and sirtuin expression in humans. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33652686/].Того же результата можно достичь с помощью режима голодания «через день» в течение 3 недель[1848 - Heilbronn LK, Civitarese AE, Bogacka I, Smith SR, Hulver M, Ravussin E. Glucose tolerance and skeletal muscle gene expression in response to alternate day fasting. Obes Res. 2005;13(3):574–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833943/], снижения калорий до 1000 в день в течение месяца[1849 - Mansur AP, Roggerio A, Goes MFS, et al. Serum concentrations and gene expression of sirtuin 1 in healthy and slightly overweight subjects after caloric restriction or resveratrol supplementation: a randomized trial. Int J Cardiol. 2017;227:788–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28029409/] или ограничения калорийности на 25 % в течение 6 меясцев[1850 - Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341128/].
AMPK усиливает активность сиртуинов за счет повышения уровня клеточного никотинамидадениндинуклеотида (NAD
)[1851 - Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/]. NAD
является важнейшим кофактором, необходимым для активности сиртуинов. Альтернативные способы повышения уровня NAD
включают прием различных предшественников NAD
[1852 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/], о чем я расскажу в разделе «Антивозрастная восьмерка». Повышение уровня NAD
– это один из двух основных подходов к стимуляции сиртуинов[1853 - Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/]. Другой подход заключается в использовании STACs, сиртуин-активирующих соединений, наиболее известным из которых является ресвератрол[1854 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/] – природное соединение, содержащееся в кожице винограда.

Ресвератрол
Ресвератрол, «молекула красного вина»[1855 - Smoliga JM, Blanchard O. Enhancing the delivery of resveratrol in humans: if low bioavailability is the problem, what is the solution? Molecules. 2014;19(11):17154–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25347459/], стал известен[1856 - Pezzuto JM. Resveratrol: twenty years of growth, development and controversy. Biomol Ther (Seoul). 2019;27(1):1–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30332889/] в 1991 году, когда ученый из Университета Бордо[1857 - Singh CK, Liu X, Ahmad N. Resveratrol, in its natural combination in whole grape, for health promotion and disease management. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):150–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099945/] выступил в популярной телепередаче «60 минут» и объяснил так называемый французский парадокс[1858 - Сравнительно низкий уровень сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания и обилии в нем жиров. – Примеч. ред.] привычкой французов пить красное вино[1859 - Visioli F, Panaite SA, Tomе-Carneiro J. Wine’s phenolic compounds and health: a Pythagorean view. Molecules. 2020;25(18):4105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32911765/]. Как вы можете увидеть в ролике see.nf/resveratrol, теория была развенчана[1860 - Burr ML. Explaining the French paradox. J R Soc Health. 1995;115(4):217–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7562866/] после более чем 15 тысяч научных публикаций, касающихся ресвератрола[1861 - Vang O. What is new for resveratrol? Is a new set of recommendations necessary? Ann N Y Acad Sci. 2013;1290:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855460/], [1862 - Resveratrol. National Library of Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol. Accessed January 18, 2023.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol].
Как я показываю в видеоролике, данные по животным неоднозначны. Например, ресвератрол продлевает жизнь червей[1863 - Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/] и пчел[1864 - Rascоn B, Hubbard BP, Sinclair DA, Amdam GV. The lifespan extension effects of resveratrol are conserved in the honey bee and may be driven by a mechanism related to caloric restriction. Aging (Albany NY). 2012;4(7):499–508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433935/], но не мух[1865 - Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/] или блох[1866 - Kim E, Ansell CM, Dudycha JL. Resveratrol and food effects on lifespan and reproduction in the model crustacean Daphnia. J Exp Zool A Ecol Genet Physiol. 2014;321(1):48–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24133070/]. К сожалению, большинство исследований, проведенных на млекопитающих (в основном на мышах), не выявили положительного воздействия на продолжительность жизни[1867 - Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/]. Даже предполагаемая активность сиртуинов оказалась поставлена под сомнение[1868 - Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010;285(11):8340–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061378/]. Были опубликованы комментарии с заголовками «Является ли ресвератрол самозванцем?»[1869 - Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. Is resveratrol an imposter? Mol Nutr Food Res. 2015;59(1):7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25558005/] и «Многообещающая терапия или безнадежная иллюзия?»[1870 - Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health – promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151891/], в которых говорилось о том, что кажущаяся активность сиртуинов, скорее всего, является артефактом эксперимента[1871 - Артефакт эксперимента (от лат. arte – «искусственно» + factus – «сделанный») – эффект в эксперименте, возникающий вследствие дефектов методики проведения опыта. – Примеч. ред.][1872 - Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/],. Сыграло свою роль и то, что один из ведущих исследователей ресвератрола был признан виновным по 145 пунктам в подделке и фальсификации данных, что ввергло всю область в смятение[1873 - Roehr B. Cardiovascular researcher fabricated data in studies of red wine. BMJ. 2012;344:e406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250221/].
В 2014 году в редакционной статье медицинского журнала под названием «Фиаско ресвератрола» главный редактор подытожил состояние науки: «Выводы вполне однозначны: после более чем 20 лет хорошо финансируемых исследований ресвератрол не показал доказанной эффективности в организме человека»[1874 - Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/]. Однако со времени этой публикации было опубликовано более 150 клинических исследований на людях[1875 - Resveratrol clinical trial, humans from 2014/12/1–3000/12/12. National Library of Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol&filter=pubt.clinicaltrial&filter=dates.2014%2F12%2F1–3000%2F12%2F12&filter=hum_ani.humans. Accessed January 18, 2023.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol&filter=pubt.clinicaltrial&filter=dates.2014%2F12%2F1-3000%2F12%2F12&filter=hum_ani.humans]. Я представляю обновленную информацию в видео see.nf/resveratrolhealth. Не было выявлено влияния воздействия ресвератрола, попавшего в организм с продуктами питания, на воспаление, рак, сердечно-сосудистые заболевания, слабость[1876 - Rabassa M, Zamora-Ros R, Urpi-Sarda M, et al. Association of habitual dietary resveratrol exposure with the development of frailty in older age: the Invecchiare in Chianti study. Am J Clin Nutr. 2015;102(6):1534–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26490492/] или смерть[1877 - Semba RD, Ferrucci L, Bartali B, et al. Resveratrol levels and all-cause mortality in older community-dwelling adults. JAMA Intern Med. 2014;174(7):1077–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24819981/], а метаанализ рандомизированных контролируемых исследований добавок ресвератрола не выявил клинически[1878 - Omidian M, Abdolahi M, Daneshzad E, et al. The effects of resveratrol on oxidative stress markers: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2020;20(5):718–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31738139/] или даже статистически[1879 - Koushki M, Lakzaei M, Khodabandehloo H, Hosseini H, Meshkani R, Panahi G. Therapeutic effect of resveratrol supplementation on oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Postgrad Med J. 2020;96(1134):197–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31628212/] значимого влияния на системные маркеры окислительного стресса, что позволяет объяснить отсутствие очевидной защиты ДНК[1880 - Heger A, Ferk F, Nersesyan A, et al. Intake of a resveratrol-containing dietary supplement has no impact on DNA stability in healthy subjects. Mutat Res. 2012;749(1–2):82–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22981768/].
Почти по всем показателям, измеренным в рандомизированных контролируемых исследованиях диабета 2-го типа, метаболического синдрома или неалкогольной жировой болезни печени, эффект ресвератрола был в лучшем случае незначительным[1881 - Zeraattalab-Motlagh S, Jayedi A, Shab-Bidar S. The effects of resveratrol supplementation in patients with type 2 diabetes, metabolic syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease: an umbrella review of meta-analyses of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2021;114(5):1675–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34320173/], но метаанализ показал, что дозы от 5 до 500 мг дважды в день приводили к снижению уровня сахара в крови в среднем на 20 пунктов[1882 - Zhang T, He Q, Liu Y, Chen Z, Hu H. Efficacy and safety of resveratrol supplements on blood lipid and blood glucose control in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:5644171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34484395/]. Кроме того, при длительном контроле наблюдалось значительное улучшение уровня сахара в крови (HbA1c), хотя и в непродолжительных исследованиях[1883 - Zeraattalab-Motlagh S, Jayedi A, Shab-Bidar S. The effects of resveratrol supplementation in patients with type 2 diabetes, metabolic syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease: an umbrella review of meta-analyses of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2021;114(5):1675–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34320173/]. Какой смысл в долгосрочном контроле, если ресвератрол работает только в исследованиях продолжительностью менее 3 месяцев? Что ж, было проведено исследование, показавшее ускоренное заживление язв диабетической стопы[1884 - Bashmakov YK, Assaad-Khalil SH, Abou Seif M, et al. Resveratrol promotes foot ulcer size reduction in type 2 diabetes patients. ISRN Endocrinol. 2014;2014:816307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24701359/] – одной из основных причин ампутаций нижних конечностей[1885 - Moxey PW, Gogalniceanu P, Hinchliffe RJ, et al. Lower extremity amputations – a review of global variability in incidence. Diabet Med. 2011;28(10):1144–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388445/].
В ролике see.nf/resveratrolclinical я рассказываю о том, какую еще клиническую пользу может принести добавка ресвератрола. У крыс[1886 - Bhattarai G, Poudel SB, Kook SH, Lee JC. Resveratrol prevents alveolar bone loss in an experimental rat model of periodontitis. Acta Biomater. 2016;29:398–408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26497626/] и мышей[1887 - Zhen L, Fan DS, Zhang Y, Cao XM, Wang LM. Resveratrol ameliorates experimental periodontitis in diabetic mice through negative regulation of TLR4 signaling. Acta Pharmacol Sin. 2015;36(2):221–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25530164/] ресвератрол помогает смягчить последствия экспериментально вызванного пародонтита – воспалительного заболевания десен. Однако он не останавливает прогрессирование хронического пародонтита у людей[1888 - Javid AZ, Hormoznejad R, Yousefimanesh HA, Haghighi-Zadeh MH, Zakerkish M. Impact of resveratrol supplementation on inflammatory, antioxidant, and periodontal markers in type 2 diabetic patients with chronic periodontitis. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(4):2769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405706/]. Однако ресвератрол может помочь при воспалительном заболевании кишечника – язвенном колите[1889 - Samsamikor M, Daryani NE, Asl PR, Hekmatdoost A. Resveratrol supplementation and oxidative/anti-oxidative status in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Arch Med Res. 2016;47(4):304–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27664491/], [1890 - Samsami-Kor M, Daryani NE, Asl PR, Hekmatdoost A. Anti-inflammatory effects of resveratrol in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Arch Med Res. 2015;46(4):280–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26002728/] и остеоартрите коленного сустава[1891 - Hussain SA, Marouf BH, Ali ZS, Ahmmad RS. Efficacy and safety of co-administration of resveratrol with meloxicam in patients with knee osteoarthritis: a pilot interventional study. Clin Interv Aging. 2018;13:1621–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30233159/].
Ресвератрол обладает определенной эстрогенной активностью[1892 - Qasem RJ. The estrogenic activity of resveratrol: a comprehensive review of in vitro and in vivo evidence and the potential for endocrine disruption. Crit Rev Toxicol. 2020;50(5):439–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32744480/], и хотя, по-видимому, не спасает от гормональных мигреней[1893 - Dzator JSA, Howe PRC, Coupland KG, Wong RHX. A randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial of resveratrol supplementation for prophylaxis of hormonal migraine. Nutrients. 2022;14(9):1763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35565731/], он помогает при некоторых симптомах синдрома поликистозных яичников (PCOS)[1894 - Mansour A, Samadi M, Sanginabadi M, et al. Effect of resveratrol on menstrual cyclicity, hyperandrogenism and metabolic profile in women with PCOS. Clin Nutr. 2021;40(6):4106–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33610422/] и менопаузы[1895 - Zaw JJT, Howe PRC, Wong RHX. Long-term resveratrol supplementation improves pain perception, menopausal symptoms, and overall well-being in postmenopausal women: findings from a 24-month randomized, controlled, crossover trial. Menopause. 2020;28(1):40–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32881835/]. К сожалению, метаанализ исследований, посвященных применению ресвератрола для улучшения качества костей, не выявил значительного влияния на маркеры здоровья костей или минеральную плотность костной ткани позвоночника, бедер и всего скелета[1896 - Li Q, Yang G, Xu H, Tang S, Lee WYW. Effects of resveratrol supplementation on bone quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Complement Med Ther. 2021;21(1):214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34420523/]. То же самое можно сказать и о когнитивных эффектах, в результате чего в одном из систематических обзоров было высказано предположение, что ресвератрол может быть «когнитивным усилителем только для мышей»[1897 - Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, et al. Enhancing the bioavailability of resveratrol by combining it with piperine. Mol Nutr Food Res. 2011;55(8):1169–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21714124/]. Крупнейшее исследование ресвератрола для лечения болезни Альцгеймера даже показало, что у пациентов, включенных в группу ресвератрола, процесс уменьшения объема мозга ускорился по сравнению с группой плацебо[1898 - Turner RS, Thomas RG, Craft S, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology. 2015;85(16):1383-91 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4626244/].
Отрицательные или нулевые результаты часто игнорируются сообществом исследователей ресвератрола[1899 - Gliemann L. What are the chances that resveratrol will be the drug of tomorrow? Pharmacol Res. 2018;129:139–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29425727/]. Как показано в ролике see.nf/resveratrolsafety, нет долгосрочных данных о безопасности[1900 - Semba RD, Ferrucci L, Bartali B, et al. Resveratrol levels and all-cause mortality in older community-dwelling adults. JAMA Intern Med. 2014;174(7):1077–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24819981/], но даже при приеме добавок, которые считаются «безопасными»[1901 - Wahab A, Gao K, Jia C, et al. Significance of resveratrol in clinical management of chronic diseases. Molecules. 2017;22(8):1329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28820474/] (от 150 до 250 мг в день), было обнаружено, что ресвератрол может снижать эффективность тренировок, ухудшая физическую форму как у молодых[1902 - Scribbans TD, Ma JK, Edgett BA, et al. Resveratrol supplementation does not augment performance adaptations or fibre-type-specific responses to high-intensity interval training in humans. Appl Physiol Nutr Metab. 2014;39(11):1305–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25211703/], так и у пожилых людей[1903 - Gliemann L, Schmidt JF, Olesen J, et al. Resveratrol blunts the positive effects of exercise training on cardiovascular health in aged men. J Physiol. 2013;591(Pt 20):5047–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878368/].
В одном из недавних обзоров на эти результаты исследований отреагировали слишком резко, предложив «не употреблять продукты, содержащие ресвератрол, во время тренировок»[1904 - Meng X, Zhou J, Zhao CN, Gan RY, Li HB. Health benefits and molecular mechanisms of resveratrol: a narrative review. Foods. 2020;9(3):340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32183376/]. Но чтобы получить даже низкую дозу в 150 мг, придется съесть более 100 фунтов[1905 - 45,36 кг. – Примеч. ред.] винограда[1906 - Dybkowska E, Sadowska A, Swiderski F, Rakowska R, Wysocka K. The occurrence of resveratrol in foodstuffs and its potential for supporting cancer prevention and treatment. A review. Rocz Panstw Zakl Hig. 2018;69(1):5–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29517181/].Выводы о снижении эффективности тренировок при приеме дополнительного ресвератрола, однако, обоснованы, учитывая предполагаемый механизм его действия. Считается, что активация сиртуинов ресвератролом происходит через активацию топливного датчика организма AMPK путем нарушения выработки энергии в митохондриях клеток[1907 - Morris BJ. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2013;56:133–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104101/]. Клетки мыши реагируют на это увеличением количества митохондрий[1908 - Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1a. Cell. 2006;127(6):1109–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17112576/], но клетки человека, по-видимому, не делают этого[1909 - Timmers S, Konings E, Bilet L, et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab. 2011;14(5):612–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22055504/]. Таким образом, снижение результативности физических упражнений можно объяснить эффектом ресвератрола, лимитирующего энергопотребление.
Шумиха вокруг ресвератрола, говорится в одном из обзоров, может оказаться «не более чем маркетинговым ходом, использующим в качестве прикрытия опубликованные исследования, проведенные не на людях и прошедшие рецензирование»[1910 - Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health – promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151891/]. Исследование пожилых людей, занимающихся фитнесом, было частично поддержано производителем добавок с ресвератролом. Однако, к чести исследователей, на гневное письмо консультанта компании, производящей добавки, они ответили, что «…считаем, что мы, ученые, обязаны сообщать о том, что мы находим, а не искажать наши выводы в угоду коммерческим интересам»[1911 - Gliemann L, Olesen J, Biens? RS, et al. Reply from Lasse Gliemann, Jesper Olesen, Rasmus Sj?rup Biens?, Stefan Peter Mortensen, Michael Nyberg, Jens Bangsbo, Henriette Pilegaard and Ylva Hellsten. J Physiol. 2014;592(Pt 3):553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24488075/].

Как насчет яблок?
Ресвератрол, возможно, является наиболее известным из белков STAC, однако открыты тысячи других[1912 - Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/]. In vitro было показано, что экстракты яблок активируют сиртуины, а также AMPK и аутофагию, подавляя при этом сигналы mTOR[1913 - Li D, Cui Y, Wang X, Liu F, Li X. Apple polyphenol extract alleviates lipid accumulation in free-fatty-acid-exposed HepG2 cells via activating autophagy mediated by SIRT1/AMPK signaling. Phytother Res. 2021;35(3):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33037751/]. Поэтому неудивительно, что метаанализ популяционных исследований показал: у тех, кто ест больше яблок, риск преждевременной смерти на 15 % ниже[1914 - Gayer BA, Avendano EE, Edelson E, Nirmala N, Johnson EJ, Raman G. Effects of intake of apples, pears, or their products on cardiometabolic risk factors and clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. Curr Dev Nutr. 2019;3(10):nzz109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667463/]. Сколько это – «больше яблок»? Всего четверть яблока в день! В одном из исследований, в котором рассматривалось самое большое потребление яблок – половина яблока в день, – риск преждевременной смерти был снижен на 35 % по сравнению с теми, кто съедал менее одного яблока в месяц[1915 - Hodgson JM, Prince RL, Woodman RJ, et al. Apple intake is inversely associated with all-cause and disease-specific mortality in elderly women. Br J Nutr. 2016;115(5):860–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26787402/]. В течение жизни это означает примерно четыре дополнительных года жизни[1916 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/]. Забудьте о враче. Яблоко в день может уберечь и от гробовщика.
Было обнаружено, что один фитонутриент яблока, флоридзин, усиливает экспрессию сиртуинов и увеличивает продолжительность жизни дрожжей, хотя при этом также повышается уровень антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы, поэтому неясно, насколько важной оказывается роль сиртуина[1917 - Xiang L, Sun K, Lu J, et al. Anti-aging effects of phloridzin, an apple polyphenol, on yeast via the SOD and Sir2 genes. Biosci Biotechnol Biochem. 2011;75(5):854–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21597195/]. По крайней мере, у плодовых мушек увеличение средней продолжительности жизни под действием яблочного экстракта требует наличия неповрежденных антиоксидантных ферментов, что позволяет предположить, что это скорее антиоксидантный эффект[1918 - Peng C, Chan HYE, Huang Y, Yu H, Chen ZY. Apple polyphenols extend the mean lifespan of Drosophila melanogaster. J Agric Food Chem. 2011;59(5):2097–106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21319854/]. Даже просто яблочная клетчатка (пектин) увеличивала продолжительность жизни, причем не только за счет опосредованного снижения калорийности (ограничение рациона за счет добавления в него клетчатки). Группа, получавшая пектин, на самом деле съедала больше пищи, но при этом жила дольше[1919 - Shaposhnikov M, Latkin D, Plyusnina E, et al. The effects of pectins on life span and stress resistance in Drosophila melanogaster. Biogerontology. 2014;15(2):113–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24305778/].Однако целое яблоко может быть лучше, чем сумма его частей.
Добавление мякоти яблока к мутантным дрожжам, которые обычно живут около 10 дней, увеличило продолжительность их жизни до 11 дней, а добавление кожуры яблока – до 14 дней. Похоже, что большая часть полезных веществ находится в кожуре, не так ли? Как вы думаете, что произойдет, если добавить и мякоть, и кожуру? Я предположил, что добавление целого яблока приведет к тому, что продолжительность жизни дрожжей будет колебаться от 11 до 14 дней, поскольку компоненты кожуры будут разбавлены, но я ошибся. Целое яблоко увеличило продолжительность жизни более чем в два раза, доведя ее до 21 дня[1920 - Palermo V, Mattivi F, Silvestri R, La Regina G, Falcone C, Mazzoni C. Apple can act as anti-aging on yeast cells. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:491759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22970337/].
Аналогичным образом экстракты цельных яблок увеличивали среднюю продолжительность жизни C. elegans на 39 %, что более чем в 3 раза превышает 12 %, достигнутые при использовании субфракции очищенных соединений яблок (хотя в этих исследованиях использовались разные яблоки – Red Delicious[1921 - Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/] и Fuji соответственно). По крайней мере, у C. elegans была подтверждена зависимость увеличения продолжительности жизни от сиртуина[1922 - Sunagawa T, Shimizu T, Kanda T, Tagashira M, Sami M, Shirasawa T. Procyanidins from apples (Malus pumila Mill.) extend the lifespan of Caenorhabditis elegans. Planta Med. 2011;77(2):122–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20717869/].
Если компоненты яблочной кожуры и мякоти могут оказывать синергическое действие, обеспечивая преимущества, превышающие сумму частей, то как насчет сочетания яблок и черники? У C. elegans экстракты как яблок, так и черники продлевают жизнь, однако использование только половины объема каждого из них, но одновременно, дает гораздо лучший результат, чем экстракты яблок и черники в отдельности[1923 - Song B, Wang H, Xia W, Zheng B, Li T, Liu RH. Combination of apple peel and blueberry extracts synergistically induced lifespan extension via DAF-16 in Caenorhabditis elegans. Food Funct. 2020;11(7):6170–85. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/FO/D0FO00718H]. Подобные наблюдения подтверждают мысль о том, что при любой возможности мы должны стремиться употреблять в пищу комбинации цельных продуктов, а не отдельные компоненты и уж тем более – полезные вещества в виде таблеток.

Королева пряностей
Существуют ли какие-нибудь «сиртфуды» – продукты, активирующие сиртуин[1924 - Pallauf K, Giller K, Huebbe P, Rimbach G. Nutrition and healthy ageing: calorie restriction or polyphenol-rich “MediterrAsian” diet? Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:707421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24069505/]? Многочисленные пищевые компоненты повышают активность сиртуинов в клетках в чашке Петри, но лишь немногие из них были испытаны на людях[1925 - Wu X, Cao N, Fenech M, Wang X. Role of sirtuins in maintenance of genomic stability: relevance to cancer and healthy aging. DNA Cell Biol. 2016;35(10):542–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27380140/]. Двести микрограммов селена в день в течение 10 недель могут повысить экспрессию сиртуинов[1926 - Khazdouz M, Daryani NE, Alborzi F, et al. Effect of selenium supplementation on expression of SIRT1 and PGC-1a genes in ulcerative colitis patients: a double blind randomized clinical trial. Clin Nutr Res. 2020;9(4):284–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33204668/], но как я отмечаю в see.nf/nacse, такая доза при длительном применении повышает риск развития диабета[1927 - Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147(4):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620655/].Куркумин – пигмент, придающий куркуме желтый цвет, – работает in vitro[1928 - Fusi J, Bianchi S, Daniele S, et al. An in vitro comparative study of the antioxidant activity and SIRT1 modulation of natural compounds. Biomed Pharmacother. 2018;101:805–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29525677/] и в животной модели[1929 - Yang Y, Duan W, Lin Y, et al. SIRT1 activation by curcumin pretreatment attenuates mitochondrial oxidative damage induced by myocardial ischemia reperfusion injury. Free Radic Biol Med. 2013;65:667–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23880291/], но не справляется с задачей существенного изменения экспрессии генов сиртуинов у людей, даже после ежедневного приема четверти чашки куркумы в течение нескольких месяцев[1930 - Heshmati J, Golab F, Morvaridzadeh M, et al. The effects of curcumin supplementation on oxidative stress, Sirtuin-1 and peroxisome proliferator activated receptor ? coactivator 1a gene expression in polycystic ovarian syndrome (PCOS) patients: a randomized placebo-controlled clinical trial. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(2):77–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31991296/]. Однако есть одна специя, которая может сработать, – это кардамон.
Зеленый кардамон (Elettaria cardamomum), относящийся к семейству имбирных, известен как «королева специй»[1931 - Daneshi-Maskooni M, Keshavarz SA, Qorbani M, et al. Green cardamom supplementation improves serum irisin, glucose indices, and lipid profiles in overweight or obese non-alcoholic fatty liver disease patients: a double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30871514/]. В исследовании, в котором участвовали пациенты с жировой болезнью печени, у тех, кто принимал по половине чайной ложки кардамона три раза в день во время еды в течение 3 месяцев, не только улучшились показатели функции печени и маркеров системного воспаления, но и значительно повысился уровень сиртуинов в крови[1932 - Daneshi-Maskooni M, Keshavarz SA, Qorbani M, et al. Green cardamom increases Sirtuin-1 and reduces inflammation in overweight or obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: a double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. Nutr Metab (Lond). 2018;15:63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30263038/]. В настоящее время мы не совсем уверены в происхождении и значении сиртуинов в крови. Это не гормон. Каждая клетка, по-видимому, вырабатывает и использует свои собственные сиртуины внутри себя. Однако с возрастом уровень сиртуинов в крови снижается[1933 - Zhong Y, Chen AF, Zhao J, Gu YJ, Fu GX. Serum levels of cathepsin D, sirtuin1, and endothelial nitric oxide synthase are correlatively reduced in elderly healthy people. Aging Clin Exp Res. 2016;28(4):641–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26462844/], а ускорение его снижения связано с возрастными нарушениями, такими как мышечная слабость[1934 - Kumar R, Mohan N, Upadhyay AD, et al. Identification of serum sirtuins as novel noninvasive protein markers for frailty. Aging Cell. 2014;13(6):975–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25100619/], когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера[1935 - Kumar R, Chaterjee P, Sharma PK, et al. Sirtuin1: a promising serum protein marker for early detection of Alzheimer’s disease. PLoS One. 2013;8(4):e61560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23613875/], что позволяет предположить, что они могут являться биомаркером старения[1936 - Yanagisawa S, Papaioannou AI, Papaporfyriou A, et al. Decreased serum sirtuin-1 in COPD. Chest. 2017;152(2):343–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28506610/].
В качестве бонуса такая же доза кардамона в течение 2–3 месяцев может значительно улучшить показатели маркеров воспаления и окислительного стресса[1937 - Kazemi S, Yaghooblou F, Siassi F, et al. Cardamom supplementation improves inflammatory and oxidative stress biomarkers in hyperlipidemic, overweight, and obese pre-diabetic women: a randomized double-blind clinical trial. J Sci Food Agric. 2017;97(15):5296–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28480505/] и стать безопасным, дешевым и удобным способом снижения уровня триглицеридов в крови примерно на 20 пунктов (мг/дл)[1938 - Shekarchizadeh-Esfahani P, Arab A, Ghaedi E, Hadi A, Jalili C. Effects of cardamom supplementation on lipid profile: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Phytother Res. 2020;34(3):475–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31755188/]. Мне нравится добавлять его в чай и в какао. Сообщений о значительных побочных эффектах при приеме таких доз не поступало, хотя долгосрочных наблюдений пока нет[1939 - Daneshi-Maskooni M, Keshavarz SA, Qorbani M, et al. Green cardamom supplementation improves serum irisin, glucose indices, and lipid profiles in overweight or obese non-alcoholic fatty liver disease patients: a double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30871514/].

AGEs уничтожают сиртуины
Нужно ли опасаться чего-то, желая сохранить функцию сиртуинов? У курильщиков снижен уровень сиртуинов в легких[1940 - Rajendrasozhan S, Yang SR, Kinnula VL, Rahman I. SIRT1, an antiinflammatory and antiaging protein, is decreased in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(8):861–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18174544/], а экстракты сигаретного дыма in vitro заметно подавляют активность сиртуинов в клетках легких[1941 - Caito S, Rajendrasozhan S, Cook S, et al. SIRT1 is a redox-sensitive deacetylase that is post-translationally modified by oxidants and carbonyl stress. FASEB J. 2010;24(9):3145–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20385619/]. Возможно, этому способствуют содержащиеся в дыме конечные продукты гликирования (AGE), поскольку сами по себе AGEs блокируют экспрессию сиртуинов in vitro, а скармливание AGEs мышам вызывает дефицит сиртуинов в мозге, а также ухудшение обучения и памяти[1942 - Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/]. К сожалению, как мы узнали из главы «Гликирование», люди также подвергаются воздействию пищевых AGEs.
Все чаще активность сиртуинов рассматривается в качестве важного элемента защиты от деменции Альцгеймера[1943 - Rizzi L, Roriz-Cruz M. Sirtuin 1 and Alzheimer’s disease: an up-to-date review. Neuropeptides. 2018;71:54–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30007474/]. Тот факт, что потребление AGEs с пищей связано со снижением экспрессии сиртуинов, может помочь объяснить, почему высокое содержание AGEs в крови, мозге и пищевых продуктах ассоциируется со снижением когнитивных способностей у пожилых людей. Исследователи пришли к выводу, что дефицит сиртуинов в организме человека «можно предотвратить и обратить вспять путем снижения содержания AGEs», а значит, отказ от продуктов с высоким содержанием AGEs может стать новой стратегией борьбы с эпидемией болезни Альцгеймера[1944 - Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/]. Однако пищевые AGEs вряд ли играют центральную роль в регуляции сиртуинов, так как при кросс-секционном сравнении здоровых всеядных, вегетарианцев и веганов различий в экспрессии или активности сиртуинов обнаружено не было[1945 - Potthast AB, Nebl J, Wasserfurth P, et al. Impact of nutrition on short-term exercise-induced sirtuin regulation: vegans differ from omnivores and lacto-ovo vegetarians. Nutrients. 2020;12(4):1004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32260570/].

Пища для размышлений
Сиртуины – это класс белков-регуляторов, которые, по-видимому, играют ключевую роль в защите от различных возрастных заболеваний, хотя их роль в долголетии сомнительна[1946 - Brenner C. Sirtuins are not conserved longevity genes. Life Metabolism. Published online September 22, 2022. https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac025/6711379. Accessed December 27, 2022.; https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/2/122/6711379]. Зависимость сиртуинов от молекулы NAD
может повышаться под воздействием всего, что повышает уровень NAD
, в том числе активации AMPK. Некоторые продукты питания и добавки могут активировать сиртуины и другими способами, однако исследования ресвератрола в значительной степени разочаровали и вызвали определенные сомнения в его безопасности.
Чтобы замедлить старение:
• ежедневно повышайте уровень клеточного NAD
(см. главу «NAD
»);
• соблюдайте рекомендации по активации AMPK (см. главу «AMPK»);
• ешьте яблоки и экспериментируйте с добавлением кардамона в блюда;
• не курите;
• откажитесь от продуктов с высоким содержанием AGEs (см. главу «Гликирование»).

Теломеры

В каждой из наших клеток имеется 46 нитей ДНК, свернутых в хромосомы. На конце каждой хромосомы находится защитный колпачок, называемый теломерой, который предохраняет ДНК от истирания или слияния с другими хромосомами[1947 - Boccardi V, Mecocci P. Telomerase activation and human health-span: an open issue. Aging Clin Exp Res. 2018;30(2):221–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28470632/], подобно тому как пластиковые наконечники на концах шнурков не дают им расплестись. (Слово «теломера» происходит от греческих слов telos – «конец» и meros – «часть»[1948 - Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019;20(5):299–309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760854/].) Однако при каждом делении клетки часть этого колпачка теряется. Когда теломеры становятся критически короткими, оголенные концы хромосом выглядят как двухцепочечные разрывы ДНК, что является аварийным сигналом, посылающим поврежденные клетки на смерть[1949 - Herrmann W, Herrmann M. The importance of telomere shortening for atherosclerosis and mortality. J Cardiovasc Dev Dis. 2020;7(3):29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32781553/]. Считается, что организм делает это специально, чтобы защитить нас от рака[1950 - Serrano M, Blasco MA. Cancer and ageing: convergent and divergent mechanisms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):715–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17717516/].

На взводе
Помните «предел Хейфлика» из главы «Клеточное старение»? Укорочение теломер – это механизм, с помощью которого многие клетки не могут делиться более 50 раз[1951 - Bonaf? M, Sabbatinelli J, Olivieri F. Exploiting the telomere machinery to put the brakes on inflamm-aging. Ageing Res Rev. 2020;59:101027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32068123/]. Этот предел клеточного бессмертия может ограничивать потенциал нашей жизни, но может и защищать нас от образования опухолей. Это объясняет, например, почему у людей европейского происхождения теломеры короче, чем у выходцев из Африки южнее Сахары[1952 - Stone RC, Horvath K, Kark JD, Susser E, Tishkoff SA, Aviv A. Telomere length and the cancer – atherosclerosis trade-off. PLoS Genet. 2016;12(7):e1006144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27386863/]. Светлый оттенок кожи европейцев делает их более восприимчивыми к раку кожи – меланоме, поэтому их клетки, вероятно, были вынуждены адаптироваться. Это может быть еще одним примером антагонистической плейотропии[1953 - Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019;20(5):299–309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760854/]. То, что могло помочь нам достичь репродуктивного возраста и передать по наследству свои гены (не умереть от рака в детстве), может мешать здоровому старению и долголетию (происходит засорение тканей зомбированными стареющими клетками в результате критического укорочения теломер)[1954 - Saretzki G. Telomeres, telomerase and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:221–308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779012/].
При рождении длина теломер достигает максимума, но затем по мере старения, они постепенно разрушаются[1955 - Rizvi S, Raza ST, Mahdi F. Telomere length variations in aging and age-related diseases. Curr Aging Sci. 2014;7(3):161–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25612739/]. Поэтому теломеры часто называют «часами жизни»[1956 - Wang J, Liu Y, Xia Q, et al. Potential roles of telomeres and telomerase in neurodegenerative diseases. Int J Biol Macromol. 2020;163:1060–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32673712/]. По тому, насколько изменяется длина теломер от года к году, можно приблизительно определить скорость биологического старения. Два человека могут иметь одинаковый хронологический возраст, но скорость клеточного старения у них может быть разная. Например, если вы выкуриваете по пачке сигарет в день в течение 10 лет, ваши клетки стареют и проживают примерно на 3 года меньше, а ежедневное употребление всего одного стакана сладкой газировки сократит жизнь клеток почти на 2 года[1957 - Leung CW, Laraia BA, Needham BL, et al. Soda and cell aging: associations between sugar-sweetened beverage consumption and leukocyte telomere length in healthy adults from the National Health and Nutrition Examination Surveys. Am J Public Health. 2014;104(12):2425–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25322305/].
Наши теломеры начинают укорачиваться с момента рождения, а когда их не станет, то и нас тоже не станет. Хотя это и грубое упрощение, но они подобны предохранителю жизни. Быстрое укорочение теломер было определено как ключевой биомаркер ускоренного старения, болезней и сокращения продолжительности жизни[1958 - Huang Z, Liu C, Ruan Y, et al. Dynamics of leukocyte telomere length in adults aged 50 and older: a longitudinal population-based cohort study. GeroScience. 2021;43(2):645–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469834/]. Оно ассоциируется с артритом, диабетом, болезнями сердца, почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, болезнями легких, остеопорозом, инсультом и потерей зрения[1959 - Prieto-Oliveira P. Telomerase activation in the treatment of aging or degenerative diseases: a systematic review. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):599–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33001374/]. Уменьшение длины теломер также связано со снижением мышечной массы и работоспособности (измеряемой силой хвата)[1960 - Zhou J, Wang J, Shen Y, et al. The association between telomere length and frailty: a systematic review and meta-analysis. Exp Gerontol. 2018;106:16–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29518479/], а также иммунной функции. Когда вирус простуды капают в нос людям, вероятность заболеть значительно выше у тех, кто имеет более короткие теломеры в ключевых иммунных клетках[1961 - Cohen S, Janicki-Deverts D, Turner RB, et al. Association between telomere length and experimentally induced upper respiratory viral infection in healthy adults. JAMA. 2013;309(7):699–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23423415/]. Болезнь Альцгеймера, хотя и необязательно когнитивные нарушения в целом[1962 - Zhan Y, Clements MS, Roberts RO, et al. Association of telomere length with general cognitive trajectories: a meta-analysis of four prospective cohort studies. Neurobiol Aging. 2018;69:111–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29870951/], является одним из возрастных заболеваний, наиболее тесно связанных с короткими теломерами[1963 - Smith L, Luchini C, Demurtas J, et al. Telomere length and health outcomes: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies. Ageing Res Rev. 2019;51:1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30776454/]. Короткие концы могут привести к быстрому концу жизни.

Внешность может говорить о многом
Крупномасштабные исследования показали, что у испытуемых с самыми короткими теломерами риск смертности увеличивался на 17–66 % по сравнению с теми, у кого они были длиннее[1964 - Herrmann W, Herrmann M. The importance of telomere shortening for atherosclerosis and mortality. J Cardiovasc Dev Dis. 2020;7(3):29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32781553/]. Другими словами, более длинные теломеры могут означать более долгую жизнь. Например, исследования сотен близнецов показали, что близнец с более короткими теломерами чаще умирал раньше[1965 - Zhan Y, Liu XR, Reynolds CA, Pedersen NL, H?gg S, Clements MS. Leukocyte telomere length and all-cause mortality: a between-within twin study with time-dependent effects using generalized survival models. Am J Epidemiol. 2018;187(10):2186–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29961868/], а второй, с более длинными теломерами, не только жил дольше, но и выглядел моложе[1966 - Christensen K, Thinggaard M, McGue M, et al. Perceived age as clinically useful biomarker of ageing: cohort study. BMJ. 2009;339:b5262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20008378/].
Выглядеть «старше своего возраста» – это показатель плохого здоровья и очевидный предиктор смертности, вне зависимости от физического и психического состояния. Когда медсестрам-гериатрам были предоставлены фотографии сотен пар близнецов, они смогли определить, кто из них с большей вероятностью умрет первым, просто на основании того, кто из близнецов выглядел старше. Визуальная оценка возраста также связана с длиной теломер[1967 - Christensen K, Thinggaard M, McGue M, et al. Perceived age as clinically useful biomarker of ageing: cohort study. BMJ. 2009;339:b5262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20008378/]. Те, кто родился с генетической предрасположенностью к более длинным теломерам, в зрелом возрасте выглядят моложе сверстников, и именно этот фактор[1968 - Zhan Y, H?gg S. Association between genetically predicted telomere length and facial skin aging in the UK Biobank: a Mendelian randomization study. GeroScience. 2021;43(3):1519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33033864/], а не какая-то третья переменная, например курение, которое одновременно старит внешность и сокращает теломеры[1969 - Astuti Y, Wardhana A, Watkins J, Wulaningsih W. Cigarette smoking and telomere length: a systematic review of 84 studies and meta-analysis. Environ Res. 2017;158:480–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28704792/], можно назвать в качестве причины внешней моложавости.
Как и следовало ожидать, у женщин теломеры длиннее, чем у мужчин, и скорость эрозии теломер предположительно ниже, что соответствует тому факту, что женщины, как правило, живут дольше[1970 - Aviv A, Shay JW. Reflections on telomere dynamics and ageing-related diseases in humans. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018;373(1741):20160436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29335375/]. Скорость укорочения теломер является мощным предиктором продолжительности жизни как среди видов[1971 - Whittemore K, Vera E, Mart?nez-Nevado E, Sanpera C, Blasco MA. Telomere shortening rate predicts species life span. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(30):15122–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31285335/], так и внутри них. Так, этот показатель исследован на 15 различных породах собак: они, к сожалению, теряют свои теломеры примерно в 10 раз быстрее, чем люди, и продолжительность их жизни примерно в 10 раз короче человеческой[1972 - Fick LJ, Fick GH, Li Z, et al. Telomere length correlates with life span of dog breeds. Cell Rep. 2012;2(6):1530–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23260664/].

Биологические часы
И все же: длина теломер – это причина старения или следствие? Мыши, манипуляции с которыми при рождении приводили к увеличению длины теломер, живут дольше и здоровее[1973 - Mu?oz-Lorente MA, Cano-Martin AC, Blasco MA. Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans. Nat Commun. 2019;10(1):4723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31624261/]. Доказательством причинно-следственной связи у человека служат редкие генетические нарушения, которые проявляются в виде ускоренного старения – от ранней седины и пигментации кожи до преждевременных сердечных приступов[1974 - Blackburn EH, Epel ES, Lin J. Human telomere biology: a contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science. 2015;350(6265):1193–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785477/]. Считается, что укорочение теломер активно стимулирует старение через клеточный сенисценс и сопутствующее ему воспаление SASP[1975 - Zhu Y, Liu X, Ding X, Wang F, Geng X. Telomere and its role in the aging pathways: telomere shortening, cell senescence and mitochondria dysfunction. Biogerontology. 2019;20(1):1–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30229407/] (см. главу «Клеточное старение»).
Представление о теломерах как о постоянно тикающих биологических часах не совсем точно[1976 - Blackburn EH, Epel ES, Lin J. Human telomere biology: a contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science. 2015;350(6265):1193–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785477/]. Взяв ДНК из пятна крови на месте преступления, криминалисты могут приблизительно определить возраст человека по длине теломер клетки крови[1977 - Tsuji A, Ishiko A, Takasaki T, Ikeda N. Estimating age of humans based on telomere shortening. Forensic Sci Int. 2002;126(3):197–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12062940/], но скорость укорочения и базовая длина у разных людей сильно различаются[1978 - Huang Z, Liu C, Ruan Y, et al. Dynamics of leukocyte telomere length in adults aged 50 and older: a longitudinal population-based cohort study. GeroScience. 2021;43(2):645–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469834/]. В среднем по взрослой популяции наблюдается постоянное, неумолимое ежегодное уменьшение длины теломер, но разброс индивидуальных особенностей таков, что нередко можно встретить 80-летнего человека, длина теломер которого такая же, как у 30-летнего[1979 - Blackburn EH. Telomeres and telomerase: the means to the end (Nobel lecture). Angew Chemie Int Ed Engl. 2010;49(41):7405–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20821774/].
Кроме того, существует изменчивость внутри одного человека и даже внутри одной клетки одного человека. Каждая клетка имеет 92 теломеры, закрывающие оба конца наших 46 хромосом[1980 - Laberthonni?re C, Magdinier F, Robin JD. Bring it to an end: does telomeres size matter? Cells. 2019;8(1):30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30626097/]. Достаточно одной критически короткой теломеры, чтобы вся клетка вошла в спираль старения или смерти[1981 - Saretzki G. Telomeres, telomerase and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:221–308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779012/]. В большинстве исследований отслеживается средняя длина теломер человека, как правило, по его клеткам крови, однако длина наших самых коротких теломер может быть более точным предсказателем оставшихся здоровых лет жизни[1982 - Boccardi V, Mecocci P. Telomerase activation and human health-span: an open issue. Aging Clin Exp Res. 2018;30(2):221–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28470632/]. К счастью, существует способ не только замедлить скорость истощения теломер, но и восстановить самые короткие теломеры.

Восстановление
Мафусаил – остистая межгорная сосна, растущая в Национальном лесу Инио в Калифорнии, – самое древнее из всех зарегистрированных на Земле живых существ. Ему 4850 лет. Только представьте: Мафусаил жил за несколько столетий до начала строительства египетских пирамид. Концентрация фермента, обнаруженного в корнях остистых сосен, по-видимому, достигает своего пика через несколько тысяч лет жизни деревьев и фактически восстанавливает теломеры[1983 - Flanary BE, Kletetschka G. Analysis of telomere length and telomerase activity in tree species of various life-spans, and with age in the bristlecone pine Pinus longaeva. Biogerontology. 2005;6(2):101–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034678/]. Ученые назвали этот фермент теломеразой. Узнав, что нужно искать, они обнаружили, что этот фермент присутствует и в наших клетках.
Это и понятно. Если бы у нас не было механизма поддержания теломер в яичках и яичниках, чтобы сперматозоиды и яйцеклетки начинали жизнь с полностью неповрежденными теломерами, то каждое поколение начиналось бы как минимум с пубертатной потери теломер[1984 - Wright WE, Piatyszek MA, Rainey WE, Byrd W, Shay JW. Telomerase activity in human germline and embryonic tissues and cells. Dev Genet. 1996;18(2):173–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8934879/]. А как объяснить рак? Подавляющее большинство раковых клеток увеличивают активность теломеразы для достижения эффективного бессмертия[1985 - Shay JW, Bacchetti S. A survey of telomerase activity in human cancer. Eur J Cancer. 1997;33(5):787–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9282118/]. Однако в большинстве клеток теломераза становится относительно неактивной после рождения, поэтому наши теломеры обычно теряют свою силу год за годом[1986 - Lulkiewicz M, Bajsert J, Kopczynski P, Barczak W, Rubis B. Telomere length: how the length makes a difference. Mol Biol Rep. 2020;47(9):7181–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32876842/] – но не каждый год и не у всех.
Лонгитюдные исследования, в которых длина теломер отслеживалась у одних и тех же людей в течение длительного времени, неожиданно обнаружили, что у 1,5–25 % людей наблюдается удлинение теломер[1987 - Huang Z, Liu C, Ruan Y, et al. Dynamics of leukocyte telomere length in adults aged 50 and older: a longitudinal population-based cohort study. GeroScience. 2021;43(2):645–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469834/]. Например, в исследовании Bogalusa Heart Study за 7 лет у 16 % всех участников наблюдалось удлинение теломер, но к двенадцатому году этот показатель снизился до 1,5 %[1988 - Chen W, Kimura M, Kim S, et al. Longitudinal versus cross-sectional evaluations of leukocyte telomere length dynamics: age-dependent telomere shortening is the rule. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66(3):312–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21310811/]. Таким образом, в конечном счете время все равно победит, но в течение многих лет мы сможем сдерживать укорачивание теломер благодаря активации теломеразы.
Персональная траектория изменения длины теломер с течением времени может иметь серьезные последствия для здоровья. Например, в Макартуровском исследовании старения (MacArthur Study of Successful Aging) пожилые мужчины, у которых теломеры укорачивались в течение двух с половиной лет, имели в 3 раза более высокие шансы умереть от сердечно-сосудистых заболеваний в последующее десятилетие по сравнению с участниками, у которых длина теломер удлинялась или даже просто сохранялась[1989 - Epel ES, Merkin SS, Cawthon R, et al. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men. Aging (Albany NY). 2008;1(1):81–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20195384/]. Столетние люди, по-видимому, особенно хорошо сохраняют свои теломеры[1990 - Tedone E, Arosio B, Gussago C, et al. Leukocyte telomere length and prevalence of age-related diseases in semisupercentenarians, centenarians and centenarians’ offspring. Exp Gerontol. 2014;58:90–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24975295/], особенно те, кто избегает основных возрастных заболеваний[1991 - Tedone E, Huang E, O’Hara R, et al. Telomere length and telomerase activity in T cells are biomarkers of high-performing centenarians. Aging Cell. 2019;18(1):e12859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30488553/]. Так чем же является ли теломераза – «источником молодости», как ее описывают[1992 - Kamal S, Junaid M, Ejaz A, Bibi I, Akash MSH, Rehman K. The secrets of telomerase: retrospective analysis and future prospects. Life Sci. 2020;257:118115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698073/], или «антивозрастным молекулярным переключателем»[1993 - Boccardi V, Paolisso G. Telomerase activation: a potential key modulator for human healthspan and longevity. Ageing Res Rev. 2014;15:1–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24561251/]?
У мышей с дефицитом теломеразы происходит критическое укорачивание теломер, а затем преждевременное старение и смерть, которые можно предотвратить, восстановив теломеразу[1994 - B?r C, Blasco MA. Telomeres and telomerase as therapeutic targets to prevent and treat age-related diseases. F1000Res. 2016;5:89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27081482/]. Напротив, когда мышам сконструировали еще большую экспрессию фермента, это привело к поразительному увеличению средней продолжительности их жизни – на 40 %[1995 - Tomаs-Loba A, Flores I, Fernаndez-Marcos PJ, et al. Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice. Cell. 2008;135(4):609–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19013273/]. Еще одним подтверждением антивозрастной активности теломеразы является то, что ее активация в различных «моделях» мышей приводит к уменьшению возрастного остеопороза[1996 - Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012;4(8):691–704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585399/], улучшению работы сердца[1997 - B?r C, Bernardes de Jesus B, Serrano R, et al. Telomerase expression confers cardioprotection in the adult mouse heart after acute myocardial infarction. Nat Commun. 2014;5:5863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25519492/], печени[1998 - Rudolph KL, Chang S, Millard M, Schreiber-Agus N, DePinho RA. Inhibition of experimental liver cirrhosis in mice by telomerase gene delivery. Science. 2000;287(5456):1253–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10678830/] и почек[1999 - B?r C, Bernardes de Jesus B, Serrano R, et al. Telomerase expression confers cardioprotection in the adult mouse heart after acute myocardial infarction. Nat Commun. 2014;5:5863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25519492/], а также координации, равновесия[2000 - Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012;4(8):691–704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585399/] и двигательной функции[2001 - Eitan E, Tichon A, Gazit A, Gitler D, Slavin S, Priel E. Novel telomerase-increasing compound in mouse brain delays the onset of amyotrophic lateral sclerosis. EMBO Mol Med. 2012;4(4):313–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22351600/]. Возможно, теломераза выполняет и дополнительные полезные «неканонические» функции, такие как репарация ДНК[2002 - Gilson E, Sеgal-Bendirdjian E. The telomere story or the triumph of an open-minded research. Biochimie. 2010;92(4):321–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096746/].

Что насчет рака?
Поскольку теломераза может быть захвачена раковыми клетками, следует ли опасаться, что усиление ее активности повысит риск развития рака? Компании, производящие лекарства, пытаются разработать химиотерапию против теломеразы, чтобы остановить развитие рака, но им это не удается. Они не только оказывают токсическое воздействие на стволовые клетки, которые зависят от теломеразы, но и не могут остановить рак вовремя. Даже если бы теломераза была полностью заблокирована и теломеры раковых клеток начали сокращаться, мы могли бы умереть задолго до того, как будет достигнут предел Хейфлика. (Количества раковых клеток, образующихся за 50 удвоений, более чем достаточно, чтобы убить нас[2003 - Suram A, Herbig U. The replicometer is broken: telomeres activate cellular senescence in response to genotoxic stresses. Aging Cell. 2014;13(5):780–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25040628/].)
Однако повышение активности теломеразы не является проблемой. Теломераза может способствовать развитию рака, но не является его причиной – фермент может использоваться раковыми клетками, но сам не вызывает его[2004 - Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019;20(5):299–309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760854/]. Например, клетки кожи (взятые из обрезанной крайней плоти) в чашке Петри, «обретшие бессмертие»[2005 - Hornsby PJ. Telomerase and the aging process. Exp Gerontol. 2007;42(7):575–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482404/] с помощью активации теломеразы, не трансформировались в клетки рака кожи[2006 - Bodnar AG, Ouellette M, Frolkis M, et al. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science. 1998;279(5349):349–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9454332/]. Аналогично у мышей активация теломеразы задерживает старение и увеличивает продолжительность жизни, не повышая риск развития рака[2007 - Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012;4(8):691–704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585399/]. И раз у нас остались одни плюсы, надо попытаться повысить активность фермента, предотвращающего старение.

Защита теломер с помощью питания
Индивидуальные различия скорости укорочения теломер у людей примерно в 30 % случаев обусловлены генетически, но основное влияние на то, удлиняются или укорачиваются наши теломеры и с какой скоростью, оказывают внешние факторы: окружающая среда, образ жизни и питание[2008 - Huang Z, Liu C, Ruan Y, et al. Dynamics of leukocyte telomere length in adults aged 50 and older: a longitudinal population-based cohort study. GeroScience. 2021;43(2):645–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469834/]. Это позволяет объяснить корреляцию длины теломер у супругов, например[2009 - Broer L, Codd V, Nyholt DR, et al. Meta-analysis of telomere length in 19713 subjects reveals high heritability, stronger maternal inheritance and a paternal age effect. Eur J Hum Genet. 2013;21(10):1163–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321625/], но необязательно означает, что мы контролируем все 70 % нашей «теломерной судьбы». Мы можем потерять теломеры еще до рождения в результате пренатального воздействия алкоголя[2010 - Maugeri A, Barchitta M, Magnano San Lio R, et al. The effect of alcohol on telomere length: a systematic review of epidemiological evidence and a pilot study during pregnancy. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(9):5038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068820/], курения[2011 - Ip P, Chung BHY, Ho FKW, et al. Prenatal tobacco exposure shortens telomere length in children. Nicotine Tob Res. 2017;19(1):111–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27194546/] или загрязнения воздуха[2012 - Zhao B, Vo HQ, Johnston FH, Negishi K. Air pollution and telomere length: a systematic review of 12,058 subjects. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(4):480–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30214863/]. Но выбор, который мы делаем каждый день – или три раза в день, – может изменить ситуацию.
Основными факторами ускоренной потери теломер могут быть окислительный стресс и воспаление[2013 - Aviv A, Shay JW. Reflections on telomere dynamics and ageing-related diseases in humans. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018;373(1741):20160436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29335375/]. (О причинах этого смотрите see.nf/ttaggg.) Поэтому неудивительно, что в обзоре, посвященном роли питания, был сделан вывод о том, что более длинные теломеры выявлены у тех, кто употребляет овощи, фрукты, бобовые, орехи и другие продукты с высоким содержанием клетчатки и антиоксидантов. Напротив, потребление переработанного мяса, алкоголя, газировки и других продуктов и напитков, богатых насыщенными жирами и сахаром, вызывает укорочение теломер[2014 - Gali? S, Canudas S, Muralidharan J, Garc?a-Gavilаn J, Bullо M, Salas-Salvadо J. Impact of nutrition on telomere health: systematic review of observational cohort studies and randomized clinical trials. Adv Nutr. 2020;11(3):576–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31688893/].

Как перевести часы назад
Дин Орниш провел рандомизированное контролируемое исследование и первым показал, что диета, в основе которой – цельные продукты растительного происхождения, может обратить вспять прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний[2015 - Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336(8708):129–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1973470/]. Затем он выявил, что те же изменения в рационе питания могут изменить траекторию развития рака простаты на ранней стадии[2016 - Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/], а в настоящее время он изучает, возможно ли таким образом задержать развитие болезни Альцгеймера на ранней стадии[2017 - U.S. National Library of Medicine. Can lifestyle changes reverse early-stage Alzheimer’s disease. ClincalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04606420. Updated October 28, 2020. Accessed July 17, 2021.; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04606420]. В исследовании того, как здоровое питание и образ жизни могут повлиять на клеточное старение, частично финансируемом Министерством обороны США, Орниш сотрудничал с доктором Элизабет Блэкберн, удостоенной Нобелевской премии по медицине за роль в открытии теломеразы[2018 - Ornish D, Lin J, Daubenmier J, et al. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol. 2008;9(11):1048–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18799354/].
Тридцати мужчинам в возрасте от 49 до 80 лет было предложено придерживаться низкокалорийной диеты, основанной на употреблении цельной растительной пищи: фруктов, овощей, цельного зерна и бобовых, а также заниматься спортивной ходьбой и практиковать управление стрессом. В течение 3 месяцев активность теломеразы у них возросла почти на 30 %. Это первое в истории вмешательство, которое показало значительное повышение активности фермента теломеразы. Результаты исследования были опубликованы в одном из ведущих медицинских журналов мира[2019 - Ornish D, Lin J, Daubenmier J, et al. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol. 2008;9(11):1048–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18799354/], а в сопроводительной редакционной статье был сделан вывод о том, что эти знаменательные результаты «должны побудить людей к здоровому образу жизни, чтобы избежать возрастных заболеваний и рака или излечиться от них»[2020 - Skordalakes E. Telomerase and the benefits of healthy living. Lancet Oncol. 2008;9(11):1023–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19012852/].
В последующем исследовании, длившемся 5 лет, ученые измерили длину теломер испытуемых, чтобы определить, действительно ли повышение уровня теломеразы привело к замедлению потери теломер. У мужчин аналогичного возраста из контрольной группы, которые придерживались обычного рациона питания, длина теломер с возрастом предсказуемо сокращалась. Однако в группе, ведущей здоровый образ жизни, теломеры не просто не уменьшились или остались на прежнем уровне, а выросли. Через 5 лет после первой оценки их теломеры были в среднем даже длиннее, чем в начале исследования, что впервые свидетельствует о том, что растительная пища и здоровый образ жизни могут повысить активность фермента теломеразы и эффективно обратить вспять клеточное старение[2021 - Ornish D, Lin J, Chan JM, et al. Effect of comprehensive lifestyle changes on telomerase activity and telomere length in men with biopsy-proven low-risk prostate cancer: 5-year follow-up of a descriptive pilot study. Lancet Oncol. 2013;14(11):1112–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24051140/]. Но в чем причина – в диете, в физических упражнениях или в борьбе со стрессом?

Можем ли мы снять напряжение с теломер?
В голливудском блокбастере «The Holiday»[2022 - В российском прокате – «Отпуск по обмену». – Примеч. ред.] героиня Камерон Диаз заявляет: «Сильный стресс… приводит к тому, что ДНК в наших клетках сжимается, и клетки больше не могут воспроизводиться»[2023 - Blackburn EH, Epel ES. Too toxic to ignore. Nature. 2012;490(7419):169–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23060172/]. Правильна ли трактовка Голливуда? Как отмечается в ролике see.nf/destress, данные о стрессе и теломерах противоречивы: например, среди одной группы людей, ухаживающих за больными деменцией, наблюдается снижение активности теломеразы[2024 - Epel ES, Lin J, Dhabhar FS, et al. Dynamics of telomerase activity in response to acute psychological stress. Brain Behav Immun. 2010;24(4):531–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20018236/], а среди другой – ее повышение[2025 - Damjanovic AK, Yang Y, Glaser R, et al. Accelerated telomere erosion is associated with a declining immune function of caregivers of Alzheimer’s disease patients. J Immunol. 2007;179(6):4249–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17785865/]. В видеоролике вы увидите, что данные о роли медитации также неоднозначны[2026 - Schutte NS, Malouff JM, Keng SL. Meditation and telomere length: a meta-analysis. Psychol Health. 2020;35(8):901–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31903785/]. Как бы то ни было, в замечательных результатах Орниша, по-видимому, есть нечто большее, чем просто компонент снижения стресса. А как же физические упражнения и снижение веса?

Длина теломер в долгосрочной перспективе
Мы не всегда можем изменить судьбу, но мы всегда можем выйти на прогулку. Исследование тысяч близнецов показало, что у тех, кто больше занимался спортом, вместе с мышцами увеличивались теломеры[2027 - Cherkas LF, Hunkin JL, Kato BS, et al. The association between physical activity in leisure time and leukocyte telomere length. Arch Intern Med. 2008;168(2):154–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18227361/]. Хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что ходьба в течение всего 150 минут в неделю связана с увеличением длины теломер[2028 - Tucker LA. Walking and biologic ageing: evidence based on NHANES telomere data. J Sports Sci. 2020;38(9):1026–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32175820/] и в среднем те, кто занимается спортом, имеют более длинные теломеры, чем те, кто не занимается[2029 - Lin X, Zhou J, Dong B. Effect of different levels of exercise on telomere length: A systematic review and meta-analysis. J Rehabil Med. 2019;51(7):473–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31093683/], большинство исследований, посвященных физической активности и длине теломер, не выявили значимой связи[2030 - Mundstock E, Zatti H, Louzada FM, et al. Effects of physical activity in telomere length: Systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2015;22:72–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25956165/]. «Неясно, – говорится в заключении одного из обзоров, – является ли физическая активность защитой от укорочения теломерной ДНК».
Представители спортивной элиты – те, кто участвует в национальных или международных соревнованиях[2031 - Abrahin O, Cortinhas-Alves EA, Vieira RP, Guerreiro JF. Elite athletes have longer telomeres than sedentary subjects: a meta-analysis. Exp Gerontol. 2019;119:138–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30735724/], а также спортсмены, выступающие в профессиональном спорте, как правило, имеют более длинные теломеры, чем неспортсмены того же возраста[2032 - Aguiar SS, Sousa CV, Santos PA, et al. Master athletes have longer telomeres than age-matched non-athletes. A systematic review, meta-analysis and discussion of possible mechanisms. Exp Gerontol. 2021;146:111212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33387607/]. Ультрамарафонцы, марафонцы[2033 - Denham J, Nelson CP, O’Brien BJ, et al. Longer leukocyte telomeres are associated with ultra-endurance exercise independent of cardiovascular risk factors. PLoS One. 2013;8(7):e69377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23936000/] и триатлонисты, пробегающие по 50 миль в неделю в течение 35 лет[2034 - Werner C, F?rster T, Widmann T, et al. Physical exercise prevents cellular senescence in circulating leukocytes and in the vessel wall. Circulation. 2009;120(24):2438–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19948976/], могут иметь более длинные теломеры, но как быть с теми из нас, кто не пробежал три раза вокруг земного экватора?
Из пяти рандомизированных контролируемых исследований, в которых физические упражнения действительно подвергались испытаниям, только одно показало значительную разницу в изменении длины теломер[2035 - Friedenreich CM, Wang Q, Ting NS, et al. Effect of a 12-month exercise intervention on leukocyte telomere length: results from the ALPHA Trial. Cancer Epidemiol. 2018;56:67–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30075329/], [2036 - Sj?gren P, Fisher R, Kallings L, Svenson U, Roos G, Hellеnius ML. Stand up for health – avoiding sedentary behaviour might lengthen your telomeres: secondary outcomes from a physical activity RCT in older people. Br J Sports Med. 2014;48(19):1407–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25185586/], [2037 - Mason C, Risques RA, Xiao L, et al. Independent and combined effects of dietary weight loss and exercise on leukocyte telomere length in postmenopausal women. Obesity (Silver Spring). 2013;21(12):E549–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23640743/], [2038 - Werner CM, Hecksteden A, Morsch A, et al. Differential effects of endurance, interval, and resistance training on telomerase activity and telomere length in a randomized, controlled study. Eur Heart J. 2019;40(1):34–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30496493/]. Шестимесячные аэробные тренировки на выносливость (бег) и высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT) увеличивали активность теломеразы и длину теломер, тогда как тренировки на сопротивление в течение того же периода к этому не приводили[2039 - Werner CM, Hecksteden A, Morsch A, et al. Differential effects of endurance, interval, and resistance training on telomerase activity and telomere length in a randomized, controlled study. Eur Heart J. 2019;40(1):34–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30496493/]. Однако ни одно из других интервенционных исследований не выявило значимых результатов, каким бы ни был режим тренировок, что ставит под сомнение любое воздействие физических упражнений на длину теломер, по крайней мере в краткосрочной перспективе[2040 - To-Miles FYL, Backman CL. What telomeres say about activity and health: a rapid review. Can J Occup Ther. 2016;83(3):143–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27053148/].

Меню или движение?
Чтобы найти ответ на важнейший вопрос исследования Орниша – в чем причина: в растительной диете, в физических упражнениях или в снижении веса, – в идеале нужно было бы разделить людей как минимум на три группы: контрольную, которая ничего не делала (питалась как обычно), группу, которая бы только занималась физическими упражнениями, и группу, которая худела, питаясь практически той же пищей, но меньшими порциями. И именно такое исследование было опубликовано группой американских и канадских ученых[2041 - Mason C, Risques RA, Xiao L, et al. Independent and combined effects of dietary weight loss and exercise on leukocyte telomere length in postmenopausal women. Obesity (Silver Spring). 2013;21(12):E549–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23640743/].
Около 400 женщин в постменопаузе были рандомизированы в одну из четырех групп на год: контрольная группа, группа физических упражнений, группа контроля питания, группа физических упражнений и контроля питания. Как и ожидалось, после 12 месяцев ничегонеделания в контрольной группе мало что изменилось. А что же после года физических упражнений? Ничем не лучше. Причем участники группы физических упражнений не просто ходили полчаса, как в исследовании Орниша, а выполняли 45-минутные упражнения умеренной интенсивности, например бег трусцой. А как успехи группы контроля питания? Снижение веса не дало никакого эффекта. Не произошло и значительного изменения длины теломер в группе, сочетавшей физические упражнения и снижение веса. Это соответствует результатам, полученным при проведении мероприятий по снижению веса, направленных на восстановление целостности теломер[2042 - Himbert C, Thompson H, Ulrich CM. Effects of intentional weight loss on markers of oxidative stress, DNA repair and telomere length – a systematic review. Obes Facts. 2017;10(6):648–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29237161/].
Таким образом, пока мы питаемся как привыкли, насколько бы малы ни были наши порции, сколько бы мы ни теряли в весе или как много бы мы ни занимались спортом, через год мы не увидим никаких результатов. Напротив, люди в исследовании Орниша, придерживавшиеся цельной растительной диеты, которые занимались спортом в 2 раза меньше и имели такую же потерю веса всего через 3 месяца[2043 - Ornish D, Lin J, Daubenmier J, et al. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol. 2008;9(11):1048–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18799354/], как оказалось, приобрели значительную защиту теломер[2044 - Ornish D, Lin J, Chan JM, et al. Effect of comprehensive lifestyle changes on telomerase activity and telomere length in men with biopsy-proven low-risk prostate cancer: 5-year follow-up of a descriptive pilot study. Lancet Oncol. 2013;14(11):1112–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24051140/]. Другими словами, ни снижение веса, ни физические упражнения не обратили вспять процесс старения клеток путем восстановления теломер. Дело было в продуктах, а не просто в диете. В аналогичном исследовании за аналогичный период времени – четыре с половиной года более умеренных рекомендаций по питанию, таких как выбор молочных продуктов с низким содержанием жира и куриной грудки без кожи, а также увеличение количества фруктов, овощей и цельных зерен[2045 - Lulkiewicz M, Bajsert J, Kopczynski P, Barczak W, Rubis B. Telomere length: how the length makes a difference. Mol Biol Rep. 2020;47(9):7181–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32876842/], – не удалось существенно повлиять на длину теломер[2046 - Prieto-Oliveira P. Telomerase activation in the treatment of aging or degenerative diseases: a systematic review. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):599–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33001374/].

Продукты, которых следует избегать
Не все растительные продукты полезны. Например, употребление картофеля фри вызывает укорочение теломер[2047 - De Meyer T, Bekaert S, De Buyzere ML, et al. Leukocyte telomere length and diet in the apparently healthy, middle-aged Asklepios population. Sci Rep. 2018;8(1):6540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29695838/]. Да, овощи способствуют увеличению длины теломер, но эффект может быть перечеркнут использованием фритюрницы[2048 - Tucker LA. Milk fat intake and telomere length in U.S. women and men: the role of the milk fat fraction. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:1574021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31772698/]. Рафинированные углеводы, такие как печенье и крекеры, также могут сократить теломеры[2049 - Marin C, Delgado-Lista J, Ramirez R, et al. Mediterranean diet reduces senescence-associated stress in endothelial cells. Age (Dordr). 2012;34(6):1309–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21894446/]. Таким образом, отказ от вредных продуктов и преобладание цельной растительной пищи – это первый шаг к оздоровлению теломер. У любителей ультрапереработанной пищи теломеры почти в 2 раза короче[2050 - Alonso-Pedrero L, Ojeda-Rodr?guez A, Mart?nez-Gonzаlez MA, Zalba G, Bes-Rastrollo M, Marti A. Ultra-processed food consumption and the risk of short telomeres in an elderly population of the Seguimiento Universidad de Navarra (SUN) Project. Am J Clin Nutr. 2020;111(6):1259–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32330232/], не говоря уже о более высоком риске ожирения, депрессии[2051 - Askari M, Heshmati J, Shahinfar H, Tripathi N, Daneshzad E. Ultra-processed food and the risk of overweight and obesity: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Obes (Lond). 2020;44(10):2080–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32796919/], сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и преждевременной смерти в целом[2052 - Pagliai G, Dinu M, Madarena MP, Bonaccio M, Iacoviello L, Sofi F. Consumption of ultra-processed foods and health status: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2021;125(3):308–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32792031/].
Алкоголь – еще один переработанный растительный продукт. В ходе исследования, проводившегося в Хельсинки на протяжении почти 30 лет, было обнаружено, что у самых пьющих теломеры старели на десятилетие раньше. Хотя ученые также обнаружили, что даже незначительное потребление алкоголя в среднем возрасте может привести к укорочению теломер[2053 - Strandberg TE, Strandberg AY, Saijonmaa O, Tilvis RS, Pitk?l? KH, Fyhrquist F. Association between alcohol consumption in healthy midlife and telomere length in older men. The Helsinki Businessmen Study. Eur J Epidemiol. 2012;27(10):815–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22875407/], вывод в систематическом обзоре наблюдений, опубликованном в 2021 году, таков: негативное влияние алкоголя на теломеры, по-видимому, ограничивается тяжелыми случаями алкогольной зависимости[2054 - Maugeri A, Barchitta M, Magnano San Lio R, et al. The effect of alcohol on telomere length: a systematic review of epidemiological evidence and a pilot study during pregnancy. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(9):5038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068820/].
Участникам исследования Орниша было предложено отказаться не только от алкоголя, но и от переработанного мяса. Употребление таких продуктов, как бекон, ветчина, хот-доги и колбаса, было связано как с раком[2055 - Huang Y, Cao D, Chen Z, et al. Red and processed meat consumption and cancer outcomes: umbrella review. Food Chem. 2021;356:129697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33838606/], так и с укорочением теломер, хотя непереработанное красное мясо, например стейк, не имеет аналогичной связи с длиной теломер[2056 - Fretts AM, Howard BV, Siscovick DS, et al. Processed meat, but not unprocessed red meat, is inversely associated with leukocyte telomere length in the Strong Heart Family Study. J Nutr. 2016;146(10):2013–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22277554/]. Были проведены исследования рационов питания, содержащих мясо, включая дичь, птицу[2057 - De Meyer T, Bekaert S, De Buyzere ML, et al. Leukocyte telomere length and diet in the apparently healthy, middle-aged Asklepios population. Sci Rep. 2018;8(1):6540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29695838/] и рыбу[2058 - Nettleton JA, Diez-Roux A, Jenny NS, Fitzpatrick AL, Jacobs DR Jr. Dietary patterns, food groups, and telomere length in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Clin Nutr. 2008;88(5):1405–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18996878/], и выяснилось, что эта проблема, по-видимому, в большей степени связана с переработанным мясом[2059 - Gali? S, Canudas S, Muralidharan J, Garc?a-Gavilаn J, Bullо M, Salas-Salvadо J. Impact of nutrition on telomere health: systematic review of observational cohort studies and randomized clinical trials. Adv Nutr. 2020;11(3):576–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31688893/].
Предполагалось, что длинноцепочечные жиры омеги-3, содержащиеся в рыбе и рыбьем жире, благоприятно влияют на теломеры, так как по диетическому индексу воспаления они относятся к противовоспалительным веществам[2060 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. В 2010 году в популяционном исследовании было установлено, что более высокий исходный уровень омеги-3 жирных кислот в крови в течение 5 лет сопровождался меньшим укорочением теломер, что запустило серию рандомизированных контролируемых исследований[2061 - Farzaneh-Far R, Lin J, Epel ES, Harris WS, Blackburn EH, Whooley MA. Association of marine omega-3 fatty acid levels with telomeric aging in patients with coronary heart disease. JAMA. 2010;303(3):250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20085953/]. Хотя вторичный анализ клинического исследования выявил повышение активности теломеразы[2062 - Pawelczyk T, Grancow-Grabka M, Trafalska E, Szemraj J, Zurner N, Pawelczyk A. Telomerase level increase is related to n-3 polyunsaturated fatty acid efficacy in first episode schizophrenia: secondary outcome analysis of the OFFER randomized clinical trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018;83:142–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31098654/], к сожалению, ни одно из рандомизированных контролируемых исследований, в которых применялся рыбий жир, не показало значительного влияния добавки на длину теломер[2063 - O’Callaghan N, Parletta N, Milte CM, Benassi-Evans B, Fenech M, Howe PRC. Telomere shortening in elderly individuals with mild cognitive impairment may be attenuated with ?-3 fatty acid supplementation: a randomized controlled pilot study. Nutrition. 2014;30(4):489–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24342530/], [2064 - Holub A, Mousa S, Abdolahi A, et al. The effects of aspirin and N-3 fatty acids on telomerase activity in adults with diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020;30(10):1795–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32723580/], [2065 - Kiecolt-Glaser JK, Epel ES, Belury MA, et al. Omega-3 fatty acids, oxidative stress, and leukocyte telomere length: a randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2013;28:16–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23010452/], [2066 - Barden A, O’Callaghan N, Burke V, et al. n–3 fatty acid supplementation and leukocyte telomere length in patients with chronic kidney disease. Nutrients. 2016;8(3):175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007392/].
Самым провоспалительным компонентом пищи являются насыщенные жиры[2067 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Решив, что никогда не рано начать питаться более здоровой пищей, исследователи разделили более тысячи младенцев на две группы: с диетой с низким содержанием насыщенных жиров и контрольную группу – и наблюдали за ними в течение первых 20 лет их жизни. Это замечательное финское исследование показало, что по сравнению с теми, кто рос на более здоровой диете, у испытуемых из контрольной группы ежегодная потеря теломер была вдвое выше. Однако это может быть не только результатом снижения содержания насыщенных жиров. Несмотря на то что именно на это было направлено исследование, испытуемым из первой группы также рекомендовалось снизить потребление соли и есть больше фруктов, овощей и цельного зерна, что не позволяет выделить решающий фактор[2068 - Pitk?nen N, Pahkala K, Rovio SP, et al. Effects of randomized controlled infancy-onset dietary intervention on leukocyte telomere length – the Special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project (STRIP). Nutrients. 2021;13(2):318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33499376/].
На другом конце спектра изучения проблемы находится серия рандомизированных контролируемых диетических тестов, которые длились всего 4 недели, но имели инновационный дизайн исследования. Клетки из пуповины (удобный источник получения человеческой ткани) культивировались в крови пожилых людей, разделенных на две группы: одна соблюдала диету с высоким содержанием сливочного масла, другая – аналогичную диету, но с высоким содержанием оливкового масла. Больший процент клеток, «купавшихся в крови со сливочным маслом», имел укороченные теломеры[2069 - Marin C, Delgado-Lista J, Ramirez R, et al. Mediterranean diet reduces senescence-associated stress in endothelial cells. Age (Dordr). 2012;34(6):1309–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21894446/]. Но и диеты средиземноморского типа, в которой обычно больше оливкового масла и меньше молочных продуктов, может оказаться недостаточно. Хотя в исследованиях было обнаружено, что приверженность средиземноморской диете коррелирует с более длинными теломерами, единственное лонгитюдное контролируемое исследование выявило, что длина теломер была такой же или даже короче[2070 - Canudas S, Becerra-Tomаs N, Hernаndez-Alonso P, et al. Mediterranean diet and telomere length: a systematic review and meta-analysis. Adv Nutr. 2020;11(6):1544–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730558/].
В ходе национального исследования, в котором приняли участие тысячи американцев, была обнаружена связь между усилением биологического старения и потреблением молока с высоким содержанием жира. Эту связь можно объяснить неблагоприятным воздействием насыщенного сливочного жира. Даже увеличение жирности молока всего на 1 %, например переход с молока 1 %-ной жирности на молоко с жирностью 2 %, приводит к значительному укорочению теломер, что, предположительно, связано с воспалительной реакцией и окислительным стрессом, вызванными насыщенными жирами[2071 - Tucker LA. Milk fat intake and telomere length in U.S. women and men: the role of the milk fat fraction. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:e1574021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31772698/].

Продукты, благоприятные для теломер
Наиболее противовоспалительным компонентом пищи является клетчатка[2072 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. В ходе того же репрезентативного исследования, проведенного среди тысяч взрослых жителей США, было обнаружено, что чем больше клетчатки потребляли люди, тем длиннее были их теломеры. Поскольку увеличение этого показателя было линейным, исследователи смогли провести математические расчеты. Оказалось, что увеличение количества клетчатки на 10 г на 1000 калорий приводит к замедлению старения теломер на 4 года[2073 - Tucker LA. Dietary fiber and telomere length in 5674 U.S. adults: an NHANES study of biological aging. Nutrients. 2018;10(4):400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29570620/]. Столько же лет можно потерять, употребляя переработанное мясо (4,0 года)[2074 - Fretts AM, Howard BV, Siscovick DS, et al. Processed meat, but not unprocessed red meat, is inversely associated with leukocyte telomere length in the Strong Heart Family Study. J Nutr. 2016;146(10):2013–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22277554/], выпивая 600 мл газировки в день (4,6 года)[2075 - Leung CW, Laraia BA, Needham BL, et al. Soda and cell aging: associations between sugar-sweetened beverage consumption and leukocyte telomere length in healthy adults from the National Health and Nutrition Examination Surveys. Am J Public Health. 2014;104(12):2425–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25322305/] или куря табак (4,6 года)[2076 - Valdes AM, Andrew T, Gardner JP, et al. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet. 2005;366(9486):662–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16112303/]?
Потребление клетчатки может быть просто маркером рациона, состоящего из растительной пищи, поскольку, по определению, только в ней она и содержится[2077 - Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Proposed Definition of Dietary Fiber. National Academies Press; 2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25057569/]. Таким образом, очевидная связь между потреблением клетчатки и длиной теломер может объясняться не клетчаткой, а какими-либо другими защитными компонентами растительной пищи. Это похоже на исследования, выявившие более длинные теломеры у людей с более высоким потреблением каротиноидов[2078 - Xu Q, Parks CG, DeRoo LA, Cawthon RM, Sandler DP, Chen H. Multivitamin use and telomere length in women. Am J Clin Nutr. 2009;89(6):1857–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19279081/] – растительных пигментов, таких как бета-каротин, – или их уровнем в крови[2079 - Min KB, Min JY. Association between leukocyte telomere length and serum carotenoid in US adults. Eur J Nutr. 2017;56(3):1045–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26818530/]. Опять же это может быть просто косвенным показателем следования растительной диете. Более длинные теломеры коррелируются с потреблением кофе[2080 - Liu JJ, Crous-Bou M, Giovannucci E, De Vivo I. Coffee consumption is positively associated with longer leukocyte telomere length in the Nurses’ Health Study. J Nutr. 2016;146(7):1373–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27281805/], в котором нет ни клетчатки, ни каротиноидов. Интересно, что кофеин вызывает уменьшение длины теломер[2081 - Tucker LA. Caffeine consumption and telomere length in men and women of the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Nutr Metab (Lond). 2017;14(1):10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28603543/], предположительно потому, что в наши дни так много кофеина поступает в организм с газировкой и энергетическими напитками с высоким содержанием сахара[2082 - Freitas-Simoes TM, Ros E, Sala-Vila A. Telomere length as a biomarker of accelerated aging: is it influenced by dietary intake? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018;21(6):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30148739/].
Тестирование зеленого чая показало, что он способствует увеличению длины теломер у пожилых мужчин[2083 - Chan R, Woo J, Suen E, Leung J, Tang N. Chinese tea consumption is associated with longer telomere length in elderly Chinese men. Br J Nutr. 2010;103(1):107–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19671205/] и защищает теломеры у крыс[2084 - Sheng R, Gu ZL, Xie ML. Epigallocatechin gallate, the major component of polyphenols in green tea, inhibits telomere attrition mediated cardiomyocyte apoptosis in cardiac hypertrophy. Int J Cardiol. 2013;162(3):199–209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22000973/]. Однако клинические испытания этого напитка были проведены только в 2016 году. Сложно сделать убедительный чай-плацебо, поэтому исследователи использовали капсулы с экстрактом зеленого чая. В своем видеоролике see.nf/nutsandtea я показываю, как у людей, в течение 5 месяцев пивших по четыре чашки зеленого чая[2085 - Rusak G, Komes D, Likic S, Horzic D, Kovac M. Phenolic content and antioxidative capacity of green and white tea extracts depending on extraction conditions and the solvent used. Food Chem. 2008;110(4):852–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26047270/] в день, наблюдалось значительное увеличение длины теломер по сравнению с группой плацебо[2086 - Hovanloo F, Fallah Huseini H, Hedayati M, Teimourian M. Effects of aerobic training combined with green tea extract on leukocyte telomere length, quality of life and body composition in elderly women. J Med Plants. 2016;15(59):47–57. https://www.researchgate.net/publication/309402738_Effects_of_Aerobic_Training_Combined_with_Green_Tea_Extract_on_Leukocyte_Telomere_Length_Quality_of_Life_and_Body_Composition_in_Elderly_Women].
Зеленый чай – это, по сути, зеленый листовой овощ, замоченный в горячей воде. А как насчет самих зеленых листовых овощей? В видеоролике я рассказываю, как ежедневное употребление одной с четвертью чашки капусты – приготовленной, а не сырой – повышает активность теломеразы всего за 5 дней. В исследовании впервые были получены доказательства того, что пищевое вмешательство может за несколько дней активизировать теломеразу. Причем такую реакцию вызывает самая полезная пища – крестоцветные, темно-зеленые листовые овощи. Однако уже через 16 дней после прекращения употребления капусты активность теломеразы вернулась к исходному уровню[2087 - Tran HTT, Schreiner M, Schlotz N, Lamy E. Short-term dietary intervention with cooked but not raw Brassica leafy vegetables increases telomerase activity in CD8+ lymphocytes in a randomized human trial. Nutrients. 2019;11(4):786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30959753/]. Поэтому постарайтесь включить крестоцветные овощи в свой рацион.

Добавки
Одной из причин, по которой я не рекомендую принимать добавки с экстрактом зеленого чая, является риск токсического поражения печени. Раньше мы считали, что такие реакции встречаются редко, примерно один случай на 100 тысяч[2088 - Sarma DN, Barrett ML, Chavez ML, et al. Safety of green tea extracts: a systematic review by the US Pharmacopeia. Drug Saf. 2008;31(6):469–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18484782/]. Но теперь, когда появились крупные исследования, такие как Minnesota Green Tea Trial, мы понимаем, что опасность возрастает до одного случая из двадцати[2089 - Yu Z, Samavat H, Dostal AM, et al. Effect of green tea supplements on liver enzyme elevation: results from a randomized intervention study in the United States. Cancer Prev Res (Phila). 2017;10(10):571–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28765194/]. (В отличие от этого, ни в одном из исследований, в которых зеленый чай употреблялся в виде обычного напитка, не было зарегистрировано ни одного случая заболевания печени[2090 - Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. The safety of green tea and green tea extract consumption in adults – results of a systematic review. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;95:412–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580974/].) Существуют ли другие добавки, которые не так рискованны, но могут защитить наши теломеры?
Витамин D
Практически все исследования, проведенные на сегодняшний день, не выявили положительного воздействия витамина D на теломеры. Добавки с рыбьим жиром не привели к замедлению укорочения теломер [2091 - O’Callaghan N, Parletta N, Milte CM, Benassi-Evans B, Fenech M, Howe PRC. Telomere shortening in elderly individuals with mild cognitive impairment may be attenuated with ?-3 fatty acid supplementation: a randomized controlled pilot study. Nutrition. 2014;30(4):489–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24342530/], [2092 - Holub A, Mousa S, Abdolahi A, et al. The effects of aspirin and N-3 fatty acids on telomerase activity in adults with diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020;30(10):1795–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32723580/], [2093 - Kiecolt-Glaser JK, Epel ES, Belury MA, et al. Omega-3 fatty acids, oxidative stress, and leukocyte telomere length: a randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2013;28:16–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23010452/],[2094 - Barden A, O’Callaghan N, Burke V, et al. n–3 fatty acid supplementation and leukocyte telomere length in patients with chronic kidney disease. Nutrients. 2016;8(3):175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007392/]. То же можно сказать и об оливковом масле экстра-класса[2095 - Garc?a-Calzоn S, Mart?nez-Gonzаlez MA, Razquin C, et al. Mediterranean diet and telomere length in high cardiovascular risk subjects from the PREDIMED-NAVARRA study. Clin Nutr. 2016;35(6):1399–405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27083496/], витаминах группы В[2096 - Pusceddu I, Herrmann M, Kirsch SH, et al. Prospective study of telomere length and LINE-1 methylation in peripheral blood cells: the role of B vitamins supplementation. Eur J Nutr. 2016;55(5):1863–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27083496/] или добавках с цинком[2097 - Sharif R, Thomas P, Zalewski P, Fenech M. Zinc supplementation influences genomic stability biomarkers, antioxidant activity, and zinc transporter genes in an elderly Australian population with low zinc status. Mol Nutr Food Res. 2015;59(6):1200–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25755079/]. Из десяти исследований витамина D и теломер только два были двойными слепыми, рандомизированными, плацебо-контролируемыми[2098 - Zarei M, Zarezadeh M, Hamedi Kalajahi F, Javanbakht MH. The relationship between vitamin D and telomere/telomerase: a comprehensive review. J Frailty Aging. 2021;10(1):2–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33331615/], но оба показали положительный эффект (в дозе 60 000 МЕ раз в месяц[2099 - Zhu H, Guo D, Li K, et al. Increased telomerase activity and vitamin D supplementation in overweight African Americans. Int J Obes (Lond). 2012;36(6):805–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21986705/] и 800 МЕ раз в день[2100 - Yang T, Wang H, Xiong Y, et al. Vitamin D supplementation improves cognitive function through reducing oxidative stress regulated by telomere length in older adults with mild cognitive impairment: a 12-month randomized controlled trial. J Alzheimers Dis. 2020;78(4):1509–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33164936/]). Подробности – в ролике see.nf/dtelomeres.
Астрагал
Корень астрагала – одна из самых популярных трав в традиционной китайской медицине[2101 - Guo Z, Lou Y, Kong M, Luo Q, Liu Z, Wu J. A systematic review of phytochemistry, pharmacology and pharmacokinetics on Astragali radix: implications for Astragali radix as a personalized medicine. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30909474/]. Уже несколько тысячелетий он широко рекламируется как «тонизирующее» средство, продлевающее жизнь[2102 - Liu P, Zhao H, Luo Y. Anti-aging implications of Astragalus membranaceus (Huangqi): a well-known Chinese tonic. Aging Dis. 2017;8(6):868–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344421/]. Оказалось, что содержащееся в корне вещество циклоастрагенол (TA-65) умеренно усиливает активацию теломеразы in vitro[2103 - Fauce SR, Jamieson BD, Chin AC, et al. Telomerase-based pharmacologic enhancement of antiviral function of human CD8+ T lymphocytes. J Immunol. 2008;181(10):7400–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18981163/], но единственное исследование, показавшее клиническую пользу, финансировалось компанией, которая продает его[2104 - Dow CT, Harley CB. Evaluation of an oral telomerase activator for early age-related macular degeneration – a pilot study. Clin Ophthalmol. 2016;10:243–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26869760/] в интернете по 600 долларов за бутылку. До того как Федеральная торговая комиссия обвинила ее в ложных заявлениях и практиках, компания заработала более 50 млн долларов[2105 - United States of America before the Federal Trade Commission in the matter of Telomerase Activation Sciences, Inc., and Noel Thomas Patton. Docket No. C-4644. FTC.gov. https://www.ftc.gov/system/files/documents/cases/142_3103_-_telomerase_complaint_final.pdf. Updated April 19, 2018. Accessed December10, 2021.; https://www.ftc.gov/system/files/documents/cases/142_3103_-_telomerase_complaint_final.pdf]. Для тех, кто хочет узнать больше, я рассматриваю все плюсы и минусы в видео see.nf/astragalus.
Готу кола
В 2019 году в центелле азиатской (centella asiatica), известной также как gotu kola, был обнаружен самый мощный на сегодняшний день активатор теломеразы. Оказалось, что он вызывает почти девятикратное увеличение активности теломеразы, в 4 раза превышающее активность TA-65[2106 - Tsoukalas D, Fragkiadaki P, Docea AO, et al. Discovery of potent telomerase activators: unfolding new therapeutic and anti-aging perspectives. Mol Med Rep. 2019;20(4):3701–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31485647/]. Готу кола широко используется в аюрведической и китайской медицине[2107 - Tsoukalas D, Fragkiadaki P, Docea AO, et al. Discovery of potent telomerase activators: unfolding new therapeutic and anti-aging perspectives. Mol Med Rep. 2019;20(4):3701–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31485647/]. Готу кола – это зеленый листовой овощ, который в Малайзии и Индонезии употребляют в свежем виде в салатах или в супах, а в Индии и Таиланде – в виде сока или чая. В Индии он считается «пищей для мозга»[2108 - Chandrika UG, Kumara PAASP. Gotu kola (Centella asiatica): nutritional properties and plausible health benefits. Adv Food Nutr Res. 2015;76:125–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26602573/]. Было установлено, что он улучшает когнитивные функции у мышей[2109 - Tsoukalas D, Fragkiadaki P, Docea AO, et al. Discovery of potent telomerase activators: unfolding new therapeutic and anti-aging perspectives. Mol Med Rep. 2019;20(4):3701–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31485647/], однако метаанализ немногочисленных исследований, проведенных до настоящего времени с участием людей, не выявил значительного влияния на когнитивные функции человека[2110 - Puttarak P, Dilokthornsakul P, Saokaew S, et al. Effects of Centella asiatica (L.) Urb. on cognitive function and mood related outcomes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017;7(1):10646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28878245/].

Пища для размышлений
Теломеры – один из путей старения, который прочно вошел в общественное сознание. Увеличение длины теломер для замедления или даже предотвращения старения – популярная идея, хотя, как я уже говорил, научные данные противоречивы[2111 - Larrick JW, Mendelsohn AR. Telomerase redux: ready for prime time? Rejuvenation Res. 2015;18(2):185–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25790341/]. Удлинение теломер возможно за счет активации фермента теломеразы, но существует постоянная борьба между силами, разрушающими наши теломеры, такими как старение, окислительный стресс и воспаление, и жизненными решениями, которые могут помочь восстановить их[2112 - Shammas MA. Telomeres, lifestyle, cancer, and aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14(1):28–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21102320/].
Некоторые люди высказывают опасения, что усиление активности теломеразы теоретически может повысить риск развития рака[2113 - Prieto-Oliveira P. Telomerase activation in the treatment of aging or degenerative diseases: a systematic review. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):599–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33001374/], поскольку известно, что опухоли захватывают теломеразу и используют ее для обеспечения собственного бессмертия[2114 - Artandi SE, Depinho RA. Telomeres and telomerase in cancer. Carcinogenesis. 2010;31(1):9–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19887512/]. Изменения образа жизни, которые доктор Орниш использовал для защиты теломер, как оказалось, замедляют, останавливают или даже обращают вспять прогрессирование раковой опухоли в рандомизированном контролируемом исследовании диеты и образа жизни при раке простаты на ранних стадиях[2115 - Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/].
В ответ на работу Орниша, показывающую, что теломераза может активизироваться, а теломеры – удлиняться при растительном питании и активном образе жизни, в сопроводительной редакционной статье было высказано предположение, что подобные исследования могут сыграть на руку фармацевтическим гигантам, поскольку «в современном мире здоровый образ жизни не всегда возможен»[2116 - Skordalakes E. Telomerase and the benefits of healthy living. Lancet Oncol. 2008;9(11):1023–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19012852/]. Надеемся, что это не так: если вы читаете эту книгу, то у вас есть мотивация сделать хотя бы один-два шага в этом направлении, которые могут включать отказ от курения[2117 - Huzen J, Wong LS, van Veldhuisen DJ, et al. Telomere length loss due to smoking and metabolic traits. J Intern Med. 2014;275(2):155–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24118582/] и сокращение потребления обработанного зерна[2118 - Garc?a-Calzоn S, Moleres A, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Dietary total antioxidant capacity is associated with leukocyte telomere length in a children and adolescent population. Clin Nutr. 2015;34(4):694–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25131600/], газировки[2119 - Leung CW, Laraia BA, Needham BL, et al. Soda and cell aging: associations between sugar-sweetened beverage consumption and leukocyte telomere length in healthy adults from the National Health and Nutrition Examination Surveys. Am J Public Health. 2014;104(12):2425–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25322305/], переработанного мяса[2120 - Nettleton JA, Diez-Roux A, Jenny NS, Fitzpatrick AL, Jacobs DR. Dietary patterns, food groups, and telomere length in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Clin Nutr. 2008;88(5):1405–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18996878/] и молочных продуктов[2121 - Gu Y, Honig LS, Schupf N, et al. Mediterranean diet and leukocyte telomere length in a multi-ethnic elderly population. Age (Dordr). 2015;37(2):9758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25750063/] – при увеличении потребления фруктов[2122 - Hou L, Savage SA, Blaser MJ, et al. Telomere length in peripheral leukocyte DNA and gastric cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(11):3103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19861514/], овощей[2123 - Gu Y, Honig LS, Schupf N, et al. Mediterranean diet and leukocyte telomere length in a multi-ethnic elderly population. Age (Dordr). 2015;37(2):9758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25750063/] и других продуктов, богатых антиоксидантами[2124 - Garc?a-Calzоn S, Moleres A, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Dietary total antioxidant capacity is associated with leukocyte telomere length in a children and adolescent population. Clin Nutr. 2015;34(4):694–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25131600/].
Чтобы замедлить старение:
• соблюдайте рекомендации, данные в главах «Воспаление» и «Окисление»;
• придерживайтесь диеты с высоким содержанием клетчатки, в основе которой лежит цельная растительная пища;
• выбирайте чай или кофе вместо газировки или молока;
• ешьте крестоцветные овощи;
• принимайте 800–2000 МЕ витамина D в день, если уровень витамина D в крови ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л).

Заключение
Большинство крупных достижений в понимании этих путей старения произошло за последние 20 лет, уже после того, как я окончил медицинский факультет; поэтому многое из того, что я обнаружил в ходе работы над этой книгой, стало для меня открытием. Чем больше мы узнаем о них, тем больше находим их взаимосвязь. Вместо того чтобы существовать как отдельные сущности, пути старения переплетаются в сложную схему: усиление AMPK снижает уровень mTOR, повышает аутофагию и уровень NAD
, что, в свою очередь, повышает активность сиртуина, который снижает уровень ИФР-1 и возвращается к AMPK[2125 - Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/]. Поэтому неудивительно, что у них много общих триггеров.
В таблице приведена схема мероприятий, которые могут помочь замедлить старение путем воздействия на каждый из одиннадцати путей старения.

Мероприятия по регулированию одиннадцати путей старения


Примечательно, что только с начала века в ходе исследований было обнаружено полдюжины отдельных соединений, способных значительно продлить жизнь млекопитающих. Хотя между многими путями старения существует сложное перекрестное взаимодействие, препараты или добавки, продлевающие жизнь, в основном направлены только на тот или иной путь. Например, метформин может увеличить продолжительность жизни мышей за счет усиления AMPK, а рапамицин – за счет подавления mTOR[2126 - Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/]. Когда они принимаются вместе, то оказывают синергическое действие – не только лучше, чем каждый из них в отдельности, но и лучше, чем простое сложение каждого действия[2127 - Strong R, Miller RA, Antebi A, et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an a-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell. 2016;15(5):872–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27312235/]. Это может быть одним из главных преимуществ диеты и образа жизни, поскольку они позволяют одновременно воздействовать на несколько путей старения.

Часть II
Оптимальный антивозрастной режим

Диета

Ежегодно в перерасчете на всех жителей Земли из-за недостатка физической активности мы теряем более 10 миллионов лет здоровой жизни, но рацион питания увеличивает эту цифру в 20 раз[2128 - Gebreslassie M, Sampaio F, Nystrand C, Ssegonja R, Feldman I. Economic evaluations of public health interventions for physical activity and healthy diet: a systematic review. Prev Med. 2020;136:106100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32353572/]. По данным «Исследования глобального бремени болезней» (Global Burden of Disease Study), наиболее полного и систематического анализа причин смерти[2129 - Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095–128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23245604/], убийцей номер один в США[2130 - Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/] и вообще на Земле является неправильное питание[2131 - Afshin A, Sur PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/]. Нездоровое питание ежегодно сокращает жизни людей без инвалидности суммарно на сотни миллионов лет[2132 - Gebreslassie M, Sampaio F, Nystrand C, Ssegonja R, Feldman I. Economic evaluations of public health interventions for physical activity and healthy diet: a systematic review. Prev Med. 2020;136:106100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32353572/]. Именно поэтому я посвятил свою жизнь изучению питания.

Лучшие блюда
В «Исследовании глобального бремени болезней», финансируемом Фондом Билла и Мелинды Гейтс, приняли участие около 500 исследователей из более чем трехсот институтов в пятидесяти странах мира. Они изучили почти 100 тысяч источников данных[2133 - Das P, Samarasekera U. The story of GBD 2010: a “super-human” effort. Lancet. 2012;380(9859):2067–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23259158/]. Они определили, что убийцей американцев номер один является американская диета, оттеснившая курение табака на второе место. В настоящее время от курения ежегодно погибает около полумиллиона американцев, в то время как от нашего рациона питания, судя по всему, погибает намного больше[2134 - Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/].
Питание считается наиболее важным фактором образа жизни, влияющим на старение, продолжительность жизни и здоровье, а главное, оно поддается модификации[2135 - Dato S, Bellizzi D, Rose G, Passarino G. The impact of nutrients on the aging rate: a complex interaction of demographic, environmental and genetic factors. Mech Ageing Dev. 2016;154:49–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26876763/].
Когда говорят, что «оптимальное питание», «здоровый рацион» или «более высокое качество питания» способствуют увеличению продолжительности жизни, снижению риска всех видов хронических заболеваний[2136 - Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019;571(7764):183–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31292558/], более высокому качеству жизни[2137 - Govindaraju T, Sahle BW, McCaffrey TA, McNeil JJ, Owen AJ. Dietary patterns and quality of life in older adults: a systematic review. Nutrients. 2018;10(8):971. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30050006/] или успешному старению, что подразумевают под здоровым питанием[2138 - Milte CM, McNaughton SA. Dietary patterns and successful ageing: a systematic review. Eur J Nutr. 2016;55(2):423–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26695408/]?
Потенциальное увеличение продолжительности жизни и снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и рака базируется на четырех основных составляющих качественного питания[2139 - Reedy J, Krebs-Smith SM, Miller PE, et al. Higher diet quality is associated with decreased risk of all-cause, cardiovascular disease, and cancer mortality among older adults. J Nutr. 2014;144(6):881–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572039/]. Это: больше фруктов, больше овощей, больше цельного зерна, больше орехов и бобовых[2140 - McCullough ML. Diet patterns and mortality: common threads and consistent results. J Nutr. 2014;144(6):795–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24717365/]. Это рацион, богатый растительной пищей. Модели питания, богатые рафинированными и животными продуктами и бедные растительной пищей, называемые западной диетой или вестернизированным питанием, связаны с повышенным риском развития болезней и преждевременного старения[2141 - Reedy J, Krebs-Smith SM, Miller PE, et al. Higher diet quality is associated with decreased risk of all-cause, cardiovascular disease, and cancer mortality among older adults. J Nutr. 2014;144(6):881–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572039/].
В упомянутом выше «Исследовании глобального бремени болезней» четыре из пяти основных диетических факторов риска смерти были связаны с продуктами, которые мы употребляем в недостаточном количестве. Добавление овощей в рацион может спасти около полутора миллионов жизней в мире ежегодно. Больше орехов и семян? Два миллиона жизней. Больше фруктов? Почти два с половиной миллиона жизней. А недостаточное потребление цельного зерна может стать причиной ежегодной гибели трех миллионов человек. Спасение для миллионов людей может заключаться не в каком-то новом лекарстве или вакцине, а в употреблении большего количества цельной, здоровой растительной пищи[2142 - Afshin A, Sur PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/]. (Заметим, что маринованные овощи с добавлением соли и консервированные фрукты с сахаром принесут больше вреда, чем пользы[2143 - Yip CSC, Chan W, Fielding R. The associations of fruit and vegetable intakes with burden of diseases: a systematic review of meta-analyses. J Acad Nutr Diet. 2019;119(3):464–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30639206/].)

Худшие продукты питания
На что ориентироваться при принятии жизненно важных решений, например касающихся того, чем лучше питаться самому и кормить свою семью? Я часто употребляю фразу «наилучший баланс доступных доказательств», но что она означает? Она означает следующее: мнение отдельного исследования менее значимо, чем совокупное мнение всех рецензируемых научных данных.
Отдельные исследования могут приводить к заголовкам вроде такого из журнала Forbes: «Исследование не выявило связи между пассивным курением и раком»[2144 - Fisher D. Study finds no link between secondhand smoke and cancer. Forbes. https://www.forbes.com/sites/danielfisher/2013/12/12/study-finds-no-link-between-secondhand-smoke-and-cancer/?sh=77c79a2565d4. Published December 12, 2013. Accessed December 12, 2021.; https://www.forbes.com/sites/danielfisher/2013/12/12/study-finds-no-link-between-secondhand-smoke-and-cancer/?sh=77c79a2565d4]. Чтобы понять, действительно ли нет связи между пассивным курением и раком легких, лучше обратиться к обзору или метаанализу, объединяющему результаты нескольких исследований. Проблема заключается в том, что даже эти сопоставленные результаты могут иногда противоречить друг другу. Например, в одних обзорах говорится, что пассивное вдыхание табачного дыма является причиной рака легких[2145 - Hackshaw AK, Law MR, Wald NJ. The accumulated evidence on lung cancer and environmental tobacco smoke. BMJ. 1997;315(7114):980–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9365295/], а в других утверждается не только, что эффект незначителен и подобные разговоры могут «вызывать иррациональные страхи», но и что можно даже выкуривать четыре-пять сигарет в день и не беспокоиться об этом[2146 - Gori GB, Mantel N. Mainstream and environmental tobacco smoke. Regul Toxicol Pharmacol. 1991;14(1):88–105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1947248/]. (Можно представить, кто финансировал эту работу.)
Почему в обзорных статьях о влиянии пассивного курения на здоровье человека делаются разные выводы? Возможно, вас не удивит тот факт, что около 90 % обзоров, написанных исследователями, связанными с табачной промышленностью, утверждают, что пассивное курение не вредно, в то время как около 90 % независимых обзоров приходят к выводу, что оно вредно. Вероятность того, что в обзорах, написанных авторами, связанными с табачной промышленностью, будет сказано о безвредности пассивного курения, очень высока[2147 - Barnes DE, Bero LA. Why review articles on the health effects of passive smoking reach different conclusions. JAMA. 1998;279(19):1566–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9605902/]. Все это, по словам консультантов по маркетинговым исследованиям Института табака США, было частью продуманной корпоративной стратегии по дискредитации науки путем «разработки и широкой рекламы… медицинских доказательств того, что пассивное курение не вредит здоровью некурящего человека»[2148 - Drope J, Chapman S. Tobacco industry efforts at discrediting scientific knowledge of environmental tobacco smoke: a review of internal industry documents. J Epidemiol Community Health. 2001;55(8):588–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11449018/].
В таком случае, может быть, стоит ограничиться независимыми обзорами? Конечно. Если бы только мы могли выяснить, какие из них действительно беспристрастны. Исследователи, финансируемые промышленностью, используют всевозможные хитроумные способы уклонения от декларирования конфликта интересов, так что уследить за деньгами непросто. Тем не менее, даже если не знать, кто и что финансировал, большинство обзоров все равно приходят к выводу, что пассивное курение вредно. Таким образом, как одно исследование может быть не так полезно, как подборка исследований, так и один обзор может быть не так полезен, как подборка обзоров. Обзор обзоров может дать лучшее представление о том, где находится наилучший баланс имеющихся доказательств. Что касается пассивного курения, то в 63 % обзоров делается вывод о его вреде для здоровья, в 37 % – о нейтральном влиянии, и ни в одном из них не говорится о защитных свойствах, поэтому, вероятно, табачный дым лучше не вдыхать[2149 - Barnes DE, Bero LA. Why review articles on the health effects of passive smoking reach different conclusions. JAMA. 1998;279(19):1566–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9605902/].
Как было бы здорово, если бы существовал обзор обзоров различных продуктов питания! И он есть. Наконец-то опубликован исчерпывающий обзор метаанализов и систематических обзоров, посвященных изучению связей между группами продуктов питания и напитков и основными хроническими заболеваниями. Для того чтобы сделать наиболее исчерпывающее заключение, исследователи сначала разделили группы продуктов питания на растительные и животные. В подавляющем большинстве (94 %) обзоров, посвященных цельным растительным продуктам, отмечено их либо защитное, либо, по крайней мере, нейтральное действие, в то время как в большинстве (77 %) обзоров, посвященных продуктам животного происхождения, отмечено опасное для здоровья или, в лучшем случае, нейтральное действие[2150 - Fardet A, Boirie Y. Associations between food and beverage groups and major diet-related chronic diseases: an exhaustive review of pooled/meta-analyses and systematic reviews. Nutr Rev. 2014;72(12):741–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406801/]. (Обратите внимание, что из-за округления процентов не все итоговые значения равны 100.)
Данные объединенного / метаанализа или систематических обзоров, сообщающих о защитных, нейтральных или опасных свойствах продуктов при основных хронических заболеваниях, связанных с питанием (в процентах)


Растительная пища была разделена на пять групп: фрукты, овощи, цельное зерно, бобовые, орехи и семечки, и каждая из них неизменно получала хорошие оценки – от 87 до 98 % защитных или, по крайней мере, нейтральных. Однако результаты пяти групп продуктов животного происхождения значительно различались. Как видно из рисунка, если бы не молочные продукты и рыба, то все животные продукты были бы оценены почти полностью (98,7 %) как нейтральные или опасные[2151 - Fardet A, Boirie Y. Associations between food and beverage groups and major diet-related chronic diseases: an exhaustive review of pooled/meta-analyses and systematic reviews. Nutr Rev. 2014;72(12):741–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406801/].
В главе «Напитки» я подробно расскажу о роли молочной промышленности, а также об эффектах замещения. Например, те, кто пьет молоко, с меньшей вероятностью будут пить газировку – напиток, еще более порицаемый во всем мире, поэтому любые защитные преимущества могут быть относительными, возникающими необязательно от того, что вы потребляете, а скорее от того, чего избегаете. Это может объяснить и данные исследования рыбы. В конце концов, типичный выбор – это выбор между курицей и рыбой, а не между курицей и нутом. Ни один обзор не выявил ни одного защитного эффекта от потребления птицы. Как видно из рисунка на с. 186, даже содовая показала 14 % защитного эффекта, но не курица и яйца – и это несмотря на все финансирование со стороны профильных национальных советов. Как и в случае с обзорами по пассивному курению, возможно, «обеление» – это иногда лучшее, что можно купить за деньги.
Молочные продукты содержат полезный кальций, а рыба – длинноцепочечные омега-3 жирные кислоты ЭПК (эйкозапентаеновая кислота) и ДГК (докозагексаеновая кислота). Однако они не так уж и необходимы для здоровья сердца. По результатам самой обширной на сегодняшний день систематической оценки влияния омега-3 жиров на здоровье сердечно-сосудистой системы, увеличение потребления рыбьего жира практически не влияет на здоровье сердечно-сосудистой системы. Более того, только растительные омега-3, содержащиеся в семенах льна и грецких орехах, могут оказать защитное действие[2152 - Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7:CD003177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30019766/]. А вот для здоровья мозга длинноцепочечные омега-3 важны. К счастью, так же как существуют прекрасные немолочные источники кальция[2153 - Gonzales JF, Barnard ND, Jenkins DJA, et al. Applying the precautionary principle to nutrition and cancer. J Am Coll Nutr. 2014;33(3):239–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24870117/], есть и не загрязняющие организм источники ЭПК и ДГК (на основе водорослей)[2154 - Lane KE, Wilson M, Hellon TG, Davies IG. Bioavailability and conversion of plant based sources of omega-3 fatty acids – a scoping review to update supplementation options for vegetarians and vegans. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;62(18):4982–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33576691/].
В итоге, если рассматривать заболевания, связанные с питанием, такие как ожирение, диабет 2-го типа, психические нарушения, болезни костной ткани, сердечно-сосудистые заболевания и рак, то даже если объединить все продукты животного происхождения, игнорировать промышленное лоббирование и просто принять за чистую монету существующий массив доказательств, девять из десяти исследований показывают, что цельная растительная пища как минимум не плоха, в то время как примерно восемь из десяти обзоров, посвященных продуктам животного происхождения, показывают, что они не хороши[2155 - Fardet A, Boirie Y. Associations between food and beverage groups and major diet-related chronic diseases: an exhaustive review of pooled/meta-analyses and systematic reviews. Nutr Rev. 2014;72(12):741–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406801/].

Бургер или жизнь?
Употребление мяса связано с повышенным риском более чем 20 различных заболеваний, но как это измерить[2156 - Yip CSC, Lam W, Fielding R. A summary of meat intakes and health burdens. Eur J Clin Nutr. 2018;72(1):18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792013/]? Чтобы сравнить между собой различные хронические риски, исследователи придумали концепцию микрожизни. Это 30 минут в сравнении с ожидаемой продолжительностью жизни. В среднем 20-летним людям остается жить около 57 лет. Это примерно 20 тысяч дней, полмиллиона часов или один миллион получасов. Микрожизнь – это один из миллионов оставшихся у нас получасов. Выкуривание двух сигарет или выпивание двух пинт пива в среднем обойдется 30-летнему мужчине в одну микрожизнь, как и каждый день, проведенный с лишним весом в 11 фунтов[2157 - Spiegelhalter D. Microlives. Understanding Uncertainty. http://understandinguncertainty.org/microlives. Published November 22, 2011. Accessed August 30, 2021.; https://understandinguncertainty.org/microlives]. Видите, как это полезно для сравнения рисков? Выпитая пинта крепкого пива, например, сокращает продолжительность жизни настолько же, насколько сокращает ее выкуривание одной сигареты. Если для вас немыслимо настолько не уважать свое здоровье, чтобы выкуривать по сигарете дважды в день, то столь же немыслимо должно быть иметь 11 фунтов лишнего веса.
В качестве альтернативы приведу виды поведения, продлевающие жизнь. Например, ежедневное употребление не менее пяти порций фруктов и овощей может увеличить продолжительность жизни в среднем на 4 года. Это примерно в 2 раза больше, чем ежедневные физические упражнения. Но даже двадцатиминутные физические упражнения могут прибавить к жизни час (две микрожизни). Хорошая новость для всех, кто говорит, что у них нет времени на занятия спортом: физические упражнения потенциально дают возврат инвестиций в соотношении три к одному. Потратив на них двадцать минут своей жизни, вы теоретически получаете шестьдесят минут жизни. Отдача от большей продолжительности тренировок немного снижается, но, занимаясь по часу в день, вы все равно сможете вернуть больше времени, чем вложили[2158 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/].
А как насчет мяса? Один бургер приводит к потере одной микрожизни. Стоит ли съеденный гамбургер тридцати минут жизни[2159 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/]? Таким образом, с точки зрения продолжительности жизни один гамбургер равен двум сигаретам. Если вы отказались от сигареты до и после обеда, то, возможно, вам стоит попробовать также буррито с фасолью.
Сэндвич с яичным салатом тоже не лучший выбор. В 2021 году было опубликовано крупное исследование смертности – NIH-AARP Diet and Health Study, спонсированное Национальным институтом здоровья и Американской ассоциацией пенсионеров, в котором более полумиллиона человек наблюдались в среднем 16 лет. Половина яйца в день повышала риск смерти от всех причин на 7 %[2160 - Zhuang P, Wu F, Mao L, et al. Egg and cholesterol consumption and mortality from cardiovascular and different causes in the United States: a population-based cohort study. PLoS Med. 2021;18(2):e1003508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33561122/], что ставит яйцо на одну ступень с гамбургером в рейтинге продуктов, сокращающих продолжительность жизни[2161 - Zeraatkar D, Han MA, Guyatt GH, et al. Red and processed meat consumption and risk for all-cause mortality and cardiometabolic outcomes: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Ann Intern Med. 2019;171(10):703–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31569213/].

Бекон вызывает рак
Переработанное мясо еще хуже. Представьте себе двух одинаковых во всех отношениях людей, только один из них съедает около 50 г переработанного мяса в день – примерно одну большую сосиску, хот-дог или несколько полосок бекона, а другой – нет. По расчетам, стиль питания первого отнимет у него около 2 лет жизни[2162 - Heard CL, Rakow T, Spiegelhalter D. Comparing comprehension and perception for alternative speed-of-ageing and standard hazard ratio formats. Appl Cognit Psychol. 2018;32(1):81–93. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/acp.3381].
В качестве альтернативы можно представить расчет в дневном разрезе. Съев бутерброд с двумя ломтиками деликатесного мяса, например с балыком или ветчиной, вы потеряете около одного часа своей жизни[2163 - Heard CL, Rakow T, Spiegelhalter D. Comparing comprehension and perception for alternative speed-of-ageing and standard hazard ratio formats. Appl Cognit Psychol. 2018;32(1):81–93. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/acp.3381]. Бывает ли у вас иногда ощущение, что в сутках не хватает часов? Так вот, в зависимости от того, что вы возьмете с собой на обед, у вас может стать на один час меньше в реальности.
Переработанное мясо – бекон, мясные деликатесы, хот-доги и т. п. – вызывает рак. В 2015 году самый авторитетный в мире институт по изучению рака отнес переработанное мясо к канцерогенам первой группы[2164 - IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; Volume 114: Red Meat and Processed Meat. IARC Press; 2018. https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/mono114.pdf. Accessed December 19 https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/mono114.pdf]. Специалисты ставят вопрос о том, чтобы отнести переработанное мясо к той же категории канцерогенов, что и асбест, табак[2165 - Chaffetz J. Letter on behalf of the U.S. House of Representatives Committee on Oversight and Government Reform of the 114th Congress to Francis S. Collins, M.D., Ph.D., Director, National Institutes of Health. September 26, 2016.; https://oversight.house.gov/wp-content/uploads/2016/09/2016-09-26-JEC-to-Collins-NIH-IARC-Funding-due-10-10.pdf] и иприт[2166 - Boobis AR, Cohen SM, Dellarco VL, et al. Classification schemes for carcinogenicity based on hazard-identification have become outmoded and serve neither science nor society. Regul Toxicol Pharmacol. 2016;82:158–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780763/], но классификация зависит от силы доказательств того, вызывает вещество рак или нет, а не от того, насколько оно опасно[2167 - Wild CP. Letter to Dr. Francis S. Collins re: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. October 5, 2016. https://monographs.iarc.who.int/ENG/News/LetterFromDrWild-to-DrCollins.pdf. Accessed December 19, 2021.; https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/LetterFromDrWild-to-DrCollins.pdf]. Все вещества, отнесенные к первой группе, не одинаково опасны[2168 - International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Q&A on the carcinogenicity of the consumption of red meat and processed meat. 2015. https://www.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/11/Monographs-QA_Vol114.pdf. Accessed December 28, 2022.; https://www.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/11/Monographs-QA_Vol114.pdf]. Даже если они оба являются канцерогенами первой группы, безопаснее съесть бутерброд с начинкой из пастрами, чем плутоний.
Насколько опасно переработанное мясо? Риск развития рака толстой кишки повышается на 18 % на каждые 50 г переработанного мяса, потребляемого в день. Таким образом, если каждый день на обед съедать бутерброд с двумя маленькими кусочками колбасы, то риск развития рака толстой кишки увеличится на 18 %. А полкило пастрами на ржаном хлебе может увеличить его на 80 %[2169 - IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; Volume 114: Red Meat and Processed Meat. IARC Press; 2018. https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/mono114.pdf. Accessed December 19 https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/mono114.pdf]. Когда я выступал перед Научным комитетом по разработке диетических рекомендаций США на 2020–2025 годы, я сказал: «Мы стараемся не курить рядом с нашими детьми, так зачем же давать им в школу бутерброды с колбасой?» Возможно, это звучит как гипербола, но преувеличением на самом деле не является. По данным главного хирурга США, совместное проживание с курильщиком повышает риск развития рака легких на 15 %[2170 - Office on Smoking and Health (US). The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. Centers for Disease Control and Prevention (US); 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20669524/]. Таким образом, пассивное курение изо дня в день повышает риск развития рака легких почти в той же степени, в какой ежедневное употребление одной порции переработанного мяса повышает риск развития колоректального рака.
Колоректальный рак является второй по частоте причиной смерти от рака после рака легких[2171 - Modica C, Lewis JH, Bay C. Colorectal cancer: applying the value transformation framework to increase the percent of patients receiving screening in federally qualified health centers. Prev Med Rep. 2019;15:100894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31198660/]. Поэтому, если вы не курите, рак толстой и прямой кишки может стать вашим главным врагом. Но вы способны снизить этот риск почти на 20 %, просто исключив из своего ежедневного рациона порцию переработанного мяса.

Назад к природе
Самые полезные продукты, как правило, имеют растительное происхождение, поэтому не приходится удивляться, что здоровое растительное питание связано с более низким риском преждевременной смерти среди населения в целом[2172 - Kim H, Caulfield LE, Rebholz CM. Healthy plant-based diets are associated with lower risk of all-cause mortality in US adults. J Nutr. 2018;148(4):624–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29659968/] и среди пожилых людей в частности[2173 - Bamia C, Trichopoulos D, Ferrari P, et al. Dietary patterns and survival of older Europeans: the EPIC – Elderly Study (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). Public Health Nutr. 2007;10(6):590–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17381929/]. Для здорового старения[2174 - Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Plant-based diets for healthy aging. J Am Coll Nutr. 2021;40(5):478–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32643581/], долголетия[2175 - Ekmekcioglu C. Nutrition and longevity – from mechanisms to uncertainties. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(18):3063–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31631676/] и замедления развития возрастных заболеваний[2176 - Everitt AV, Hilmer SN, Brand-Miller JC, et al. Dietary approaches that delay age-related diseases. Clin Interv Aging. 2006;1(1):11–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18047254/] рекомендуются диеты, основанные на цельной растительной пище. Например, такая диета может снизить риск развития болезни Альцгеймера более чем в 2 раза и сэкономить системе здравоохранения миллиарды долларов[2177 - Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Plant-based diets for healthy aging. J Am Coll Nutr. 2021;40(5):478–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32643581/]. Всего одна дополнительная порция фруктов или овощей в день может сократить медицинские расходы в США на 5 млрд долларов в год[2178 - O’Hara JK. The $11 trillion reward: how simple dietary changes can save lives and money, and how we get there. UCSusa.org. https://www.ucsusa.org/sites/default/files/2019–09/11-trillion-reward.pdf. Published August 2013. Accessed December 15, 2021.; https://www.ucsusa.org/sites/default/files/2019-09/11-trillion-reward.pdf].
Преимущества растительного питания, вероятно, обусловлены двойным действием: увеличением количества защитных пищевых факторов, таких как клетчатка, и снижением потребления патогенных (вызывающих заболевания) пищевых факторов, таких как насыщенные жиры[2179 - Cross AJ, Pollock JRA, Bingham SA. Haem, not protein or inorganic iron, is responsible for endogenous intestinal N-nitrosation arising from red meat. Cancer Res. 2003;63(10):2358–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12750250/]. В течение 18 лет в Балтиморском лонгитюдном исследовании старения наблюдали за людьми, средний возраст которых составлял около 60 лет. Исследователи обнаружили, что большее количество фруктов и овощей, а также меньшее количество насыщенных жиров ассоциируется с низкой вероятностью смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение этого периода, но только сочетание повышенного потребления растительных продуктов и уменьшения насыщенных жиров значительно снижает риск смерти от всех причин, вместе взятых[2180 - Tucker KL, Hallfrisch J, Qiao N, Muller D, Andres R, Fleg JL. The combination of high fruit and vegetable and low saturated fat intakes is more protective against mortality in aging men than is either alone: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Nutr. 2005;135(3):556–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15735093/]. Такая диета сформировалась за долгие годы жизни наших предков.
Предполагается, что за миллионы лет до того, как мы начали молоть зерно, мастерить копья или варить сахарный тростник, вся наша физиология развивалась в контексте питания тем, чем питались наши двоюродные братья, человекообразные обезьяны, – листьями, стеблями и побегами (то есть овощами), семенами, орехами и фруктами[2181 - Jenkins DJ, Kendall CW. The Garden of Eden: plant-based diets, the genetic drive to store fat and conserve cholesterol, and implications for epidemiology in the 21st century. Epidemiology. 2006;17(2):128–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16477249/]. Мы начали использовать орудия труда в эпоху палеолита, которая насчитывает всего два миллиона лет, но мы и другие человекообразные обезьяны эволюционировали с эпохи миоцена, то есть в течение около двадцати миллионов лет[2182 - Eaton SB, Konner M. Paleolithic nutrition. A consideration of its nature and current implications. N Engl J Med. 1985;312(5):283–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2981409/]. Таким образом, на протяжении первых 90 % времени своего существования гоминоиды питались преимущественно растениями[2183 - Anderson JW, Konz EC, Jenkins DJ. Health advantages and disadvantages of weight-reducing diets: a computer analysis and critical review. J Am Coll Nutr. 2000;19(5):578–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11022871/]. Мы были созданы для того, чтобы питательные вещества из дикой растительной пищи, особенно фруктов[2184 - Hladik CM, Pasquet P. The human adaptations to meat eating: a reappraisal. Hum Evol. 2002;17(3–4):199–206. https://link.springer.com/article/10.1007/BF02436371], непрерывно поступали в наш организм[2185 - Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/] при крайне низком потреблении холестерина и насыщенных жиров[2186 - Jenkins DJA, Kendall CWC, Marchie A, et al. The Garden of Eden – plant based diets, the genetic drive to conserve cholesterol and its implications for heart disease in the 21st century. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):141–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527636/]. Поэтому нет ничего удивительного в том, что наш организм лучше всего функционирует именно при той диете, для которой мы были созданы. Возможно, нам следует вернуться к нашим (съедобным) корням.

Без соли
Резкое увеличение потребления соли стало одним из самых драматических изменений в нашем питании. На протяжении большей части существования человечества мы получали лишь ту щепотку соли, которая естественным образом содержалась в цельных продуктах питания[2187 - Larsen SC, ?ngquist L, S?rensen TI, Heitmann BL. 24h urinary sodium excretion and subsequent change in weight, waist circumference and body composition. PLoS ONE. 2013;8(7):e69689. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23936079/]. Сегодня, в основном благодаря переработанным продуктам питания, мы получаем в 10 раз больше соли, чем надо[2188 - Roberts WC. High salt intake, its origins, its economic impact, and its effect on blood pressure. Am J Cardiol. 2001;88(11):1338–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728372/], и это приводит к разрушительным последствиям для здоровья[2189 - Yin X, Tian M, Neal B. Sodium reduction: how big might the risks and benefits be? Heart Lung Circ. 2021;30(2):180–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32855069/].
Я уже упоминал четыре из пяти самых смертельных диетических ловушек, определенных в «Исследовании глобального бремени болезней»: недостаточное потребление цельного зерна, фруктов, орехов, семян и овощей, но самый фатальный недостаток питания человечества заключается не в том, чего мы получаем слишком мало, а в том, чего мы получаем слишком много. Избыток натрия, по-видимому, является для человечества фактором риска смерти номер один[2190 - Afshin A, Sur PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/].
Подробный обзор этого явления приведен в главе «Как не умереть от гипертонии» в книге «Не сдохни!». Доказательства того, что натрий повышает артериальное давление, очевидны, включая двойные слепые рандомизированные исследования, проводившиеся на протяжении десятилетий[2191 - MacGregor GA, Markandu ND, Best FE, et al. Double-blind randomised crossover trial of moderate sodium restriction in essential hypertension. Lancet. 1982;1(8268):351–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6120346/]. Может быть достаточно одного приема пищи. Когда испытуемым с нормальным артериальным давлением давали тарелку супа с количеством соли, обычно содержащимся в среднем американском блюде[2192 - Rudelt A, French S, Harnack L. Fourteen-year trends in sodium content of menu offerings at eight leading fast-food restaurants in the USA. Public Nutr. 2014;17(8):1682–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24018166/], их артериальное давление повышалось в течение следующих 3 часов; у тех же, кто ел тот же суп без добавления соли, таких последствий не наступало[2193 - Suckling RJ, He FJ, Markandu ND, MacGregor GA. Dietary salt influences postprandial plasma sodium concentration and systolic blood pressure. Kidney Int. 2012;81(4):407–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22048126/]. «Нормальное» потребление соли может привести к «нормальному» артериальному давлению, а затем – к смерти от «нормальных» причин, таких как инфаркты и инсульты.
В США у большинства взрослых в возрасте 45 лет и старше наблюдается повышенное артериальное давление и почти у девяти из десяти после 74 лет[2194 - Chobufo MD, Gayam V, Soluny J, et al. Prevalence and control rates of hypertension in the USA: 2017–2018. Int J Cardiol Hypertens. 2020;6:100044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33447770/], в то время как в бессолевых культурах, таких как индейцы яномами с Амазонки, потребляющих нормальное для человеческого вида количество натрия, не было выявлено ни одного случая повышенного артериального давления. Их среднее давление, как у всех человеческих младенцев[2195 - Celermajer DS, Neal B. Excessive sodium intake and cardiovascular disease: a-salting our vessels. J Am Coll Cardiol. 2013;61(3):344–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141488/], составляет около 100 на 60 и остается таким на протяжении всей жизни[2196 - Mancilha-Carvalho J de J, de Souza e Silva NA. The Yanomami Indians in the INTERSALT Study. Arq Bras Cardiol. 2003;80(3):289–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12856272/].
Отказаться от привычки к соли можно с помощью нескольких простых стратегий[2197 - Roberts WC. High salt intake, its origins, its economic impact, and its effect on blood pressure. Am J Cardiol. 2001;88(11):1338–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728372/]. Не готовьте с солью и не добавляйте ее в пищу. Когда вы только начинаете отказываться от соли, пища может показаться немного безвкусной, но уже через 2–4 недели рецепторы вкуса соли во рту становятся гораздо более чувствительными, и вкус пищи улучшается. Через 2 недели вы, возможно, даже предпочтете менее соленую пищу[2198 - Cappuccio FP, Capewell S, Lincoln P, McPherson K. Policy options to reduce population salt intake. BMJ. 2011;343:d4995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21835876/]. Попробуйте использовать перец, лайм, лук, базилик, чеснок, помидоры, тимьян, сладкий перец, петрушку, сельдерей, порошок чили, лимон, розмарин, копченую паприку, карри и кориандр, чтобы найти новые, более яркие вкусовые ощущения[2199 - Toldrа F, Barat JM. Strategies for salt reduction in foods. Recent Pat Food Nutr Agric. 2012;4(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22316270/]. В редакционной статье престижного медицинского журнала New England Journal of Medicine утверждается, что «индивидуальные усилия, вероятно, не дадут результата», поскольку 75 % потребления соли обеспечивается за счет покупаемых в магазинах продуктов питания[2200 - Appel LJ, Anderson CA. Compelling evidence for public health action to reduce salt intake. N Engl J Med. 2010;362(7):650–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20089959/], но я не согласен с заявлением, что мы не можем контролировать продукты, которые покупаем. Хотя в некоторых продуктах высокое содержание натрия может оказаться неожиданным.
Например, наибольшее количество соли в рационе людей в возрасте от 20 до 50 лет содержит курятина[2201 - Drewnowski A, Rehm CD. Sodium intakes of US children and adults from foods and beverages by location of origin and by specific food source. Nutrients. 2013;5(6):1840–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23760055/]. В птицеводческой промышленности в куриные тушки регулярно добавляют соленую воду, чтобы искусственно увеличить их вес, и при этом на этикетке может быть написано «100 % натуральные». По данным журнала Consumer Reports, некоторые куры в продуктовых магазинах были настолько накачаны солью, что в каждой порции содержалось 840 мг натрия. Одна куриная грудка может превышать дневную норму натрия[2202 - .;].
Ныне не существующий Институт соли активно выступал против рекомендаций по снижению потребления натрия. В выступлении перед комитетом Конгресса по диетическим рекомендациям он опровергал предположение о том, что более здоровое питание приведет к сокращению расходов на здравоохранение, таким образом: «В действительности, – заявил один из защитников пищевой промышленности, – расходы на здравоохранение возрастают, если продолжительность жизни увеличивается». Если люди живут дольше, потому что питаются более здоровой пищей, это может быть дороже, а «если запретить табак, то увеличение ожидаемой продолжительности жизни одновременно увеличит расходы на уход за пожилыми людьми»[2203 - Select Committee on Nutrition and Human Needs. Dietary Goals for the United States – Supplemental Views. U.S. Government Printing Office; 1977. https://naldc.nal.usda.gov/catalog/1759572].

Очищение языка
С возрастом чувство вкуса может снижаться. Как следствие, пожилые люди часто пересаливают пищу[2204 - Foscolou A, Critselis E, Tyrovolas S, et al. The association of sodium intake with successful aging, in 3,349 middle-aged and older adults: results from the ATTICA and MEDIS cross-sectional epidemiological studies. Nutr Healthy Aging. 2020;5(4):287–96. https://content.iospress.com/articles/nutrition-and-healthy-aging/nha190080]. Инновационным способом борьбы с потерей чувствительности к соли является очистка языка от беловато-серого налета, который может закупоривать вкусовые поры[2205 - Madiloggovit J, Chotechuang N, Trachootham D. Impact of self-tongue brushing on taste perception in Thai older adults: a pilot study. Geriatr Nurs. 2016;37(2):128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26747405/]. Посмотрите мой видеоролик see.nf/tonguecleaning о том, как чистка языка щеткой или скребком улучшает способность ощущать вкус соли как у молодых[2206 - Quirynen M, Avontroodt P, Soers C, Zhao H, Pauwels M, van Steenberghe D. Impact of tongue cleansers on microbial load and taste. J Clin Periodontol. 2004;31(7):506–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15191584/], так и у пожилых людей[2207 - Madiloggovit J, Chotechuang N, Trachootham D. Impact of self-tongue brushing on taste perception in Thai older adults: a pilot study. Geriatr Nurs. 2016;37(2):128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26747405/], эффективно снижая факторы риска[2208 - Sigurdsson EL. Salt: a taste of death? Scand J Prim Health Care. 2014;32(2):53–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24939739/].

Заменители соли на основе калия
Гипертонию, или повышенное артериальное давление, называют «тихим и невидимым убийцей», поскольку она редко вызывает симптомы, но является одной из самых распространенных причин смерти[2209 - Maleki A, Soltanian AR, Zeraati F, Sheikh V, Poorolajal J. The flavor and acceptability of six different potassium-enriched (sodium reduced) iodized salts: a single-blind, randomized, crossover design. Clin Hypertens. 2016;22(1):18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28031983/]. Рекомендуемая Американской кардиологической ассоциацией норма натрия составляет 1500 мг в день[2210 - Whelton PK, Appel LJ, Sacco RL, et al. Sodium, blood pressure, and cardiovascular disease: further evidence supporting the American Heart Association sodium reduction recommendations. Circulation. 2012;126(24):2880–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23124030/]. Попробуйте угадать, какой процент американцев превышает эту норму. Невероятные 99,4 %[2211 - Cogswell ME, Zhang Z, Carriquiry AL, et al. Sodium and potassium intakes among US adults: NHANES 2003–2008. Am J Clin Nutr. 2012;96(3):647–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22854410/]! Подавляющее большинство взрослых американцев потребляют слишком много натрия и одновременно слишком мало калия – минерала, снижающего артериальное давление. (Только 2 % взрослых американцев получают минимальную рекомендуемую суточную норму калия[2212 - Sebastian A, Cordain L, Frassetto L, Banerjee T, Morris RC. Postulating the major environmental condition resulting in the expression of essential hypertension and its associated cardiovascular diseases: dietary imprudence in daily selection of foods in respect of their potassium and sodium content resulting in oxidative stress-induced dysfunction of the vascular endothelium, vascular smooth muscle, and perivascular tissues. Med Hypotheses. 2018;119:110–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30122481/].) Это еще более поразительно, если сравнить эти данные с потреблением калия нашими предками[2213 - Palmer BF, Clegg DJ. Achieving the benefits of a high-potassium, paleolithic diet, without the toxicity. Mayo Clin Proc. 2016;91(4):496–508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26948054/]. Вполне вероятно, что они получали с пищей более 10 000 мг в день[2214 - Jew S, AbuMweis SS, Jones PJH. Evolution of the human diet: linking our ancestral diet to modern functional foods as a means of chronic disease prevention. J Med Food. 2009;12(5):925–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19857053/]. Сейчас рекомендуемый суточный минимум составляет лишь половину от этого количества, однако большинство из нас даже не приближается к нему.
Если сложить эти две рекомендации вместе, то окажется, что в настоящее время нормы по потреблению натрия и калия выполняются менее чем 0,015 % населения США[2215 - Drewnowski A, Maillot M, Rehm C. Reducing the sodium-potassium ratio in the US diet: a challenge for public health. Am J Clin Nutr. 2012;96(2):439–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22760562/]. Почти 99,99 % не соблюдают рекомендации, и только один из примерно семи тысяч американцев следует им. А как насчет использования заменителей соли на основе калия? Вместо того чтобы приправлять пищу хлоридом натрия (солью), почему бы не добавить в нее немного хлорида калия? Это минеральная соль природного происхождения, хлорид калия получают так же, как и обычную натриевую соль[2216 - van Buren L, D?tsch-Klerk M, Seewi G, Newson RS. Dietary impact of adding potassium chloride to foods as a sodium reduction technique. Nutrients. 2016;8(4):235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27110818/]. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что простая замена обычной соли на хлорид калия может не только привести к значительному снижению артериального давления[2217 - Jafarnejad S, Mirzaei H, Clark CCT, Taghizadeh M, Ebrahimzadeh A. The hypotensive effect of salt substitutes in stage 2 hypertension: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32106813/], но и предотвратить развитие гипертонии, а главное – спасти жизнь. Оказалось, что даже просто переход на соль с пониженным содержанием натрия отодвигает риск смерти на 10 лет[2218 - Chang HY, Hu YW, Yue CSJ, et al. Effect of potassium-enriched salt on cardiovascular mortality and medical expenses of elderly men. Am J Clin Nutr. 2006;83(6):1289–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16762939/]. Я рассматриваю эти исследования в своем видео see.nf/ksalt.
Кажется, что это слишком хорошо, чтобы быть правдой. Почему же до сих пор большинство людей не используют этот заменитель соли, если он так хорошо работает и так же хорош на вкус[2219 - Lambert K, Conley M, Dumont R, et al. Letter to the editor on “Potential use of salt substitutes to reduce blood pressure.” J Clin Hypertens. 2019;21(10):1609–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31448881/]? Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) считает хлорид калия «в целом безопасным»[2220 - Farrand C, MacGregor G, Campbell NRC, Webster J. Potential use of salt substitutes to reduce blood pressure. J Clin Hypertens. 2019;21(3):350–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30690859/]. Причина, по которой здоровым людям не нужно беспокоиться о переизбытке калия, заключается в том, что наши почки просто выводят его излишки[2221 - Greer RC, Marklund M, Anderson CAM, et al. Potassium-enriched salt substitutes as a means to lower blood pressure: benefits and risks. Hypertension. 2020;75(2):266–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838902/]. Однако тем, у кого диагностированы заболевания почек, диабет (поскольку диабет может привести к повреждению почек), тяжелая сердечная или надпочечниковая недостаточность, а также тем, кто принимает лекарства, нарушающие выведение калия, следует быть осторожными[2222 - Greer RC, Marklund M, Anderson CAM, et al. Potassium-enriched salt substitutes as a means to lower blood pressure: benefits and risks. Hypertension. 2020;75(2):266–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838902/]. Пожилым людям перед началом приема заменителей соли следует попросить врача проверить функцию почек. Более подробную информацию об этом можно найти на see.nf/ksaltsafety.
Единственным недостатком для здоровых людей является вкус. Если вы на 100 % откажетесь от натрия и будете использовать только хлорид калия, то можете обнаружить, что он имеет немного горький или металлический привкус[2223 - Greer RC, Marklund M, Anderson CAM, et al. Potassium-enriched salt substitutes as a means to lower blood pressure: benefits and risks. Hypertension. 2020;75(2):266–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838902/]. Лично я считаю, что это зависит от того, куда именно я его добавляю. Хлорид калия прекрасно подходит к некоторым блюдам, но другие, по моему мнению, становятся просто несъедобными. Когда я узнал о натрии и навсегда выбросил свои солонки, мое вкусовое восприятие в течение нескольких недель полностью изменилось, все было прекрасно на вкус без соли – за исключением песто. По какой-то причине песто без соли просто не имел прежнего вкуса, поэтому я попробовал использовать заменитель соли – хлорид калия, и он прекрасно сработал. Я вообще не почувствовал разницы, так что я убил двух зайцев. Воодушевившись, я решил воссоздать любимое блюдо детства. Раньше я клал на арбуз крошечную щепотку соли, чтобы сделать его еще слаще – традиционный кулинарный прием южан, но когда я попробовал это сделать с калийной солью, меня чуть не стошнило!

Мы есть то, что мы едим
Американская диета не только главный убийца американцев, но и, отчасти благодаря эпидемии ожирения, главная причина инвалидности в США[2224 - Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/]. Таким образом, от того, что мы едим, в первую очередь зависит продолжительность нашей жизни и то, станем мы инвалидами или нет.
Если наше питание является причиной смерти и инвалидности номер один[2225 - Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/] и если большинство смертей можно предотвратить и они связаны с питанием[2226 - Reedy J, Krebs-Smith SM, Miller PE, et al. Higher diet quality is associated with decreased risk of all-cause, cardiovascular disease, and cancer mortality among older adults. J Nutr. 2014;144(6):881–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572039/], то, очевидно, диетология – это предмет номер один, который преподают в медицинских школах, верно? Это первое, что обсуждает с вами врач на каждом приеме, согласны?
К сожалению, врачи страдают от серьезного дефицита знаний о питании – они не получают их в процессе обучения. Большинству студентов-медиков не рассказывают о том, как здоровое питание может повлиять на течение болезни, поэтому они выпускаются без этого мощного арсенала знаний[2227 - Devries S, Willett W, Bonow RO. Nutrition education in medical school, residency training, and practice. JAMA. 2019;321(14):1351–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30896728/]. Существуют также институциональные барьеры, такие как нехватка времени и отсутствие компенсаций. Как правило, врачам не платят за то, что они консультируют своих пациентов о способах позаботиться о себе[2228 - Freeman KJ, Grega ML, Friedman SM, et al. Lifestyle medicine reimbursement: a proposal for policy priorities informed by a cross-sectional survey of lifestyle medicine practitioners. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(21):11632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34770148/]. Конечно, на медицинское образование и лечебную практику влияют и фармацевтические компании. Директор Института медицинских гуманитарных наук так завершил статью в журнале, посвященную влиянию фармацевтических гигантов на медицинское образование: «Даже не знаю, что является более суровым осуждением нашего профессионализма – наша готовность быть купленными или наша готовность рационализировать и отрицать, чтобы казалось, что этого не происходит»[2229 - Brody H. Pharmaceutical industry financial support for medical education: benefit, or undue influence? J Law Med Ethics. 2009;37(3):451–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19723256/]. Спросите у своего врача, когда его в последний раз угощали большим количеством брокколи.
Это похоже на курение в 1950-х годах. Уже тогда были получены научные данные, связывающие сигареты с раком, но они практически не учитывались, в частности потому, что курение было нормальным явлением[2230 - Proctor RN. The history of the discovery of the cigarette – lung cancer link: evidentiary traditions, corporate denial, global toll. Tob Control. 2012;21(2):87–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22345227/]. Среднедушевое потребление сигарет составляло 4000 сигарет в год[2231 - Office on Smoking and Health, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, CDC. Tobacco use – United States, 1900–1999. JAMA. 1999;282(23):2202–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10605963/] – то есть средний американец выкуривал полпачки в день. В то время Американская медицинская ассоциация успокаивала всех, что «курение в меру» – это нормально[2232 - Editorial. The advertising of cigarettes. JAMA. 1948;138(9):652–3. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/302011]. В конце концов, большинство врачей сами курили сигареты[2233 - Editorial. The advertising of cigarettes. JAMA. 1948;138(9):652–3. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/302011]. Налицо тот же самый разрыв между наукой и медицинской практикой: неопровержимые доказательства против инерции личной привычки.
Потребовалось более 25 лет[2234 - Proctor RN. The history of the discovery of the cigarette – lung cancer link: evidentiary traditions, corporate denial, global toll. Tob Control. 2012;21(2):87–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22345227/], 7000 исследований и смерть бесчисленного количества курильщиков, прежде чем в 1960-х годах был опубликован первый доклад главного хирурга США, обличающий курение[2235 - Gugiu PC, Gugiu MR. Levels of evidence: a reply to Berger and Knoll. Eval Health Prof. 2011;34(1):127–30. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0163278710391467]. Казалось бы, после первых 6000 исследований можно было бы предупредить людей, но нет. Гигантская табачная промышленность была мощной индустрией, и сегодня производители алкоголя, мяса, сахара, молочных продуктов, соли, яиц и переработанных продуктов питания используют ее тактику, пытаясь исказить научные данные и запутать общественность[2236 - Chopra M, Darnton-Hill I. Tobacco and obesity epidemics: not so different after all? BMJ. 2004;328(7455):1558–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15217877/].
Пищевая промышленность – это индустрия с оборотом в триллион долларов, тысячи торговых ассоциаций тратят сотни миллионов долларов на лоббирование наших законодателей. За переработанными пищевыми продуктами компании PepsiCo следуют сахар, мясо и молочные продукты: их производители – основные лоббисты[2237 - Industries. OpenSecrets.org. https://www.opensecrets.org/federal-lobbying/industries. Published July 23, 2021. Accessed August 31, 2021.; https://www.opensecrets.org/federal-lobbying/industries]. (Молочные продукты – единственная торговая группа, бюджет которой превышает 100 миллионов долларов[2238 - Maplight, Feed the Truth. Draining the Big Food swamp. FeedtheTruth.org. https://feedthetruth.org/wp-content/uploads/2021/08/FTT-DrainingTheSwamp-ExecSummary-FINAL.pdf. Published February 25, 2021. Accessed January 6, 2022.; https://www.readkong.com/page/draining-the-big-food-feed-the-truth-5969302].) Это многое говорит нам об американском рационе питания. Cui bono?[2239 - Ищи, кому выгодно (лат.). – Примеч. ред.] Следуйте за деньгами.
Сегодня только 1–2 % врачей курят[2240 - Sarna L, Bialous SA, Nandy K, Antonio ALM, Yang Q. Changes in smoking prevalences among health care professionals from 2003 to 2010–2011. JAMA. 2014;311(2):197–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24399560/], [2241 - Jindeel A. Health care providers who smoke. Am J Nurs. 2010;110(6):11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20505442/], но большинство продолжают употреблять в пищу продукты, которые способствуют эпидемии заболеваний, вызванных неправильным питанием[2242 - Aggarwal M, Singh Ospina N, Kazory A, et al. The mismatch of nutrition and lifestyle beliefs and actions among physicians: a wake-up call. Am J Lifestyle Med. 2020;14(3):304–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32477033/]. Пока система не изменится, мы должны взять на себя личную ответственность за свое здоровье и здоровье своей семьи. Мы не можем ждать, пока общество снова догонит науку, потому что это вопрос жизни и смерти.

Хозяин своей судьбы
Специалисты по долголетию считают питание, вероятно, «наиболее важным фактором укрепления здоровья и профилактики подавляющего большинства хронических возрастных заболеваний»[2243 - Bertozzi B, Tosti V, Fontana L. Beyond calories: an integrated approach to promote health, longevity and well-being. Gerontology. 2017;63(1):13–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27173125/]. Переход от обычного питания к более оптимизированному с 20-летнего возраста увеличит продолжительность жизни женщин примерно на 11 лет, а мужчин – на тринадцать. Наибольший прирост продолжительности жизни будет достигнут при употреблении большего количества бобовых, цельного зерна и орехов при сокращении потребления мяса и напитков с высоким содержанием сахара, таких как газировка. Сделать это никогда не поздно. Начать питаться более здоровой пищей в возрасте 60 и даже 80 лет – значит добавить себе еще несколько лет жизни[2244 - Fadnes LT, ?kland JM, Haaland ?A, Johansson KA. Estimating impact of food choices on life expectancy: a modeling study. PLoS Med. 2022;19(2):e1003889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35134067/]. Изменить свою судьбу можно уже со следующего приема пищи.

Напитки

Вы, наверное, слышали, что человеческое тело на 70 % состоит из воды. Это верно для новорожденных, но, как говорил Аристотель, «старость суха и холодна». В организме пожилого человека воды может быть только 50 %[2245 - Hooper L, Bunn D, Jimoh FO, Fairweather-Tait SJ. Water-loss dehydration and aging. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:50–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24333321/]. В связи с уменьшением запасов жидкости, снижением чувства жажды[2246 - Kenney WL, Chiu P. Influence of age on thirst and fluid intake. Med Sci Sports Exerc. 2001;33(9):1524–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11528342/] и ослаблением способности почек концентрировать мочу пожилые люди сильнее других подвержены обезвоживанию[2247 - Lorenzo I, Serra-Prat M, Yеbenes JC. The role of water homeostasis in muscle function and frailty: a review. Nutrients. 2019;11(8):E1857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405072/], особенно при приеме слабительных или мочегонных препаратов[2248 - Hooper L, Bunn D, Jimoh FO, Fairweather-Tait SJ. Water-loss dehydration and aging. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:50–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24333321/]. Каков наилучший способ поддержания гидратации?

Рекомендации консенсусной группы
Существуют многочисленные диетические рекомендации по питанию, но как насчет того, что мы должны пить? В США была учреждена Комиссия по напиткам, в которую вошли ведущие эксперты в области здравоохранения, такие как доктор Уолтер Уиллетт, в то время возглавлявший кафедру диетологии в Школе общественного здравоохранения Гарвардского университета. Задача группы заключалась в том, чтобы дать рекомендации по пищевым рискам и пользе, а также относительной полезности для здоровья различных категорий напитков, ранжированных по шестиуровневой шкале: от лучших к худшим.
Газировка заняла последнее место – что неудивительно. К разряду вредных напитков, которых следует избегать, были отнесены пиво и цельное молоко. Составители рекомендаций ссылались на возможную связь употребления молока и развития рака простаты и агрессивного рака яичников: задокументировано влияние молока на уровень инсулиноподобного фактора роста 1, о котором я рассказывал в главе «ИФР-1».
А что наверху списка? На втором месте среди самых полезных напитков оказались чай и кофе, желательно без подсластителей и сливок. Догадайтесь, какой напиток занял первое место. Правильно, вода[2249 - Popkin BM, Armstrong LE, Bray GM, Caballero B, Frei B, Willett WC. A new proposed guidance system for beverage consumption in the United States. Am J Clin Nutr. 2006;83(3):529–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16522898/].

Засуха или наводнение?
В разделе «Напитки» книги «Не сдохни!» я рассказываю о происхождении и развенчании мифа о рекомендации «пить не менее восьми стаканов воды в день», а также обсуждаю трудности установления причинно-следственных связей в многочисленных исследованиях, связывающих низкое потребление воды с широким спектром заболеваний[2250 - Walsh NP, Fortes MB, Purslow C, Esmaeelpour M. Author response: is whole body hydration an important consideration in dry eye? Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(3):1713–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23471906/]. В видео see.nf/h2olongevity я привожу обзор всех исследований, посвященных потреблению воды и смертности. Три исследования показали корреляцию количества потребляемой воды и смертности[2251 - Chan J, Knutsen SF, Blix GG, Lee JW, Fraser GE. Water, other fluids, and fatal coronary heart disease: the Adventist Health Study. Am J Epidemiol. 2002;155(9):827–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11978586/], [2252 - Cui R, Iso H, Eshak ES, Maruyama K, Tamakoshi A, JACC Study Group. Water intake from foods and beverages and risk of mortality from CVD: the Japan Collaborative Cohort (JACC) Study. Public Health Nutr. 2018;21(16):3011–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30107863/], [2253 - Stookey JD, Kavouras S?, Suh H, Lang F. Underhydration is associated with obesity, chronic diseases, and death within 3 to 6 years in the U.S. population aged 51–70 years. Nutrients. 2020;12(4):E905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32224908/], а четыре [2254 - Lim WH, Wong G, Lewis JR, et al. Total volume and composition of fluid intake and mortality in older women: a cohort study. BMJ Open. 2017;7(3):e011720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28341683/], [2255 - Kant AK, Graubard BI. A prospective study of water intake and subsequent risk of all-cause mortality in a national cohort. Am J Clin Nutr. 2017;105(1):212–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27903521/], [2256 - Leurs LJ, Schouten LJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Total fluid and specific beverage intake and mortality due to IHD and stroke in the Netherlands Cohort Study. Br J Nutr. 2010;104(8):1212–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20456812/], [2257 - Loomba RS, Aggarwal S, Arora RR. Raw water consumption does not affect all-cause or cardiovascular mortality: a secondary analysis. Am J Ther. 2016;23(6):e1287–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25611360/] – что связь остается туманной.

Так сколько же воды нужно пить?
По данным анализов крови, от 20 до 30 % пожилых людей испытывают обезвоживание[2258 - Hooper L, Bunn D, Jimoh FO, Fairweather-Tait SJ. Water-loss dehydration and aging. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:50–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24333321/]. Они подвержены повышенному риску сердечных приступов, пневмонии, образования тромбов, что приводит к тому, что шансы стать инвалидами в течение последующих 4 лет повышаются вдвое[2259 - Masot O, Miranda J, Santamar?a AL, Paraiso Pueyo E, Pascual A, Botiguе T. Fluid intake recommendation considering the physiological adaptations of adults over 65 years: a critical review. Nutrients. 2020;12(11):E3383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33158071/]. Как определить, что вы обезвожены? Молодые люди могут просто проверить цвет мочи. Золотой стандарт гидратации – точнее, бледно-золотой стандарт – это цвет соломы, светло-желтый. Более темно-желтый, янтарный или коричневатый цвет мочи указывал на обезвоживание, что было проверено на спортсменах[2260 - McKenzie AL, Mu?oz CX, Armstrong LE. Accuracy of urine color to detect equal to or greater than 2 % body mass loss in men. J Athl Train. 2015;50(12):1306–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26642041/], беременных и кормящих женщинах[2261 - McKenzie AL, Armstrong LE. Monitoring body water balance in pregnant and nursing women: the validity of urine color. Ann Nutr Metab. 2017;70 Suppl 1:18–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28614809/] и населении в целом[2262 - Perrier ET, Johnson EC, McKenzie AL, Ellis LA, Armstrong LE. Urine colour change as an indicator of change in daily water intake: a quantitative analysis. Eur J Nutr. 2016;55(5):1943–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26286348/], но, похоже, этот способ не работает у пожилых людей[2263 - Kostelnik SB, Davy KP, Hedrick VE, Thomas DT, Davy BM. The validity of urine color as a hydration biomarker within the general adult population and athletes: a systematic review. J Am Coll Nutr. 2021;40(2):172–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32330109/]. Ни одна из шестидесяти семи различных оценок обезвоживания, включая цвет или объем мочи, сухость во рту или чувство жажды, не оказалась стопроцентно точной для определения состояния гидратации у людей старше 65 лет. Прогностически значимым, говорящим о надвигающемся обезвоживании у пожилых мужчин и женщин, оказалось только сочетание усталости и пропуска нескольких стаканов воды между приемами пищи[2264 - Hooper L, Abdelhamid A, Attreed NJ, et al. Clinical symptoms, signs and tests for identification of impending and current water-loss dehydration in older people. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(4):CD009647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25924806/].
Основываясь на наиболее достоверных данных, Всемирная организация здравоохранения и Институт медицины США рекомендуют выпивать 8–11 стаканов воды в день женщинам и 10–15 стаканов – мужчинам[2265 - Benelam B, Wyness L. Hydration and health: a review. Nutr Bull. 2010;35:3–25. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1467–3010.2009.01795.x]. При этом речь идет о воде из всех источников, а не только о напитках. Около четырех стаканов воды мы получаем из пищи, которую едим, и из того, что наш организм вырабатывает сам[2266 - Vivanti AP. Origins for the estimations of water requirements in adults. Eur J Clin Nutr. 2012;66(12):1282–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23093341/] (например, при сжигании жира), так что эти рекомендации примерно означают, что при умеренной физической активности при умеренной температуре окружающей среды необходимо выпивать от четырех до семи стаканов воды в день для женщин и от шести до одиннадцати стаканов для мужчин[2267 - Benelam B, Wyness L. Hydration and health: a review. Nutr Bull. 2010;35:3–25. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1467–3010.2009.01795.x]. Однако производительность почек пожилых людей, как правило, ограничивается примерно тремя-четырьмя стаканами в час, поэтому в обычных условиях не следует превышать этот лимит[2268 - Masot O, Miranda J, Santamar?a AL, Paraiso Pueyo E, Pascual A, Botiguе T. Fluid intake recommendation considering the physiological adaptations of adults over 65 years: a critical review. Nutrients. 2020;12(11):E3383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33158071/]. Если выпить больше рекомендованного количества, это может привести к критическому электролитному дисбалансу в мозге[2269 - Hoffman MD, Bross TL, Hamilton RT. Are we being drowned by overhydration advice on the Internet? Phys Sportsmed. 2016;44(4):343–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27548748/].

Какую воду следует пить?
Многие считают, что водопроводная вода небезопасна[2270 - Onufrak SJ, Park S, Sharkey JR, Sherry B. The relationship of perceptions of tap water safety with intake of sugar-sweetened beverages and plain water among US adults. Public Health Nutr. 2014;17(1):179–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098620/], но и бутилированная вода может быть не чище, чем вода прямо из-под крана[2271 - Saleh MA, Abdel-Rahman FH, Woodard BB, et al. Chemical, microbial and physical evaluation of commercial bottled waters in greater Houston area of Texas. J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng. 2008;43(4):335–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18273738/]. Однако насколько это соответствует действительности? Безопасность питьевой воды – это не только профилактика заболеваний, передающихся через воду.
Фактически наша борьба с микробными загрязнениями привела к появлению нового вида загрязнений в нашей воде – побочных продуктов дезинфекции, образующихся при хлорировании питьевой воды.

Рейтинг напитков: от лучших к худшим
Какие напитки лучше всего употреблять, кроме воды? Ниже приведен еще один график из исследования, включающего сотни объединенных метаанализов и систематических обзоров, в которых описаны защитные, нейтральные или пагубные ассоциации с хроническими заболеваниями, связанными с питанием[2272 - Fardet A, Boirie Y. Associations between food and beverage groups and major diet-related chronic diseases: an exhaustive review of pooled/meta-analyses and systematic reviews. Nutr Rev. 2014;72(12):741–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406801/].
Данные объединенного / метаанализа или систематических обзоров, сообщающих о защитных, нейтральных или опасных свойствах продуктов при основных хронических заболеваниях, связанных с питанием (в процентах)


Как и ожидалось, подслащенные напитки, такие как газировка, оказались наиболее вредными, однако в 14 % обзоров сообщалось о защитном действии безалкогольных напитков. Как такое возможно? В большинстве случаев это были ссылки на перекрестные исследования, например на такое, которое показало, что девочки-восьмиклассницы, которые пили больше газировки, реже страдали от ожирения, чем те, кто пил меньше[2273 - . ?verby NC, Lillegaard ITL, Johansson L, Andersen LF. High intake of added sugar among Norwegian children and adolescents. Public Health Nutr. 2004;7(2):285–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15003136/]. Однако это была всего лишь фиксация момента. Как вы думаете, как так произошло? Девочки с большим весом весили больше, потому что пили меньше газировки, или они пили меньше газировки, потому что были тяжелее? Воздержание от употребления газировки может быть следствием ожирения, а не его причиной, но при этом ее наделяют защитными свойствами, поскольку меньшее количество этого напитка ассоциируется с меньшими проявлениями заболевания.
Недостатки дизайна исследований также могут объяснять и выводы, сделанные относительно вина. Обзор был опубликован в 2014 году, до произошедшего в нашем сознании переворота в понимании пользы для здоровья «умеренного» употребления алкоголя (оказалось, что польза была лишь миражом)[2274 - Chikritzhs T, Stockwell T, Naimi T, Andreasson S, Dangardt F, Liang W. Has the leaning tower of presumed health benefits from ‘moderate’ alcohol use finally collapsed? Addiction. 2015;110(5):726–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613200/]. (О системной ошибке, связанной с неправильной классификацией бывших алкоголиков, как будто они всю жизнь были трезвенниками, см. с. 191[2275 - Fillmore KM, Stockwell T, Chikritzhs T, Bostrom A, Kerr W. Moderate alcohol use and reduced mortality risk: systematic error in prospective studies and new hypotheses. Ann Epidemiol. 2007;17(5 Suppl):S16–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17478320/].) Иногда, однако, возникают неожиданные выводы. Например, в одном из исследований безалкогольных напитков было обнаружено, что увеличение потребления газировки связано со снижением риска развития некоторых видов рака пищевода. Позвольте мне угадать: не финансировался ли этот обзор компанией Coca-Cola? Да, обзор финансировался компанией Coca-Cola[2276 - Johnson T, Gerson L, Hershcovici T, Stave C, Fass R. Systematic review: the effects of carbonated beverages on gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(6):607–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20055784/]. Помогает ли аналогичный конфликт интересов объяснить «защитные» исследования молока? Финансировались ли они Национальным молочным советом? По правде говоря, в исследованиях молока было обнаружено еще больше конфликтов интересов, чем в исследованиях газировки, а финансируемые исключительно промышленностью исследования всех этих напитков в 4–8 раз чаще отвечают финансовым интересам спонсора[2277 - Lesser LI, Ebbeling CB, Goozner M, Wypij D, Ludwig DS. Relationship between funding source and conclusion among nutrition-related scientific articles. PLoS Med. 2007;4(1):e5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17214504/].
Однако если отбросить предвзятое отношение к финансированию, можно согласиться с тем, что для признания защитных свойств молока есть основания. В конце концов, те, кто пьет больше молока, могут пить меньше газировки, которая является еще более вредным напитком, поэтому те, кто пьет молоко, оказываются в выигрыше. Но дело может быть не только в относительной пользе. Даже такое осуждаемое всеми вредное явление, как курение табака, не является абсолютно плохим. Более чем в 40 исследованиях обнаружено защитное действие никотина на мозг больных болезнью Паркинсона[2278 - Quik M. Smoking, nicotine and Parkinson’s disease. Trends Neurosci. 2004;27(9):561–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15331239/]. Даже пассивное курение иногда защищает[2279 - Searles Nielsen S, Gallagher LG, Lundin JI, et al. Environmental tobacco smoke and Parkinson’s disease. Mov Disord. 2012;27(2):293–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22095755/]. Конечно, все же лучше избегать его. Табак может снизить риск развития болезни Паркинсона, но его употребление повышает риск инсульта, еще более смертельного заболевания мозга, не говоря уже о раке легких и болезнях сердца, которые унесли жизни миллионов американцев с момента выхода первого доклада генерального хирурга о вреде курения[2280 - U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General. Centers for Disease Control and Prevention; 2014. https://www.cdc.gov/tobacco/sgr/50th-anniversary/index.htm#complete-report].
К счастью, употребляя в пищу некоторые никотинсодержащие овощи, мы можем получить кое-какие преимущества, ничем не рискуя[2281 - Nielsen SS, Franklin GM, Longstreth WT, Swanson PD, Checkoway H. Nicotine from edible Solanaceae and risk of Parkinson disease. Ann Neurol. 2013;74(3):472–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23661325/] (see.nf/nightshades), и тот же подход может быть верен в отношении молочных продуктов. Потребление молока связано с повышенным риском рака простаты[2282 - Aune D, Rosenblatt DAN, Chan DSM, et al. Dairy products, calcium, and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr. 2015;101(1):87–117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25527754/], что привело к появлению рекомендаций, согласно которым мужчинам лучше сократить или минимизировать его[2283 - Vasconcelos A, Santos T, Ravasco P, Neves PM. Dairy products: is there an impact on promotion of prostate cancer? A review of the literature. Front Nutr. 2019;6:62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31139629/], но молочные продукты в рационе также снижают риск рака толстой кишки[2284 - Aune D, Lau R, Chan DSM, et al. Dairy products and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Ann Oncol. 2012;23(1):37–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21617020/]. По-видимому, их защитное действие обусловлено наличием кальция[2285 - Veettil SK, Ching SM, Lim KG, Saokaew S, Phisalprapa P, Chaiyakunapruk N. Effects of calcium on the incidence of recurrent colorectal adenomas: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials. Medicine. 2017;96(32):e7661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28796047/]. К счастью, мы можем убить двух зайцев, употребляя растительные продукты с высоким содержанием кальция, такие как зелень и бобовые[2286 - Gonzales JF, Barnard ND, Jenkins DJA, et al. Applying the precautionary principle to nutrition and cancer. J Am Coll Nutr. 2014;33(3):239–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24870117/].
Я более подробно рассмотрел молочные продукты (см. с. 123) и рассказал о пользе кофе (см. с. 35). Однако если судить по рисунку на с. 186, каждая чашка кофе может оказаться упущенной возможностью выпить что-то еще более полезное, например чашку чая.

Самый полезный вид молока
В настоящее время в молочной отрасли появилась целая линейка новых вариантов. Молочные продукты, изготовленные из всего: от миндаля до овса[2287 - Bridges, M. Moo-ove over, cow’s milk: the rise of plant-based dairy alternatives. Pract Gastroenterol. 2018;42(1):20–7. https://practicalgastro.com/2019/07/29/moo-ove-over-cows-milk-the-rise-of-plant-based-dairy-alternatives/], – настолько популярны, что крупные молочные корпорации выходят из бизнеса[2288 - Boland, MA. Milk processors are going bankrupt as Americans ditch dairy. Bloomberg. https://www.bloomberg.com/news/articles/2020–01–10/distaste-for-dairy-sends-milk-processors-to-bankruptcy-court. Published January 10, 2020. Accessed January 6, 2022.; https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-01-10/distaste-for-dairy-sends-milk-processors-to-bankruptcy-court?leadSource=uverify%20wall]. Из всех вариантов соевое молоко, пожалуй, самое полезное. Посмотрите мой видеоролик see.nf/milks. Все растительные молочные продукты не содержат лактозы, что является преимуществом, заслуживающим особого внимания[2289 - Silva ARA, Silva MMN, Ribeiro BD. Health issues and technological aspects of plant-based alternative milk. Food Res Int. 2020;131:108972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32247441/].
Большинство взрослых людей страдают непереносимостью лактозы, то есть испытывают трудности с перевариванием молока. Уровень фермента, отвечающего за расщепление молочного сахара – лактозы, с возрастом начинает снижаться у большинства людей во всем мире, что вполне логично: ведь молоко предназначено для младенцев[2290 - Jacobs ET, Foote JA, Kohler LN, Skiba MB, Thomson CA. Re-examination of dairy as a single commodity in US dietary guidance. Nutr Rev. 2020;78(3):225–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31904838/]. Зачем нам переваривать его после того, как нас отлучили от груди? Поэтому при употреблении молока большинство людей на планете могут испытывать такие симптомы, как вздутие живота, боли в животе, кишечные газы, водянистый стул или даже тошнота и рвота[2291 - Vanga SK, Raghavan V. How well do plant based alternatives fare nutritionally compared to cow’s milk? J Food Sci Technol. 2018;55(1):10–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29358791/].
По оценкам, мальабсорбция[2292 - Непереносимость лактозы. – Примеч. ред.] лактозы в среднем в мире встречается у двух из трех человек. В США это скорее один человек из трех[2293 - Storhaug CL, Fosse SK, Fadnes LT. Country, regional, and global estimates for lactose malabsorption in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):738–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28690131/], но 95 % азиатов, 60–80 % афроамериканцев и евреев-ашкенази, 80–100 % американских индейцев и 50–80 % латиноамериканцев имеют проблемы с перевариванием молока. Выходцы из Северной Европы с большей вероятностью смогут переваривать его на протяжении всей взрослой жизни[2294 - National Institute of Child Health and Human Development. Lactose intolerance: information for health care providers. U.S. Dept. of Health and Human Services, National Institutes of Health. http://purl.access.gpo.gov/GPO/LPS80173. Published January 2006. Accessed January 6, 2022.; https://purl.access.gpo.gov/GPO/LPS80173]. Таким образом, утверждение о том, что все должны пить молоко, выглядит как пример расовой предвзятости в государственной политике в области питания[2295 - Bertron P, Barnard ND, Mills M. Racial bias in federal nutrition policy, part I: the public health implications of variations in lactase persistence. J Natl Med Assoc. 1999;91(3):151–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10203917/]. Спойлер: не все жители США имеют североевропейское происхождение.
По этим причинам Канада исключила молочные продукты из своих национальных диетических рекомендаций. Проведя тщательный анализ, канадские диетологи пересмотрели рекомендации и переопубликовали их в 2019 году. Особое внимание они уделили важности потребления большего количества растительной пищи[2296 - Jacobs ET, Foote JA, Kohler LN, Skiba MB, Thomson CA. Re-examination of dairy as a single commodity in US dietary guidance. Nutr Rev. 2020;78(3):225–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31904838/]. Перенос внимания с молочных продуктов на растительную пищу отчасти объясняется тем, что канадские эксперты отказались принимать к рассмотрению исследования, финансируемые промышленностью[2297 - Jacobs ET, Foote JA, Kohler LN, Skiba MB, Thomson CA. Re-examination of dairy as a single commodity in US dietary guidance. Nutr Rev. 2020;78(3):225–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31904838/]. Вот это концепция! Многие ведущие медицинские журналы уже отказываются принимать работы, финансируемые табачными гигантами[2298 - Godlee F, Malone R, Timmis A, et al. Journal policy on research funded by the tobacco industry. Thorax. 2013;68(12):1090–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24130154/]. Пора подумать о том, чтобы распространить эту практику на все коммерческие организации, стремящиеся исказить научные данные и поставить прибыль выше здоровья населения.

Зеленый и черный чай
Каждый день мы потребляем буквально миллиарды чашек чая[2299 - Yi M, Wu X, Zhuang W, et al. Tea consumption and health outcomes: umbrella review of meta-analyses of observational studies in humans. Mol Nutr Food Res. 2019;63(16):e1900389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216091/]. Катехин EGCG (эпигаллокатехин галлат), содержащийся в чае, способен продлить жизнь C. elegans в стрессовых условиях[2300 - Zhang L, Jie G, Zhang J, Zhao B. Significant longevity-extending effects of EGCG on Caenorhabditis elegans under stress. Free Radic Biol Med. 2009;46(3):414–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19061950/], а также отсрочить смерть крыс на 8–12 недель, увеличивая среднюю продолжительность жизни примерно на 14 %[2301 - Niu Y, Na L, Feng R, et al. The phytochemical, EGCG, extends lifespan by reducing liver and kidney function damage and improving age-associated inflammation and oxidative stress in healthy rats. Aging Cell. 2013;12(6):1041–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834676/]. Хотя мы все еще ждем долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических исследований, обзор 96 метаанализов обсервационных исследований показал, что увеличение потребления чая до трех чашек в день может снизить риск преждевременной смерти от всех причин, вместе взятых, на 24 %[2302 - Yi M, Wu X, Zhuang W, et al. Tea consumption and health outcomes: umbrella review of meta-analyses of observational studies in humans. Mol Nutr Food Res. 2019;63(16):e1900389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216091/], что эквивалентно увеличению продолжительности жизни примерно на 2 года[2303 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/]. Это относится как к зеленому, так и к черному чаю, хотя зеленый чай, возможно, немного предпочтительнее[2304 - Yi M, Wu X, Zhuang W, et al. Tea consumption and health outcomes: umbrella review of meta-analyses of observational studies in humans. Mol Nutr Food Res. 2019;63(16):e1900389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216091/]. (Подробности – в видео see.nf/greenblack, где я также рассматриваю довольно неутешительные данные об использовании матча для лечения болезни Альцгеймера.)

Без молока
Считается, что очевидная польза чая в значительной степени обусловлена тем, что он защищает сердечно-сосудистую систему: употребление как зеленого, так и черного чая может значительно улучшить работу артерий уже через несколько часов после употребления[2305 - Jochmann N, Lorenz M, von Krosigk A, et al. The efficacy of black tea in ameliorating endothelial function is equivalent to that of green tea. Br J Nutr. 2008;99(4):863–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17916273/]. Однако это сработает только в случае отказа от молока. В 2007 году мы впервые узнали, что добавление молока «полностью нивелирует эффект чая», когда речь идет об улучшении функции артерий[2306 - Lorenz M, Jochmann N, von Krosigk A, et al. Addition of milk prevents vascular protective effects of tea. Eur Heart J. 2007;28(2):219–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213230/]. В 2018 году оказалось, что все обстоит еще хуже. Ученые разделили мужчин и женщин на три группы: одна в течение месяца пила черный чай, другая – черный чай с молоком и третья – обычную горячую воду. Как и ожидалось, в группе, употреблявшей только черный чай, наблюдалось значительное улучшение функции артерий. Однако у группы, пившей чай с молоком, функции артерий ухудшились в сравнении не только с первой группой, но и с группой, пившей обычную горячую воду. Таким образом, молоко не просто нейтрализовало полезный эффект: употребление чая с молоком оказалось вреднее, чем отсутствие чая вообще[2307 - Ahmad AF, Rich L, Koch H, et al. Effect of adding milk to black tea on vascular function in healthy men and women: a randomised controlled crossover trial. Food Funct. 2018;9(12):6307–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30411751/]. Позже выяснилось, что молоко также снижает полезные свойства ягод, шоколада[2308 - Serafini M, Testa MF, Villa?o D, et al. Antioxidant activity of blueberry fruit is impaired by association with milk. Free Radic Biol Med. 2009;46(6):769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135520/], [2309 - Serafini M, Bugianesi R, Maiani G, Valtuena S, De Santis S, Crozier A. Plasma antioxidants from chocolate. Nature. 2003;424(6952):1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944955/] и кофе[2310 - Duarte GS, Farah A. Effect of simultaneous consumption of milk and coffee on chlorogenic acids’ bioavailability in humans. J Agric Food Chem. 2011;59(14):7925–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21627318/] (см. с. 432).

Красный чай
Черный, зеленый и белый чай получают из одного и того же вечнозеленого растения (Camellia sinensis), в то время как травяной чай получают, заливая кипятком любое растение, кроме чайного. О чае из гибискуса я рассказывал в главе «AMPK», а о ромашке – в главах «Гликирование» и «Воспаление». Ройбуш[2311 - Получают из побегов аспалатуса линейного, кустарника из семейства бобовых. – Примеч. ред.], также известный как красный чай или чай из красного кустарника, – еще один известный травяной чай, который может обладать антивозрастными свойствами. В условиях окислительного стресса он увеличивает продолжительность жизни C. elegans на 23 %, что, предположительно, обусловлено его антиоксидантными свойствами[2312 - Chen W, Sudji IR, Wang E, Joubert E, van Wyk BE, Wink M. Ameliorative effect of aspalathin from rooibos (Aspalathus linearis) on acute oxidative stress in Caenorhabditis elegans. Phytomedicine. 2013;20(3–4):380–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23218401/]. В сравнительном анализе 15 видов травяных чаев ройбуш занял второе место (после одуванчика) по антиоксидантной способности in vitro[2313 - Yoo KM, Hwang IK, Moon B. Comparative flavonoids contents of selected herbs and associations of their radical scavenging activity with antiproliferative actions in V79–4 cells. J Food Sci. 2009;74(6):C419–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19723177/].
Оптимальные способы заваривания чая рассматриваются в статье see.nf/red. В идеале красный чай следует заваривать[2314 - Damiani E, Carloni P, Rocchetti G, et al. Impact of cold versus hot brewing on the phenolic profile and antioxidant capacity of rooibos (Aspalathus linearis) herbal tea. Antioxidants (Basel). 2019;8(10):499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31640245/] не менее 5 минут[2315 - Cleverdon R, Elhalaby Y, McAlpine MD, Gittings W, Ward WE. Total polyphenol content and antioxidant capacity of tea bags: comparison of black, green, red rooibos, chamomile and peppermint over different steep times. Beverages. 2018;4(1):15. https://www.mdpi.com/2306-5710/4/1/15]. Черный чай заваривайте 4 минуты, зеленый[2316 - Peterson J, Dwyer J, Jacques P, Rand W, Prior R, Chui K. Tea variety and brewing techniques influence flavonoid content of black tea. J Food Compost Anal. 2004;17(3–4):397–405. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157504000614] – 3 минуты при температуре 85 °C[2317 - Saklar S, Ertas E, Ozdemir IS, Karadeniz B. Effects of different brewing conditions on catechin content and sensory acceptance in Turkish green tea infusions. J Food Sci Technol. 2015;52(10):6639–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26396411/] и белый чай – 7 минут при 98 °C[2318 - Pеrez-Burillo S, Gimеnez R, Rufiаn-Henares JA, Pastoriza S. Effect of brewing time and temperature on antioxidant capacity and phenols of white tea: relationship with sensory properties. Food Chem. 2018;248:111–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29329833/]. Удивительно, но пакетики лучше, чем рассыпной чай, поскольку листья в пакетиках гораздо сильнее измельчены, что позволяет получить большее количество экстракта[2319 - Nikniaz Z, Mahdavi R, Ghaemmaghami SJ, Yagin NL, Nikniaz L. Effect of different brewing times on antioxidant activity and polyphenol content of loosely packed and bagged black teas (Camellia sinensis L.). Avicenna J Phytomed. 2016;6(3):313–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27462554/].

Газировка
Теперь, когда мы рассказали о некоторых лучших напитках, что можно сказать о худших?
В обычной банке газировки содержится около девяти ложек сахара. Учитывая, что подслащенные напитки являются самым мощным источником лишнего сахара в рационе американцев[2320 - Malik VS, Li Y, Pan A, et al. Long-term consumption of sugar-sweetened and artificially sweetened beverages and risk of mortality in US adults. Circulation. 2019;139(18):2113–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30882235/], не приходится удивляться тому, что их потребление связано с преждевременной смертью. Каждая дополнительная банка газировки, содержащая сахар, в день увеличивает смертность от всех причин примерно на 8 %[2321 - Zhang YB, Jiang YW, Chen JX, Xia PF, Pan A. Association of consumption of sugar-sweetened beverages or artificially sweetened beverages with mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Adv Nutr. 2021;12(2):374–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786594/], что, вероятно, связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний[2322 - Huang C, Huang J, Tian Y, Yang X, Gu D. Sugar sweetened beverages consumption and risk of coronary heart disease: a meta-analysis of prospective studies. Atherosclerosis. 2014;234(1):11–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24583500/] и диабета[2323 - Imamura F, O’Connor L, Ye Z, et al. Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction. BMJ. 2015;351:h3576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26199070/].
Диетическая газировка тоже ассоциируется с повышенным риском смертности, хотя она вдвое менее вредна, чем обычная, а при потреблении двух банок риск повышается на 8 %[2324 - Zhang YB, Jiang YW, Chen JX, Xia PF, Pan A. Association of consumption of sugar-sweetened beverages or artificially sweetened beverages with mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Adv Nutr. 2021;12(2):374–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786594/]. Кроме того, те, кто пьет много подслащенной газировки, чаще страдают избыточным весом или ожирением. Возможно, недиетическая газировка приводит к проблемам со здоровьем, а проблемы со здоровьем заставляют людей пить диетические напитки – возникает так называемая обратная причинно-следственная связь. Однако во всех анализах при учете веса риск смертности оставался значительным. Это наблюдалось даже в тех случаях, когда в исследованиях не учитывались первые несколько лет наблюдения, чтобы исключить тех, кто мог перейти на диетическую газировку для решения проблем со здоровьем непосредственно перед смертью. В редакционной статье, содержащей выводы исследования («Инициатива по охране здоровья женщин» – Women's Health Initiative), была установлена связь между диетической газировкой и риском развития инсульта. Это было сформулировано следующим образом: «Подсластители искусственные, риски реальные»[2325 - Gardener H, Elkind MSV. Artificial sweeteners, real risks. Stroke. 2019;50(3):549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760171/]. О том, как искусственные подсластители могут нарушить наш микробиом и обмен веществ, читайте в моем разделе «Напитки» книги «Не сдохни!».

Алкоголь
Когда я сел за подготовку этого раздела, то с удивлением обнаружил работу под названием «Текила… продлевает продолжительность жизни у Drosophila melanogaster – плодовых мушек»[2326 - Huang CW, Wang HD, Bai H, et al. Tequila regulates insulin-like signaling and extends life span in Drosophila melanogaster. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(12):1461–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26265729/]. Я представил себе полчища маленьких жужжащих мушек, но, увы, нет. «Текила» – это просто название, которое креативный специалист по генетике мух дал некоему гену плодовой мушки[2327 - Didelot G, Molinari F, Tchеnio P, et al. Tequila, a neurotrypsin ortholog, regulates long-term memory formation in Drosophila. Science. 2006;313(5788):851–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16902143/]. Итак, текила (спиртное), возможно, и не помогает плодовым мушкам жить дольше, но как насчет нас?
Употребление алкоголя является седьмым по распространенности фактором риска смерти в мире, ежегодно приводящим к гибели миллионов людей[2328 - Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/]. Алкоголь сокращает количество потерянных здоровых лет жизни в 3 раза интенсивнее, чем употребление всех видов наркотиков, вместе взятых[2329 - Degenhardt L, Charlson F, Ferrari A, et al. The global burden of disease attributable to alcohol and drug use in 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Psychiatry. 2018;5(12):987–1012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30392731/]. Примерно половина всех смертей, связанных с употреблением алкоголя, – это происшествия, например автомобильные аварии; другая половина – это медленное разрушение печени[2330 - CDC Morbidity and Mortality Weekly Report. Alcohol-attributable deaths and years of potential life lost – United States, 2001. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5337a2.htm. Published September 24, 2004. Accessed October 31. 2021.; https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5337a2.htm]. За последние двадцать с лишним лет в США примерно на 50 % увеличилось число случаев алкоголизма, ежегодных обращений в отделения неотложной помощи, связанных с употреблением алкоголя[2331 - Martinez P, Kerr WC, Subbaraman MS, Roberts SCM. New estimates of the mean ethanol content of beer, wine, and spirits sold in the United States show a greater increase in per capita alcohol consumption than previous estimates. Alcohol Clin Exp Res. 2019;43(3):509–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30742317/], и количество смертей, связанных с ним[2332 - Editorial. Alcohol and health: time for an overdue conversation. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(3):229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32061324/].
Все согласны с тем, что пьянство и употребление алкоголя во время беременности вредны для здоровья, но как быть с «умеренным» употреблением алкоголя? С точки зрения путей старения даже одна-две рюмки алкоголя[2333 - Seyedsadjadi N, Grant R. The potential benefit of monitoring oxidative stress and inflammation in the prevention of non-communicable diseases (NCDs). Antioxidants (Basel). 2020;10(1):15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33375428/] могут снижать уровень NAD
и активность сиртуинов в клетках мозга человека in vitro[2334 - Guest J, Guillemin GJ, Heng B, Grant R. Lycopene pretreatment ameliorates acute ethanol induced NAD+ depletion in human astroglial cells. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26075038/]. С другой стороны, в нашем организме алкоголь детоксифицируется до уксусной кислоты[2335 - Chen H, Chen T, Giudici P, Chen F. Vinegar functions on health: constituents, sources, and formation mechanisms. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(6):1124–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401833/], которая активирует AMPK[2336 - Ali Z, Wang Z, Amir RM, et al. Potential uses of vinegar as a medicine and related in vivo mechanisms. Int J Vitam Nutr Res. 2018;86(3–4):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580192/]. К сожалению, прежде чем алкоголь полностью превратится в уксусную кислоту, образуется токсичный промежуточный продукт – ацетальдегид, который является известным канцерогеном. Возможно, именно поэтому считается, что алкоголь повышает риск развития нескольких видов рака[2337 - Bagnardi V, Rota M, Botteri E, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015;112(3):580–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422909/], включая рак молочной железы и колоректальный рак, даже у тех, кто пьет мало, не более одного алкогольного напитка в день[2338 - Choi YJ, Myung SK, Lee JH. Light alcohol drinking and risk of cancer: a meta-analysis of cohort studies. Cancer Res Treat. 2018;50(2):474–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28546524/].
Да, алкоголь вызывает привыкание, это канцероген, способный вызывать врожденные дефекты[2339 - Testino G, Leone S, Sumberaz A, Borro P. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res. 2015;39(11):2261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26332802/], но какое влияние он может оказать на сердце? Может ли он помочь снизить риск сердечных заболеваний, тем более что доказано, что употребление алкоголя повышает уровень ЛПВП, предполагаемого «хорошего» холестерина[2340 - Brien SE, Ronksley PE, Turner BJ, Mukamal KJ, Ghali WA. Effect of alcohol consumption on biological markers associated with risk of coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of interventional studies. BMJ. 2011;342:d636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343206/]? К сожалению, ЛПВП больше не считается защитным фактором, в частности, на основании результатов менделевских рандомизированных исследований, которые показали, что высокий уровень ЛПВП на протяжении всей жизни не способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний[2341 - Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012;380(9841):572–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22607825/] (в то время как стабильно, в течение всей жизни низкий уровень плохого холестерина ЛПНП, просто благодаря удачной генетике, действительно уменьшает риск)[2342 - Linsel-Nitschke P, G?tz A, Erdmann J, et al. Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease – a Mendelian randomisation study. PLoS One. 2008;3(8):e2986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18714375/].
Таким образом, повышение уровня ЛПВП, которое дает алкоголь, может не иметь значения, зато он провоцирует ранние признаки атеросклероза, например утолщение стенок сонных артерий, так что у тех, кто полностью воздерживается от алкоголя, риск ниже[2343 - Britton AR, Grobbee DE, den Ruijter HM, et al. Alcohol consumption and common carotid intima-media thickness: the USE-IMT Study. Alcohol Alcohol. 2017;52(4):483–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28525540/]. То же самое мы видим и в отношении показателей коронарного кальция[2344 - Отложение солей кальция на стенках артерий, питающих сердце. – Примеч. ред.], так что в целом, чем меньше потребление алкоголя, тем ниже риск[2345 - Pletcher MJ, Varosy P, Kiefe CI, Lewis CE, Sidney S, Hulley SB. Alcohol consumption, binge drinking, and early coronary calcification: findings from the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. Am J Epidemiol. 2005;161(5):423–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15718478/]. Алкоголь также немного повышает артериальное давление, что увеличивает, а не уменьшает кардиологический риск[2346 - McFadden CB, Brensinger CM, Berlin JA, Townsend RR. Systematic review of the effect of daily alcohol intake on blood pressure. Am J Hypertens. 2005;18(2):276–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15752957/]. Откуда же взялась идея о том, что умеренное потребление алкоголя полезно? Из знаменитой J-кривой[2347 - Xi B, Veeranki SP, Zhao M, Ma C, Yan Y, Mi J. Relationship of alcohol consumption to all-cause, cardiovascular, and cancer-related mortality in U.S. adults. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):913–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28818200/].
Что случилось с J-кривой?
В больших популяциях, за которыми ведется длительное наблюдение, как правило, чем больше человек пьет, тем выше риск преждевременной смерти. Однако наименьший риск и наибольший срок жизни имеют не те, кто воздерживается от употребления алкоголя, а те, кто выпивает несколько рюмок в неделю[2348 - Xi B, Veeranki SP, Zhao M, Ma C, Yan Y, Mi J. Relationship of alcohol consumption to all-cause, cardiovascular, and cancer-related mortality in U.S. adults. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):913–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28818200/]. Таким образом, кривая «смертность против пьянства» напоминает букву J, а не прямую диагональную линию вверх, как косая черта.
Я описываю эволюцию нашего понимания в своем видеоролике see.nf/jcurve, но если коротко, это, по-видимому, артефакт «эффекта завязавшего больного». Он возникает в результате систематической ошибочной классификации бывших любителей выпить как тех, кто воздерживается от алкоголя на протяжении всей жизни[2349 - Stockwell T, Zhao J. Alcohol’s contribution to cancer is underestimated for exactly the same reason that its contribution to cardioprotection is overestimated. Addiction. 2017;112(2):230–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27891690/]. По той же причине в исследованиях можно обнаружить более высокие показатели смертности среди тех, кто бросил курить, по сравнению с теми, кто продолжает курить. Дело не в том, что воздержание привело к ухудшению здоровья, а в том, что плохое здоровье привело к воздержанию[2350 - Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality from cancer in relation to smoking: 50 years observations on British doctors. Br J Cancer. 2005;92(3):426–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15668706/].
Когда исследователи вернулись назад и проконтролировали ошибку, связанную с неправильной классификацией бывших алкоголиков как тех, кто воздерживается от употребления алкоголя на протяжении всей жизни, J-образная кривая исчезла. Другими словами, зависимость между смертностью и алкоголем стала более соответствовать линейной дозовой реакции, то есть чем больше алкоголя, тем выше смертность[2351 - Stockwell T, Zhao J, Panwar S, Roemer A, Naimi T, Chikritzhs T. Do “moderate” drinkers have reduced mortality risk? A systematic review and meta-analysis of alcohol consumption and all-cause mortality. J Stud Alcohol Drugs. 2016;77(2):185–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26997174/].
Менделевская рандомизация
Путая непьющих с теми, кто бросил употреблять алкоголь из-за плохого самочувствия, мы сталкиваемся с проблемой обратной причинно-следственной связи. Подобное мы наблюдаем и в исследованиях, которые показывают: у тех, кто больше сидит и смотрит телевизор, хуже здоровье. Часы, проведенные у телевизора, ведут к болезни или болезнь заставляет дольше сидеть у телевизора[2352 - Sattar N, Preiss D. Reverse causality in cardiovascular epidemiological research: more common than imagined? Circulation. 2017;135(24):2369–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28606949/]? Это одна из причин, по которой доказательства, полученные в ходе интервенционных исследований с контрольными группами, как правило, точнее, чем собранные во время обсервационных исследований популяций, поскольку им трудно избежать обратных причинно-следственных связяй[2353 - Costantino G, Montano N, Casazza G. When should we change our clinical practice based on the results of a clinical study? The hierarchy of evidence. Intern Emerg Med. 2015;10(6):745–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25860505/] и просто сбивающих факторов. Например, малопьющие люди с большей вероятностью выпьют свой бокал вина с салатом, а не с чизбургером, и создастся впечатление, что именно вино обладает защитными свойствами[2354 - Huynh K. Reducing alcohol intake improves heart health. Nat Rev Cardiol. 2014;11(9):495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25072907/]. Умеренное потребление алкоголя также тесно связано с более высоким социально-экономическим статусом, который сам по себе является предиктором более продолжительной жизни[2355 - Stott DJ. Alcohol and mortality in older people: understanding the J-shaped curve. Age Ageing. 2020;49(3):332–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32343789/]. Но иногда трудно провести рандомизированные контролируемые исследования. Например, было бы непрактично – не говоря уже о том, что неэтично, – просить людей ради науки выкуривать по пачке в день в течение нескольких десятилетий, поэтому иногда приходится основывать решения в области общественного здравоохранения на данных наблюдений[2356 - Costantino G, Montano N, Casazza G. When should we change our clinical practice based on the results of a clinical study? The hierarchy of evidence. Intern Emerg Med. 2015;10(6):745–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25860505/]. Однако теперь у нас есть дополнительный инструмент: «клиническое испытание природы», менделевская рандомизация[2357 - Mohammadi-Shemirani P, Chong M, Pigeyre M, Morton RW, Gerstein HC, Parе G. Effects of lifelong testosterone exposure on health and disease using Mendelian randomization. Elife. 2020;9:e58914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33063668/], [2358 - Zuccolo L, Holmes MV. Commentary: Mendelian randomization-inspired causal inference in the absence of genetic data. Int J Epidemiol. 2017;46(3):962–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28025256/].
В тех случаях, когда рандомизированные контролируемые исследования невозможны или нецелесообразны, менделевская рандомизация может дать надежные доказательства причинно-следственных связей[2359 - Zuccolo L, Holmes MV. Commentary: Mendelian randomization-inspired causal inference in the absence of genetic data. Int J Epidemiol. 2017;46(3):962–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28025256/]. Как я уже упоминал, разгадка роли ЛПВП как защитного фактора была частично основана на менделевской рандомизации, когда ученые исследовали людей, случайно получивших с рождения генетически обусловленный более высокий уровень ЛПВП, – в дальнейшем они не были избавлены от сердечно-сосудистых заболеваний[2360 - Goulden R. Moderate alcohol consumption is not associated with reduced all-cause mortality. Am J Med. 2016;129(2):180–6.e4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26524703/]. Рандомизация произошла благодаря случайной встрече сперматозоида и яйцеклетки.
Можно ли изучать людей, которым с момента зачатия было случайно предписано не пить так много? Как ни странно, да[2361 - Zuccolo L, Holmes MV. Commentary: Mendelian randomization-inspired causal inference in the absence of genetic data. Int J Epidemiol. 2017;46(3):962–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28025256/].
Алкоголь детоксицируется в печени до углекислого газа и воды с помощью двух ферментов, но при этом образуется ацетальдегид – токсичный промежуточный метаболит, о котором я уже упоминал и который может вызывать тошноту и покраснение кожи. Таким образом, если вы родились либо с медленным вариантом фермента, удаляющего ацетальдегид, либо со сверхбыстрым вариантом фермента, образующего ацетальдегид, то он может на протяжении всей вашей жизни накапливаться, превращая употребление алкоголя в относительно неприятное занятие. Таким образом, некоторые люди с рождения менее склонны к употреблению алкоголя. Повышается ли у них риск сердечно-сосудистых заболеваний, как предполагалось в первоначальных обсервационных исследованиях J-кривой? Нет, риск сердечно-сосудистых заболеваний у них снижается. Это говорит о том, что даже тем, кто пьет мало или умеренно, полезно снизить потребление алкоголя[2362 - Holmes MV, Dale CE, Zuccolo L, et al. Association between alcohol and cardiovascular disease: Mendelian randomisation analysis based on individual participant data. BMJ. 2014;349:g4164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25011450/].
Фактическая рандомизация
Некоторые обсервационные исследования продолжают находить J-образную кривую даже после контроля искажающих факторов и обратной причинно-следственной связи[2363 - Xi B, Veeranki SP, Zhao M, Ma C, Yan Y, Mi J. Relationship of alcohol consumption to all-cause, cardiovascular, and cancer-related mortality in U.S. adults. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):913–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28818200/], и возможно, что генетические особенности, заставляющие человека снижать потребление алкоголя, обладают собственным защитным действием, что подрывает силу данных менделевской рандомизации[2364 - Costanzo S, de Gaetano G, Di Castelnuovo A, Djoussе L, Poli A, van Velden DP. Moderate alcohol consumption and lower total mortality risk: justified doubts or established facts? Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(10):1003–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400826/]. В результате в медицинской литературе разгорается ожесточенная полемика[2365 - Oppenheimer GM, Bayer R. Is moderate drinking protective against heart disease? The science, politics and history of a public health conundrum. Milbank Q. 2020;98(1):39–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31803980/]: одни ученые продолжают отстаивать версию J-образной кривой[2366 - Skovenborg E, Gr?nb?k M, Ellison RC. Benefits and hazards of alcohol-the J-shaped curve and public health. DAT. 2021;21(1):54–69. https://portal.findresearcher.sdu.dk/en/publications/benefits-and-hazards-of-alcohol-the-j-shaped-curve-and-public-hea] (особенно те, кто получал финансирование от промышленности[2367 - Golder S, McCambridge J. Alcohol, cardiovascular disease and industry funding: a co-authorship network analysis of systematic reviews. Soc Sci Med. 2021;289:114450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34607052/]), а другие отвергают любые предполагаемые преимущества употребления алкоголя как устаревшее принятие желаемого за действительное[2368 - Costanzo S, de Gaetano G, Di Castelnuovo A, Djoussе L, Poli A, van Velden DP. Moderate alcohol consumption and lower total mortality risk: justified doubts or established facts? Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(10):1003–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400826/] или политтехнологии алкогольной промышленности[2369 - Connor J. Why do alcohol’s assumed benefits have any role in policymaking? J Stud Alcohol Drugs. 2016;77(2):201–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26997176/]. По мнению Национального института здоровья США (NIH), нам необходимо рандомизированное контролируемое исследование, чтобы раз и навсегда поставить точку в этом вопросе. В результате было проведено исследование «Умеренное потребление алкоголя и здоровье сердечно-сосудистой системы» (Moderate Alcohol and Cardiovascular Health Trial)[2370 - Rabin RC. Federal agency courted alcohol industry to fund study on benefits of moderate drinking. The New York Times. https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html. Published March 17, 2018. Accessed October 21, 2021.; https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html].
Предполагалось набрать тысячи добровольцев в возрасте 50 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Половине из них было предложено воздерживаться от алкоголя в течение 6 лет, а другой половине – выпивать по одной порции алкоголя в день. Члены какой группы будут чаще страдать от инфарктов, инсультов, диабета или умирать[2371 - Rabin RC. Federal agency courted alcohol industry to fund study on benefits of moderate drinking. The New York Times. https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html. Published March 17, 2018. Accessed October 21, 2021.; https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html]? Однако возникла проблема[2372 - Rabin RC. Major study of drinking will be shut down. The New York Times. https://www.nytimes.com/2018/06/15/health/alcohol-nih-drinking.html. Published June 15, 2018. Accessed October 21, 2021.; https://www.nytimes.com/2018/06/15/health/alcohol-nih-drinking.html]. Исследователи NIH, в нарушение федеральной политики, обратились к компаниям Anheuser-Busch и Heineken с просьбой взять на себя большую часть расходов на проведение исследования в размере 100 миллионов долларов. Ведущий исследователь и представители NIH клялись, что финансирующие их компании не будут принимать участия в разработке дизайна исследования, но как и следовало ожидать, мы узнали об обратном из разоблачительного материала, опубликованного в газете The New York Times, частично основанного на электронных письмах, полученных в соответствии с законом о свободе информации[2373 - Rabin RC. Federal agency courted alcohol industry to fund study on benefits of moderate drinking. The New York Times. https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html. Published March 17, 2018. Accessed October 21, 2021.; https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html]. Критики, например, задавались вопросом, почему конечные точки исследования не включали рак и сердечную недостаточность – известные печальные последствия употребления алкоголя[2374 - Braillon A, Wilson M. Does moderate alcohol consumption really have health benefits? BMJ. 2018;362:k3888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30224550/]. Исследование было в срочном порядке отменено после проведения внутреннего расследования, которое показало, по словам тогдашнего директора NIH, что «было перейдено столько границ, что люди были откровенно шокированы»[2375 - Oppenheimer GM, Bayer R. Is moderate drinking protective against heart disease? The science, politics and history of a public health conundrum. Milbank Q. 2020;98(1):39–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31803980/]. Испытание под названием «Умеренное потребление алкоголя и здоровье сердечно-сосудистой системы» больше не проводилось.
Даже если бы удалось найти непредвзятых спонсоров, рандомизированное исследование с предложением участникам употреблять алкоголь сейчас считается неэтичным[2376 - Britton A. Moderate alcohol consumption and total mortality risk: do not advocate drinking for “health benefits.” Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(10):1009–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31362849/]. Однако вскоре были опубликованы выводы другого исследования, дающего наиболее полную оценку общего эффекта от употребления алкоголя[2377 - Burton R, Sheron N. No level of alcohol consumption improves health. Lancet. 2018;392(10152):987–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146328/], на основе обобщенных данных из почти 700 источников информации[2378 - Britton A. Moderate alcohol consumption and total mortality risk: do not advocate drinking for “health benefits.” Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(10):1009–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31362849/]. Вывод, поддержанный Всемирной организацией здравоохранения[2379 - Manolis TA, Manolis AA, Manolis AS. Cardiovascular effects of alcohol: a double-edged sword / how to remain at the nadir point of the J-curve? Alcohol. 2019;76:117–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30735906/] и Всемирной федерацией сердца[2380 - Arora M, ElSayed A, Beger B, et al. The impact of alcohol consumption on cardiovascular health: myths and measures. Glob Heart. 2022;17(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36051324/], был четким и однозначным: «Самый безопасный уровень потребления алкоголя – нулевой»[2381 - Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/].
Вино
Неужели даже вино? Длившееся 20 лет исследование пожилых людей показало, что при учете социально-демографических различий очевидное преимущество умеренного употребления вина в плане снижения смертности исчезает[2382 - Holahan CJ, Schutte KK, Brennan PL, et al. Wine consumption and 20-year mortality among late-life moderate drinkers. J Stud Alcohol Drugs. 2012;73(1):80–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24588326/]. О «непарадоксальном французском парадоксе» я рассказываю в статье see.nf/resveratrol. Виноградные полифенолы, содержащиеся в красном вине, обладают антиоксидантными свойствами, если их тестировать по отдельности[2383 - Frankel EN, Kanner J, German JB, Parks E, Kinsella JE. Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet. 1993;341(8843):454–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8094487/], но алкоголь действует как прооксидант, повышая уровень маркеров окислительного повреждения в течение нескольких часов после употребления вина[2384 - Meagher EA, Barry OP, Burke A, et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans. J Clin Invest. 1999;104(6):805–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10491416/]. Так что же происходит, когда вы пьете «коктейль из полифенолов» в вине? В краткосрочной перспективе антиоксидантной силы красного вина достаточно, чтобы противостоять окислению ЛПНП, вызванному чизбургером с беконом из «Макдоналдса»[2385 - Di Renzo L, Carraro A, Valente R, Iacopino L, Colica C, De Lorenzo A. Intake of red wine in different meals modulates oxidized LDL level, oxidative and inflammatory gene expression in healthy people: a randomized crossover trial. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:681318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24876915/], но употребление вина в течение нескольких недель – неважно, белого или красного, – не снижает маркеры окислительного повреждения, если только не удалить алкоголь[2386 - Caccetta RAA, Burke V, Mori TA, Beilin LJ, Puddey IB, Croft KD. Red wine polyphenols, in the absence of alcohol, reduce lipid peroxidative stress in smoking subjects. Free Radic Biol Med. 2001;30(6):636–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295361/]. Даже если для чистоты эксперимента в деалкоголизированное вино добавляется сахар, чтобы приблизить его калорийность к калорийности обычного красного вина, месячное потребление красного вина приводит к значительно большему окислительному повреждению по сравнению с потреблением того же вина без алкоголя[2387 - Schrieks IC, van den Berg R, Sierksma A, Beulens JWJ, Vaes WHJ, Hendriks HFJ. Effect of red wine consumption on biomarkers of oxidative stress. Alcohol Alcohol. 2013;48(2):153–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22859618/]. То же и в отношении артериального давления: безалкогольное красное вино снижает артериальное давление, а обычное красное вино – нет[2388 - Chiva-Blanch G, Urpi-Sarda M, Ros E, et al. Dealcoholized red wine decreases systolic and diastolic blood pressure and increases plasma nitric oxide: short communication. Circ Res. 2012;111(8):1065–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22955728/]. Так может ли безалкогольное вино стать здоровой альтернативой алкоголю?
Если запить сыр и крекеры красным вином, то через 6 часов в крови может оказаться в 5 раз больше триглицеридов (жира), чем если бы вы запили их водой. Мы знаем, что дело в алкоголе, поскольку то же самое вино, из которого удален алкоголь, не вызывает такого же выброса жира в кровь[2389 - Naissides M, Mamo JCL, James AP, Pal S. The effect of acute red wine polyphenol consumption on postprandial lipaemia in postmenopausal women. Atherosclerosis. 2004;177(2):401–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15530916/]. Красное и белое вино вызывают воспаление – повышение уровня IL-6 на 56 % (красное) или 62 % (белое) в течение 6 часов после употребления, что значительно выше, чем результат употребления напитка с высоким содержанием сахара (11 %)[2390 - Williams MJA, Sutherland WHF, Whelan AP, McCormick MP, de Jong SA. Acute effect of drinking red and white wines on circulating levels of inflammation-sensitive molecules in men with coronary artery disease. Metabolism. 2004;53(3):318–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15015143/]. Данные о влиянии вина на функцию артерий противоречивы [2391 - Agewall S, Wright S, Doughty RN, Whalley GA, Duxbury M, Sharpe N. Does a glass of red wine improve endothelial function? Eur Heart J. 2000;21(1):74–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10610747/], [2392 - Hashimoto M, Kim S, Eto M, et al. Effect of acute intake of red wine on flow-mediated vasodilatation of the brachial artery. Am J Cardiol. 2001;88(12):1457–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11741577/], [2393 - Boban M, Modun D, Music I, et al. Red wine induced modulation of vascular function: separating the role of polyphenols, ethanol, and urates. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47(5):695–701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16775510/], [2394 - Whelan AP, Sutherland WHF, McCormick MP, Yeoman DJ, de Jong SA, Williams MJA. Effects of white and red wine on endothelial function in subjects with coronary artery disease. Intern Med J. 2004;34(5):224–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15151666/]. Но описанная выше жировая и воспалительная реакция может объяснить результаты крупнейшего исследования, показавшего, что деалкоголизированное вино улучшает функцию артерий, а обычное красное вино ухудшает[2395 - Karatzi K, Papamichael C, Aznaouridis K, et al. Constituents of red wine other than alcohol improve endothelial function in patients with coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2004;15(8):485–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15585989/].

Фруктовый сок
А что, если просто пить виноградный сок? Крысы, получавшие виноградный сок из сорта винограда Конкорд (фиолетовый), улучшили свои когнитивные способности по сравнению с теми крысами, которым давали сахарную воду[2396 - Shukitt-Hale B, Carey A, Simon L, Mark DA, Joseph JA. Effects of Concord grape juice on cognitive and motor deficits in aging. Nutrition. 2006;22(3):295–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16412610/] и сок белого винограда[2397 - Smith JM, Stouffer EM. Concord grape juice reverses the age-related impairment in latent learning in rats. Nutr Neurosci. 2014;17(2):81–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23541291/], но как быть с людьми? Я сделал обзор имеющихся данных в моем видеоролике see.nf/grapejuice. Кратко скажу, что как бы исследователи, финансируемые Welch's[2398 - Американская компания, с 1956 года принадлежит Национальной виноградной кооперативной ассоциации, кооперативу производителей винограда. – Примеч. ред.], ни пытались продвигать эту идею, полученные данные не впечатляют[2399 - Krikorian R, Nash TA, Shidler MD, Shukitt-Hale B, Joseph JA. Concord grape juice supplementation improves memory function in older adults with mild cognitive impairment. Br J Nutr. 2010;103(5):730–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20028599/].
Первым моим побуждением было безоговорочно рекомендовать цельные фрукты вместо сока, учитывая, что потребление фруктов связано с увеличением продолжительности жизни, а потребление фруктовых соков – нет[2400 - Wang DD, Li Y, Bhupathiraju SN, et al. Fruit and vegetable intake and mortality: results from 2 prospective cohort studies of US men and women and a meta-analysis of 26 cohort studies. Circulation. 2021;143(17):1642–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33641343/]. Но исследование проекта Kame Project, о котором я писал в статье see.nf/juicybrain, заставило меня копнуть глубже. Это было когортное исследование, в котором оказалось, что у тех, кто пьет фруктовый или овощной сок три или более раза в неделю, вероятность развития болезни Альцгеймера значительно ниже, чем у тех, кто пьет его реже одного раза в неделю[2401 - Dai Q, Borenstein AR, Wu Y, Jackson JC, Larson EB. Fruit and vegetable juices and Alzheimer’s disease: the Kame Project. Am J Med. 2006;119(9):751–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945610/]. Возможно, что методы экстракции под высоким давлением, используемые при производстве коммерческих соков, извлекают из мякоти, кожуры или семян больше защищающих мозг полифенолов[2402 - Dai Q, Borenstein AR, Wu Y, Jackson JC, Larson EB. Fruit and vegetable juices and Alzheimer’s disease: the Kame Project. Am J Med. 2006;119(9):751–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945610/], но как я показываю в видео, интервенционные исследования, направленные на оценку хотя бы краткосрочного полезного когнитивного эффекта, в основном разочаровывают.
В статье see.nf/juicyarteries приводится обзор исследований, посвященных фруктовым сокам и кардиометаболическому здоровью. Итог таков: если вы собираетесь пить сок, то мутный неочищенный яблочный сок предпочтительнее прозрачного[2403 - Mee KA, Gee DL. Apple fiber and gum arabic lowers total and low-density lipoprotein cholesterol levels in men with mild hypercholesterolemia. J Am Diet Assoc. 1997;97(4):422–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9120199/], красный (кровавый) апельсиновый сок лучше обычного[2404 - Buscemi S, Rosafio G, Arcoleo G, et al. Effects of red orange juice intake on endothelial function and inflammatory markers in adult subjects with increased cardiovascular risk. Am J Clin Nutr. 2012;95(5):1089–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22492368/], и пейте сок во время еды, а не между приемами пищи[2405 - H?gele FA, B?sing F, Nas A, et al. High orange juice consumption with or in-between three meals a day differently affects energy balance in healthy subjects. Nutr Diabetes. 2018;8(1):19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29695707/]. Гранатовый сок из-за своих неутешительных результатов получил собственное видео (see.nf/pomjuice). Томатный сок без соли признан самым полезным для здоровья. Он может снижать уровень холестерина ЛПНП[2406 - Silaste ML, Alfthan G, Aro A, Kes?niemi YA, H?rkk? S. Tomato juice decreases LDL cholesterol levels and increases LDL resistance to oxidation. Br J Nutr. 2007;98(6):1251–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17617941/] и улучшать работу артерий[2407 - Samaras A, Tsarouhas K, Paschalidis E, et al. Effect of a special carbohydrate-protein bar and tomato juice supplementation on oxidative stress markers and vascular endothelial dynamics in ultra-marathon runners. Food Chem Toxicol. 2014;69:231–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24705018/], что позволяет объяснить, почему более высокое потребление томатов и продуктов из них связано со значительно более низким риском преждевременной смерти, даже после контроля других факторов питания и образа жизни[2408 - Mazidi M, Katsiki N, George ES, Banach M. Tomato and lycopene consumption is inversely associated with total and cause-specific mortality: a population-based cohort study, on behalf of the International Lipid Expert Panel (ILEP). Br J Nutr. 2020;124(12):1303–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31434581/].
Фруктовый сок содержит такое же количество сахара, как и безалкогольные напитки, но, в отличие от газировки, не приводит к сокращению продолжительности жизни[2409 - Pan B, Ge L, Lai H, et al. Association of soft drink and 100 % fruit juice consumption with all-cause mortality, cardiovascular diseases mortality, and cancer mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;Jun 13:1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34121531/]. Предполагается, что это связано с наличием полифенолов[2410 - Scheffers FR, Boer JMA. Sugar intake and all-cause mortality-differences between sugar-sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and pure fruit juices. BMC Med. 2020;18(1):112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32316967/] – природных соединений, содержащихся во фруктах и объясняющих пользу их употребления. Фруктовый сок лучше газировки, но цельные фрукты – еще лучше, если вы хотите дожить до зрелого возраста. Потребление цельных фруктов связано со значительным снижением риска преждевременной смерти – на 11 % при употреблении всего одной порции в день[2411 - Yip CSC, Chan W, Fielding R. The associations of fruit and vegetable intakes with burden of diseases: a systematic review of meta-analyses. J Acad Nutr Diet. 2019;119(3):464–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30639206/].

Что едят долгожители?

Чтобы изучить образ жизни наших стариков, необходимо сначала установить, сколько же им на самом деле лет. Геронтология давно страдает от безудержного преувеличения возраста[2412 - Leaf A. Long-lived populations: extreme old age. J Am Geriatr Soc. 1982;30(8):485–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6212609/]. По словам одного из редакторов «Книги рекордов Гиннесса», «ни один предмет столь не замутнен тщеславием, обманом, фальшью и преднамеренным мошенничеством, как возрастные рекорды»[2413 - Zak N. Evidence that Jeanne Calment died in 1934, not 1997. Rejuvenation Res. 2019;22(1):3–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30696353/]. Это старая как мир история, восходящая, по крайней мере, к библейским временам, когда рассказывали, что патриарх Мафусаил прожил до 969 лет[2414 - Leaf A. Long-lived populations: extreme old age. J Am Geriatr Soc. 1982;30(8):485–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6212609/].
Мощный удар по доверию к исследованиям долгожителей нанес материал, опубликованный в 1973 году в журнале National Geographic. Он привлек внимание читателей описанием необычайно высокого числа столетних людей в Кавказском регионе бывшего Советского Союза, в долине Хунза в Пакистане и в деревне Вилькабамба в Эквадоре. Однако при ближайшем рассмотрении оказалось, что ни один из «столетних» не только не достиг ста лет, но и не дожил до девяноста. Для чего были искажены данные о возрасте: для повышения социального статуса или для развития местного туризма? Позже выяснилось, что средний «столетний» оказался восьмидесятичетырехлетним[2415 - Mazess RB, Forman SH. Longevity and age exaggeration in Vilcabamba, Ecuador. J Gerontol. 1979;34(1):94–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/759498/]. Автору в конце концов пришлось признаться в неточности[2416 - Poulain M, Herm A, Pes G. The Blue Zones: areas of exceptional longevity around the world. Vienna Yearb Popul Res. 2014;11:87–108. https://www.researchgate.net/publication/255508953_The_Blue_Zones_areas_of_exceptional_longevity_around_the_world], но тень на всю область исследований уже была брошена[2417 - Willcox BJ, Willcox DC, Ferrucci L. Secrets of healthy aging and longevity from exceptional survivors around the globe: lessons from octogenarians to supercentenarians. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(11):1181–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19038832/].
Несмотря на столь неблагоприятное начало, в настоящее время существует более десятка крупных исследований реальных столетних людей, что позволило раскрыть секреты их исключительного долголетия[2418 - Willcox DC, Willcox BJ, Poon LW. Centenarian studies: important contributors to our understanding of the aging process and longevity. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:484529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21804821/].

Рекомендации по питанию «голубых зон»
Тщательные проверки систематически опровергают почти все утверждения о зонах с якобы долгоживущим населением – они основываются на завышенных оценках, которые не подтверждаются документально. Но нам остается пять подтвержденных «голубых зон»[2419 - Poulain M, Herm A, Pes G. The Blue Zones: areas of exceptional longevity around the world. Vienna Yearb Popul Res. 2014;11:87–108. https://www.researchgate.net/publication/255508953_The_Blue_Zones_areas_of_exceptional_longevity_around_the_world] – «горячих точек» долголетия, названных так по цвету, который демограф использовал в глобальной «тепловой карте» смертности[2420 - Carter ED. Making the Blue Zones: neoliberalism and nudges in public health promotion. Soc Sci Med. 2015;133:374–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25605430/]. Пять общепризнанных «голубых зон» – это полуостров Никоя в Коста-Рике, остров Сардиния в Италии, Икария в Греции, Окинава в Японии и Лома-Линда (Калифорния) в США[2421 - Madrigal-Leer F, Mart?nez-Montand?n A, Sol?s-Uma?a M, et al. Clinical, functional, mental and social profile of the Nicoya Peninsula centenarians, Costa Rica, 2017. Aging Clin Exp Res. 2020;32(2):313–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30919261/]. Это регионы с высокой концентрацией (до десяти раз выше средней по США) столетних людей[2422 - Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/] и других пожилых людей, достигших преклонного возраста в добром здравии и остающихся активными членами общества[2423 - Marston HR, Niles-Yokum K, Silva PA. A commentary on Blue Zones®: a critical review of age-friendly environments in the 21st century and beyond. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(2):837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33478140/].
Их объединяет ряд особенностей образа жизни, включающий низкий уровень курения, ежедневную умеренную физическую активность, социальную активность. В плане питания они все ориентируются на цельные растительные продукты[2424 - Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Siasos G, et al. Sociodemographic and lifestyle statistics of oldest old people (80 years) living in Ikaria Island: the Ikaria Study. Cardiol Res Pract. 2011;2011:679187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21403883/]. Дэн Бюттнер, основатель организации «Голубые зоны», вместе с группой исследователей обобщил результаты более чем 150 исследований рациона питания самых долгоживущих людей мира и разработал десять рекомендаций по питанию. Основная диетическая рекомендация «Голубых зон» может быть сформулирована следующим образом: «Следите за тем, чтобы ваш рацион на 95–100 % состоял из растительной пищи». Особое внимание уделяется овощам (особенно листовой зелени), а также фруктам, цельному зерну и бобовым. В конце списка указано: «Откажитесь от мяса», при этом отмечается, что столетние жители «голубых зон» едят не более 50 граммов мяса примерно пять раз в месяц[2425 - Food guidelines. BlueZones.com. https://www.bluezones.com/recipes/food-guidelines/. Accessed December 28, 2022.; https://www.bluezones.com/recipes/food-guidelines/]. Традиционно жители «голубых зон» питаются не менее чем на 90 % растительной пищей[2426 - Meccariello R, D’Angelo S. Impact of polyphenolic-food on longevity: an elixir of life. An overview. Antioxidants (Basel). 2021;10(4):507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33805092/]. А вегетарианцы-адвентисты из Лома-Линда, возможно, живущие дольше всех в мире, вообще не едят мяса[2427 - Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/].

«Голубые зоны»: рекомендации по питанию
Чтобы равняться на людей с наибольшей продолжительностью жизни и прекрасным здоровьем, следуйте официальным диетическим рекомендациям «голубых зон»[2428 - Food guidelines. BlueZones.com. https://www.bluezones.com/recipes/food-guidelines/. Accessed December 28, 2022.; https://www.bluezones.com/recipes/food-guidelines/]:
1. Ешьте пищу, на 95–100 % состоящую из продуктов растительного происхождения.
2. Питайтесь цельными продуктами (сократите потребление обработанных продуктов).
3. Ежедневно употребляйте бобовые (одна-две порции фасоли, нута, чечевицы или гороха).
4. Пейте в основном воду.
5. В качестве перекуса ешьте орехи.
6. Не увлекайтесь рыбой.
7. Исключите яйца.
8. Сократите потребление сахара.
9. Уменьшите количество молочных продуктов.
10. Откажитесь от мяса.

Долголетие на бобах
Польза минимально обработанной растительной пищи подтверждается результатами исследований, проводившихся в последние 100 лет[2429 - Weber H. A lecture on means for the prolongation of life: delivered before the Royal College of Physicians of London. BMJ. 1903;2(2240):1445–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20761218/], в том числе современными наблюдениями за столетними людьми[2430 - Stathakos D, Pratsinis H, Zachos I, et al. Greek centenarians: assessment of functional health status and life-style characteristics. Exp Gerontol. 2005;40(6):512–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15935588/], [2431 - Chen C. A survey of the dietary nutritional composition of centenarians. Chin Med J (Engl). 2001;114(10):1095–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11677774/], [2432 - Li Y, Bai Y, Tao QL, et al. Lifestyle of Chinese centenarians and their key beneficial factors in Chongqing, China. Asia Pac J Clin Nutr. 2014;23(2):309–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24901102/], [2433 - Ye JJ, Li JC, Peng L, et al. Nonagenarians and centenarians in a rural Han Chinese population: lifestyle and epidemics: letters to the editor. J Am Geriatr Soc. 2009;57(9):1723–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19895443/]. Из всех растений бобовые наиболее часто фигурируют в качестве основы рациона долгожителей, а также жителей всех «голубых зон»[2434 - Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/], [2435 - Buettner D. The Blue Zones: 9 Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest. National Geographic; 2012. https://worldcat.org/title/777659970].
Статья под названием «Бобовые: наиболее важный диетический предиктор выживаемости у пожилых людей разных национальностей» подробно описывает исследование, в котором ученые изучали пять когорт в Австралии, Греции, Японии и Швеции. Из всех изученных пищевых факторов единственным, который оказался последовательно и значимо связанным с продолжительностью жизни, оказались бобовые: шведы ели коричневую фасоль и горох, японцы – сою, а греки – чечевицу, нут и белую фасоль. Исследователи выявили 8 %-ное снижение риска смерти на каждые 20 граммов бобовых, потребляемых ежедневно[2436 - Darmadi-Blackberry I, Wahlqvist ML, Kouris-Blazos A, et al. Legumes: the most important dietary predictor of survival in older people of different ethnicities. Asia Pac J Clin Nutr. 2004;13(2):217–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15228991/], что составляет примерно две столовые ложки[2437 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Beans, NFS. FoodDataCentral. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/1100362/portions. Published October 30, 2020. Accessed February 16, 2022.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/1100362/portions]. Это согласуется с данными «Исследовании глобального бремени болезней»: из всех рассматриваемых продуктов питания наибольшее увеличение продолжительности жизни ожидается при употреблении большего количества бобовых[2438 - Fadnes LT, ?kland JM, Haaland ?A, Johansson KA. Estimating impact of food choices on life expectancy: a modeling study. PLoS Med. 2022;19(2):e1003889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35134067/].
В США федеральное правительство в рамках кампании MyPlate стремится приучить американцев к здоровому питанию, используя для этого наглядное пособие в виде обеденной тарелки. Самую значительную ее часть должны занимать овощи и цельные злаки, а оставшееся пространство – фрукты и белки. Особое внимание уделяется бобовым, которые занимают место и в группе белков, и в группе овощей[2439 - U.S. Department of Agriculture. Beans, peas, and lentils. MyPlate.gov. https://www.myplate.gov/eat-healthy/protein-foods/beans-and-peas. Accessed February 16, 2022.; https://www.myplate.gov/eat-healthy/protein-foods/beans-and-peas].
Бобовые богаты белком, цинком и железом, как и другие источники белка, например мясо, при этом в них мало натрия и насыщенных жиров, а холестерина нет вовсе. Кроме того, бобовые полны питательными веществами, присущими растительному царству, такими как клетчатка, калий и фолаты, что еще больше повышает их ценность[2440 - Drewnowski A, Rehm CD. Vegetable cost metrics show that potatoes and beans provide most nutrients per penny. PLoS One. 2013;8(5):e63277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23691007/].
В Коста-Рике исследователи обнаружили, что у тех, кто ежедневно ел бобовые, риск сердечного приступа был на 38 % ниже, чем у тех, кто их не ел, и такие выводы были получены после контроля насыщенных жиров и холестерина, так что, очевидно, дело не только в том, что они ели бобовые вместо говядины[2441 - Kabagambe EK, Baylin A, Ruiz-Narvarez E, Siles X, Campos H. Decreased consumption of dried mature beans is positively associated with urbanization and nonfatal acute myocardial infarction. J Nutr. 2005;135(7):1770–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15987863/]. Рандомизированные контролируемые исследования, проведенные еще 60 лет назад[2442 - Luyken R, Pikaar NA, Polman H, Schippers FA. The influence of legumes on the serum cholesterol level. Voeding. 1962;23:447–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14467529/], доказали, что факторы риска для сердечно-сосудистой системы, такие как уровень холестерина, артериальное давление и маркеры воспаления, можно снизить, просто употребляя бобовые, обычно около чашки в день в течение 4–8 недель[2443 - Ferreira H, Vasconcelos M, Gil AM, Pinto E. Benefits of pulse consumption on metabolism and health: a systematic review of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;61(1):85–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31983216/]. В одном из исследований было обнаружено, что две ежедневные порции фасоли, нута, чечевицы и гороха настолько снизили уровень холестерина, что у многих участников в возрасте 50 лет и старше этот показатель оказался ниже предела, при котором обычно назначают статины, снижающие холестерин[2444 - Abeysekara S, Chilibeck PD, Vatanparast H, Zello GA. A pulse-based diet is effective for reducing total and LDL-cholesterol in older adults. Br J Nutr. 2012;108 Suppl 1:S103–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22916805/]. Десятки рандомизированных контролируемых исследований показали, что соя может снижать уровень холестерина[2445 - Tokede OA, Onabanjo TA, Yansane A, Gaziano JM, Djoussе L. Soya products and serum lipids: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2015;114(6):831–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21559039/] и артериальное давление[2446 - Kou T, Wang Q, Cai J, et al. Effect of soybean protein on blood pressure in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct. 2017;8(8):2663–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28675204/], а результаты более 60 рандомизированных контролируемых исследований показали, что и другие бобовые обладают тем же эффектом[2447 - Bazzano LA, Thompson AM, Tees MT, Nguyen CH, Winham DM. Non-soy legume consumption lowers cholesterol levels: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(2):94–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19939654/], а также улучшают показатели сахара в крови и снижают уровень инсулина[2448 - Sievenpiper JL, Kendall CW, Esfahani A, et al. Effect of non-oil-seed pulses on glycaemic control: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled experimental trials in people with and without diabetes. Diabetologia. 2009;52(8):1479–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526214/]. Несмотря на эти убедительные данные, большинство американских потребителей не знают об этих преимуществах[2449 - Palmer SM, Winham DM, Hradek C. Knowledge gaps of the health benefits of beans among low-income women. Am J Health Behav. 2018;42(1):27–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29320336/].
В некоторых исследованиях бобовые заменяли мясо, что не позволяет выявить эффект от увеличения количества бобовых при уменьшении количества мяса[2450 - Hosseinpour-Niazi S, Mirmiran P, Fallah-Ghohroudi A, Azizi F. Non-soya legume-based therapeutic lifestyle change diet reduces inflammatory status in diabetic patients: a randomised cross-over clinical trial. Br J Nutr. 2015;114(2):213–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077375/], [2451 - Mirmiran P, Hosseinpour-Niazi S, Azizi F. Therapeutic lifestyle change diet enriched in legumes reduces oxidative stress in overweight type 2 diabetic patients: a crossover randomised clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2018;72(1):174–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28722030/]. Тем не менее даже интервенционные исследования, в которых фасоль, нут или чечевица сравнивались с другими полезными продуктами, например с цельным зерном, показали их преимущества в отношении уровня холестерина, артериального давления и снижения веса[2452 - Mullins AP, Arjmandi BH. Health benefits of plant-based nutrition: focus on beans in cardiometabolic diseases. Nutrients. 2021;13(2):519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33562498/]. В одном особенно поучительном исследовании нут добавляли в рацион в течение 5 месяцев, в результате чего средний уровень общего холестерина у испытуемых снизился с типичного для западного мира уровня (около 206 мг/дл) до примерно 160[2453 - Mathur KS, Khan MA, Sharma RD. Hypocholesterolaemic effect of Bengal gram: a long-term study in man. Br Med J. 1968;1(5583):30–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5636741/], что близко к целевому значению (менее 150)[2454 - Esselstyn CB. In cholesterol lowering, moderation kills. Cleve Clin J Med. 2000;67(8):560–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10946449/]. Интересно, что исследование проводилось на севере Индии, поэтому уровень холестерина у участников в среднем составлял 123. Только после наполнения их рациона насыщенными жирами они смогли сначала поднять уровень холестерина до типично американских показателей, чтобы затем проверить действие нута. Так что почему бы не питаться здоровее – хумусом и другими блюдами с низким содержанием насыщенных жиров и большим количеством бобовых?

Справиться с атеросклерозом с помощью фасоли
Однако бобовые не являются взаимозаменяемыми. На диаграмме Венна[2455 - Геометрическая схема, которая используется для моделирования множеств и для схематичного изображения и отношений между ними. – Примеч. ред.] фитохимические вещества, содержащиеся в чечевице, фасоли, соевых бобах и нуте, совпадают лишь на 7 %, поэтому не следует отдавать предпочтение какому-то одному виду в ущерб другому[2456 - Tor-Roca A, Garcia-Aloy M, Mattivi F, Llorach R, Andres-Lacueva C, Urpi-Sarda M. Phytochemicals in legumes: a qualitative reviewed analysis. J Agric Food Chem. 2020;68(47):13486–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33169614/]. Это стало проще, чем когда-либо, учитывая разнообразие способов приготовления бобовых. Пробовали ли вы макароны из бобовых? Замена всего 40 % муки в макаронах на нутовую муку может значительно улучшить работу артерий уже через несколько часов после еды[2457 - Bruno JA, Feldman CH, Konas DW, Kerrihard AL, Matthews EL. Incorporating sprouted chickpea flour in pasta increases brachial artery flow-mediated dilation. Physiol Int. 2019;106(3):207–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31564118/].
Но достаточно ли ресурса у бобовых, чтобы обратить болезнь артерий вспять? Исследователи изучали бобовые и заболевание периферических артерий в результате накопления атеросклеротических бляшек, снижающих кровоток в ногах. Диагностика и мониторинг этого заболевания осуществляются с помощью лодыжечно-плечевого индекса – отношения артериального давления на лодыжке к артериальному давлению на руке. Если индекс опускается ниже 0,9, это свидетельствует о закупорке сосудов нижней части тела. Исследователи попросили 26 человек с заболеваниями периферических артерий съедать по половине порции фасоли, гороха, нута и чечевицы в день в течение недели, а затем по одной полной порции в день в течение следующих 7 недель. Уже через 2 месяца употребления бобовых лодыжечно-брахиальный индекс четырех участников восстановился до нормальных значений. Исследователи пришли к выводу, что «богатая бобовыми диета может вызвать значительное улучшение функций артерий»[2458 - Zahradka P, Wright B, Weighell W, et al. Daily non-soy legume consumption reverses vascular impairment due to peripheral artery disease. Atherosclerosis. 2013;230(2):310–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24075762/]. В исследовании не было контрольной группы, но состояние пациентов с заболеваниями периферических артерий со временем обычно ухудшается, а не улучшается.
Если вы знакомы с моей личной историей, то, возможно, помните, что моя бабушка страдала от этого заболевания. Это была одна из тех причин, что приковала ее к инвалидному креслу в ожидании смерти – пока ее жизнь не была спасена благодаря научно обоснованному питанию. Ее судьба вдохновила меня на то, чтобы посвятить свою жизнь помощи людям – сделать для каждой семьи то, что Натан Притикин сделал для моей.

Замедлить сердцебиение
В химии и физике существуют константы – физические величины, которые признаны универсальными и неизменными. Биология же считалась слишком сложной и запутанной, чтобы ею можно было управлять с помощью простых естественных законов. Однако в 1997 году физик-теоретик из Лос-Аламоса совместно с двумя биологами описал универсальные законы масштабирования, которые, как оказалось, действуют повсеместно[2459 - West GB, Brown JH, Enquist BJ. A general model for the origin of allometric scaling laws in biology. Science. 1997;276(5309):122–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9082983/]. Например, количество ударов сердца за всю жизнь удивительно одинаково для хомяка или кита. У мышей, которые обычно живут менее 2 лет, частота сердечных сокращений составляет около 500–600 ударов в минуту – до 10 ударов в секунду. Сердце галапагосской черепахи, напротив, бьется в 100 раз медленнее, но живет она примерно в 100 раз дольше[2460 - Levine HJ. Rest heart rate and life expectancy. J Am Coll Cardiol. 1997;30(4):1104–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9316546/].
Наблюдения за количеством ударов сердца у млекопитающих в течение жизни настолько удивительны, что группа исследователей задала провокационный вопрос: Можно ли продлить жизнь человека, уменьшив среднюю частоту сердечных сокращений? Более подробно этот вопрос рассматривается в моем видеоролике see.nf/pulse. Похоже, что более высокая частота сердечных сокращений может привести к более высокой смертности[2461 - Cook S, Hess OM. Resting heart rate and cardiovascular events: time for a new crusade? Eur Heart J. 2010;31(5):517–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19933283/]. Мы должны стремиться к тому, чтобы средняя частота сердечных сокращений в состоянии покоя не превышала 65 ударов в минуту, то есть стремиться к тому, чтобы пульс бился примерно один удар в секунду[2462 - Woodward M, Webster R, Murakami Y, et al. The association between resting heart rate, cardiovascular disease and mortality: evidence from 112,680 men and women in 12 cohorts. Eur J Prev Cardiol. 2014;21(6):719–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718796/]. Увеличение частоты сердечных сокращений на 10 ударов сверх 65 ударов в минуту увеличивает риск преждевременной смерти на 10–20 %[2463 - Woodward M, Webster R, Murakami Y, et al. The association between resting heart rate, cardiovascular disease and mortality: evidence from 112,680 men and women in 12 cohorts. Eur J Prev Cardiol. 2014;21(6):719–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718796/]. У мужчин, не имевших видимых признаков сердечных заболеваний, но с пульсом 90 ударов в минуту риск внезапной смерти был в 5 раз выше по сравнению с теми, кто находился в видимой безопасной зоне менее 60 ударов в минуту[2464 - Teodorescu C, Reinier K, Uy-Evanado A, Gunson K, Jui J, Chugh SS. Resting heart rate and risk of sudden cardiac death in the general population: influence of left ventricular systolic dysfunction and heart rate-modulating drugs. Heart Rhythm. 2013;10(8):1153–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23680897/]. Частота пульса в состоянии покоя около 90 ударов в минуту повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний на столько же, на сколько это делает курение[2465 - Cooney MT, Vartiainen E, Laatikainen T, Juolevi A, Dudina A, Graham IM. Elevated resting heart rate is an independent risk factor for cardiovascular disease in healthy men and women. Am Heart J. 2010;159(4):612–9.e3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20362720/]. К счастью, как я рассказываю в своем видеоролике see.nf/heartrate, мы можем замедлить пульс.
У диабетиков, которые в течение 3 месяцев ежедневно употребляли около чашки фасоли, нута или чечевицы, наблюдалось не только значительное улучшение контроля уровня сахара в крови, но и снижение средней частоты сердечных сокращений в состоянии покоя на 3 удара в минуту[2466 - Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, et al. Effect of legumes as part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(21):1653–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089999/] – результат, сопоставимый с 12-недельной программой аэробной тренировки, включающей езду на велосипеде, подъем по лестнице и бег на беговой дорожке[2467 - Sloan RP, Shapiro PA, DeMeersman RE, et al. The effect of aerobic training and cardiac autonomic regulation in young adults. Am J Public Health. 2009;99(5):921–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19299682/].
Итак, преимущества бобовых заключаются в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний, высокого артериального давления, ожирения[2468 - Viguiliouk E, Glenn AJ, Nishi SK, et al. Associations between dietary pulses alone or with other legumes and cardiometabolic disease outcomes: an umbrella review and updated systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S308–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728500/] и, что особенно важно, преждевременной смерти[2469 - Fadnes LT, ?kland JM, Haaland ?A, Johansson KA. Estimating impact of food choices on life expectancy: a modeling study. PLoS Med. 2022;19(2):e1003889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35134067/]. Одна ежедневная порция фасоли, нута или чечевицы может привести к 10 %-ному снижению риска смерти от всех причин[2470 - Schwingshackl L, Schwedhelm C, Hoffmann G, et al. Food groups and risk of all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr. 2017;105(6):1462–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28446499/]. Тот факт, что такое снижение было обнаружено даже в исследованиях, в которых учитывалось потребление мяса, позволяет предположить, что это не просто эффект замещения[2471 - Liu W, Hu B, Dehghan M, et al. Fruit, vegetable, and legume intake and the risk of all-cause, cardiovascular, and cancer mortality: a prospective study. Clin Nutr. 2021;40(6):4316–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33581953/].

Газообразование не проблема
К сожалению, только один из двадцати пяти американцев употребляет хотя бы одну порцию бобовых в день[2472 - Krebs-Smith SM, Guenther PM, Subar AF, Kirkpatrick SI, Dodd KW. Americans do not meet federal dietary recommendations. J Nutr. 2010;140(10):1832–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20702750/]. Почему же большинство людей не стремятся есть бобовые? Некоторые боятся метеоризма[2473 - Desrochers N, Brauer PM. Legume promotion in counselling: an e-mail survey of dietitians. Can J Diet Pract Res. 2001;62(4):193–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11742561/]. Блюда из фасоли и гороха окрестили музыкальными, но, может быть, это неправда? В ходе рандомизированного контролируемого перекрестного исследования исследователи пришли к выводу, что «опасения людей по поводу чрезмерного метеоризма при употреблении бобов преувеличены»[2474 - Winham DM, Hutchins AM. Perceptions of flatulence from bean consumption among adults in 3 feeding studies. Nutr J. 2011;10(1):128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22104320/].
Участники исследования были рандомизированы по употреблению фасоли пинто, черноглазого гороха и белой фасоли. В течение первой недели 35 % участников отмечали повышенный метеоризм, но к третьей неделе этот показатель снизился до 15 %, к пятой – до 5 %, а к восьмой не превышал 3 %[2475 - Winham DM, Hutchins AM. Perceptions of flatulence from bean consumption among adults in 3 feeding studies. Nutr J. 2011;10(1):128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22104320/]. Оказывается, что дурная слава о бобовых во многом сложилась в результате краткосрочных исследований 1960-х годов, в которых не учитывалась способность нашего организма к адаптации[2476 - Steggerda FR, Dimmick JF. Effects of bean diets on concentration of carbon dioxide in flatus. Am J Clin Nutr. 1966;19(2):120–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5916034/].
В долгосрочной перспективе большинство людей, употребляющих продукты с высоким содержанием клетчатки, не испытывают значительных проблем с газообразованием[2477 - McEligot AJ, Gilpin EA, Rock CL, et al. High dietary fiber consumption is not associated with gastrointestinal discomfort in a diet intervention trial. J Am Diet Assoc. 2002;102(4):549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11985415/]. Однако когда мы только начинаем включать в свой рацион больше бобовых и продуктов с высоким содержанием клетчатки, «[небольшой] дополнительный метеоризм, – говорится в Harvard Health Letter, – может быть признаком того, что вы питаетесь так, как нужно!»[2478 - How you can limit your gas production. 12 tips for dealing with flatulence. Harv Health Lett. 2007;32(12):3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18246621/]. Неперевариваемые сахара, содержащиеся в бобовых, при попадании в толстую кишку могут даже выполнять функцию пребиотиков, питая наши хорошие бактерии и способствуя оздоровлению толстой кишки[2479 - Zartl B, Silberbauer K, Loeppert R, Viernstein H, Praznik W, Mueller M. Fermentation of non-digestible raffinose family oligosaccharides and galactomannans by probiotics. Food Funct. 2018;9(3):1638–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29465736/].
Предвзятое отношение к бобовым бывает настолько сильным, что одно только ожидание метеоризма от их употребления может повлиять на наше восприятие газообразования[2480 - Winham DM, Hutchins AM. Perceptions of flatulence from bean consumption among adults in 3 feeding studies. Nutr J. 2011;10:128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22104320/]. Исследования показывают, что когда мы едим продукт, на этикетке которого указано, что он содержит ингредиент, способный вызвать расстройство кишечника, высока вероятность того, что расстройство кишечника произойдет на самом деле, независимо от того, содержит он этот ингредиент или нет[2481 - Spiro HM. Fat, foreboding, and flatulence. Ann Intern Med. 1999;130(4 Pt 1):320–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10068391/]. Другими словами, простое убеждение в том, что мы едим что-то, что вызывает повышенное газообразование, может заставить почувствовать его. Не дайте самовнушению помешать вам питаться более здоровой пищей.

Латиноамериканский парадокс
Зная о пользе фасоли, мы проще найдем объяснение так называемого латиноамериканского парадокса. Латиноамериканцы, несмотря на все социально-экономические особенности, например неравенство в образовании и здравоохранении и бедность, что обычно пагубно влияет на здоровье[2482 - Schneiderman N, Chirinos DA, Avilеs-Santa ML, Heiss G. Challenges in preventing heart disease in hispanics: early lessons learned from the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL). Prog Cardiovasc Dis. 2014;57(3):253–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25212986/], живут дольше, чем другие этнические группы в США[2483 - Kochanek KD, Murphy SL, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2013. Centers for Disease Control and Prevention. NCHS Data Brief. No. 178. Published December 2014. Accessed December 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25549183/]. Они реже болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком, а риск преждевременной смерти у них на 24 % ниже[2484 - The Hispanic paradox. Lancet. 2015;385(9981):1918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26090624/]. Более подробную информацию по этой теме можно найти в моем видео see.nf/hispanic.
В ходе исследования американцев мексиканского происхождения ученые обнаружили, что по сравнению с другими группами населения они едят не только больше бобовых, но и больше фруктов и овощей[2485 - Colоn-Ramos U, Thompson FE, Yaroch AL, et al. Differences in fruit and vegetable intake among Hispanic subgroups in California: results from the 2005 California Health Interview Survey. J Am Diet Assoc. 2009;109(11):1878–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19857629/], включая помидоры и кукурузу[2486 - Reyes-Ortiz CA, Ju H, Eschbach K, Kuo YF, Goodwin JS. Neighbourhood ethnic composition and diet among Mexican-Americans. Public Health Nutr. 2009;12(12):2293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19254428/]. (Подобные модели здорового питания распространяются и на страны Центральной Америки. Рис, бобы и кукурузные лепешки являются наиболее распространенными продуктами питания в «голубой зоне» Коста-Рики[2487 - Nieddu A, Vindas L, Errigo A, Vindas J, Pes GM, Dore MP. Dietary habits, anthropometric features and daily performance in two independent long-lived populations from Nicoya peninsula (Costa Rica) and Ogliastra (Sardinia). Nutrients. 2020;12(6):E1621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32492804/].) Они также едят больше перца чили[2488 - Reyes-Ortiz CA, Ju H, Eschbach K, Kuo YF, Goodwin JS. Neighbourhood ethnic composition and diet among Mexican-Americans. Public Health Nutr. 2009;12(12):2293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19254428/]. Может ли перец чили способствовать долголетию?

Перец вверх
Пряное соединение, содержащееся в остром чили, может продлить жизнь плодовых мушек[2489 - Shen J, Shan J, Zhu X, et al. Sex specific effects of capsaicin on longevity regulation. Exp Gerontol. 2020;130:110788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31790803/], но как насчет нас? Подробности смотрите в моих видеороликах-близнецах see.nf/spicy и see.nf/peppers. Четыре исследования, посвященных острой пище и смертности, показали значительное снижение риска смерти от любых причин у людей, которые ели больше острого перца [2490 - Bonaccio M, Di Castelnuovo A, Costanzo S, et al. Chili pepper consumption and mortality in Italian adults. J Am Coll Cardiol. 2019;74(25):3139–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31856971/], [2491 - Chopan M, Littenberg B. The association of hot red chili pepper consumption and mortality: a large population-based cohort study. PLoS One. 2017;12(1):e0169876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28068423/], [2492 - Lv J, Qi L, Yu C, et al. Consumption of spicy foods and total and cause specific mortality: population based cohort study. BMJ. 2015;351:h3942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26242395/], [2493 - Hashemian M, Poustchi H, Murphy G, et al. Turmeric, pepper, cinnamon, and saffron consumption and mortality. J Am Heart Assoc. 2019;8(18):e012240. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.119.012240]. В разделе о специях в книге «Не сдохни на диете» я подробно описал, как кайенский перец может противодействовать замедлению метаболизма, что способствует потере веса и, в качестве бонуса, ускоряет сжигание жира[2494 - Janssens PLHR, Hursel R, Martens EAP, Westerterp-Plantenga MS. Acute effects of capsaicin on energy expenditure and fat oxidation in negative energy balance. PLoS One. 2013;8(7):e67786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23844093/]. Очевидные преимущества употребления перца чили для долголетия сохраняются и после нормализации массы тела[2495 - Bonaccio M, Di Castelnuovo A, Costanzo S, et al. Chili pepper consumption and mortality in Italian adults. J Am Coll Cardiol. 2019;74(25):3139–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31856971/].
На рынке существует по меньшей мере полдюжины острых соусов без добавления соли. Даже соус Tabasco содержит довольно мало натрия. Можно также добавлять чили в виде порошка.

Средиземноморская диета

Две «голубые зоны» мира – Икария и Сардиния – расположены в Средиземноморье, это родина средиземноморской диеты, о которой «отец профилактической кардиологии»[2496 - American Heart Association News. Retired? Hardly – at 99, this pioneering heart doctor is still leading the way. American Heart Association. https://www.heart.org/en/news/2019/10/18/retired-hardly-at-99-this-pioneering-heart-doctor-is-still-leading-the-way. Published October 18, 2019. Accessed December 27, 2021.; https://www.heart.org/en/news/2019/10/18/retired-hardly-at-99-this-pioneering-heart-doctor-is-still-leading-the-way] Иеремия Стэмлер однажды написал: «Некритичное хвалебное освещение событий – это общепринятый язык»[2497 - Stamler J. Toward a modern Mediterranean diet for the 21st century. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(12):1159–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24238655/]. Уместна ли и тут такая оценка?

Средиземноморский клуб
Средиземное море омывает берега более десяти стран. Понятие средиземноморской диеты включает то, чем питались на греческом острове Крит более полувека назад. После Второй мировой войны правительство Греции обратилось к Фонду Рокфеллера с просьбой оценить послевоенное положение страны[2498 - Nestle M. Mediterranean diets: historical and research overview. Am J Clin Nutr. 1995;61(6 Suppl):1313S-20S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7754981/]. Впечатленный низким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний в этом регионе, ученый-диетолог Ансель Кейс (Ancel Keys), в честь которого были названы пайки «К» – фасованные ежедневные рационы для американских солдат, инициировал свое знаменитое исследование «Семь стран» – изучение рациона питания и сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин в семи регионах мира. Исследователи под руководством Кейса обнаружили, что число сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин на острове Крит было в 20 раз ниже, чем в США, а также у них были самые низкие показатели заболеваемости раком и наименьшее количество смертей в целом[2499 - Keys A, Menotti A, Karvonen MJ, et al. The diet and 15-year death rate in the Seven Countries Study. Am J Epidemiol. 1986;124(6):903–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3776973/]. Что же они ели? Их рацион более чем на 90 % состоял из растительной пищи, что, возможно, объясняет, почему ишемическая болезнь сердца была там такой редкостью[2500 - Davinelli S, Trichopoulou A, Corbi G, De Vivo I, Scapagnini G. The potential nutrigeroprotective role of Mediterranean diet and its functional components on telomere length dynamics. Ageing Res Rev. 2019;49:1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448616/]. Точнее, редкостью для всех, за исключением небольшого класса богатых жителей, чей рацион отличался от общепринятого – они ели мясо каждый день, а не раз в неделю или две[2501 - Keys A. Mediterranean diet and public health: personal reflections. Am J Clin Nutr. 1995;61(6 Suppl):1321S-3S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7754982/].
Главная особенность средиземноморской диеты заключается в том, что она основана преимущественно на растительной пище[2502 - Russo GL, Siani A, Fogliano V, et al. The Mediterranean diet from past to future: key concepts from the second “Ancel Keys” International Seminar. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021;31(3):717–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33558092/], в ней низкое содержание мяса и молочных продуктов, которые доктор Кейс считал «главными злодеями» из-за содержания в них насыщенных жиров. К сожалению, в настоящее время даже в странах Средиземноморья мало кто придерживается традиционной средиземноморской диеты. Распространенность ишемической болезни сердца на Крите за несколько десятилетий подскочила на порядок, и виной тому – повышенное потребление мяса и сыра в ущерб растительной пище[2503 - Voukiklaris GE, Kafatos A, Dontas AS. Changing prevalence of coronary heart disease risk factors and cardiovascular diseases in men of a rural area of Crete from 1960 to 1991. Angiology. 1996;47(1):43–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8546344/].
Поэтому, несмотря на обилие разговоров о средиземноморской диете, следуют ей немногие[2504 - Altomare R, Cacciabaudo F, Damiano G, et al. The Mediterranean diet: a history of health. Iran J Public Health. 2013;42(5):449–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23802101/]. Когда люди думают об итальянской кухне, они чаще всего представляют себе пиццу или спагетти с фрикадельками. Хотя «итальянские рестораны хвастаются здоровой средиземноморской диетой, – писал д-р Кейс, – они подают пародию на нее»[2505 - Keys A. Mediterranean diet and public health: personal reflections. Am J Clin Nutr. 1995;61(6 Suppl):1321S-3S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7754982/]. Если никто больше не питается таким образом, то как же диету изучать?
Исследователи разработали различные системы баллов для оценки соблюдения средиземноморской диеты, чтобы выяснить, насколько лучше себя чувствуют люди, которые питаются по-средиземноморски. Баллы тем выше, чем больше растительной пищи вы едите, а за каждое употребление мяса или молочных продуктов баллы снимаются. Не приходится удивляться, что у тех, кто набрал максимум баллов по этой шкале, риск сердечно-сосудистых заболеваний, рака и смерти в целом ниже[2506 - Sofi F, Macchi C, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Mediterranean diet and health status: an updated meta-analysis and a proposal for a literature-based adherence score. Public Health Nutr. 2014;17(12):2769–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24476641/]. Средиземноморская диета гораздо здоровее стандартной американской диеты – это несомненно, но можно ожидать, что любая диета, богатая цельными растительными продуктами и с низким потреблением животных жиров, обеспечивает защиту от многих основных причин смерти[2507 - Kastorini CM, Milionis HJ, Esposito K, Giugliano D, Goudevenos JA, Panagiotakos DB. The effect of Mediterranean diet on metabolic syndrome and its components: a meta-analysis of 50 studies and 534,906 individuals. J Am Coll Cardiol. 2011;57(11):1299–313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21392646/].
По данным десятков когортных исследований, чем дольше человек придерживается средиземноморского стиля питания, тем ниже для него риск преждевременной смерти[2508 - Soltani S, Jayedi A, Shab-Bidar S, Becerra-Tomаs N, Salas-Salvadо J. Adherence to the Mediterranean diet in relation to all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Adv Nutr. 2019;10(6):1029–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31111871/]. Если сравнить средний возраст смерти тех, кто питался по-средиземноморски, и тех, кто – нет, разница составляет порядка двух лет[2509 - Bellavia A, Tektonidis TG, Orsini N, Wolk A, Larsson SC. Quantifying the benefits of Mediterranean diet in terms of survival. Eur J Epidemiol. 2016;31(5):527–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26848763/]. Следование средиземноморской диете также ассоциируется с более здоровым старением[2510 - Critselis E, Panagiotakos D. Adherence to the Mediterranean diet and healthy ageing: current evidence, biological pathways, and future directions. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(13):2148–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31272195/] и меньшим риском потери мышечной массы[2511 - Wang Y, Hao Q, Su L, Liu Y, Liu S, Dong B. Adherence to the Mediterranean diet and the risk of frailty in old people: a systematic review and meta-analysis. J Nutr Health Aging. 2018;22(5):613–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29717762/]. Что именно в диете является особенно сильным фактором защиты от болезней?
Метаанализ исследований, посвященных наиболее важным компонентам средиземноморской диеты, показал, что увеличение продолжительности жизни, по-видимому, обеспечивается за счет большего потребления фруктов и овощей и меньшего потребления мяса. А вот потребление рыбы – единственного продукта животного происхождения, который пропагандируется в средиземноморской диете, – большой пользы для здоровья не приносит[2512 - Eleftheriou D, Benetou V, Trichopoulou A, La Vecchia C, Bamia C. Mediterranean diet and its components in relation to all-cause mortality: meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(10):1081–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401007/].
В последнее время доктора Кейса критикуют все кому не лень[2513 - Pett KD, Willett WC, Vartiainen E, Katz DL. The Seven Countries Study. Eur Heart J. 2017;38(42):3119–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29121230/] – блогеры, авторы книг или журналисты, жаждущие сенсаций или финансовой выгоды, однако научные данные свидетельствуют о том, что подобные нападки – это следствие либо некомпетентности, либо откровенной нечестности на грани научного мошенничества[2514 - Montani JP. Ancel Keys: the legacy of a giant in physiology, nutrition, and public health. Obes Rev. 2021;22 Suppl 2:e13196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33496369/]. Будучи непревзойденным ученым, д-р Кейс на свой сотый день рождения на вопрос, считает ли он, что его диета способствовала его долгой жизни, ответил: «Очень вероятно, но доказательств нет»[2515 - Sparling PB. Legacy of nutritionist Ancel Keys. Mayo Clin Proc. 2020;95(3):615–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32138891/].
Доктор Стэмлер сказал то же самое о средиземноморской диете по случаю своего столетнего юбилея[2516 - American Heart Association News. Retired? Hardly – at 99, this pioneering heart doctor is still leading the way. American Heart Association. https://www.heart.org/en/news/2019/10/18/retired-hardly-at-99-this-pioneering-heart-doctor-is-still-leading-the-way. Published October 18, 2019. Accessed December 27, 2021.; https://www.heart.org/en/news/2019/10/18/retired-hardly-at-99-this-pioneering-heart-doctor-is-still-leading-the-way]. Он оставался верен своим новаторским исследованиям до конца[2517 - Paul M. As Jeremiah Stamler turns 100, ‘he continues to do brilliant science’. Northwestern Now. https://news.northwestern.edu/stories/2019/10/jeremiah-stamler/. Published October 29, 2019. Accessed December 27, 2021.; https://news.northwestern.edu/stories/2019/10/jeremiah-stamler/]. Его не стало 26 января 2022 года в возрасте 102 лет[2518 - Winter L. “Father of Preventive Cardiology” Jeremiah Stamler dies at 102. The Scientist. https://www.the-scientist.com/news-opinion/father-of-preventive-cardiology-jeremiah-stamler-dies-at-102–69718. Published February 18, 2022. Accessed April 4, 2022.; https://www.the-scientist.com/news-opinion/father-of-preventive-cardiology-jeremiah-stamler-dies-at-102-69718].

Оливковое масло
Оливковое масло широко используется в Средиземноморье для заправки овощей и салатов, фасоли и других бобовых, поэтому его потребление может быть показателем более традиционного и здорового питания[2519 - Bes-Rastrollo M, Sаnchez-Villegas A, de la Fuente C, de Irala J, Mart?nez JA, Mart?nez-Gonzаlez MA. Olive oil consumption and weight change: the SUN prospective cohort study. Lipids. 2006;41(3):249–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16711599/]. Однако для чистоты эксперимента было бы интересно изучить потребление оливкового масла в странах, не являющихся средиземноморскими. Гарвардские исследователи взяли на себя эту задачу и проанализировали данные, полученные в течение 10 лет от почти 100 000 женщин и мужчин. Они обнаружили, что замена примерно одной чайной ложки сливочного масла, майонеза, маргарина или молочного жира на одну чайную ложку оливкового масла в день снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 5–7 %. Таким образом, оливковое масло лучше, чем сливочное, однако существенной разницы между оливковым и другими маслами обнаружено не было[2520 - Guasch-Ferrе M, Liu G, Li Y, et al. Olive oil consumption and cardiovascular risk in U.S. adults. J Am Coll Cardiol. 2020;75(15):1729–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35027106/].
Сторонники низкокалорийного питания часто ссылаются на исследование, которое показало, что в появлении новых атеросклеротических поражений в коронарных артериях виноваты не только насыщенные, но и мононенасыщенные и полиненасыщенные жиры[2521 - Blankenhorn DH, Johnson RL, Mack WJ, El Zein HA, Vailas LI. The influence of diet on the appearance of new lesions in human coronary arteries. JAMA. 1990;263(12):1646–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2407875/]. О критических недостатках их рассуждений я рассказываю в своем видео see.nf/mediterranean. Факт заключается в том, что оливковое масло лучше для нас, чем сливочное, когда речь идет об уровне холестерина ЛПНП[2522 - Schwingshackl L, Bogensberger B, Bencic A, Kn?ppel S, Boeing H, Hoffmann G. Effects of oils and solid fats on blood lipids: a systematic review and network meta-analysis. J Lipid Res. 2018;59(9):1771–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30006369/] или о состоянии артерий[2523 - Tentolouris N, Arapostathi C, Perrea D, Kyriaki D, Revenas C, Katsilambros N. Differential effects of two isoenergetic meals rich in saturated or monounsaturated fat on endothelial function in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2008;31(12):2276–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18835957/], хотя оливковое масло[2524 - Cortеs B, N??ez I, Cofаn M, et al. Acute effects of high-fat meals enriched with walnuts or olive oil on postprandial endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8):1666–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17045905/] – даже extra-virgin – все же может резко ухудшить функцию артерий[2525 - Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11079642/], почти как фастфуд и чизкейк[2526 - Vogel RA. Brachial artery ultrasound: a noninvasive tool in the assessment of triglyceride-rich lipoproteins. Clin Cardiol. 1999;22(Suppl II):II-34–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10376195/].
Пальмовое, соевое[2527 - Rueda-Clausen CF, Silva FA, Lindarte MA, et al. Olive, soybean and palm oils intake have a similar acute detrimental effect over the endothelial function in healthy young subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17174226/] и подсолнечное масло[2528 - Ong PJ, Dean TS, Hayward CS, Della Monica PL, Sanders TAB, Collins P. Effect of fat and carbohydrate consumption on endothelial function. Lancet. 1999;354(9196):2134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10609824/] также могут препятствовать нормальной работе артерий, чего не происходит после употребления таких источников «зеленых» жиров, как орехи[2529 - Casas-Agustench P, Lоpez-Uriarte P, Ros E, Bullо M, Salas-Salvadо J. Nuts, hypertension and endothelial function. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21 Suppl 1:S21–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20031380/] или авокадо[2530 - Park E, Edirisinghe I, Burton-Freeman B. Avocado fruit on postprandial markers of cardio-metabolic risk: a randomized controlled dose response trial in overweight and obese men and women. Nutrients. 2018;10(9):E1287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30213052/]. (В книге «Не сдохни!» я определял «зеленые» жиры как продукты растительного происхождения, в которые не было добавлено ничего плохого и из которых не было изъято ничего хорошего.) Цельные растительные продукты могут даже смягчить вредное воздействие масла. Например, было показано, что салат, заправленный бальзамическим винегретом[2531 - Традиционный соус, в состав которого входят оливковое масло, бальзамический уксус, мед, горчица и чеснок. – Примеч. ред.], в состав которого входит оливковое масло extra-virgin, нейтрализует действие масла, в чистом виде ухудшающего состояние артерий. К сожалению, цельный пищевой источник оливкового масла – оливки – из-за типичного процесса маринования содержит слишком много натрия, чтобы употреблять их регулярно. Всего двенадцать маслин могут обеспечить вас почти половиной рекомендуемой нормы натрия в день[2532 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Olives, ripe, canned (jumbo-super colossal). FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169095/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed December 28, 2022.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169095/nutrients].
Как выяснить, помогают или вредят здоровью основные источники растительных жиров – оливковое масло или орехи? В идеале мы должны были бы провести многолетнее рандомизированное исследование с тысячами участников и заставить одну треть из них есть больше орехов, другую треть – больше оливкового масла, а последнюю – вообще ничего не делать, а затем посмотреть, кто лучше себя чувствует. Именно так и поступили исследователи.

Predimed
В исследовании PREDIMED (от испанского PREvencion con DIeta MEDiterranea) 7447 человек с высоким риском развития инфаркта были разделены на три группы[2533 - Mart?nez-Gonzаlez MА, Corella D, Salas-Salvadо J, et al. Cohort profile: design and methods of the PREDIMED study. Int J Epidemiol. 2012;41(2):377–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21172932/]. Подробности смотрите в моем видео see.nf/predimed. Одна группа должна была перейти с потребления примерно трех столовых ложек оливкового масла второго отжима в день на четыре столовые ложки оливкового масла первого отжима, вторая группа – с потребления примерно 15 г орехов в день на 30 г, а третья практически продолжала придерживаться своего обычного рациона[2534 - Mart?nez-Gonzаlez MА, Corella D, Salas-Salvadо J, et al. Cohort profile: design and methods of the PREDIMED study. Int J Epidemiol. 2012;41(2):377–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21172932/]. Исследование длилось 4 года. Его результаты были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine[2535 - Estruch R, Ros E, Salas-Salvadо J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013;368(14):1279–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29897866/].

Разве исследование PREDIMED не было остановлено?
Исследование PREDIMED является одним из наиболее влиятельных рандомизированных диетологических исследований, которые когда-либо проводились[2536 - Agarwal A, Ioannidis JPA. PREDIMED trial of Mediterranean diet: retracted, republished, still trusted? BMJ. 2019;364:l341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30733217/]. Однако в 2018 году первоначальный документ был отозван из-за нарушений в процедуре рандомизации на двух из одиннадцати площадок, где оно проводилось[2537 - Rees K, Takeda A, Martin N, et al. Mediterranean-style diet for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019;3:CD009825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30864165/]. К участию в исследовании приглашались члены домохозяйств, которым назначалась одна и та же диета. Это имеет смысл, чтобы избежать назначения разных диет людям в одном и том же домохозяйстве, но идея рандомизированных контролируемых исследований состоит в том, чтобы назначать диеты случайным образом. К счастью, это коснулось лишь около 6 % участников исследования. И когда данные были исправлены, повторно проанализированы и опубликованы, первоначальные результаты и выводы остались прежними[2538 - Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/], [2539 - Estruch R, Ros E, Salas-Salvadо J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29897866/].
Так что произошло с количеством бляшек в артериях испытуемых, участвовавших в PREDIMED, с течением времени? В контрольной группе, практически не придерживавшейся диеты, наблюдалось значительное сужение сонных артерий и увеличение количества бляшек. В группе с оливковым маслом значительных изменений не произошло, а в группе с добавлением орехов наблюдались значительное уменьшение сужения и остановка прогрессирования бляшек. Исследователи пришли к выводу, что орехи могут быть не только более предпочтительным источником жиров по сравнению с оливковым маслом, но и «задерживать прогрессирование атеросклероза, предвестника будущих острых сердечно-сосудистых состояний», таких как инсульт[2540 - Sala-Vila A, Romero-Mamani ES, Gilabert R, et al. Changes in ultrasound-assessed carotid intima-media thickness and plaque with a Mediterranean diet: a substudy of the PREDIMED trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(2):439–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24285581/]. Именно так и произошло. У тех, кто перешел на оливковое масло экстра-класса, инсульты случались примерно на треть реже, а у тех, кто включил в свой ежедневный рацион больше орехов, риск инсульта снизился почти вдвое: примерно с 6 % до 3 % вероятности в перспективе 10 лет[2541 - Estruch R, Ros E, Salas-Salvadо J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29897866/]. Если бы можно было распространить пользу орехов на население в целом, то это означало бы возможность предотвратить более 85 000 инсультов в год только в США[2542 - Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics—2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153–639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35078371/]. Только представьте себе: около десяти инсультов в час круглосуточно можно предотвратить, просто добавив в свой ежедневный рацион около пяти миндальных, грецких и лесных орехов.
Группы не отличались по потреблению мяса и молочных продуктов, поэтому неудивительно, что не было существенных различий в уровне холестерина в крови и количестве последующих инфарктов[2543 - Estruch R, Ros E, Salas-Salvadо J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29897866/]. За пять с лишним лет исследования было зарегистрировано 37 инфарктов в группе, употреблявшей оливковое масло, 31 – в группе, употреблявшей орехи, и 38 – в контрольной группе, практически не менявшей рацион питания. Количество испытуемых, умерших от инфаркта, инсульта или по какой-либо другой причине, во всех трех группах было примерно одинаковым. При этом в группе с оливковым маслом и особенно в группе с орехами было значительно меньше инсультов.
У тех, кто ел больше орехов в день, общий риск преждевременной смерти был значительно ниже[2544 - Guasch-Ferrе M, Bullо M, Mart?nez-Gonzаlez MА, et al. Frequency of nut consumption and mortality risk in the PREDIMED nutrition intervention trial. BMC Med. 2013;11:164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23866098/]. Употреблявшие больше оливкового масла или оливкового масла extra-virgin не получили никаких преимуществ в плане выживаемости[2545 - Guasch-Ferrе M, Hu FB, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Olive oil intake and risk of cardiovascular disease and mortality in the PREDIMED Study. BMC Med. 2014;12:78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24886626/]. Это согласуется с мнением Анселя Кейса об оливковом масле. «Отец средиземноморской диеты» считал, что оно полезно скорее тем, что просто заменяет животные жиры, такие как сало и сливочное масло[2546 - Keys A. Olive oil and coronary heart disease. Lancet. 1987;1(8539):983–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2882379/].

Оливковая территория
Основное правило PREDIMED в отношении оливкового масла заключается в том, что если вы собираетесь использовать его, то используйте extra-virgin. Оно производится путем простого отжима масла из оливковой пасты, в то время как сорта «pure», «regular» и «light» подвергаются очистке, что приводит к потере исходных фитонутриентов оливкового масла. Те, кто заменил рафинированное оливковое масло на extra-virgin, не только перенесли меньше инсультов, но и прожили более здоровую жизнь[2547 - Valls-Pedret C, Sala-Vila A, Serra-Mir M, et al. Mediterranean diet and age-related cognitive decline: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(7):1094–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25961184/]и имели значительно меньшее число случаев фибрилляции предсердий[2548 - Mart?nez-Gonzаlez MА, Toledo E, Arоs F, et al. Extra-virgin olive oil consumption reduces risk of atrial fibrillation: the PREDIMED trial. Circulation. 2014;130(1):18–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24787471/], заболеваний периферических артерий[2549 - Ruiz-Canela M, Estruch R, Corella D, Salas-Salvadо J, Mart?nez-Gonzаlez MA. Association of Mediterranean diet with peripheral artery disease: the PREDIMED randomized trial. JAMA. 2014;311(4):415–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24449321/], диабета[2550 - Salas-Salvadо J, Bullо M, Estruch R, et al. Prevention of diabetes with Mediterranean diets: a subgroup analysis of a randomized trial. Ann Intern Med. 2014;160(1):1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24573661/], диабетической ретинопатии[2551 - D?az-Lоpez A, Babio N, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Erratum. Mediterranean diet, retinopathy, nephropathy, and microvascular diabetes complications: a post hoc analysis of a randomized trial. Diabetes Care 2015;38:2134–2141. Diabetes Care. 2018;41(10):2260–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26370380/], когнитивных расстройств[2552 - Mart?nez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, et al. Virgin olive oil supplementation and long-term cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomized, trial. J Nutr Health Aging. 2013;17(6):544–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23732551/] и рака молочной железы[2553 - Toledo E, Salas-Salvadо J, Donat-Vargas C, et al. Mediterranean diet and invasive breast cancer risk among women at high cardiovascular risk in the PREDIMED trial: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(11):1752–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26365989/]. Это может быть связано с тем, что оливковое масло extra-virgin не вызывает такого скачка маркеров воспаления, как обычное (рафинированное) оливковое масло[2554 - Bogani P, Galli C, Villa M, Visioli F. Postprandial anti-inflammatory and antioxidant effects of extra virgin olive oil. Atherosclerosis. 2007;190(1):181–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16488419/], а также лучше снижает окислительный стресс[2555 - Visioli F, Caruso D, Galli C, Viappiani S, Galli G, Sala A. Olive oils rich in natural catecholic phenols decrease isoprostane excretion in humans. Biochem Biophys Res Commun. 2000;278(3):797–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11095986/], предположительно за счет противовоспалительных и антиоксидантных соединений оливкового масла[2556 - Bucciantini M, Leri M, Nardiello P, Casamenti F, Stefani M. Olive polyphenols: antioxidant and anti-inflammatory properties. Antioxidants (Basel). 2021;10(7):1044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34209636/]. Кроме того, при дезодорации рафинированных масел образуются потенциально токсичные химические загрязнители, такие как 3-МХПД (3-монохлорпропан-1,2-диол)[2557 - Tiong SH, Saparin N, Teh HF, et al. Natural organochlorines as precursors of 3-monochloropropanediol esters in vegetable oils. J Agric Food Chem. 2018;66(4):999–1007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29260544/].
В обычном оливковом масле содержание 3-МХПД в 25 раз выше, чем в оливковом масле extra-virgin[2558 - Gao B, Li Y, Huang G, Yu L. Fatty acid esters of 3-monochloropropanediol: a review. Annu Rev Food Sci Technol. 2019;10:259–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30908955/]. Именно так можно отличить различные сорта оливкового масла. Если на бутылке масла написано «оливковое масло extra-virgin», но в нем содержится большое количество 3-МХПД, значит, оно было разбавлено каким-то рафинированным оливковым маслом. Легкость фальсификации, сложность обнаружения, экономические факторы и отсутствие мер контроля – все это приводит к тому, что оливковое масло extra-virgin становится объектом мошенничества[2559 - Yan J, Oey SB, van Leeuwen SPJ, van Ruth SM. Discrimination of processing grades of olive oil and other vegetable oils by monochloropropanediol esters and glycidyl esters. Food Chem. 2018;248:93–100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29329876/]. Насколько широко распространена эта проблема?
Из восьмидесяти восьми бутылок оливкового масла, приобретенных в Калифорнии и маркированных как extra-virgin, только тридцать три оказались подлинными при проверке[2560 - Mossoba MM, Azizian H, Fardin-Kia AR, Karunathilaka SR, Kramer JKG. First application of newly developed FT-NIR spectroscopic methodology to predict authenticity of extra virgin olive oil retail products in the USA. Lipids. 2017;52(5):443–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28401382/]. Семьдесят три процента образцов оливкового масла extra-virgin не прошли проверку. Только один из четырех образцов оказался полностью подлинным, и ни у одной из самых продаваемых марок даже половина образцов не соответствовала стандартам[2561 - Frankel EN, Mailed RJ, Wang SC, et al. Evaluation of extra-virgin olive oil sold in California. UC Davis Olive Center. https://olivecenter.ucdavis.edu/media/files/report2011three.pdf. Published April 2011. Accessed December 28, 2021.; https://issuu.com/oliveoiltimes/docs/report_041211_final_reduced]. Таким образом, даже если вы хотите перейти на оливковое масло extra-virgin, это может оказаться не так просто.

Лионское исследование диеты и болезней сердца
Наше понимание средиземноморской диеты ограничено количеством и качеством существующих научных исследований. По иронии судьбы, метаанализов или систематических обзоров исследований средиземноморской диеты, посвященных здоровью сердечно-сосудистой системы, может быть больше, чем реальных оригинальных исследований[2562 - Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/]. При этом большинство таких обзоров признаны ошибочными, поскольку в них используются неподходящие статистические методы для объединения результатов исследований[2563 - Huedo-Medina TB, Garcia M, Bihuniak JD, Kenny A, Kerstetter J. Methodologic quality of meta-analyses and systematic reviews on the Mediterranean diet and cardiovascular disease outcomes: a review. Am J Clin Nutr. 2016;103(3):841–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26864357/].
Не помогает и то, что в разных исследованиях использовалось до 34 различных систем оценки средиземноморской диеты[2564 - Galbete C, Schwingshackl L, Schwedhelm C, Boeing H, Schulze MB. Evaluating Mediterranean diet and risk of chronic disease in cohort studies: an umbrella review of meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2018;33(10):909–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30030684/]. Например, в одних случаях баллы начислялись за употребление картофеля или вычитались за употребление яиц, в других – не начислялись[2565 - Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/]. В большинстве случаев оливковое масло и орехи считались характерными компонентами средиземноморской диеты, что дало повод для обвинений в том, что эти исследования в какой-то мере являются заговором корыстных коммерческих интересов производителей продуктов питания. Однако подавляющее большинство исследований средиземноморской диеты финансировалось государством, а не частными лицами[2566 - Galbete C, Schwingshackl L, Schwedhelm C, Boeing H, Schulze MB. Evaluating Mediterranean diet and risk of chronic disease in cohort studies: an umbrella review of meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2018;33(10):909–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30030684/]. Это, конечно, не мешает публиковать сомнительные работы. Возьмем, к примеру, «Индо-средиземноморское исследование», которое было в значительной степени дискредитировано в результате обнаруженных «серьезных недостатков»[2567 - Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/] в связи с тем, что исследователь «сфабриковал или подделал данные»[2568 - White C. Suspected research fraud: difficulties of getting at the truth. BMJ. 2005;331(7511):281–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16052022/]. Когда ему было предложено предоставить оригинальные записи исследований, он отказался, ответив, что их «съели термиты»[2569 - Horton R. Expression of concern: Indo-Mediterranean diet heart study. Lancet. 2005;366(9483):354–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16054927/].
Одним из известных исследований средиземноморской диеты, выдержавших испытание временем, является Лионское исследование диеты и болезней сердца (Lyon Diet Heart Study)[2570 - de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994;343(8911):1454–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7911176/]. Около 600 человек, каждый из которых уже перенес инфаркт, были разделены случайным образом на две группы. Контрольная группа не получала никаких рекомендаций по питанию, кроме тех, что им давали врачи, а экспериментальной группе было предписано придерживаться средиземноморского типа питания, дополняя диету спредом на основе масла канолы, который обеспечивал их растительными омега-3 (если бы они действительно жили на греческом острове в 1950-х годах, они получали бы их из грецких орехов)[2571 - Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids and antioxidants in edible wild plants. Biol Res. 2004;37(2):263–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455656/]. Масло канолы снижает уровень холестерина ЛПНП лучше, чем оливковое масло[2572 - Pourrajab B, Sharifi-Zahabi E, Soltani S, Shahinfar H, Shidfar F. Comparison of canola oil and olive oil consumption on the serum lipid profile in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online July 22, 2022:1–15.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35866510/], и в отличие от оливкового масла, канола, как выяснилось, не ухудшает состояние артерий[2573 - Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11079642/].
Экспериментальная группа в итоге употребляла больше хлеба и фруктов, а также меньше масла, сливок, переработанного мяса и мяса вообще. Однако в остальном существенных изменений в рационе питания не произошло: они продолжали пить вино, использовать оливковое масло и есть рыбу. Таким образом, участники потребляли меньше насыщенных жиров и холестерина, увеличили потребление омега-3 на растительной основе[2574 - de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994;343(8911):1454–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7911176/]. Тем не менее по истечении примерно 4 лет у 44 человек из контрольной группы случился второй инфаркт, в том числе с летальным исходом, а в группе, изменившей свой рацион, – только у четырнадцати[2575 - de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999;99(6):779–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9989963/]. Вероятность повторного инфаркта в группе со средиземноморской диетой снизилась с 4 до 1 % в год.
Циник может сказать, что хотя смертей и болезней стало меньше, средиземноморская диета не спасла их от сердечных заболеваний: ведь четырнадцать из них перенесли новые инфаркты во время соблюдения диеты. Конечно, частота сердечных приступов значительно снизилась, но в идеале мы хотели бы иметь диету, которая могла бы остановить или даже обратить вспять сердечные заболевания.
Доктор Колдуэлл Эссельстин и его коллеги из Кливлендской клиники опубликовали истории болезни 198 пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которым было рекомендовано перейти на диету, состоящую исключительно из цельной растительной пищи[2576 - Esselstyn CB, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD? J Fam Pract. 2014;63(7):356–64b. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25198208/]. Из 198 участников 177 придерживались диеты, а 21 человек сошел с дистанции. Таким образом, был поставлен естественный эксперимент. Что же произошло с участниками, не соблюдавшими диету? Примерно через 4 года более половины из них перенесли смертельный инфаркт, нуждались в ангиопластике или пересадке сердца. Среди 177 участников, придерживавшихся растительной диеты в течение того же периода времени, только у одного пациента произошло серьезное ухудшение состояния в результате обострения сердечно-сосудистых заболеваний – 0,6 % против 62 % в группе, не соблюдавшей диету, что является стократным снижением риска.
Исследование доктора Эссельстина не было рандомизированным, поэтому его нельзя напрямую сравнивать с Лионским исследованием. Кроме того, в него вошли очень мотивированные пациенты. Обычно не все готовы кардинально изменить свой рацион питания, даже если это может быть буквально вопросом жизни и смерти. В таком случае, чем не делать ничего, лучше перейти на тип питания, приближенный к средиземноморскому, и риск последующих инфарктов может снизиться примерно на две трети. Если бы результаты Эссельстина были воспроизведены в контролируемом исследовании, то даже 70 %-ное снижение риска могло бы спасти бесчисленное количество жизней в год. «Хотя полученные результаты могут показаться слишком хорошими, чтобы быть правдой, – пишет директор Гарвардской программы по сердечно-сосудистой эпидемиологии, – учитывая 20-кратные и более различия в частоте коронарных заболеваний в разных странах, такие результаты в отношении изменения рациона питания вполне правдоподобны»[2577 - Rimm EB, Stampfer MJ. Diet, lifestyle, and longevity – the next steps? JAMA. 2004;292(12):1490–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15383521/].

Окинавская диета

В Диетических рекомендациях США содержится совет выбирать блюда и закуски с высоким содержанием питательных веществ и низким содержанием калорий, чтобы снизить риск развития хронических заболеваний[2578 - Drewnowski A, Hill JO, Wansink B, Murray R, Diekman C. Achieve better health with nutrient-rich foods. Nutr Today. 2012;47(1):23–9. https://journals.lww.com/nutritiontodayonline/Abstract/2012/01000/Achieve_Better_Health_With_Nutrient_Rich_Foods.5.aspx]. По этому показателю самыми здоровыми продуктами на планете являются овощи, богатые питательными веществами. Что было бы, если бы люди полностью перешли на овощи, как это традиционно делали японцы Окинавы? Они стали бы долгожителями[2579 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/]. (И да, валидационное исследование подтвердило наличие множества столетних людей в регионе[2580 - Willcox DC, Willcox BJ, He Q, Wang NC, Suzuki M. They really are that old: a validation study of centenarian prevalence in Okinawa. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(4):338–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18426957/].)
Традиционная окинавская диета состоит из сладкого картофеля, приготовленного на пару, тушеной или приготовленной на пару листовой зелени и других овощей, а также сои, в основном в виде тофу и мисо-супа[2581 - Shao A, Drewnowski A, Willcox DC, et al. Optimal nutrition and the ever-changing dietary landscape: a conference report. Eur J Nutr. 2017;56(Suppl 1):1–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28474121/]. Существует распространенное заблуждение, что японцы едят много рыбы или мяса[2582 - Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–137:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/], но если посмотреть на их фактический рацион, то это не так. Соединенные Штаты оккупировали остров Окинава с 1945 по 1972 год, после чего он был возвращен под контроль Японии, поэтому в Национальном архиве США имеются данные о том, что ели окинавцы[2583 - Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/].
Каков же был традиционный рацион питания более чем 2000 жителей Окинавы? Только 1 % их рациона составляла рыба, менее 1 % —мясо, менее 1 % – молочные продукты и яйца, таким образом, более 96 % составляли растения, а обработанных продуктов было мало[2584 - Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/].
Растительная диета, состоящая более чем на 90 % из цельных продуктов, обладает высокой противовоспалительной и антиоксидантной активностью[2585 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/]. При измерении уровня окисленных жиров в организме столетних окинавцев были получены убедительные доказательства меньшего повреждения свободными радикалами[2586 - Suzuki M, Willcox DC, Rosenbaum MW, Willcox BJ. Oxidative stress and longevity in Okinawa: an investigation of blood lipid peroxidation and tocopherol in Okinawan centenarians. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:380460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21490698/], несмотря на аналогичную активность антиоксидантных ферментов[2587 - Suzuki M, Wilcox BJ, Wilcox CD. Implications from and for food cultures for cardiovascular disease: longevity. Asia Pac J Clin Nutr. 2001;10(2):165–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710359/]. Возможно, разница заключается в том, что они получали дополнительные антиоксиданты из своей преимущественно растительной пищи. На Окинаве в 6–12 раз меньше смертей от сердечно-сосудистых заболеваний на душу населения, чем в США, в 2–3 раза меньше смертей от рака толстой кишки, в 7 раз меньше смертей от рака простаты и в 5,5 раза ниже риск смерти от рака молочной железы[2588 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/].
Их традиционная кухня – это не только цельная растительная пища вообще, но и преобладание одного овоща – фиолетового и оранжевого сладкого картофеля[2589 - Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/].

Сладкая польза
Сладкий картофель составляет основу традиционной окинавской диеты с 1600-х годов, он дает 69 % дневной нормы калорий[2590 - Willcox BJ, Willcox DC. Caloric restriction, caloric restriction mimetics, and healthy aging in Okinawa: controversies and clinical implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):51–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24316687/]. Возможно, в этом кроется один из секретов окинавского долголетия. Проведенное в Китае исследование 14 000 мужчин и женщин, за которыми велось наблюдение в течение 14 лет, показало, что у тех, кто ел сладкий картофель, вероятность преждевременной смерти была значительно ниже (на 18 %), даже после контроля широкого спектра диетических, жизненных и социально-экономических факторов[2591 - Chen X, Jiao J, Zhuang P, et al. Current intake levels of potatoes and all-cause mortality in China: a population-based nationwide study. Nutrition. 2021;81:110902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32739659/]. И это неудивительно. Центр науки в интересах общества (CSPI) назвал сладкий картофель одним из самых полезных продуктов питания на планете[2592 - Center for Science in the Public Interest. 10 Best Foods. https://cspinet.org/eating-healthy/what-eat/10-best-foods. Accessed January 5, 2022.; https://cspinet.org/eating-healthy/what-eat/10-best-foods] – и за ее пределами, поскольку NASA включило сладкий картофель в рацион космонавтов[2593 - Wilson CD, Pace RD, Bromfield E, Jones G, Lu JY. Consumer acceptance of vegetarian sweet potato products intended for space missions. Life Support Biosph Sci. 1998;5(3):339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876201/].
Сладкий картофель – это еще и выгодное вложение с точки зрения питательных веществ. Исследование десятков различных овощей показало, что некоторые из самых полезных продуктов, например темно-зеленые листовые овощи, могут быть и самыми доступными по цене, а наибольшее количество питательных веществ на доллар приходится на сладкий картофель[2594 - Drewnowski A. New metrics of affordable nutrition: which vegetables provide most nutrients for least cost? J Acad Nutr Diet. 2013;113(9):1182–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23714199/]. И фиолетовый сладкий картофель, возможно, является лучшим из лучших.
Антоцианы – это класс природных пигментов фиолетового, красного и синего цвета. Они содержатся в винограде и других ягодах, сливах, красной капусте и красном луке. Антоцианы в красном рисе, черном рисе и фиолетовой пшенице обладают антивозрастными и/или продлевающими жизнь свойствами – это было выявлено на модельных организмах: дрожжах, червях[2595 - Sunthonkun P, Palajai R, Somboon P, Suan CL, Ungsurangsri M, Soontorngun N. Life-span extension by pigmented rice bran in the model yeast Saccharomyces cerevisiae. Sci Rep. 2019;9(1):18061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31792269/], [2596 - Chen W, M?ller D, Richling E, Wink M. Anthocyanin-rich purple wheat prolongs the life span of Caenorhabditis elegans probably by activating the DAF-16/FOXO transcription factor. J Agric Food Chem. 2013;61(12):3047–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23470220/], мухах[2597 - Zuo Y, Peng C, Liang Y, et al. Black rice extract extends the lifespan of fruit flies. Food Funct. 2012;3(12):1271–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22930061/] и мышах[2598 - Lu X, Zhou Y, Wu T, Hao L. Ameliorative effect of black rice anthocyanin on senescent mice induced by D-galactose. Food Funct. 2014;5(11):2892–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25190075/]. При сравнительном анализе всех растительных антоцианов фиолетовый пигмент сладкого картофеля опередил по антиоксидантной активности пигменты виноградной кожицы, бузины, красной капусты и фиолетовой кукурузы[2599 - Kano M, Takayanagi T, Harada K, Makino K, Ishikawa F. Antioxidative activity of anthocyanins from purple sweet potato, Ipomoera batatas cultivar Ayamurasaki. Biosci Biotechnol Biochem. 2005;69(5):979–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15914919/].
Даже обычный сладкий картофель оказывает как моментальное, так и длительное противовоспалительное действие на крыс[2600 - Majid M, Nasir B, Zahra SS, Khan MR, Mirza B, Haq I. Ipomoea batatas L. Lam. ameliorates acute and chronic inflammations by suppressing inflammatory mediators, a comprehensive exploration using in vitro and in vivo models. BMC Complement Altern Med. 2018;18(1):216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30005651/], но пигмент фиолетового сладкого картофеля превосходит всех конкурентов, поскольку способен восстановить повреждения мозга у мышей, вызванные воспалительным[2601 - Wang YJ, Zheng YL, Lu J, et al. Purple sweet potato color suppresses lipopolysaccharide-induced acute inflammatory response in mouse brain. Neurochem Int. 2010;56(3):424–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19941923/] или окислительным[2602 - Wu DM, Lu J, Zheng YL, Zhou Z, Shan Q, Ma DF. Purple sweet potato color repairs D-galactose-induced spatial learning and memory impairment by regulating the expression of synaptic proteins. Neurobiol Learn Mem. 2008;90(1):19–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316211/] процессами. С точки зрения борьбы со старением антоцианы в фиолетовом сладком картофеле уменьшают воспаление, усиливают аутофагию и задерживают старение клеток кровеносных сосудов человека в чашке Петри[2603 - Sun C, Diao Q, Lu J, et al. Purple sweet potato color attenuated NLRP3 inflammasome by inducing autophagy to delay endothelial senescence. J Cell Physiol. 2019;234(5):5926–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30585631/], а также активируют сиртуины, повышая уровень NAD
у мышей[2604 - Su W, Zhang C, Chen F, et al. Purple sweet potato color protects against hepatocyte apoptosis through Sirt1 activation in high-fat-diet-treated mice. Food Nutr Res. 2020;64:10.29219/fnr.v64.1509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32110174/].
Усиление аутофагии, как предполагается, является причиной 15 %-ного продления жизни плодовых мушек, получавших экстракт фиолетового сладкого картофеля. Это сопровождалось снижением возрастной проницаемости кишечника, что также свидетельствует о более здоровом организме. Исследователи кормили плодовых мушек синим пищевым красителем, который окрашивает пищеварительный тракт молодых мушек, но просачивается из негерметичного кишечника старых мушек, окрашивая все их тело в синий цвет. Это называется – без шуток – «анализ на смурфиков». В группе, получавшей экстракт фиолетового сладкого картофеля, количество «мух-смурфиков» было значительно меньше[2605 - Han Y, Guo Y, Cui SW, Li H, Shan Y, Wang H. Purple Sweet Potato Extract extends lifespan by activating autophagy pathway in male Drosophila melanogaster. Exp Gerontol. 2021;144:111190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33301922/].
Подтверждены ли какие-либо из этих преимуществ в клинических исследованиях? Исследования фекалий человека показали, что антоцианы фиолетового сладкого картофеля оказывают пребиотическое действие, способствуя размножению полезных бактерий Bifidobacterium и Lactobacillus, а также увеличению количества защитных короткоцепочечных жирных кислот[2606 - Zhang X, Yang Y, Wu Z, Weng P. The modulatory effect of anthocyanins from purple sweet potato on human intestinal microbiota in vitro. J Agric Food Chem. 2016;64(12):2582–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26975278/]. Это может объяснить противовоспалительный эффект, обнаруженный в единственном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое мне удалось найти. Мужчины с воспалением печени в течение 8 недель выпивали по чашке в день смузи из фиолетового сладкого картофеля, и у них наблюдалось значительное улучшение функциональных показателей печени по сравнению с теми, кто получал плацебо – напиток с аналогичным внешним видом и вкусом[2607 - Suda I, Ishikawa F, Hatakeyama M, et al. Intake of purple sweet potato beverage affects on serum hepatic biomarker levels of healthy adult men with borderline hepatitis. Eur J Clin Nutr. 2008;62(1):60–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17299464/].

Целебная соя
Основным источником концентрированного белка в традиционной окинавской диете является соя. Окинавцы едят в среднем 100 г соевых продуктов в день, как уже говорилось, в основном в виде тофу и мисо, и это один из самых высоких показателей потребления сои в мире[2608 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/]. Может быть, это также играет роль в их долголетии? Насколько научные данные подтверждают старую китайскую поговорку «овощи и тофу сохраняют здоровье»[2609 - Shi Z, Zhang T, Byles J, Martin S, Avery JC, Taylor AW. Food habits, lifestyle factors and mortality among oldest old Chinese: the Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey (CLHLS). Nutrients. 2015;7(9):7562–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26371039/]?
В течение более чем двух десятилетий способность сои защищать от сердечно-сосудистых заболеваний подтверждается Управлением по контролю качества пищевых продуктов (FDA). Рандомизированные контролируемые исследования показали, что употребление сои может привести к небольшому снижению таких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, как высокие артериальное давление[2610 - Mejia SB, Messina M, Li SS, et al. A meta-analysis of 46 studies identified by the FDA demonstrates that soy protein decreases circulating LDL and total cholesterol concentrations in adults. J Nutr. 2019;149(6):968–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31006811/] и уровень холестерина[2611 - Mosallanezhad Z, Mahmoodi M, Ranjbar S, et al. Soy intake is associated with lowering blood pressure in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials. Complement Ther Med. 2021;59:102692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33636295/]. Большая соевая индустрия с миллиардными оборотами вкладывает значительные средства в исследования, рассказывающие о пользе ее бобов. Но действительно ли соя является лучшим бобовым или другие бобовые не менее мощны? Оказывается, что другие бобовые, включая чечевицу, лимскую фасоль, морскую фасоль и фасоль пинто, способны снижать уровень плохого холестерина так же эффективно, как и соевый белок, – на восемь пунктов[2612 - Bazzano LA, Thompson AM, Tees MT, Nguyen CH, Winham DM. Non-soy legume consumption lowers cholesterol levels: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(2):94–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19939654/] (сравните с пятью пунктами, которые демонстрирует соя)[2613 - Mejia SB, Messina M, Li SS, et al. A meta-analysis of 46 studies identified by the FDA demonstrates that soy protein decreases circulating LDL and total cholesterol concentrations in adults. J Nutr. 2019;149(6):968–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31006811/]. Но если детализировать результаты исследования, то окажется, что натуральные соевые продукты, такие как соевое молоко и соевые бобы, действительно оказываются впереди всех бобовых, приводя к снижению уровня ЛПНП в среднем на 11 пунктов против 3 пунктов у соевых экстрактов высокой степени переработки[2614 - Tokede OA, Onabanjo TA, Yansane A, Gaziano JM, Djoussе L. Soya products and serum lipids: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2015;114(6):831–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21559039/].
Это, по-видимому, приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта[2615 - Yan Z, Zhang X, Li C, Jiao S, Dong W. Association between consumption of soy and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of observational studies. Eur J Prev Cardiol. 2017;24(7):735–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28067550/] наряду со снижением риска смерти как от рака, так и от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако значительное снижение смертности от всех причин было выявлено только в исследованиях с числом участников не менее 10 000 человек. Самое высокое потребление изофлавонов (природных фитоэстрогенов, содержащихся в сое) значительно снижало риск преждевременной смерти от всех причин – в сравнении с низким потреблением. «Наши результаты, – заключают исследователи, проводившие метаанализ, – могут служить подтверждением современных рекомендаций по увеличению потребления сои для продления жизни»[2616 - Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/].

Что делать с натрием в мисо?
Процесс производства мисо включает в себя добавление большого количества соли, поэтому я всегда избегал его, пока не изучил этот вопрос. Подробности читайте в разделе «Бобовые» в книге «Не сдохни!», но оказалось, что мисо не повышает риск рака желудка, чего опасаются при употреблении других ферментированных продуктов, таких как кимчи[2617 - D’elia L, Rossi G, Ippolito R, Cappuccio FP, Strazzullo P. Habitual salt intake and risk of gastric cancer: a meta-analysis of prospective studies. Clin Nutr. 2012;31(4):489–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22296873/], и не вызывает гипертонию[2618 - Kanda A, Hoshiyama Y, Kawaguchi T. Association of lifestyle parameters with the prevention of hypertension in elderly Japanese men and women: a four-year follow-up of normotensive subjects. Asia Pac J Public Health. 1999;11(2):77–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11195162/]. Но что делать, если вы уже ею страдаете?
Мужчины и женщины с гипертонической болезнью 1-й или 2-й степени (артериальное давление от 130/85 до 159/99) были разделены на две группы: одна употребляла в течение 2 месяцев две чашки в день супа мисо, что превышало рекомендуемую дневную норму натрия, другая – соевые бобы без добавления соли. Удивительно, но в итоге у первой группы вечернее артериальное давление оказалось ниже, чем у контрольной группы, употреблявшей соевые бобы. Механизм этого явления неясен[2619 - Ito K. Review of the health benefits of habitual consumption of miso soup: focus on the effects on sympathetic nerve activity, blood pressure, and heart rate. Environ Health Prev Med. 2020;25(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32867671/]. Возможно, дело в мочегонном действии мисо и увеличении выведения натрия через почки: в первой группе наблюдалось небольшое снижение массы тела. Это было подтверждено в исследовании на крысах[2620 - Kondo H, Tomari HS, Yamakawa S, et al. Long-term intake of miso soup decreases nighttime blood pressure in subjects with high-normal blood pressure or stage I hypertension. Hypertens Res. 2019;42(11):1757–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31371810/], [2621 - Du DD, Yoshinaga M, Sonoda M, Kawakubo K, Uehara Y. Blood pressure reduction by Japanese traditional Miso is associated with increased diuresis and natriuresis through dopamine system in Dahl salt-sensitive rats. Clin Exp Hypertens. 2014;36(5):359–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24047246/]. Как бы то ни было, мисо теперь является одним из основных продуктов на моей кухне и в кулинарных книгах.

Водоросли вакаме
Морские овощи – еще один важный компонент окинавской диеты[2622 - Willcox BJ, Willcox DC. Caloric restriction, caloric restriction mimetics, and healthy aging in Okinawa: controversies and clinical implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):51–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24316687/]. У жителей Японии, употребляющих морскую капусту пять и более раз в неделю, смертность от всех причин значительно ниже по сравнению с теми, кто употребляет ее менее трех раз в неделю[2623 - Iso H, Kubota Y. Nutrition and disease in the Japan Collaborative Cohort Study for evaluation of cancer (JACC). Asian Pac J Cancer Prev. 2007;8 Suppl:35–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18260705/]. Помимо того что морские овощи являются прекрасным источником микроэлементов, они содержат множество уникальных компонентов, в том числе оливково-коричневый каротиноид фукоксантин[2624 - Lashmanova E, Proshkina E, Zhikrivetskaya S, et al. Fucoxanthin increases lifespan of Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. Pharmacol Res. 2015;100:228–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26292053/] и особый тип клетчатки порфиран, который, как было установлено, увеличивает продолжительность жизни модельных организмов[2625 - Zhao T, Zhang Q, Qi H, Liu X, Li Z. Extension of life span and improvement of vitality of Drosophila melanogaster by long-term supplementation with different molecular weight polysaccharides from Porphyra haitanensis. Pharmacol Res. 2008;57(1):67–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18221885/].
Вероятно, морская капуста способствует долголетию, снижая высокое артериальное давление. Поскольку употребление морской капусты ассоциируется с нормализацией артериального давления как у детей[2626 - Wada K, Nakamura K, Tamai Y, et al. Seaweed intake and blood pressure levels in healthy pre-school Japanese children. Nutr J. 2011;10:83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827710/], так и у взрослых, исследователи[2627 - Ono A, Shibaoka M, Yano J, Asai Y, Fujita T. Eating habits and intensity of medication in elderly hypertensive outpatients. Hypertens Res. 2000;23(3):195–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10821126/] решили проверить это на практике и обнаружили значительное снижение артериального давления при употреблении в течение месяца 6 г сушеных водорослей вакаме в день. Приятным моментом в применении цельных продуктов питания, основанных на растительных компонентах, является то, что иногда можно получить полезные побочные эффекты. В этом исследовании один участник, страдавший гастритом, избавился от воспаления желудка, а у другого исчезли хронические головные боли[2628 - Teas J, Baldeоn ME, Chiriboga DE, Davis JR, Sarriеs AJ, Braverman LE. Could dietary seaweed reverse the metabolic syndrome? Asia Pac J Clin Nutr. 2009;18(2):145–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713172/]. Салат из морской капусты также может способствовать укреплению иммунитета, о чем я рассказываю в главе «Сохранение иммунной системы».

Самый полезный источник йода
Одним из преимуществ коровьего молока перед растительным является йод[2629 - Ma W, He X, Braverman L. Iodine content in milk alternatives. Thyroid. 2016;26(9):1308–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358189/] – минерал, необходимый для работы щитовидной железы. В США молоко обеспечивает от четверти до половины суточной потребности в йоде, хотя, как ни странно, само молоко содержит мало йода. Остатки йода в молоке, по-видимому, образуются главным образом в результате загрязнения поверхности вымени коров йодсодержащими средствами для дезинфекции сосков, которые просачиваются в молоко[2630 - Flachowsky G, Franke K, Meyer U, Leiterer M, Sch?ne F. Influencing factors on iodine content of cow milk. Eur J Nutr. 2014;53(2):351–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24185833/].
Сравнение самых полезных источников йода можно посмотреть в моем видеоролике see.nf/iodine. Лучший – это темно-зеленые морские водоросли. Рекомендуемая суточная норма содержится примерно в двух листах нори[2631 - Teas J, Pino S, Critchley A, Braverman LE. Variability of iodine content in common commercially available edible seaweeds. Thyroid. 2004;14(10):836–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15588380/] – морской капусты, используемой для приготовления суши. Я просто перекусываю ими. Чайная ложка мягких морских водорослей, таких как дульсе или араме, или столовая ложка салата из морской капусты также удовлетворят ваши потребности в йоде на день. Дульсе, которая продается в виде красивых фиолетовых хлопьев, можно посыпать практически на любое блюдо, а араме – один из моих любимых ингредиентов для добавления в супы. Учитывая, что йод в значительной степени накапливается в щитовидной железе, его можно употреблять время от времени, необязательно каждый день[2632 - Combet E. Iodine status, thyroid function, and vegetarianism. In: Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention. Elsevier; 2017:769–90. https://worldcat.org/title/988275855]. Подробнее о безопасных источниках йода см. в приложении «Добавки» в конце книги «Не сдохни!».

Эрготионеин: «витамин долголетия»
Еще один компонент рациона на Окинаве, который может способствовать здоровому старению, – это грибы[2633 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/]. Плодовые мушки, которым добавляли в пищу 1 % вешенок, показали небольшое, но стабильное преимущество в выживании[2634 - Sаnchez JE, Jimеnez-Pеrez G, Liedo P. Can consumption of antioxidant rich mushrooms extend longevity?: antioxidant activity of Pleurotus spp. and its effects on Mexican fruit flies’ (Anastrepha ludens) longevity. Age (Dordr). 2015;37(6):107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26499817/], возможно, потому, что вешенки являются одним из наиболее концентрированных источников эрготионеина[2635 - Beelman RB, Kalaras MD, Phillips AT, Richie JP. Is ergothioneine a ‘longevity vitamin’ limited in the American diet? J Nutr Sci. 2020;9:e52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244403/].
Описывая питательные вещества, которые, возможно, не всегда необходимы для жизни, но важны для сохранения здоровья в долгосрочной перспективе[2636 - Beelman RB, Kalaras MD, Phillips AT, Richie JP. Is ergothioneine a ‘longevity vitamin’ limited in the American diet? J Nutr Sci. 2020;9:e52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244403/], известный биохимик, почетный профессор Брюс Эймс ввел термин «витамин долголетия» и назвал вероятным кандидатом на получение этого звания эрготионеин[2637 - Ames BN. Prolonging healthy aging: longevity vitamins and proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(43):10836–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30322941/]. Из более чем сотни соединений, обнаруженных в крови тысяч людей, именно эрготионеин ассоциируется с самыми низкими показателями заболеваемости и смертности[2638 - Smith E, Ottosson F, Hellstrand S, et al. Ergothioneine is associated with reduced mortality and decreased risk of cardiovascular disease. Heart. 2020;106(9):691–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31672783/], видимо, ввиду его мощного внутримитохондриального антиоксидантного действия[2639 - Paul BD, Snyder SH. The unusual amino acid L-ergothioneine is a physiologic cytoprotectant. Cell Death Differ. 2010;17(7):1134–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19911007/]. Я рассказываю о том, что он может делать и как его лучше всего получать, на see.nf/ergo.
Таким образом, грибы и темпех – ферментированный соевый жмых – являются единственными концентрированными источниками диетического питания[2640 - Beelman RB, Kalaras MD, Phillips AT, Richie JP. Is ergothioneine a ‘longevity vitamin’ limited in the American diet? J Nutr Sci. 2020;9:e52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244403/]. Лидируют по содержанию эрготионеина опята, в которых его примерно в 3 раза больше, чем в вешенках и шиитаке, которые, в свою очередь, содержат его в 3 раза больше, чем шампиньоны: обычные белые, кремини или портобелло[2641 - Beelman RB, Kalaras MD, Richie JP. Micronutrients and bioactive compounds in mushrooms: a recipe for healthy aging? Nutr Today. 2019;54(1):16–22. https://journals.lww.com/nutritiontodayonline/Abstract/2019/01000/Micronutrients_and_Bioactive_Compounds_in.5.aspx]. Благодаря эрготионеину потребление грибов снижает риск преждевременной смерти от всех причин, вместе взятых[2642 - Ba DM, Gao X, Al-Shaar L, et al. Prospective study of dietary mushroom intake and risk of mortality: results from continuous National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003–2014 and a meta-analysis. Nutr J. 2021;20(1):80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34548082/].
Интересно, что уровень эрготионеина в мозге снижается после 60 лет, причем это снижение связано как с ухудшением когнитивных способностей[2643 - Cheah IK, Feng L, Tang RMY, Lim KHC, Halliwell B. Ergothioneine levels in an elderly population decrease with age and incidence of cognitive decline; a risk factor for neurodegeneration? Biochem Biophys Res Commun. 2016;478(1):162–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27444382/], так и с физической слабостью[2644 - Kameda M, Teruya T, Yanagida M, Kondoh H. Frailty markers comprise blood metabolites involved in antioxidation, cognition, and mobility. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(17):9483–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32295884/] и, по-видимому, не вызвано уменьшением потребления грибов[2645 - Cheah IK, Feng L, Tang RMY, Lim KHC, Halliwell B. Ergothioneine levels in an elderly population decrease with age and incidence of cognitive decline; a risk factor for neurodegeneration? Biochem Biophys Res Commun. 2016;478(1):162–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27444382/]. Возможно, у пожилых снижается функция эрготионеинового транспортера через гематоэнцефалический барьер, что делает употребление грибов еще более полезным с возрастом.

Грибной дозор
Грибы сморчки[2646 - Lagrange E, Vernoux JP. Warning on false or true morels and button mushrooms with potential toxicity linked to hydrazinic toxins: an update. Toxins (Basel). 2020;12(8):482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32751277/], шиитаке[2647 - Heer RS, Patel NB, Mandal AKJ, Lewis F, Missouris CG. Not a fungi to be with: shiitake mushroom flagellate dermatitis. Am J Emerg Med. 2020;38(2):412.e1–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31864870/] и шампиньоны: белые, кремини и портобелло – перед употреблением следует отварить. Вешенки можно смело употреблять в сыром виде[2648 - Stijve T, Pittet A. Absence of agaritine in Pleurotus species and in other cultivated and wild-growing mushrooms not belonging to the genus Agaricus. Dtsch Lebensm-Rundsch. 2000;96(7):251–4. https://www.researchgate.net/publication/286669322_Absence_of_Agaritine_in_Pleurotus_species_and_in_other_cultivated_and_wild-growing_mushrooms_not_belonging_to_the_genus_Agaricus]. Подробнее см. на see.nf/caveats.

«Гриб бессмертия»
Могут ли грибы быть лекарственными? Продукты на основе грибов составляют значительную часть 50-миллиардного рынка биологически активных добавок. Как пишет старший редактор журнала Fungal Biology, «эта прибыльная отрасль дает мощный стимул компаниям проверять легковерие своих клиентов: неподтвержденные заявления стали определять бизнес лекарственных грибов», напоминая о шарлатанстве патентованных «лекарств» с названиями вроде «Знаменитое египетское масло доктора Бонкера»[2649 - Money NP. Are mushrooms medicinal? Fungal Biol. 2016;120(4):449–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27020147/].
Нет ничего удивительного в том, что грибы обладают какими-то мощными свойствами. Ведь на основе грибов было создано множество лекарственных препаратов, например пенициллин, холестеринопонижающий статин ловастатин и мощный иммунодепрессант циклоспорин[2650 - Money NP. Are mushrooms medicinal? Fungal Biol. 2016;120(4):449–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27020147/]. Вы все еще не верите, что скромный маленький гриб может обладать фармакологическим действием? Не забывайте, что некоторые из них производят сильнейшие яды[2651 - Litten W. The most poisonous mushrooms. Sci Am. 1975;232(3):90–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1114308/]. Самый известный – красивый мухомор в горошек, ставший популярным в игре Super Mario Bros., но другие выглядят совершенно невинно[2652 - Lim CS, Chhabra N, Leikin S, Fischbein C, Mueller GM, Nelson ME. Atlas of select poisonous plants and mushrooms. Dis Mon. 2016;62(3):41–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26965743/], вроде гриба с образным названием «ангел-разрушитель»[2653 - Грибы рода Amanita. В Европе это Amanita virosa, а в восточной и западной части Северной Америки – A. bisporigera и A. ocreata. В России известен как бледная поганка (Amanita phalloides). – Примеч. ред.]. Всего одна чайная ложка этого гриба может вызвать «мучительную, долгую смерть»[2654 - Culliton BJ. The destroying angel: a story of a search for an antidote. Science. 1974;185(4151):600–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17791229/].
Об иммуноукрепляющих свойствах грибов я рассказываю в главе «Сохранение иммунной системы». Один из самых популярных лекарственных грибов, называемый в Японии рейши (в Китае – линчжи), почитается как «гриб бессмертия»[2655 - Loyd AL, Richter BS, Jusino MA, et al. Identifying the “mushroom of immortality”: assessing the Ganoderma species composition in commercial reishi products. Front Microbiol. 2018;9:1557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061872/]. Это гриб, растущий на разлагающейся древесине[2656 - Wang J, Cao B, Zhao H, Feng J. Emerging roles of Ganoderma lucidum in anti-aging. Aging Dis. 2017;8(6):691–707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344411/]. В кулинарном смысле он несъедобен, так как он горький и плотный, как пробка, но в некоторых странах Азии его традиционно используют в виде отвара для долголетия[2657 - Pan Y, Lin Z. Anti-aging effect of Ganoderma (Lingzhi) with health and fitness. Adv Exp Med Bio. 2019;1182:299–309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31777025/]. Заслуживает ли он такого почитания? Ну, он значительно продлевает жизнь червей C. elegans[2658 - Cuong VT, Chen W, Shi J, et al. The anti-oxidation and anti-aging effects of Ganoderma lucidum in Caenorhabditis elegans. Exp Gerontol. 2019;117:99–105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28750751/], а родственный вид грибов, введенный в брюшную полость мышей, обладает антивозрастными свойствами[2659 - Wang J, Cao B, Zhao H, Feng J. Emerging roles of Ganoderma lucidum in anti-aging. Aging Dis. 2017;8(6):691–707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344411/]. К сожалению, почти все клинические испытания грибов рейши на людях, проведенные за последние несколько десятилетий в надежде вылечить различные заболевания, провалились[2660 - Hsu KD, Cheng KC. From nutraceutical to clinical trial: frontiers in Ganoderma development. App Microbiol Biotechnol. 2018;102(21). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30182215/]. Наиболее перспективной областью применения грибов рейши является онкология. Подробнее об этом смотрите в моем видеоролике see.nf/reishi.
Конечно, для того чтобы быть эффективной, добавка с грибами рейши должна действительно содержать грибы рейши. Но благодаря принятому в 1994 году Закону о добавках ответственность за безопасность и качество своей продукции несут сами производители добавок – на них не распространяются требования FDA[2661 - Loyd AL, Richter BS, Jusino MA, et al. Identifying the “mushroom of immortality”: assessing the Ganoderma species composition in commercial reishi products. Front Microbiol. 2018;9:1557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061872/]. Можно себе представить, насколько это оправданно. Статистика впечатляет: из девятнадцати протестированных добавок с рейши ни одна не содержала настоящих рейши[2662 - Loyd AL, Richter BS, Jusino MA, et al. Identifying the “mushroom of immortality”: assessing the Ganoderma species composition in commercial reishi products. Front Microbiol. 2018;9:1557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061872/].

Чеснок для здоровья артерий
Я уже рассказывал о сладком картофеле, сое, морских овощах и грибах. А как насчет продуктов, которые придают пикантность традиционной окинавской диете – чеснока, имбиря и куркумы?
В Древней Греции медицинское искусство делилось на три направления: лечение с помощью диеты, лечение с помощью лекарств и лечение с помощью хирургии. Чеснок, писал Гиппократ, был одним из таких лекарственных продуктов, но он использовался для лечения несуществующей болезни под названием «смещение матки», так что древняя мудрость нам не помощник[2663 - Totelin L. When foods become remedies in ancient Greece: The curious case of garlic and other substances. J Ethnopharmacol. 2015;167:30–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25173971/].
Для изучения влияния употребления чеснока на пожилых людей ученые в течение 13 лет наблюдали за жителями 23 провинций Китая: было набрано около 9,5 тысячи 80-летних, столько же 90-летних и 8,5 тысячи столетних людей. По сравнению с теми, кто редко употреблял чеснок, у тех, кто ел его не реже пяти раз в неделю, смертность была примерно на 10 % ниже, то есть они жили примерно на год дольше[2664 - Shi X, Lv Y, Mao C, et al. Garlic consumption and all-cause mortality among Chinese oldest-old individuals: a population-based cohort study. Nutrients. 2019;11(7):E1504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31262080/]. Исследователи предполагают, что определенную роль в этом могло сыграть снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний. У тех, кто съедает хотя бы один большой зубчик чеснока в день, по-видимому, артерии действительно функционируют лучше, чем у тех, кто ест чеснока меньше[2665 - Lau KK, Chan YH, Wong YK, et al. Garlic intake is an independent predictor of endothelial function in patients with ischemic stroke. J Nutr Health Aging. 2013;17(7):600–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23933870/], но вы не можете знать точно, является это причиной и следствием, пока не проведете испытания.
В видео see.nf/garlic я рассказываю о замечательной серии интервенционных исследований, показавших, что по сравнению с плацебо четверть чайной ложки чесночного порошка может значительно улучшить работу артерий[2666 - Mahdavi-Roshan M, Mirmiran P, Arjmand M, Nasrollahzadeh J. Effects of garlic on brachial endothelial function and capacity of plasma to mediate cholesterol efflux in patients with coronary artery disease. Anatol J Cardiol. 2017;18(2):116–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28554988/] и замедлить прогрессирование атеросклероза[2667 - Mahdavi-Roshan M, Zahedmehr A, Mohammad-Zadeh A, et al. Effect of garlic powder tablet on carotid intima-media thickness in patients with coronary artery disease: a preliminary randomized controlled trial. Nutr Health. 2013;22(2):143–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25573347/]. Чеснок также может значительно снизить уровень холестерина[2668 - Shabani E, Sayemiri K, Mohammadpour M. The effect of garlic on lipid profile and glucose parameters in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Prim Care Diabetes. 2019;13(1):28–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30049636/] и артериальное давление[2669 - Xiong XJ, Wang PQ, Li SJ, Li XK, Zhang YQ, Wang J. Garlic for hypertension: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytomedicine. 2015;22(3):352–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25837272/]. Если уж обычный чесночный порошок способен на такое, то что говорить о модных добавках Kyolic с экстрактом чеснока? Они стоят в 30 раз дороже и, похоже, совсем не работают[2670 - Atkin M, Laight D, Cummings MH. The effects of garlic extract upon endothelial function, vascular inflammation, oxidative stress and insulin resistance in adults with type 2 diabetes at high cardiovascular risk. A pilot double blind randomized placebo controlled trial. J Diabetes Complications. 2016;30(4):723–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26954484/].
Как я уже рассказывал в книге «Не сдохни на диете», четверть чайной ложки чесночного порошка также может помочь мужчинам и женщинам с избыточным весом сбросить почти 3 килограмма жира за 15 недель по сравнению с плацебо[2671 - Soleimani D, Paknahad Z, Askari G, Iraj B, Feizi A. Effect of garlic powder consumption on body composition in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Adv Biomed Res. 2016;5:2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26955623/]. В главе «Сохранение иммунной системы» я расскажу о его иммуноукрепляющем действии. В систематическом обзоре сделан вывод о том, что медицина, применяющая препараты на основе растений, может оказывать благоприятное воздействие, практически не вызывая побочных эффектов, и «по сравнению с другими видами медицины является относительно низкозатратной»[2672 - Shabani E, Sayemiri K, Mohammadpour M. The effect of garlic on lipid profile and glucose parameters in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Prim Care Diabetes. 2019;13(1):28–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30049636/].

Чеснок против тех, кто хочет высосать вашу кровь
Пока нет научных данных о его эффективности против вампиров, но употребление чеснока может защитить от других кровососов. Посмотрите see.nf/repellent: было доказано, что употребление чеснока бесполезно против комаров[2673 - Rajan TV, Hein M, Porte P, Wikel S. A double-blinded, placebo-controlled trial of garlic as a mosquito repellant: a preliminary study. Med Vet Entomol. 2005;19(1):84–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15752181/], но спасает от укусов клещей[2674 - Stjernberg L, Berglund J. Garlic as an insect repellent. JAMA. 2000;284(7):831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10938169/] (хотя и не так эффективно, как обработка одежды перметрином[2675 - Tunоn H. Garlic as a tick repellent. JAMA. 2001;285(1):41–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11150101/]).

Имбирь
На протяжении тысячелетий в Китае и Индии имбирь использовался для лечения болезней[2676 - Yusof YAM. Gingerol and its role in chronic diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;929:177–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27771925/]. В Индии он известен как маха-аушадхи, «великое лекарство». Правда, и индийская, и китайская традиционная медицина считала целебным использование ртути[2677 - Liu J, Shi JZ, Yu LM, Goyer RA, Waalkes MP. Mercury in traditional medicines: is cinnabar toxicologically similar to common mercurials? Exp Biol Med (Maywood). 2008;233(7):810–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445765/], так что не стоит принимать на веру все рекомендации из глубины веков. Но для проверки этого есть наука.
Опубликовано более сотни рандомизированных контролируемых исследований имбиря[2678 - Anh NH, Kim SJ, Long NP, et al. Ginger on human health: a comprehensive systematic review of 109 randomized controlled trials. Nutrients. 2020;12(1):E157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31935866/]. Наиболее известное действие имбиря – облегчение тошноты и рвоты. Сорок лет назад в ходе испытаний, в которых добровольцам завязывали глаза и крутили их на вращающемся стуле с наклоном, было впервые показано, что имбирь по эффективности превосходит драмамин[2679 - Bodagh MN, Maleki I, Hekmatdoost A. Ginger in gastrointestinal disorders: a systematic review of clinical trials. Food Sci Nutr. 2018;7(1):96–108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30680163/], [2680 - Mowrey DB, Clayson DE. Motion sickness, ginger, and psychophysics. Lancet. 1982;1(8273):655–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30680163/]. Сегодня имбирь считается нетоксичным противорвотным средством широкого спектра действия, он борется с тошнотой, вызванной укачиванием, при беременности, после химиотерапии и облучения, а также тошнотой после операции[2681 - Palatty PL, Haniadka R, Valder B, Arora R, Baliga MS. Ginger in the prevention of nausea and vomiting: a review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2013;53(7):659–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23638927/]. Доказано, что помогает даже простое вдыхание имбирной эссенции[2682 - Adib-Hajbaghery M, Hosseini FS. Investigating the effects of inhaling ginger essence on post-nephrectomy nausea and vomiting. Complement Ther Med. 2015;23(6):827–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645524/].
Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования также показали, что имбирь эффективен для лечения остеоартрита[2683 - Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, et al. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2015;23(1):13–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300574/], предменструального синдрома[2684 - Khayat S, Kheirkhah M, Behboodi Moghadam Z, Fanaei H, Kasaeian A, Javadimehr M. Effect of treatment with ginger on the severity of premenstrual syndrome symptoms. ISRN Obstet Gynecol. 2014;2014:792708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944825/] и менструальных болей[2685 - Ozgoli G, Goli M, Moattar F. Comparison of effects of ginger, mefenamic acid, and ibuprofen on pain in women with primary dysmenorrhea. J Altern Complement Med. 2009;15(2):129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19216660/]; предотвращения[2686 - Martins LB, Rodrigues AMdS, Monteze NM, et al. Double-blind placebo-controlled randomized clinical trial of ginger (Zingiber officinale Rosc.) in the prophylactic treatment of migraine. Cephalalgia. 2020;40(1):88–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29768938/] и лечения головных болей при мигрени[2687 - Chen L, Cai Z. The efficacy of ginger for the treatment of migraine: a meta-analysis of randomized controlled studies. Am J Emerg Med. 2021;46:567–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33293189/]; а также для снижения уровня холестерина, триглицеридов[2688 - Pourmasoumi M, Hadi A, Rafie N, Najafgholizadeh A, Mohammadi H, Rouhani MH. The effect of ginger supplementation on lipid profile: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Phytomedicine. 2018;43:28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747751/], сахара в крови[2689 - Makhdoomi Arzati M, Mohammadzadeh Honarvar N, Saedisomeolia A, et al. The effects of ginger on fasting blood sugar, hemoglobin A1c, and lipid profiles in patients with type 2 diabetes. Int J Endocrinol Metab. 2017;15(4):e57927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344037/], артериального давления[2690 - Hasani H, Arab A, Hadi A, Pourmasoumi M, Ghavami A, Miraghajani M. Does ginger supplementation lower blood pressure? A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Phytother Res. 2019;33(6):1639–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30972845/], избыточной массы тела[2691 - Maharlouei N, Tabrizi R, Lankarani KB, et al. The effects of ginger intake on weight loss and metabolic profiles among overweight and obese subjects: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018:1–14.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29393665/], признаков окислительного стресса[2692 - Morvaridzadeh M, Sadeghi E, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) supplementation on oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis. J Food Biochem. 2021;45(2):e13612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458848/] и воспаления[2693 - Mazidi M, Gao HK, Rezaie P, Ferns GA. The effect of ginger supplementation on serum C-reactive protein, lipid profile and glycaemia: a systematic review and meta-analysis. Food Nutr Res. 2016;60:32613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27806832/]. Молотый имбирь можно найти в любом продуктовом магазине. При сушке имбиря основное острое вещество свежего имбиря – 6-гингерол — превращается в 6-шогаол[2694 - Choi JG, Kim SY, Jeong M, Oh MS. Pharmacotherapeutic potential of ginger and its compounds in age-related neurological disorders. Pharmacol Ther. 2018;182:56–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28842272/] (от японского слова «имбирь»), который может быть еще более острым[2695 - Bischoff-Kont I, F?rst R. Benefits of ginger and its constituent 6-shogaol in inhibiting inflammatory processes. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(6):571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34203813/].
Жители Окинавы традиционно употребляют в пищу вид имбиря, называемый «панцирный имбирь»[2696 - Teschke R, Xuan TD. Viewpoint: a contributory role of shell ginger (Alpinia zerumbet) for human longevity in Okinawa, Japan? Nutrients. 2018;10(2):166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29385084/]. Было показано, что экстракты листьев панцирного имбиря увеличивают продолжительность жизни C. elegans, но кто ест листья имбиря[2697 - Upadhyay A, Chompoo J, Taira N, Fukuta M, Tawata S. Significant longevity-extending effects of Alpinia zerumbet leaf extract on the life span of Caenorhabditis elegans. Biosci Biotechnol Biochem. 2013;77(2):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23391900/]? Формально мы едим не корень, а корневище имбиря, которое является подземной частью стебля[2698 - Rasheed N. Ginger and its active constituents as therapeutic agents: recent perspectives with molecular evidences. Int J Health Sci (Qassim). 2020;14(6):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192225/]. К счастью, 6-шогаол, содержащийся в обычном молотом имбире, сам по себе может увеличить среднюю продолжительность жизни C. elegans более чем на 25 %[2699 - Lee EB, Kim JH, Kim YJ, et al. Lifespan-extending property of 6-shogaol from Zingiber officinale Roscoe in Caenorhabditis elegans. Arch Pharm Res. 2018;41(7):743–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29978428/].
Увеличение продолжительности жизни может быть связано с защитой ДНК. Если взять образец ткани у человека, то примерно в 7 % клеток можно обнаружить повреждения ДНК, то есть разрывы в ее нитях. Если затем подвергнуть эти клетки воздействию свободных радикалов, то можно нанести им еще больший ущерб, доведя его примерно до 11 %. Если же человек в течение недели употреблял по полторы чайные ложки имбирного порошка в день, то повреждения ДНК, вызванные окислительным стрессом, снижались примерно на 25 %, до 8 % клеток, что аналогично тому, что было обнаружено у людей, употреблявших такое же количество розмарина. Исследователи также проверили кумин, паприку, шалфей и куркуму. Первые три вида, по-видимому, не помогли, но куркума показала наилучший результат[2700 - Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/].

Куркума
Еще одним распространенным компонентом традиционной окинавской кухни является куркума, которая увеличивает продолжительность жизни модельных организмов, включая дрожжи[2701 - Stepien K, Wojdyla D, Nowak K, Molon M. Impact of curcumin on replicative and chronological aging in the Saccharomyces cerevisiae yeast. Biogerontology. 2020;21(1):109–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31659616/], беспозвоночных и млекопитающих. Соединения куркумы привели к увеличению средней продолжительности жизни C. elegans на 39 %[2702 - Liao VHC, Yu CW, Chu YJ, Li WH, Hsieh YC, Wang TT. Curcumin-mediated lifespan extension in Caenorhabditis elegans. Mech Ageing Dev. 2011;132(10):480–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855561/], плодовых мушек – на 20 %[2703 - Suckow BK, Suckow MA. Lifespan extension by the antioxidant curcumin in Drosophila melanogaster. Int J Biomed Sci. 2006;2(4):402–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23675008/], мышей – на 12 %[2704 - Kitani K, Osawa T, Yokozawa T. The effects of tetrahydrocurcumin and green tea polyphenol on the survival of male C57BL/6 mice. Biogerontology. 2007;8(5):567–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17516143/], [2705 - Lao CD, Ruffin MT IV, Normolle D, et al. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern Med. 2006;6:10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16545122/], а также продемонстрировали антивозрастное действие на мозг пожилых крыс[2706 - Bala K, Tripathy BC, Sharma D. Neuroprotective and anti-ageing effects of curcumin in aged rat brain regions. Biogerontology. 2006;7(2):81–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16802111/].
В эксперименте по повреждению ДНК, в ходе которого люди в течение недели употребляли различные дозы специй, а затем подвергали свои клетки воздействию свободных радикалов, куркума оказалась лидером. У людей, получавших всего лишь щепотку куркумы в день, уровень повреждения ДНК снижался на 55 %. При этом использовался не патентованный экстракт куркумы, а примерно восьмая часть чайной ложки обычной специи, которую можно купить в любом продуктовом магазине. И это не было опытом в чашке Петри. Просто сравнивали, что происходит с клетками тех, кто еженедельно употреблял небольшое количество этой специи, и подсчитывали скорость разрушения ДНК[2707 - Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/].
Подсчет количества повреждений ДНК в клетках до и после недельного употребления специй не выявил существенной защиты в группах имбиря и розмарина. Однако оказалось, что куркума снижает уровень повреждения ДНК примерно на 40 %[2708 - Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/]. Возможно, это связано с тем, что куркума повышает активность собственных антиоксидантных ферментов организма. Каталаза – один из самых активных ферментов в нашем организме. Каждый из этих ферментов способен ежесекундно обезвреживать миллионы свободных радикалов. Если в течение месяца ежедневно употреблять примерно три четверти чайной ложки куркумы, то активность фермента каталазы в крови может повыситься более чем на 50 %[2709 - DiSilvestro RA, Joseph E, Zhao S, Bomser J. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in healthy middle aged people. Nutr J. 2012;11:79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23013352/]. Ежедневный прием половины чайной ложки куркумы в соотношении 50: 1 с молотым черным перцем в течение 5 дней перед лучевой терапией снижает уровень окислительного повреждения примерно на 50 % по сравнению с контрольной группой[2710 - Rakha A, Rehman K, Babar Imran M, Shahid M, Jahan N. Mitigation of 131-I induced oxidative stress by supplementation of turmeric and green cardamom in thyroid patients. Int J Radiat Res. 2022;20(1):29–36. https://ijrr.com/article-1-4063-en.html].
Обзор клинических эффектов и сомнений, связанных с куркумой, как обоснованных, так и не слишком, приведен в моем видеоролике see.nf/turmericskeptic. Рекомендую ежедневно принимать четверть чайной ложки куркумы.

Смузи с окинавскими мотивами
Я экспериментировал с рецептом восхитительного ярко-фиолетового смузи, который по вкусу напоминает тыквенный пирог. Сладкий картофель придает ему особенно шелковисто-гладкую текстуру. В моей готовящейся к изданию поваренной книге будет много рецептов, но для того чтобы разбудить ваш аппетит, предлагаю такой:

/
приготовленного, а затем замороженного фиолетового сладкого картофеля;
• кусочек корня куркумы примерно 0,5 см;

/
чайной ложки матча;
• 1 чашка несладкого соевого молока;
• 1
/
чайной ложки молотого льняного семени;
• 1
/
чайной ложки зародышей пшеницы;

/
чашки замороженной клюквы;

/
чашки замороженной клубники;
• 3 финика без косточек;

/
чайной ложки приправы для тыквенного пирога;
• щепотка кардамона.
Один фиолетовый сладкий картофель вымойте под проточной водой, затем несколько раз проколите вилкой. Приготовьте в микроволновой печи на высокой мощности, пока картофель не станет нежным. Когда картофель достаточно остынет, разрежьте его пополам и заморозьте обе половинки. (Половину вы используете для этого рецепта, а вторую половину – в следующий раз, когда вам захочется такого смузи). Поместите все ингредиенты в блендер и смешайте до однородности.
Советы. Чтобы сохранить корень куркумы, я нарезаю его на кусочки размером примерно полсантиметра и замораживаю. Кроме того, с тех пор как я узнал о спермидине (см. с. 38), я измельчаю льняное семя пополам с зародышами пшеницы, так что мне достаточно зачерпнуть одну полную столовую ложку смеси льна с зародышами пшеницы. Кроме того, обратите внимание, что количество матча (2 г), используемое в этом смузи, может содержать больше кофеина, чем порция эспрессо, поэтому не стоит пить смузи в конце дня.

Кто дольше?
По данным наиболее достоверных продолжительных исследований, в том числе «Оксфордского вегетарианского исследования»[2711 - Thorogood M, Appleby PN, Key TJ, Mann J. Relation between body mass index and mortality in an unusually slim cohort. J Epidemiol Community Health. 2003;57(2):130–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12540689/], идеальный индекс массы тела (ИМТ), обеспечивающий наибольшую продолжительность жизни, составляет 20–22 (кг/м
)[2712 - Aune D, Sen A, Prasad M, et al. BMI and all cause mortality: systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of 230 cohort studies with 3.74 million deaths among 30.3 million participants. BMJ. 2016;353:i2156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27146380/]. Окинавцы традиционно находятся в середине этого диапазона и имеют стабильный индекс массы тела 21. Несмотря на культурную норму не наедаться до отвала, тот факт, что в среднем они потребляли около 1800 калорий в день, вероятно, в большей степени определяется качеством, а не количеством потребляемой пищи[2713 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Curb JD, Suzuki M. Caloric restriction and human longevity: what can we learn from the Okinawans? Biogerontology. 2006;7(3):173–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16810568/]. На самом деле окинавцы съедали довольно много пищи, но цельные растительные продукты не слишком калорийны, и это фактически позволяло им придерживаться 11 %-ного ограничения калорийности[2714 - Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/].
Такое мягкое и длительное ограничение потребляемых калорий, возможно, способствовало их исключительной выживаемости, хотя польза растительной диеты может превзойти пользу ограничения калорийности. Одна из популяций, которая живет еще дольше, чем японцы Окинавы, питается не на 98 %, а на 100 % без мяса[2715 - Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/].
Адвентисты-вегетарианцы в Калифорнии имеют «возможно, самую высокую продолжительность жизни среди всех формально описанных популяций»[2716 - Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/]. Мужчины и женщины доживают до 83 и 86 лет соответственно. Женщины-адвентисты живут примерно столько же, сколько и женщины Окинавы, а вот мужчины-адвентисты – дольше, чем окинавские мужчины[2717 - Willcox BJ, Willcox DC. Caloric restriction, caloric restriction mimetics, and healthy aging in Okinawa: controversies and clinical implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):51–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24316687/]. Лучшими из лучших оказались адвентисты-вегетарианцы, которые также занимаются спортом и не курят. Они живут в среднем до 87–89 лет. Это на 10–14 лет дольше, чем в целом по стране[2718 - Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/].

Красно-бело-синяя зона

К сожалению, окинавское долголетие уходит в прошлое. На Окинаве сейчас расположено более десятка ресторанов KFC[2719 - Gavrilova NS, Gavrilov LA. Comments on dietary restriction, Okinawa diet and longevity. Gerontology. 2012;58(3):221–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21893946/], а уровень потребления окинавцами насыщенных жиров за годы, прошедшие после Второй мировой войны, вырос в 3 раза. Они прошли путь от практически полного отсутствия холестерина в ежедневном рационе до его количества, равного нескольким бигмакам[2720 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/]. Они втрое увеличили потребление натрия и теперь испытывают такой же дефицит калия, как и американцы, получая менее половины рекомендуемой минимальной суточной нормы в 4700 мг. Всего за два поколения окинавцы превратились из самых стройных японцев в самых толстых[2721 - Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/]. В связи с этим специалисты в области здравоохранения настойчиво рекомендуют окинавцам следовать окинавской диете.
То же самое можно сказать почти обо всех других «голубых зонах» – например, в Средиземноморье: они уже являются артефактами истории[2722 - Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/]. Только одна «голубая зона» сохранилась и процветает до сих пор: я говорю об адвентистах седьмого дня в Лома-Линда, штат Калифорния. Ее специфика заключается в том, что она не имеет четких границ и окружена остальным обществом. Все остальные «голубые зоны» географически изолированы от материков, будучи островами, что позволяло сохранять уникальный рацион питания и образ жизни[2723 - Marston HR, Niles-Yokum K, Silva PA. A commentary on Blue Zones®: a critical review of age-friendly environments in the 21st century and beyond. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(2):837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33478140/].
Диета других «голубых зон» также была ограничена экономически: люди фактически были вынуждены питаться более здоровой пищей. Например, средний житель Окинавы не ел много мяса, сахара, соли, растительного масла и шлифованного белого риса, потому что просто не мог себе этого позволить[2724 - Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/]. Окинава была самой бедной префектурой Японии[2725 - Cockerham WC, Yamori Y. Okinawa: an exception to the social gradient of life expectancy in Japan. Asia Pac J Clin Nutr. 2001;10(2):154–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710357/]. После Второй мировой войны в рационе жителей острова сладкий картофель стал составлять не более 5 %, а импортный белый рис и хлеб начали вытеснять более полезные продукты[2726 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/]. В отличие от них, США – одна из самых богатых стран мира, со средним ВВП на душу населения, превышающим 65 тысяч долларов в год[2727 - Bajpai P. World’s 5 richest nations by GDP per capita. Nasdaq. https://www.nasdaq.com/articles/worlds-5-richest-nations-by-gdp-per-capita-2021–05–20. Published May 20, 2021. Accessed January 10, 2022.; https://www.nasdaq.com/articles/worlds-5-richest-nations-by-gdp-per-capita-2021-05-20], и при этом она занимает 45-е место по продолжительности жизни[2728 - Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/]. Чему мы можем научиться у адвентистов из Лома-Линда, последней активной «голубой зоны» в США, община которой, похоже, превосходит все остальные по продолжительности жизни[2729 - Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/]? Как им удалось сохранить свои привычки здорового питания в окружении излишеств современного мира?
Адвентисты придерживаются философии здоровья, основанной на библейском представлении о том, что к человеческому телу следует относиться как к храму[2730 - Kent LM, Morton DP, Ward EJ, et al. The influence of religious affiliation on participant responsiveness to the Complete Health Improvement Program (CHIP) lifestyle intervention. J Relig Health. 2016;55(5):1561–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26472654/]. Поэтому уже более 140 лет они пропагандируют вегетарианство. Адвентисты уникальны тем, что большинство из них придерживаются диеты без мяса или с его минимальным употреблением[2731 - Fraser GE. Diet as primordial prevention in Seventh-Day Adventists. Prev Med. 1999;29(6):S18–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10641813/]. Так, например, в исследовании, в котором на протяжении более 10 лет принимали участие около 100 тысяч адвентистов Северной Америки, около 50 % являются вегетарианцами или веганами, а другая половина употребляет мясо в среднем лишь три раза в неделю[2732 - Orlich MJ, Chiu THT, Dhillon PK, et al. Vegetarian epidemiology: review and discussion of findings from geographically diverse cohorts. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S284–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728496/].

Религиозная жизнь
Адвентисты седьмого дня – это протестантская христианская деноминация. Может ли религиозность влиять на продолжительность жизни? По данным опроса тысячи взрослых американцев, 79 % респондентов считают, что вера может помочь людям излечиться от болезни[2733 - Sloan RP, Bagiella E, Powell T. Religion, spirituality, and medicine. Lancet. 1999;353(9153):664–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10030348/]. Может быть, в этом есть доля истины? Метаанализ более 70 исследований по этой теме показал, что глубина религиозности или духовности может быть связана со снижением смертности в здоровых популяциях, а также выявил признаки предвзятости в публикациях, что означает, что некоторые данные, не столь лестные для духовности, могли быть «заметены под ковер»[2734 - Chida Y, Steptoe A, Powell LH. Religiosity/spirituality and mortality: a systematic quantitative review. Psychother Psychosom. 2009;78(2):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19142047/].
Даже если бы эта связь была устойчивой, существуют факторы, сбивающие настройки. Например, у неевангелических протестантов и иудеев самые низкие показатели смертности среди основных религиозных групп в США, но они также, скорее всего, белые, обеспеченные и хорошо образованные, а каждый из этих факторов сам по себе связан с большей продолжительностью жизни[2735 - Sullivan AR. Mortality differentials and religion in the United States: religious affiliation and attendance. J Sci Study Relig. 2010;49(4):740–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21318110/]. Существует и обстоятельство, чреватое появлением обратной причинно-следственной связи. В этих исследованиях общим показателем веры является посещение религиозных служб, но очевидно, что больным посещать религиозные мероприятия затруднительно[2736 - Schnall E, Wassertheil-Smoller S, Swencionis C, et al. The relationship between religion and cardiovascular outcomes and all-cause mortality in the Women’s Health Initiative Observational Study. Psychol Health. 2010;25(2):249–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20391218/].
Существуют исследования, говорящие о том, что религиозная активность связана с увеличением длины теломер[2737 - Hill TD, Ellison CG, Burdette AM, Taylor J, Friedman KL. Dimensions of religious involvement and leukocyte telomere length. Soc Sci Med. 2016;163:168–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27174242/], хотя, как ни странно, самые длинные теломеры были обнаружены у наименее религиозных людей, например у тех, кто сообщал, что никогда не молился и не изучал священные книги, например Библию. Но среди тех, кто был хотя бы в некоторой степени религиозен, большая духовная вовлеченность была связана с большей длиной теломер[2738 - Koenig HG, Nelson B, Shaw SF, Saxena S, Cohen HJ. Religious involvement and telomere length in women family caregivers. J Nerv Ment Dis. 2016;204(1):36–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26669979/].
Религиозность, безусловно, может быть напрямую связана с показателями здоровья через выбор образа жизни: отказ от курения или чрезмерного употребления алкоголя, что, как правило, характерно для религиозных людей, или, в случае адвентистов, более здоровое питание[2739 - Schnall E, Wassertheil-Smoller S, Swencionis C, et al. The relationship between religion and cardiovascular outcomes and all-cause mortality in the Women’s Health Initiative Observational Study. Psychol Health. 2010;25(2):249–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20391218/]. Может быть, склонность к более строгому соблюдению кодексов поведения помогает верующим придерживаться рекомендаций по здоровому образу жизни[2740 - Sloan RP, Bagiella E, Powell T. Religion, spirituality, and medicine. Lancet. 1999;353(9153):664–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10030348/]? Многие из советов адвентистов по питанию и образу жизни стали частью Complete Health Improvement Program (CHIP, недавно переименованной в Pivio) – наиболее подробно изложенной в медицинской литературе программы по коррекции образа жизни на уровне сообщества[2741 - Morton D, Rankin P, Kent L, Dysinger W. The Complete Health Improvement Program (CHIP): history, evaluation, and outcomes. Am J Lifestyle Med. 2016;10(1):64–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6124862/]. (Подробно о ней читайте в книге «Не сдохни на диете».) Связь религиозной принадлежности и восприимчивости к программе была проверена на группе из 7000 участников.
Несмотря на то что адвентисты составляют менее 1 % населения США, примерно каждый пятый участник программы CHIP был верующим. Каковы же их результаты по сравнению с неверующими? Существенное снижение факторов сердечно-сосудистого риска было достигнуто как у адвентистов, так и у неадвентистов, причем у неадвентистов это снижение было более значительным. Исследователи пришли к выводу, что это свидетельствует о том, что адвентисты седьмого дня «не обладают монополией на хорошее здоровье»[2742 - Kent LM, Morton DP, Ward EJ, et al. The influence of religious affiliation on participant responsiveness to the Complete Health Improvement Program (CHIP) lifestyle intervention. J Relig Health. 2016;55(5):1561–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26472654/].

Плодовитость против долголетия?
Адвентисты-вегетарианцы могут быть самыми долгоживущими, но какой ценой? Анализ спермы, проведенный в клинике репродукции Лома-Линда, вызвал вопросы к ее качеству. Хотя и оставаясь в пределах нормы[2743 - World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 5th ed. WHO Press; 2010. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44261], количество сперматозоидов у вегетарианцев было примерно на 25 % ниже[2744 - Orzylowska EM, Jacobson JD, Bareh GM, Ko EY, Corselli JU, Chan PJ. Food intake diet and sperm characteristics in a blue zone: a Loma Linda Study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;203:112–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27280539/]. У немногочисленных веганов концентрация сперматозоидов также была ниже, хотя и незначительно, но это компенсировалось на 30 % большим объемом эякулята. Однако у веганов было значительно меньше активированных сперматозоидов, что является признаком снижения фертильности. Исследователи предположили, что причиной может быть употребление сои, поскольку она может оказывать гормональное воздействие. Калифорнийские адвентисты-вегетарианцы в среднем употребляют около половины порции растительного мяса в день на основе сои. Фитоэстрогены сои были подвергнуты испытанию: несколько месяцев участники исследования употребляли сою в количестве, эквивалентном почти 20 порциям в день, и это не привело к негативному влиянию на параметры спермы[2745 - Messina M, Watanabe S, Setchell KDR. Report on the 8th international symposium on the role of soy in health promotion and chronic disease prevention and treatment. J Nutr. 2009;139(4):796S-802S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19225130/].
В исследовании участвовало всего пять веганов, поэтому результаты исследования качества спермы могут быть просто случайностью, но если они подтвердятся, то могут отражать эволюционный компромисс между фертильностью и продолжительностью жизни, впервые выявленный почти столетие назад[2746 - Zhang Y, Hood WR. Current versus future reproduction and longevity: a re-evaluation of predictions and mechanisms. J Exp Biol. 2016;219(Pt 20):3177–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27802148/]. С помощью тонко настроенного лазера можно избирательно разрушать отдельные клетки в процессе развития C. elegan[2747 - Mukhopadhyay A, Tissenbaum HA. Reproduction and longevity: secrets revealed by C. elegans. Trends Cell Biol. 2007;17(2):65–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17187981/] – и прекращение жизнедеятельности клеток, дающих начало сперматозоидам и яйцеклеткам, значительно увеличивает продолжительность жизни[2748 - Hsin H, Kenyon C. Signals from the reproductive system regulate the lifespan of C. elegans. Nature. 1999;399(6734):362–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10360574/]. Аналогичные результаты можно получить и на плодовых мушках, что позволяет сделать вывод: можно сместить приоритеты организма с размножения на выживание[2749 - Flatt T, Min KJ, D’Alterio C, et al. Drosophila germ-line modulation of insulin signaling and lifespan. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(17):6368–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18434551/].
Компромисс между плодовитостью и продолжительностью жизни может быть одной из причин, по которой стерилизация и кастрация наших питомцев может продлить их жизнь. По результатам исследования миллионов собак и кошек[2750 - American Veterinary Medical Association. Banfield: spaying, neutering correlate with longer lives. JAVMA News. https://www.avma.org/javma-news/2013–07–01/banfield-spaying-neutering-correlate-longer-lives. Published June 19, 2013. Accessed January 10, 2022.; https://www.avma.org/javma-news/2013-07-01/banfield-spaying-neutering-correlate-longer-lives], стерилизованные кобели и суки живут примерно на 20 % дольше, чем «интактные», стерилизованные кошки живут примерно на 40 % дольше, а кастрированные коты – на 60 % дольше[2751 - Banfield Pet Hospital. State of Pet Health 2013 Report. Banfield.com. https://www.banfield.com/-/media/Project/Banfield/Main/en/general/SOPH-Infographic/PDFs/Banfield-State-of-Pet-Health-Report_2013.pdf?rev=a8612f3fa39141e3bf2876a5ed6760de&hash=D79B771D2C3539DF737353E65D310504. Accessed February 21, 2022.; https://www.banfield.com/en/pet-health/State-of-pet-health].
А как насчет кастрированных мужчин? Евнухи живут на 25 % дольше, чем некастрированные мужчины[2752 - Min KJ, Lee CK, Park HN. The lifespan of Korean eunuchs. Curr Biol. 2012;22(18):R792–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23017989/]. В США люди, признанные «слабоумными», подвергались принудительной стерилизации десятками тысяч вплоть до 1950-х годов[2753 - Reilly PR. Involuntary sterilization in the United States: a surgical solution. Q Rev Biol. 1987;62(2):153–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3299450/]. Эту практику поддержал не кто иной, как знаменитый судья Верховного суда Оливер Уэнделл Холмс. Выступая в поддержку решения, принятого по делу «Buck v. Bell», – решения, узаконивающего евгеническую практику, – он писал: «Принцип, лежащий в основе обязательной вакцинации, можно расширить до перерезания фаллопиевых труб»[2754 - Buck v. Bell, 274 US 200 (1927).; https://supreme.justia.com/cases/federal/us/274/200/]. Отвратительная практика принудительной стерилизации все же позволила провести естественный эксперимент, и в одной из психиатрических клиник было обнаружено, что кастрированные мужчины живут в среднем на 14 лет дольше, чем интактные мужчины в той же больнице[2755 - Hamilton JB, Mestler GE. Mortality and survival: comparison of eunuchs with intact men and women in a mentally retarded population. J Gerontol. 1969;24(4):395–411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5362349/].
Генеалогическая база данных, включающая около 200 000 мужчин и женщин и собранная за три столетия в 16 странах мира, показала, что те, кто имел меньше детей, живут дольше[2756 - Hsu CH, Posegga O, Fischbach K, Engelhardt H. Examining the trade-offs between human fertility and longevity over three centuries using crowdsourced genealogy data. PLoS One. 2021;16(8):e0255528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34351988/]. Столетние люди, например, имели меньше детей и рожали их в более позднем возрасте[2757 - Tabatabaie V, Atzmon G, Rajpathak SN, Freeman R, Barzilai N, Crandall J. Exceptional longevity is associated with decreased reproduction. Aging (Albany NY). 2011;3(12):1202–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22199025/]. Это не означает, что меньшее количество детей позволит вам жить дольше, а скорее говорит о том, что конституциональные факторы, увеличивающие продолжительность жизни человека, могут быть достигнуты за счет снижения репродуктивного потенциала, что является еще одним примером теории антагонистической плейотропии (см. с. 118 и 157). Например, отбор модельных организмов для экспериментов по увеличению продолжительности жизни может привести к появлению более долгоживущих животных, но с пониженной плодовитостью[2758 - Zwaan B, Bijlsma R, Hoekstra RF. Direct selection on life span in Drosophila melanogaster. Evolution. 1995;49(4):649–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28565142/]. Это интуитивно понятно, если рассматривать ситуацию с учетом возможной нехватки пищи.
В неблагоприятные периоды для обеспечения долгосрочного выживания целесообразно отложить воспроизводство до наступления более благоприятных условий[2759 - Mukhopadhyay A, Tissenbaum HA. Reproduction and longevity: secrets revealed by C. elegans. Trends Cell Biol. 2007;17(2):65–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17187981/]. Ограничение калорийности рациона может продлить жизнь животных, но при этом привести к снижению численности их потомства. Аналогичная картина может наблюдаться и у человека. В Миннесотском исследовании голодания испытуемые быстро теряли либидо после того, как калорийность их питания сокращалась вдвое[2760 - Franklin JC, Scheile BC, Brozek J, Keys A. Observations on human behavior in experimental semi-starvation and rehabilitation. J Clin Psychol. 1948;4(1):28–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18903450/]. Помните пути старения, реагирующие на питательные вещества: AMPK, ИФР-1 и mTOR? Здесь могут быть качели между ускорением и воспроизводством тканей, с одной стороны, и их сохранением и омоложением – с другой[2761 - Templeman NM, Murphy CT. Regulation of reproduction and longevity by nutrient-sensing pathways. J Cell Biol. 2018;217(1):93–106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074705/]. К счастью, мы можем улучшить баланс с помощью диеты.
Чем позже у девочек начинается менструация, тем дольше они живут. Каждый год задержки первой менструации значительно снижает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний[2762 - Chen X, Liu Y, Sun X, et al. Age at menarche and risk of all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis. Menopause. 2018;26(6):670–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30562317/], рака[2763 - Fuhrman BJ, Moore SC, Byrne C, et al. Association of the age at menarche with site-specific cancer risks in pooled data from nine cohorts. Cancer Res. 2021;81(8):2246–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33820799/] и инсульта, достигая наименьшего уровня общей смертности среди тех, у кого менструация началась только в 15 лет[2764 - Chen X, Liu Y, Sun X, et al. Age at menarche and risk of all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis. Menopause. 2018;26(6):670–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30562317/]. Более раннее развитие молочных желез (до 10 лет против двенадцати или тринадцати) связано с повышением риска развития рака молочной железы на 23 % в более позднем возрасте[2765 - Goldberg M, D’Aloisio AA, O’Brien KM, Zhao S, Sandler DP. Pubertal timing and breast cancer risk in the Sister Study cohort. Breast Cancer Res. 2020;22(1):112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33109223/], а более раннее начало менструации у девочек значительно повышает риск развития рака мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, печени, легких, кожи и матки[2766 - Fuhrman BJ, Moore SC, Byrne C, et al. Association of the age at menarche with site-specific cancer risks in pooled data from nine cohorts. Cancer Res. 2021;81(8):2246–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33820799/].
Если столетие назад первая менструация в среднем начиналась почти в 17 лет[2767 - Lee HS. Why should we be concerned about early menarche? Clin Exp Pediatr. 2020;64(1):26–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32683812/], то сейчас в 12 лет и ранее[2768 - Martinez GM. Trends and patterns in menarche in the United States: 1995 through 2013–2017. Natl Health Stat Report. 2020;(146):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33054923/]. Аналогичным образом во всем мире за последние полвека возраст начала развития молочных желез снижался в среднем примерно на три месяца за десятилетие, доходя в США всего лишь до 9–10 лет, что потребовало изменения в учебниках определений «преждевременного полового созревания»[2769 - Eckert-Lind C, Busch AS, Petersen JH, et al. Worldwide secular trends in age at pubertal onset assessed by breast development among girls: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. 2020;174(4):e195881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32040143/]. Но это то, что мы в определенной степени можем контролировать.
Более высокий уровень ИФР-1 связан с более ранним половым созреванием[2770 - Thankamony A, Ong KK, Ahmed ML, Ness AR, Holly JMP, Dunger DB. Higher levels of IGF-I and adrenal androgens at age 8 years are associated with earlier age at menarche in girls. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):E786–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22419724/], поэтому неудивительно, что у детей, потребляющих больше животного белка, половое созревание наступает значительно раньше; в случае с растительным белком такого эффекта не наблюдается[2771 - G?nther ALB, Karaolis-Danckert N, Kroke A, Remer T, Buyken AE. Dietary protein intake throughout childhood is associated with the timing of puberty. J Nutr. 2010;140(3):565–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20042466/]. Метаанализ шестнадцати исследований, посвященных изучению питания и развития, показал, что каждый дополнительный грамм ежедневного потребления животного белка в детстве сдвигает первую менструацию на 2 месяца[2772 - Nguyen NTK, Fan HY, Tsai MC, et al. Nutrient intake through childhood and early menarche onset in girls: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020;12(9):2544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32842616/]. Так, например, у семилетних девочек, потребляющих более 12 порций мяса в неделю, вероятность начала менструации в ближайшие 5 лет на 75 % выше по сравнению с семилетними девочками, потребляющими менее 4 порций мяса в неделю[2773 - Rogers IS, Northstone K, Dunger DB, Cooper AR, Ness AR, Emmett PM. Diet throughout childhood and age at menarche in a contemporary cohort of British girls. Public Health Nutr. 2010;13(12):2052–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20529402/]. Связь обнаружена для потребления как красного мяса, так и птицы[2774 - Jansen EC, Mar?n C, Mora-Plazas M, Villamor E. Higher childhood red meat intake frequency is associated with earlier age at menarche. J Nutr. 2015;146(4):792–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26962195/]. ИФР-1 и другие пути старения, однако, не могут полностью объяснить эти результаты, поскольку стойкие загрязнители, накапливающиеся в мясе, такие как ДДТ[2775 - Schecter A, Cramer P, Boggess K, Stanley J, Olson JR. Levels of dioxins, dibenzofurans, PCB and DDE congeners in pooled food samples collected in 1995 at supermarkets across the United States. Chemosphere. 1997;34(5–7):1437–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9134677/], также были связаны с преждевременным половым созреванием[2776 - Ouyang F, Perry MJ, Venners SA, et al. Serum DDT, age at menarche, and abnormal menstrual cycle length. Occup Environ Med. 2005;62(12):878–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16299097/].

Растительная диета

Основным компонентом, который считается ответственным за необычайное долголетие адвентистов «голубой зоны» в Калифорнии, является их растительная диета[2777 - Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Plant-based diets for healthy aging. J Am Coll Nutr. 2021;40(5):478–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32643581/]. Адвентисты-вегетарианцы не только живут дольше, чем адвентисты-невегетарианцы, которые едят относительно мало мяса, но и имеют более низкую частоту всех раковых заболеваний, вместе взятых, а также меньше страдают от высокого кровяного давления и диабета[2778 - Fraser GE, Cosgrove CM, Mashchak AD, Orlich MJ, Altekruse SF. Lower rates of cancer and all-cause mortality in an Adventist cohort compared with a US Census population. Cancer. 2020;126(5):1102–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31762009/]. В целом комплексный метаанализ и систематический обзор основных обсервационных исследований, посвященных изучению растительного питания и хронических заболеваний, показал, что вегетарианская диета успешно защищает от сердечно-сосудистых заболеваний и смерти в результате них, а также от разных видов рака, причем веганская диета снижает риск развития рака вдвое[2779 - Dinu M, Abbate R, Gensini GF, Casini A, Sofi F. Vegetarian, vegan diets and multiple health outcomes: a systematic review with meta-analysis of observational studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(17):3640–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26853923/].
А как быть с теми, кто решил отказаться от вегетарианства и начать есть мясо? Исследование Adventist Health Study показало, что по сравнению с теми, кто оставался вегетарианцем, у людей, начавших есть мясо, риск набрать вес увеличивался примерно на 230 %, риск развития диабета – на 170 %, риск инсульта или сердечно-сосудистых заболеваний – на 150 %[2780 - Singh PN, Arthur KN, Orlich MJ, et al. Global epidemiology of obesity, vegetarian dietary patterns, and noncommunicable disease in Asian Indians. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:359S-64S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24847857/]. А если они продолжали есть мясо, то продолжительность их жизни сокращалась на 3,6 года. Сопоставимое преимущество в плане выживаемости было обнаружено у вегетарианцев «со стажем». Продолжительность жизни тех, кто не употреблял мясо в течение 17 и более лет, составила 86,5 года, а тех, кто был вегетарианцем менее 17 лет, – 82,9 года[2781 - Singh PN, Sabatе J, Fraser GE. Does low meat consumption increase life expectancy in humans? Am J Clin Nutr. 2003;78(3 Suppl):526S-32S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12936945/]. По сравнению с вегетарианцами у тех, кто употреблял в пищу любое мясо, птицу и рыбу, вероятность развития деменции оказалась в 3 раза выше[2782 - Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/].
Люди хотят жить долго и при этом иметь гарантии, что их психическое и физическое здоровье будет отменным до глубокой старости[2783 - Donner Y, Fortney K, Calimport SRG, Pfleger K, Shah M, Betts-LaCroix J. Great desire for extended life and health amongst the American public. Front Genet. 2015;6:353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834780/]. Помимо преимущества в долголетии, адвентисты-вегетарианцы не только живут дольше, но и отличаются более крепким здоровьем, что подтверждается меньшим количеством принимаемых лекарств, рентгеновских исследований, хирургических операций и госпитализаций. Кроме того, для них характерно более высокое качество жизни благодаря меньшему количеству хронических заболеваний[2784 - Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/]. Исследование, проведенное среди 15 000 американских вегетарианцев, показало, что у них значительно реже встречается ишемическая болезнь сердца, меньше инсультов, случаев повышенного кровяного давления, диабета, дивертикулеза, аллергий и значительно меньше заболеваний в целом. Исследователи также отметили, что невегетарианцы чаще подвергались операциям по поводу различных заболеваний – от варикозного расширения вен и геморроя до гистерэктомии, а также принимали множество различных лекарств. Те, кто ел мясо, примерно в 2 раза чаще принимали аспирин, снотворные, транквилизаторы, антациды, болеутоляющие, препараты от давления, слабительные и инсулин.
Отказ от животной пищи приводит к значительному снижению расходов на медицину. По сравнению с невегетарианцами, которые также не курят и не пьют, у вегетарианцев значительно снизились траты на стационарное, амбулаторное и общее медицинское обслуживание, в том числе почти на 50 % – на лечение депрессии[2785 - Lin CL, Wang JH, Chang CC, Chiu THT, Lin MN. Vegetarian diets and medical expenditure in Taiwan – a matched cohort study. Nutrients. 2019;11(11):E2688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32102976/]. Участники исследования, перешедшие на рацион на основе растений, отмечают улучшение не только самочувствия, но и настроения в сравнении с теми, кто продолжает придерживаться обычной диеты, что побуждает первых следовать такой модели питания в течение длительного времени[2786 - Kahleova H, Hrachovinova T, Hill M, et al. Vegetarian diet in type 2 diabetes – improvement in quality of life, mood and eating behaviour. Diabet Med. 2013;30(1):127–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050853/].
Уже через несколько дней или недель после перехода на растительную диету пациенты отмечают очевидные преимущества растительного питания, в том числе улучшение таких показателей, как уровень сахара в крови и вес, и это создает дополнительную мотивацию для продолжения[2787 - Trapp C, Barnard N, Katcher H. A plant-based diet for type 2 diabetes. Diabetes Educ. 2010;36(1):33–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20185610/]. Более того, иногда растительная диета оказывалась настолько приятной и эффективной, что люди, принимавшие участие в исследовании и переведенные на растительную диету на время, по окончании эксперимента отказывались возвращаться к прежним моделям питания[2788 - Barnard N, Scialli AR, Bertron P, Hurlick D, Edmondset K. Acceptability of a therapeutic low-fat, vegan diet in premenopausal women. J Nutr Educ. 2000;32(6):314–9. https://www.researchgate.net/publication/223584518_Acceptability_of_a_Therapeutic_Low-Fat_Vegan_Diet_in_Premenopausal_Women].
Как вы считаете, что действеннее: просить пациентов внести серьезные изменения в рацион или незначительные? Парадоксально, но исследования диеты показали, что глобальные перемены приводят и к высоким результатам. Исследователи сделали вывод: «Возможно, стоит заменить распространенный совет “умеренность во всем” на “большие усилия – большая победа”»[2789 - Trapp C, Barnard N, Katcher H. A plant-based diet for type 2 diabetes. Diabetes Educ. 2010;36(1):33–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20185610/].

Замена мяса
В США фактором риска смерти номер один является американская диета. Ежегодно около полумиллиона матерей, отцов, сестер, братьев и друзей умирают от сердечно-сосудистых заболеваний только из-за того, что они едят[2790 - Hemler EC, Hu FB. Plant-based diets for cardiovascular disease prevention: all plant foods are not created equal. Curr Atheroscler Rep. 2019;21(5):18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895476/]. Только сравните: растительная диета связана с более низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, более низким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и, фактически, более низким риском смерти от всех причин, вместе взятых. Постепенное увеличение потребления растительной пищи за счет снижения количества животной пищи может позволить нам прожить более долгую и здоровую жизнь[2791 - Kim H, Caulfield LE, Garcia-Larsen V, Steffen LM, Coresh J, Rebholz CM. Plant-based diets are associated with a lower risk of incident cardiovascular disease, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in a general population of middle-aged adults. J Am Heart Assoc. 2019;8(16):e012865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31387433/] – при этом ничем не жертвуя[2792 - Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/].
Как я уже упоминал, крупнейшее в истории когортное исследование рациона питания и здоровья, проведенное NIH и AARP, показало, что замена всего 3 % суточной нормы калорий, получаемых из животного белка, на растительный белок приводит к снижению общей смертности на 10 % как у мужчин, так и у женщин[2793 - Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/]. Мясная пища ассоциируется с более высоким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака и преждевременной смерти в целом[2794 - Sinha R, Cross AJ, Graubard BI, Leitzmann MF, Schatzkin A. Meat intake and mortality: a prospective study of over half a million people. Arch Intern Med. 2009;169(6):562–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19307518/]. В связи с этим в журнале Американской медицинской ассоциации Archives of Internal Medicine была опубликована редакционная статья «Сокращение потребления мяса имеет многочисленные преимущества для здоровья людей» – она призывала к «значительному сокращению потребления мяса»[2795 - Popkin BM. Reducing meat consumption has multiple benefits for the world’s health. Arch Intern Med. 2009;169(6):543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19307515/],.
Из всех источников животного белка яйца оказались самыми вредными. Замена 3 % дневной нормы калорий, получаемых из яичного белка, растительным белком оказалась в 2 раза эффективнее замены мясного белка на растительный и привела к 20 %-ному снижению смертности среди мужчин и женщин. Таким образом, оказалось, что яйца хуже красного мяса. Исследователи заключили, что «выбор в пользу растительного белка может способствовать укреплению здоровья и долголетию»[2796 - Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/].
Как влияет на старение потребление животного и растительного белка? Здоровое старение определяется как «процесс поддержания функций организма, обеспечивающих хорошее самочувствие в пожилом возрасте». Более высокое потребление растительного белка ассоциируется с меньшими функциональными нарушениями, более высокой самооценкой здоровья и жизненной энергии, психического благополучия, со снижением заболеваемости и числа обращений за медицинской помощью[2797 - Ortolа R, Struijk EA, Garc?a-Esquinas E, Rodr?guez-Artalejo F, Lopez-Garcia E. Changes in dietary intake of animal and vegetable protein and unhealthy aging. Am J Med. 2020;133(2):231–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33839765/].
Замена всего 1 % калорий, получаемых из животных белков, на растительные привела к значительно меньшему накоплению функционального дефицита. Вы можете сказать, что животный белок и животный жир поступают в организм одновременно, потому что они содержатся в одних и тех же продуктах питания, следовательно, позитивные результаты могут быть следствием отказа от вредных насыщенных жиров. Но даже с учетом жиров: в сравнении животных и растительных источников белка скрывается истина[2798 - Ortolа R, Struijk EA, Garc?a-Esquinas E, Rodr?guez-Artalejo F, Lopez-Garcia E. Changes in dietary intake of animal and vegetable protein and unhealthy aging. Am J Med. 2020;133(2):231–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33839765/]. Правда, пока неясно, что является причиной благоприятного воздействия на здоровье: отсутствие вредных факторов, содержащихся в животной пище, или добавление полезных факторов растений. Хотя, возможно, это и то и другое[2799 - Norman K, Klaus S. Veganism, aging and longevity: new insight into old concepts. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2020;23(2):145–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31895244/].

Чем растительнее, тем лучше
Поскольку польза средиземноморской диеты, по-видимому, связана в первую очередь с растительной пищей, исследователи[2800 - Eleftheriou D, Benetou V, Trichopoulou A, La Vecchia C, Bamia C. Mediterranean diet and its components in relation to all-cause mortality: meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(10):1081–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401007/] PREDIMED создали так называемую провегетарианскую систему оценок уточнения приемлемого соотношения растительной и животной пищи в рационе. Они знали, что «чистые» вегетарианцы живут дольше, но полагали, что рекомендациям «есть больше растительной пищи и меньше животной» будет легче следовать. Действительно ли просто большее количество растений позволит людям жить дольше? Подробности можно найти в ролике see.nf/flexitarian. Как оказалось, риск преждевременной смерти снизился на 40 %, что свидетельствует о том, что «если прислушаться к совету увеличить потребление растительной пищи при компенсаторном снижении потребления пищи животной, можно прожить дольше»[2801 - Mart?nez-Gonzаlez MA, Sаnchez-Tainta A, Corella D, et al. A provegetarian food pattern and reduction in total mortality in the Prevenciоn con Dieta Mediterrаnea (PREDIMED) study. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:320S-8S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24871477/].
Хотя пищевая и фармацевтическая промышленность в своих корыстных интересах изо всех сил борются против распространения идей здорового питания, один корпоративный сектор действительно выигрывает от сохранения здоровья людей – это страховая индустрия. Около 10 лет назад в своем официальном медицинском журнале Kaiser Permanente, крупнейшая в США организация по оказанию платных медицинских услуг, опубликовала обновленные рекомендации по питанию, информирующие почти 15 000 своих врачей о том, что путь к здоровью лежит через использование растительной диеты. Обновленные рекомендации гласили:

Слишком часто врачи игнорируют потенциальную пользу правильного питания и быстро назначают лекарства, вместо того чтобы дать пациентам шанс скорректировать свое состояние с помощью здорового питания и активного образа жизни. Врачам следует рекомендовать растительную диету всем своим пациентам, особенно тем, кто страдает повышенным артериальным давлением, диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями или ожирением[2802 - Tuso PJ, Ismail MH, Ha BP, Bartolotto C. Nutritional update for physicians: plant-based diets. Perm J. 2013;17(2):61–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23704846/].
Другими словами, врачи должны дать своим пациентам возможность сначала самим излечиться от своих заболеваний. Основным недостатком, выявленным в обновленной версии диетологии Kaiser Permanente, является то, что растительная диета может оказаться слишком эффективной. Если человек переходит на такую диету и при этом принимает лекарства, уровень сахара в крови или артериальное давление могут снизиться настолько, что врачу придется корректировать препараты или полностью отказаться от них. Странным «побочным эффектом» диеты может стать отсутствие необходимости принимать лекарства.
Как и многие другие статьи, эта заканчивается знакомым рефреном: «Необходимы дальнейшие исследования…» В данном случае, однако, призыв был не к проведению дополнительных исследований эффективности, а к поиску способов «сделать растительную диету новой нормой»[2803 - Tuso PJ, Ismail MH, Ha BP, Bartolotto C. Nutritional update for physicians: plant-based diets. Perm J. 2013;17(2):61–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23704846/].
В руководстве Kaiser Permanente «The Plant-Based Diet: A Healthier Way to Eat» («Растительная диета: Более здоровый способ питания») растительная диета определяется как полное исключение продуктов животного происхождения, но при этом прямо указывается: «Если вы обнаружите, что не можете придерживаться растительной диеты 100 % времени, это нормально. Любое движение в сторону увеличения количества растений и уменьшения количества животных продуктов, переработанной пищи и сластей может улучшить ваше здоровье!»[2804 - Kaiser Permanente. Plant-based eating: using the healthy plate to eat well. Center for Healthy Living. https://thrive.kaiserpermanente.org/care-near-you/southern-california/center-for-healthy-living/wp-content/uploads/sites/30/2020/03/plant_based_diet_e.pdf. Updated 2019. Accessed January 17, 2022.; https://thrive.kaiserpermanente.org/care-near-you/southern-california/center-for-healthy-living/wp-content/uploads/sites/30/2020/03/plant_based_diet_e.pdf]

Вегетарианство против Средиземноморья
Средиземноморская диета является преимущественно, но не исключительно растительной[2805 - Mart?nez-Gonzаlez MА, Hershey MS, Zazpe I, Trichopoulou A. Transferability of the Mediterranean diet to non-Mediterranean countries. What is and what is not the Mediterranean diet. Nutrients. 2017;9(11):E1226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29117146/]; у вегетарианцев в 3 раза больше шансов на то, что их рацион будет оценен как высокоэффективный по классической системе оценки средиземноморской диеты, а у веганов – шансов в 30 раз больше[2806 - Avital K, Buch A, Hollander I, Brickner T, Goldbourt U. Adherence to a Mediterranean diet by vegetarians and vegans as compared to omnivores. Int J Food Sci Nutr. 2020;71(3):378–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31558068/]. Хотя традиционная средиземноморская диета может считаться «почти вегетарианской»[2807 - M Nestle. Mediterranean diets: historical and research overview. Am J Clin Nutr. 1995;61(6):1313S–20S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7754981/]. Что же произошло, когда эти две диеты сравнили между собой?
Исследователи случайным образом разделили людей с избыточным весом на две группы: первая следовала низкокалорийной средиземноморской диете, вторая – низкокалорийной вегетарианской диете. При одинаковом принудительном ограничении калорийности обе группы похудели одинаково, но вегетарианская группа получила преимущество за счет значительного снижения уровня холестерина ЛПНП[2808 - Sofi F, Dinu M, Pagliai G, et al. Low-calorie vegetarian versus Mediterranean diets for reducing body weight and improving cardiovascular risk profile: CARDIVEG study (cardiovascular prevention with vegetarian diet). Circulation. 2018;137(11):1103–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29483085/]. А что, если не ограничивать калорийность и порции? Именно такой подход был использован в другом исследовании, и испытуемые с ожирением, которым было рекомендовано придерживаться средиземноморской диеты, за 4 месяца совсем не похудели по сравнению с теми, кому было рекомендовано придерживаться строго растительной диеты без добавления жиров, – те потеряли почти 6 килограммов[2809 - Barnard ND, Alwarith J, Rembert E, et al. A Mediterranean diet and low-fat vegan diet to improve body weight and cardiometabolic risk factors: a randomized, cross-over trial. J Am Nutr Assoc. 2022;41(2):127–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33544066/].

Веганская мусорная пища – все равно мусорная
Является ли растительная диета просто еще одним способом сказать «веганская»? Нет. Хотя ее часто путают с веганской или вегетарианской диетой, она может иметь совершенно разные последствия для здоровья. Веганская диета не содержит никаких ингредиентов животного происхождения, а вегетарианская не содержит мяса, но может включать молочные продукты и яйца. И те и другие могут исключать продукты животного происхождения по религиозным или идеологическим соображениям, но ни те ни другие необязательно ориентированы на здоровый выбор. Растительная диета, напротив, определяется как способ питания, при котором минимизируется потребление мяса, молочных продуктов, яиц и переработанных продуктов, а максимально увеличивается потребление цельной растительной пищи, такой как овощи, фрукты, цельное зерно, бобовые (фасоль, горох, нут, чечевица), грибы, орехи и семена, травы и специи – в общем, настоящая пища, которая растет из земли[2810 - Tuso PJ, Ismail MH, Ha BP, Bartolotto C. Nutritional update for physicians: plant-based diets. Perm J. 2013;17(2):61–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23704846/].
В наши дни «мусор» является преобладающей группой продуктов питания[2811 - Lane MM, Davis JA, Beattie S, et al. Ultraprocessed food and chronic noncommunicable diseases: a systematic review and meta-analysis of 43 observational studies. Obes Rev. 2021;22(3):e13146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33167080/]. Корпорации сознательно разрабатывают продукты с целью получения прибыли, и индустрия с удовольствием производит все веганское барахло, которое мы готовы покупать[2812 - Katz DL. Plant-based diets for reversing disease and saving the planet: past, present, and future. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S304–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728489/]. Так, в одном из исследований было обнаружено, что при сравнении потребления вегетарианцы и веганы больше других едят сверхпереработанные вредные продукты, такие как лапша рамен, картофельные чипсы и печенье[2813 - Gehring J, Touvier M, Baudry J, et al. Consumption of ultra-processed foods by pesco-vegetarians, vegetarians, and vegans: associations with duration and age at diet initiation. J Nutr. 2021;151(1):120–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32692345/], «Орео» – веганское печенье, а также веганские «Доритос», «Поп-Тартс» и пирожные «Криспи-Крим». Веганство необязательно означает пользу для здоровья.
Это может помочь объяснить, почему веганы в США в целом чувствуют себя лучше, чем веганы в Великобритании[2814 - Radnitz C, Ni J, Dennis D, Cerrito B. Health benefits of a vegan diet: current insights. Nutr Diet Suppl. 2020;12:57–85. https://www.dovepress.com/health-benefits-of-a-vegan-diet-current-insights-peer-reviewed-fulltext-article-NDS]. Американцы предпочитают растительную пищу в первую очередь ради своего здоровья[2815 - Neff RA, Edwards D, Palmer A, Ramsing R, Righter A, Wolfson J. Reducing meat consumption in the USA: a nationally representative survey of attitudes and behaviours. Public Health Nutr. 2018;21(10):1835–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29576031/], поэтому они стремятся есть больше растений (об этом свидетельствует более высокое потребление клетчатки и витамина С[2816 - Radnitz C, Ni J, Dennis D, Cerrito B. Health benefits of a vegan diet: current insights. Nutr Diet Suppl. 2020;12:57–85. https://www.dovepress.com/health-benefits-of-a-vegan-diet-current-insights-peer-reviewed-fulltext-article-NDS], которые содержатся только в цельных растительных продуктах). По другую сторону Атлантики главной причиной веганства являются этические соображения[2817 - Almost half of UK vegans made the change in the last year, according to new data. Vegan Trade Journal. https://www.vegantradejournal.com/almost-half-of-uk-vegans-made-the-change-in-the-last-year-according-to-new-data/. November 19, 2018. Accessed December 28, 2022.; https://www.vegantradejournal.com/almost-half-of-uk-vegans-made-the-change-in-the-last-year-according-to-new-data/], поэтому британские веганы, возможно, просто переходят на веганские сухарики[2818 - Radnitz C, Beezhold B, DiMatteo J. Investigation of lifestyle choices of individuals following a vegan diet for health and ethical reasons. Appetite. 2015;90:31–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25725486/]. Также было установлено, что американские вегетарианцы потребляют меньше рафинированных зерновых и сластей, чем вегетарианцы Британии[2819 - Orlich MJ, Chiu THT, Dhillon PK, et al. Vegetarian epidemiology: review and discussion of findings from geographically diverse cohorts. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S284–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728496/].
Для того чтобы отличить полезные и вредные для здоровья веганские диеты, уважаемый профессор биохимии питания из Корнелльского университета доктор Т. Колин Кэмпбелл ввел термин «цельнорастительная диета»[2820 - Rocha JP, Laster J, Parag B, Shah NU. Multiple health benefits and minimal risks associated with vegetarian diets. Curr Nutr Rep. 2019;8(4):374–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31705483/]. Если вы посмотрите, например, на Индию, то увидите, что в рационе жителей страны снижается объем цельной растительной пищи, а также увеличивается риск ожирения и неинфекционных хронических заболеваний. В их рационе вместо традиционных для Индии овощей, чечевицы, фруктов, орехов, цельных зерен и семян появился коричневый рис и другие рафинированные углеводы, полуфабрикаты и фастфуд. Возможно, это объясняет рост заболеваемости даже в стране с большим числом вегетарианцев[2821 - Singh PN, Arthur KN, Orlich MJ, et al. Global epidemiology of obesity, vegetarian dietary patterns, and noncommunicable disease in Asian Indians. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:359S-64S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24847857/].
Сын и невестка профессора Кэмпбелла в рамках своей врачебной практики попробовали посадить группу вегетарианцев и веганов на цельную диету, основанную на растительной пище, на 8 недель. В среднем участники исследования похудели на 5 килограммов и снизили уровень холестерина ЛПНП на 16 пунктов[2822 - Campbell EK, Fidahusain M, Campbell TM II. Evaluation of an eight-week whole-food plant-based lifestyle modification program. Nutrients. 2019;11(9):E2068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31484341/]. Другими словами, веганы тоже могут получить пользу от растительной пищи.

Рейтинги
Когда в медицинской литературе обсуждаются «антивозрастные диеты», речь идет не только о том, чтобы есть больше цельной растительной пищи и сократить количество мяса, но и о том, чтобы уменьшить количество вредных продуктов. Вот несколько примеров: «Диета, богатая фруктами и овощами, бобовыми и цельными зерновыми, но с пониженным содержанием продуктов животного происхождения и сопутствующих им насыщенных жиров, соли, сластей и рафинированных углеводов»[2823 - Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/]; «Такая диета включает в себя цельные крупы, бобовые, фрукты и овощи с низким потреблением насыщенных жиров и трансжирных кислот»[2824 - Everitt AV, Hilmer SN, Brand-Miller JC, et al. Dietary approaches that delay age-related diseases. Clin Interv Aging. 2006;1(1):11–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18047254/] и «“Антивозрастное” питание предполагает сведение к минимуму мяса, соли, сахара и высокопереработанных продуктов с упором на продукты, богатые фитохимическими веществами»[2825 - Jacobs DR Jr, Orlich MJ. Diet pattern and longevity: do simple rules suffice? A commentary. Am J Clin Nutr. 2014;100(Suppl 1):313S-9S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24871470/].
Существует опасность, что когда люди сосредоточатся на снижении потребления продуктов животного происхождения, в итоге они увеличат количество высокопереработанных вредных продуктов, таких как кока-кола и белый хлеб, в своем рационе[2826 - Kim H, Caulfield LE, Rebholz CM. Healthy plant-based diets are associated with lower risk of all-cause mortality in US adults. J Nutr. 2018;148(4):624–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29659968/]. Простой отказ от животной пищи необязательно приведет к здоровому питанию[2827 - Orlich MJ, Chiu THT, Dhillon PK, et al. Vegetarian epidemiology: review and discussion of findings from geographically diverse cohorts. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S284–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728496/]. Признавая тот факт, что все растительные продукты неодинаковы, ученые рассчитали индексы здорового растительного питания, которые оценивают полезные растительные продукты положительно, а продукты животного происхождения и переработанные вредные вещества – отрицательно[2828 - Hemler EC, Hu FB. Plant-based diets for cardiovascular disease prevention: all plant foods are not created equal. Curr Atheroscler Rep. 2019;21(5):18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895476/].
Используя эти сложные системы подсчета баллов, мы узнали, что простое начисление баллов за любые растительные продукты (вредные или нет) и снятие баллов за любые животные продукты (мясо, молоко, яйца) приводит к результату, показывающему значительно более низкий риск преждевременной смерти[2829 - Kim H, Caulfield LE, Garcia-Larsen V, Steffen LM, Coresh J, Rebholz CM. Plant-based diets are associated with a lower risk of incident cardiovascular disease, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in a general population of middle-aged adults. J Am Heart Assoc. 2019;8(16):e012865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31387433/], [2830 - Mart?nez-Gonzаlez MA, Sаnchez-Tainta A, Corella D, et al. A provegetarian food pattern and reduction in total mortality in the Prevenciоn con Dieta Mediterrаnea (PREDIMED) study. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:320S-8S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24871477/], [2831 - Li H, Zeng X, Wang Y, et al. A prospective study of healthful and unhealthful plant-based diet and risk of overall and cause-specific mortality. Eur J Nutr. Published online August 11, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34379193/], [2832 - Keaver L, Ruan M, Chen F, et al. Plant- and animal-based diet quality and mortality among US adults: a cohort study. Br J Nutr. 2021;125(12):1405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32943123/]. Но замена продуктов животного происхождения на вредные ультрапереработанные продукты не приносит пользы организму. Растительная нездоровая диета ассоциируется с нейтральным[2833 - Kim H, Caulfield LE, Garcia-Larsen V, Steffen LM, Coresh J, Rebholz CM. Plant-based diets are associated with a lower risk of incident cardiovascular disease, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in a general population of middle-aged adults. J Am Heart Assoc. 2019;8(16):e012865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31387433/] или даже повышенным риском смертности[2834 - Li H, Zeng X, Wang Y, et al. A prospective study of healthful and unhealthful plant-based diet and risk of overall and cause-specific mortality. Eur J Nutr. Published online August 11, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34379193/]. Результаты обследования 75 000 медицинских работников в течение 10 лет показали, что со временем риск смерти снизился у тех, кто успешнее других минимизировал употребление продуктов животного происхождения и увеличил количество растительной пищи, а у тех, кто свел к минимуму продукты животного происхождения, но употреблял много других вредных продуктов, таких как газировка и сласти, риск смерти в целом повысился[2835 - Baden MY, Liu G, Satija A, et al. Changes in plant-based diet quality and total and cause-specific mortality. Circulation. 2019;140(12):979–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31401846/].
Эти исследования подтверждают, что не следует уравнивать все продукты растительного происхождения. Бобы отличаются от мармелада. Однако все продукты животного происхождения по-прежнему рассматривались одинаково, и исследователи решили составить индекс их качества. Переработанные сорта мяса, красное мясо и яйца были отнесены к категории «вредных продуктов животного происхождения», а рыба, морепродукты, молочные продукты и птица – к категории «полезных продуктов животного происхождения». Было обнаружено, что чем выше качество растительной пищи, тем ниже смертность от всех причин, однако очевидной связи с качеством животной пищи обнаружено не было, то есть что красное мясо, что рыба были примерно одинаково плохими с точки зрения высокой вероятности смерти от рака, сердечно-сосудистых заболеваний и от всех причин, вместе взятых[2836 - Keaver L, Ruan M, Chen F, et al. Plant- and animal-based diet quality and mortality among US adults: a cohort study. Br J Nutr. 2021;125(12):1405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32943123/].

Простейший индекс качества питания
Индекс качества питания отражает процент калорий, полученных из богатой питательными веществами, необработанной растительной пищи по шкале от 0 до 100. Так, если половина калорий поступает с необработанной растительной пищей, то вы получаете 50 баллов. При строго цельном растительном питании, то есть веганской диете, исключающей муку высшего сорта, белый картофель, алкоголь, добавленные сахар и масло, можно достичь идеального результата в 100 баллов[2837 - McCarty MF. Proposal for a dietary “phytochemical index.” Med Hypotheses. 2004;63(5):813–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15488652/]. К сожалению, большинство американцев недотягивают и до 10 баллов[2838 - U.S. Department of Agriculture, Economic Research Service. Loss-adjusted food availability. https://www.ers.usda.gov/webdocs/DataFiles/50472/calories.xls?v=7455.7. Updated August 26, 2019. Accessed January 17, 2022.; https://www.ers.usda.gov/webdocs/DataFiles/50472/calories.xls?v=7455.7].
Стандартная американская диета оценивается лишь в 11 баллов из 100. По оценкам Министерства сельского хозяйства США (USDA), 57 % калорий мы получаем из переработанной растительной пищи, 32 % – из продуктов животного происхождения и только 11 % – из цельного зерна, фруктов, бобов, орехов и овощей[2839 - U.S. Department of Agriculture, Economic Research Service. Loss-adjusted food availability. https://www.ers.usda.gov/webdocs/DataFiles/50472/calories.xls?v=7455.7. Updated August 26, 2019. Accessed January 17, 2022.; https://www.ers.usda.gov/webdocs/DataFiles/50472/calories.xls?v=7455.7]. Другими словами, по шкале от 1 до 10 американская диета оценивается примерно в 1 балл.
Стоит ли из-за этого волноваться? Люди, чья диета оценивается выше, не страдают от лишнего веса и имеют более низкий риск развития абдоминального ожирения[2840 - Mirmiran P, Bahadoran Z, Golzarand M, Shiva N, Azizi F. Association between dietary phytochemical index and 3-year changes in weight, waist circumference and body adiposity index in adults: Tehran Lipid and Glucose study. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23206375/], гипертонии[2841 - Golzarand M, Bahadoran Z, Mirmiran P, Sadeghian-Sharif S, Azizi F. Dietary phytochemical index is inversely associated with the occurrence of hypertension in adults: a 3-year follow-up (the Tehran Lipid and Glucose Study). Eur J Clin Nutr. 2015;69(3):392–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387902/], гипергликемии[2842 - Abshirini M, Mahaki B, Bagheri F, Siassi F, Koohdani F, Sotoudeh G. Higher intake of phytochemical-rich foods is inversely related to prediabetes: a case-control study. Int J Prev Med. 2018;9:64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30147853/], метаболического синдрома[2843 - Kim M, Park K. Association between phytochemical index and metabolic syndrome. Nutr Res Pract. 2020;14(3):252–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32528632/], повышенного уровня холестерина и триглицеридов[2844 - Golzarand M, Mirmiran P, Bahadoran Z, Alamdari S, Azizi F. Dietary phytochemical index and subsequent changes of lipid profile: a 3-year follow-up in Tehran Lipid and Glucose Study in Iran. ARYA Atheroscler. 2014;10(4):203–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25258636/], а также депрессии, тревоги и психологических расстройств[2845 - Darooghegi Mofrad M, Siassi F, Guilani B, Bellissimo N, Azadbakht L. Association of dietary phytochemical index and mental health in women: a cross-sectional study. Br J Nutr. 2019;121(9):1049–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33298144/]. Более высокий индекс качества питания также коррелирует с 70 %-ным снижением вероятности доброкачественных заболеваний молочной железы, таких как фиброзно-кистозные образования[2846 - Aghababayan S, Sheikhi Mobarakeh Z, Qorbani M, et al. Dietary phytochemical index and benign breast diseases: a case-control study. Nutr Cancer. 2020;72(6):1067–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31475586/]. А как насчет злокачественных заболеваний?
Сравнив рацион питания 100 женщин, страдающих раком молочной железы, и 175 здоровых женщин, исследователи пришли к выводу, что более высокая оценка по индексу цельной растительной пищи (потребление в 2 раза большей доли растений по сравнению со стандартным американским рационом) может снизить вероятность развития рака молочной железы более чем на 90 %[2847 - Bahadoran Z, Karimi Z, Houshiar-Rad A, Mirzayi HR, Rashidkhani B. Dietary phytochemical index and the risk of breast cancer: a case control study in a population of Iranian women. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(5):2747–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23803026/].

Обеспечивать долголетие
Вероятно, наименее противоречивый совет во всей диетологии – есть больше фруктов и овощей. В конце концов, слово «овощ» в основном означает все части растения, которые не являются фруктами. Насколько дольше мы проживем, если будем есть больше овощей? По сравнению с теми, кто получает пять порций фруктов и овощей в день, те, кто съедает только две порции в день, могут прожить на 7 месяцев меньше. Если есть только одну порцию в день, то можно прожить на полтора года меньше. Если съедать всего полпорции в день, то можно прожить на 2 года меньше. А если не съедать ни одной порции овощей и фруктов в день, то можно потерять 3 года жизни[2848 - Bellavia A, Larsson SC, Bottai M, Wolk A, Orsini N. Fruit and vegetable consumption and all-cause mortality: a dose-response analysis. Am J Clin Nutr. 2013;98(2):454–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23803880/]. Таким образом, для человека, питающегося достаточно нездорово, употребление всего одной порции фруктов в день, например одного яблока, потенциально может означать расстояние между жизнью и смертью длиной в 19 месяцев. Один ежедневный салат может означать еще несколько лет жизни на этой планете.
А потенциальный вред от пестицидов, содержащихся в овощах и фруктах, по оценкам специалистов, сокращает жизнь среднестатистического человека всего на несколько минут[2849 - Juraske R, Mutel CL, Stoessel F, Hellweg S. Life cycle human toxicity assessment of pesticides: comparing fruit and vegetable diets in Switzerland and the United States. Chemosphere. 2009;77(7):939–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19729188/]. Таким образом, несмотря на то что существует множество причин, по которым люди предпочитают органическую продукцию обычной, опасения по поводу остатков пестицидов не должны отбивать у нас желание уплетать за обе щеки фрукты и овощи – чем больше, тем лучше.
Исследование продолжительности жизни с учетом дозы овощей и фруктов проводилось в основном на людях в возрасте 50 и 60 лет[2850 - Bellavia A, Larsson SC, Bottai M, Wolk A, Orsini N. Fruit and vegetable consumption and all-cause mortality: a dose-response analysis. Am J Clin Nutr. 2013;98(2):454–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23803880/]. Не поздно ли изменить ситуацию к 70 годам? По-видимому, нет. Женщины в возрасте 70 лет, в крови которых содержалось наибольшее количество фитонутриентов каротиноидов, имели в 2 раза больше шансов прожить пять дополнительных лет, чем те, у кого их было меньше, что позволяет удвоить вероятность выживания, просто употребляя в пищу больше фруктов и овощей[2851 - Nicklett EJ, Semba RD, Xue QL, et al. Fruit and vegetable intake, physical activity, and mortality in older community-dwelling women. J Am Geriatr Soc. 2012;60(5):862–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22587851/]. Исследование, проведенное на Тайване, показало, что у тех, кто тратил всего 50 центов в день на фрукты и овощи, смертность снизилась примерно на 10 %[2852 - Lo YT, Chang YH, Wahlqvist ML, Huang HB, Lee MS. Spending on vegetable and fruit consumption could reduce all-cause mortality among older adults. Nutr J. 2012;11:113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23253183/]. Это довольно выгодная сделка. Представьте себе, если бы существовало лекарство, способное снизить риск смерти на 10 % и имеющее только хорошие побочные эффекты. Как вы думаете, сколько бы стоили такие таблетки? Наверняка больше 50 центов.

Продукты с самого низа пищевой пирамиды
Употребление таких продуктов дает любителям растительной пищи в современном мире еще одно преимущество: в их желудки попадает меньше промышленных загрязнителей, которые аккумулируются в источниках питательных веществ более высоких уровней[2853 - Dоrea JG. Vegetarian diets and exposure to organochlorine pollutants, lead, and mercury. Am J Clin Nutr. 2004;80(1):237–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15213054/]. В ролике see.nf/eatlow я исследую роль загрязняющих веществ, таких как ПХБ, диоксины и давно запрещенные пестициды, например ДДТ, в старении и развитии болезней. В ходе исследований, проведенных более 40 лет назад, измеряли количество загрязняющих веществ в грудном молоке вегетарианцев. Результат: средний уровень содержания некоторых загрязняющих веществ у вегетарианцев в 50–100 раз ниже, чем в среднем по стране. Более того, по шести из семи исследованных загрязнителей диапазон показателей не пересекался: самый высокий показатель у вегетарианцев был ниже самого низкого показателя, полученного среди населения в целом[2854 - Hergenrather J, Hlady G, Wallace B, Savage E. Pollutants in breast milk of vegetarians. N Engl J Med. 1981;304(13):792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7464895/]. Более низкий уровень загрязняющих веществ может помочь объяснить, почему люди, придерживающиеся растительной диеты, менее склонны к развитию всех форм рака, вместе взятых[2855 - Key TJ, Appleby PN, Spencer EA, et al. Cancer incidence in British vegetarians. Br J Cancer. 2009;101(1):192–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19536095/].
Министерство сельского хозяйства США определило, что американские дети, потребляющие мясо, могут получать диоксин в количестве, превышающем суточную норму безопасности[2856 - Dearfield KL, Edwards SR, O’Keefe MM, et al. Dietary estimates of dioxins consumed in U.S. Department of Agriculture – regulated meat and poultry products. J Food Prot. 2013;76(9):1597–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23992505/]. Удивительно, но, как я рассказываю в видео see.nf/organicmeat, разница в загрязнении органического и обычного мяса оказалась минимальной[2857 - Hernаndez АR, Boada LD, Mendoza Z, et al. Consumption of organic meat does not diminish the carcinogenic potential associated with the intake of persistent organic pollutants (POPs). Environ Sci Pollut Res Int. 2017;24(5):4261–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25893622/]. Действительно, съедая даже половину средней нормы потребления мяса в США[2858 - U.S. Department of Agriculture, Economic Research Service. Per capita red meat and poultry consumption expected to decrease modestly in 2022. https://www.ers.usda.gov/data-products/chart-gallery/gallery/chart-detail/?chartId=103767. Last updated April 15, 2022. Accessed December 28, 2022.; https://www.ers.usda.gov/data-products/chart-gallery/gallery/chart-detail/?chartId=103767], можно превысить максимально допустимые пределы, независимо от того, органическое это мясо или нет[2859 - Hernаndez АR, Boada LD, Mendoza Z, et al. Consumption of organic meat does not diminish the carcinogenic potential associated with the intake of persistent organic pollutants (POPs). Environ Sci Pollut Res Int. 2017;24(5):4261–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25893622/].
Что же мы можем сделать, чтобы снизить уровень воздействия вредных веществ? Например, употреблять в пищу продукты с высоким содержанием клетчатки, поскольку клетчатка может связывать некоторые загрязняющие вещества и выводить их из организма[2860 - Ta CA, Zee JA, Desrosiers T, et al. Binding capacity of various fibre to pesticide residues under simulated gastrointestinal conditions. Food Chem Toxicol. 1999;37(12):1147–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10654590/]. Или мы можем заниматься физическими упражнениями, поскольку уровень стойких загрязнителей в крови физически активных людей ниже[2861 - Lee YM, Shin JY, Kim SA, Jacobs DR, Lee DH. Can habitual exercise help reduce serum concentrations of lipophilic chemical mixtures? Association between physical activity and persistent organic pollutants. Diabetes Metab J. 2020;44(5):764–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32174058/], возможно, благодаря потоотделению[2862 - Genuis SJ, Lane K, Birkholz D. Human elimination of organochlorine pesticides: blood, urine, and sweat study. Biomed Res Int. 2016;2016:1624643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27800487/], повышению уровня ферментов, способствующих детоксикации[2863 - Yiamouyiannis CA, Sanders RA, Watkins JB III, Martin BJ. Chronic physical activity: hepatic hypertrophy and increased total biotransformation enzyme activity. Biochem Pharmacol. 1992;44(1):121–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8474015/] или усилению выведения загрязнителей через желчь[2864 - Watkins JB, Crawford ST, Sanders RA. Chronic voluntary exercise may alter hepatobiliary clearance of endogenous and exogenous chemicals in rats. Drug Metab Dispos. 1994;22(4):537–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7956727/]. Мы также можем обрезать жир при приготовлении мяса, тщательно сливать жир после приготовления пищи[2865 - Lupton SJ, O’Keefe M, Mu?iz-Ortiz JG, Clinch N, Basu P. Survey of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans and non-ortho-polychlorinated biphenyls in US meat and poultry, 2012–13: toxic equivalency levels, patterns, temporal trends and implications. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2017;34(11):1970–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28632453/]. Однако эти меры трудно назвать эффективными, учитывая современный уровень загрязнения. В недавнем обзоре был сделан вывод о том, что «потребление мяса в целом… должно быть существенно уменьшено, причем как можно скорее»[2866 - Gonzаlez N, Marqu?s M, Nadal M, Domingo JL. Meat consumption: which are the current global risks? A review of recent (2010–2020) evidences. Food Res Int. 2020;137:109341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33233049/].

Ахиллесова пята вегетарианцев
Крупнейшая в мире ассоциация специалистов по питанию, Академия питания и диетологии (The Academy of Nutrition and Dietetics), в своем последнем программном документе по этому вопросу высказалась однозначно: растительная диета не только «подходит для всех этапов жизненного цикла», но и может «принести пользу здоровью в профилактике и лечении некоторых заболеваний». (Я имею честь сообщить, что академия направила читателей на сайт NutritionFacts.org, охарактеризовав его как надежный ресурс)[2867 - Melina V, Craig W, Levin S. Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: vegetarian diets. J Acad Nutr Diet. 2016;116(12):1970–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27886704/]. Как сказал однажды на одной из конференций по питанию почетный декан Школы общественного здравоохранения Университета Лома-Линда (The School of Public Health at Loma Linda University), «отношение к вегетарианской диете прошло путь от насмешек и скептицизма через снисходительную терпимость, постепенное и порой неохотное принятие до признания»[2868 - Johnston PK. Recognition: Mervyn G Hardinge. Am J Clin Nutr. 1999;70(3):431s-2s. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10479213/].
Сравнение различных популярных диет показало, что по качеству питания план Орниша, основанный на растительной пище, достоин самой высокой оценки, а низкоуглеводный план Аткинса – самой низкой[2869 - Ma Y, Pagoto SL, Griffith JA, et al. A dietary quality comparison of popular weight-loss plans. J Am Diet Assoc. 2007;107(10):1786–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17904938/]. Используя ряд индексов качества питания, исследователи обнаружили, что показатели здоровья людей в целом тем выше, чем больше они употребляют растительной пищи[2870 - Clarys P, Deliens T, Huybrechts I, et al. Comparison of nutritional quality of the vegan, vegetarian, semi-vegetarian, pesco-vegetarian and omnivorous diet. Nutrients. 2014;6(3):1318–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667136/]. Несмотря на то что они отказываются от целых категорий продуктов, они, как ни странно, получают больше питательных веществ. В одном из исследований было обнаружено, что люди, питающиеся растительной пищей, получают больше почти всех питательных веществ – клетчатки, витаминов А, С и Е, витаминов группы В – тиамина, рибофлавина и фолата, а также минералов – кальция, магния и железа[2871 - Farmer B, Larson BT, Fulgoni VL, Rainville AJ, Liepa GU. A vegetarian dietary pattern as a nutrient-dense approach to weight management: an analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2004. J Am Diet Assoc. 2011;111(6):819–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21616194/]. Это не должно удивлять. Главный редактор Journal of the American Dietetic Association высказал такое мнение: «Что может быть более питательным, чем вегетарианская диета?»[2872 - Van Horn L. Achieving nutrient density: a vegetarian approach. J Am Diet Assoc. 2011;111(6):799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21616188/]
В настоящее время наиболее часто публикуются случаи классических синдромов дефицита питательных веществ у людей, придерживающихся экстремальных диет, как, например, у американского военнослужащего, который был госпитализирован с мышечными повреждениями из-за цинги. Он сообщил, что питался только курицей без кожи и шоколадными батончиками[2873 - Keenan S, Mitts KG, Kurtz CA. Scurvy presenting as a medial head tear of the gastrocnemius. Orthopedics. 2002;25(6):689–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12083582/]. По иронии судьбы одна из самых здоровых моделей питания – исключительно растительная диета – обладает серьезной уязвимостью: в ней не хватает витамина B
.
Витамин B
не вырабатывается растениями. Не производится он и животными, его источник – микробы, населяющие землю[2874 - Mariotti F, ed. Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention. Academic Press; 2017. https://worldcat.org/title/988275855]. Однако B
, синтезируемый бактериями в кишечнике животных, может проникать через их ткани и попадать в организм человека. К сожалению, наш собственный B
, производимый в толстой кишке, находится слишком далеко, чтобы его можно было усвоить[2875 - Armstrong BK. Absorption of vitamin B12 from the human colon. Am J Clin Nutr. 1968;21(4):298–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5647478/]. Предположительно, все мы раньше получали B
, когда пили из горного ручья или колодезную воду[2876 - Gupta ES, Sheth SP, Ganjiwale JD. Association of vitamin B12 deficiency and use of reverse osmosis processed water for drinking: a cross-sectional study from Western India. J Clin Diagn Res. 2016;10(5):OC37–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27437269/], но сегодня мы хлорируем ее, чтобы уничтожить все бактерии. Теперь мы не получаем достаточно B
через воду, но зато и не болеем холерой!
Вегетарианцы, живущие в бедных странах, по-видимому, имеют меньше проблем с дефицитом B
[2877 - Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667752/], но чем больше гигиены, тем меньше B
мы можем получить[2878 - Herrmann W, Geisel J. Vegetarian lifestyle and monitoring of vitamin B-12 status. Clin Chim Acta. 2002;326(1–2):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12417096/]. Наши сородичи, например гориллы, получают все необходимые им витамины B
, поедая собственные фекалии[2879 - Mariotti F, ed. Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention. Academic Press; 2017. https://worldcat.org/title/988275855]. Но я предпочту добавки.
В современном мире, сконцентрированном на санитарной обработке, витамин B
можно найти только в биологически активных добавках, продуктах животного происхождения и продуктах, обогащенных витамином B
. Веганы и вегетарианцы должны принимать добавки, содержащие не менее 50 мкг цианокобаламина (наиболее стабильная форма[2880 - Eitenmiller R, Ye L, Landen WO Jr. Vitamin Analysis for the Health and Food Sciences. 2nd ed. CRC Press; 2007:469.Book]), ежедневно или не менее 2000 мкг раз в неделю[2881 - Del Bo’ C, Riso P, Gardana C, Brusamolino A, Battezzati A, Ciappellano S. Effect of two different sublingual dosages of vitamin B12 on cobalamin nutritional status in vegans and vegetarians with a marginal deficiency: a randomized controlled trial. Clin Nutr. 2019;38(2):575–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29499976/], как и все люди в возрасте от 50 до 65 лет, независимо от их рациона питания (поскольку с возрастом мы теряем способность усваивать B
из пищи)[2882 - MacFarlane AJ, Shi Y, Greene-Finestone LS. High-dose compared with low-dose vitamin B-12 supplement use is not associated with higher vitamin B-12 status in children, adolescents, and older adults. J Nutr. 2014;144(6):915–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24699807/]. После этого возраста, однако, рекомендации меняются.
После 65 лет разовой дозы в 50 мкг в день – даже 100 мкг в день – может оказаться недостаточно[2883 - Rajan S, Wallace JI, Brodkin KI, Beresford SA, Allen RH, Stabler SP. Response of elevated methylmalonic acid to three dose levels of oral cobalamin in older adults. J Am Geriatr Soc. 2002;50(11):1789–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12410896/]. Исследователи пытались найти адекватную дозу для этой возрастной группы, и оказалось, что большинству требуется не менее 650–1030 мкг в день, поэтому я рекомендую 1000 мкг цианокобаламина в день для всех после 65 лет, в идеале в виде жевательной, сублингвальной или жидкой добавки[2884 - Eussen S, de Groot L, Clarke R, et al. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med. 2005;165(10):1167–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15911731/]. Абсорбция усиливается, когда B
смешивается со слюной, поскольку мы выделяем из слюнных желез белок, связывающий B
, и он помогает безопасно транспортировать витамин через пищеварительный тракт[2885 - Rizzo G, Lagan? AS, Rapisarda AMC, et al. Vitamin B12 among vegetarians: status, assessment and supplementation. Nutrients. 2016;8(12):767. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27916823/]. Если разжевать таблетку B
, то уровень витамина в организме будет выше в 10 раз, чем если бы мы просто проглотили тот же витамин[2886 - Crane MG, Sample C, Patchett S, Register UD. Vitamin B12 studies in total vegetarians (vegans). J Nutr Med. 1994;4(4):419–30. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/13590849409003591].
Дефицит витамина B
– серьезная проблема, способная вызвать широкий спектр заболеваний крови, кишечника, мозга и нервной системы[2887 - Briani C, Dalla Torre C, Citton V, et al. Cobalamin deficiency: clinical picture and radiological findings. Nutrients. 2013;5(11):4521–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248213/]. В связи с постоянно растущими требованиями к чистоте пищевых продуктов особенно важно обеспечить себя регулярным и надежным источником витамина B
, и, пожалуй, самым простым, безопасным и дешевым из них являются биологически активные добавки[2888 - Crane MG, Sample C, Patchett S, Register UD. Vitamin B12 studies in total vegetarians (vegans). J Nutr Med. 1994;4(4):419–30. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/13590849409003591].

Что насчет витамина K
?
Для более подробного погружения в эту тему посмотрите мой видеоролик see.nf/vitamink. Если коротко: предполагаемая польза К
для костей, сердца и мозга не нашла подтверждения (с учетом того, что некоторые из крупных исследований были признаны подтасовкой данных)[2889 - Mott A, Bradley T, Wright K, et al. Effect of vitamin K on bone mineral density and fractures in adults: an updated systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Osteoporos Int. 2019;30(8):1543–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31076817/]. Даже если бы такие доказательства появились, мы могли бы получить весь необходимый нам витамин К из витамина К
, содержащегося в зелени, а значит, у нас не было бы необходимости в витамине К
, содержащемся в некоторых продуктах животного происхождения и ферментированных продуктах[2890 - EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies, Turck D, Bresson JL, et al. Dietary reference values for vitamin K. EFSA J. 2017;15(5):e04780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32625486/]. К
из К
производит наш микробиом, затем витамин всасывается в кровь. Но как же быть с К
, производимым только млекопитающими? Мы же млекопитающие! Так что даже если у нас были какие-то проблемы с микробиомом, наши собственные клетки могут производить К
из К
, как и у других животных[2891 - Nakagawa K, Hirota Y, Sawada N, et al. Identification of UBIAD1 as a novel human menaquinone-4 biosynthetic enzyme. Nature. 2010;468(7320):117–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20953171/].
Из всех компонентов рациона питания зеленые листовые овощи и салаты максимально продлевают наше пребывание на земле[2892 - Kwok CS, Gulati M, Michos ED, et al. Dietary components and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a review of evidence from meta-analyses. Eur J Prev Cardiol. 2019;26(13):1415–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30971126/]. Поэтому неудивительно, что низкий уровень циркулирующего в крови витамина К
– маркер недостаточного потребления зелени – связан с преждевременной смертью[2893 - Shea MK, Barger K, Booth SL, et al. Vitamin K status, cardiovascular disease, and all-cause mortality: a participant-level meta-analysis of 3 US cohorts. Am J Clin Nutr. 2020;111(6):1170–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32359159/]. Ешьте зелень!

Стиль жизни
В XIII веке знаменитый ученый Роджер Бэкон рекомендовал для продления жизни правильное питание, полноценный отдых, физические упражнения, умеренность, соблюдение правил гигиены, а также, неожиданно, «дыхание девственницы»[2894 - Chase P, Mitchell K, Morley JE. In the steps of giants: the early geriatrics texts. J Am Geriatr Soc. 2000;48(1):89–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10642028/]. Насчет последнего не уверен, но все перечисленное до этого – бесспорно!
Слово «диета» происходит от древнегреческого слова diaita, которое означает «образ жизни», а не только пищевые потребности[2895 - Stranges S, Takeda A, Martin N, Rees K. Cochrane corner: does the Mediterranean-style diet help in the prevention of cardiovascular disease? Heart. 2019;105(22):1691–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31439660/]. В 1903 году Томас Эдисон предсказал, что «врач будущего не будет прописывать лекарств – вместо этого он пробудит интерес пациента к своему организму. К причине болезни, возможности предотвратить ее с помощью диеты»[2896 - Wizard Edison says doctors of future will give no medicine. The Newark Advocate. https://archive.org/details/newark-advocate-1903–01–02/mode/1up?view=theater. Published January 2, 1903;46:47:1. Accessed February 21 https://archive.org/details/newark-advocate-1903-01-02/mode/1up?view=theater]. Сто один год спустя появился Американский колледж медицины образа жизни (American College of Lifestyle Medicine, ACLM), и я горжусь, что являюсь одним из его основателей[2897 - American College of Lifestyle Medicine. About us. http://lifestylemedicine.org/about-us/. Accessed December 28, 2022.; https://lifestylemedicine.org/about-us/].
Как врачи мы по-прежнему назначаем лекарства, когда это необходимо, но понимаем, что чаще всего первопричиной наших недугов является образ жизни, и поэтому уделяем особое внимание тому, что мы кладем в рот. Пища и сигареты являются основными причинами инвалидности и смерти[2898 - Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/]. В более широком смысле медицина образа жизни на недавнем исследовательском саммите была описана как «использование цельной пищи с преобладанием растений, регулярная физическая активность, восстанавливающий сон, управление стрессом, отказ от рискованных веществ и положительные эмоции/социальные связи в качестве основного терапевтического метода для лечения и обращения вспять хронических заболеваний»[2899 - Vodovotz Y, Barnard N, Hu FB, et al. Prioritized research for the prevention, treatment, and reversal of chronic disease: recommendations from the Lifestyle Medicine Research Summit. Front Med (Lausanne). 2020;7:585744. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33415115/].
По результатам 74 исследований, в которых приняли участие миллионы человек, риск умереть у тех, кто вел наиболее здоровый образ жизни, был в 2 раза ниже по сравнению с теми, кто на протяжении более чем 10 лет исследования не отказывал себе ни в чем вредном[2900 - Zhang YB, Pan XF, Chen J, et al. Combined lifestyle factors, all-cause mortality and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. J Epidemiol Community Health. 2021;75(1):92–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32892156/]. Все мы слышали истории, поражающие воображение публики, о столетних стариках, которые курят сигары и пьют джин, но правда об образе жизни и долголетии более прозаична[2901 - Willcox BJ, Willcox DC, Ferrucci L. Secrets of healthy aging and longevity from exceptional survivors around the globe: lessons from octogenarians to supercentenarians. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(11):1181–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19038832/]. Всего четыре простых фактора здорового образа жизни могут защитить от самых смертельных заболеваний: отказ от курения, нормализация веса, ежедневные тридцатиминутные физические нагрузки и здоровое питание, под которым понимается потребление меньшего количества мяса и большего количества фруктов, овощей и цельных зерен.
Эти четыре фактора снижают общий риск развития хронических заболеваний на 78 %. Если проявить силу воли и исключить все четыре вредных фактора (курение, лишний вес, малоподвижность, «мусорную» еду), то можно снизить риск развития диабета более чем на 90 %, инфаркта – более чем на 80 %, инсульта – вдвое и более чем на треть уменьшить риск развития всех форм рака[2902 - Ford ES, Bergmann MM, Kr?ger J, Schienkiewitz A, Weikert C, Boeing H. Healthy living is the best revenge: findings from the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition – Potsdam study. Arch Intern Med. 2009;169(15):1355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19667296/]. В 71 % случаев с помощью простых изменений в питании и образе жизни можно предотвратить и некоторые виды рака, например рак толстой кишки, занимающий второе место в списке убийц[2903 - Platz EA, Willett WC, Colditz GA, Rimm EB, Spiegelman D, Giovannucci E. Proportion of colon cancer risk that might be preventable in a cohort of middle-aged US men. Cancer Causes Control. 2000;11(7):579–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10977102/]. Подумайте, что это означает в цифрах. При нынешнем положении дел каждый год миллион американцев переживает первый инфаркт или инсульт, миллион заболевает диабетом и миллиону ставится диагноз «рак»[2904 - Ford ES, Bergmann MM, Kr?ger J, Schienkiewitz A, Weikert C, Boeing H. Healthy living is the best revenge: findings from the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition – Potsdam study. Arch Intern Med. 2009;169(15):1355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19667296/]. Пора прекратить обвинять генетику и сосредоточиться на тех восьмидесяти процентах риска, которые, как представляется, находятся под нашим непосредственным контролем[2905 - Wahls TL. The seventy percent solution. J Gen Intern Med. 2011;26(10):1215–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21253878/].
Те же четыре фактора здорового образа жизни позволили бы снизить смертность в 4 раза, что эквивалентно 14 годам жизни. Другими словами, те, кто лучше заботился о себе, шли к смерти такими медленными шагами, что казалось, будто они на 14 лет моложе[2906 - Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Welch A, Luben R, Day N. Combined impact of health behaviours and mortality in men and women: the EPIC-Norfolk prospective population study. PLoS Med. 2008;5(1):e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18184033/]. Представьте себе, что можно отмотать время на 14 лет назад – не с помощью лекарств или DeLorean[2907 - Машина из фильма «Назад в будущее». – Примеч. ред.], а просто питаясь правильно и ведя более здоровый образ жизни.
А что делать, если вы уже принимаете лекарства, чтобы держать под контролем такие факторы риска, как высокое артериальное давление и уровень холестерина? Оказалось, что соблюдение основных принципов здорового образа жизни одинаково благоприятно сказывается на продолжительности жизни как тех, кто принимает профилактические препараты, так и тех, кто этого не далет[2908 - Wang K, Li Y, Liu G, et al. Healthy lifestyle for prevention of premature death among users and nonusers of common preventive medications: a prospective study in 2 US cohorts. JAHA. 2020;9(13):e016692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32578485/]. Более того, никогда не поздно подумать о здоровье. Если в середине жизни перейти даже на базовые принципы – есть не менее пяти порций фруктов и овощей в день, ходить пешком около двадцати минут в день, поддерживать здоровый вес и не курить – это приведет к существенному снижению смертности даже в краткосрочной перспективе. Речь идет о 40 %-ном снижении риска смерти в последующие 4 года. Исследователи пришли к выводу, что «внесение необходимых изменений в образ жизни является чрезвычайно целесообразным и что в среднем возрасте – в данном случае в возрасте от 45 до 64 лет – еще не поздно действовать»[2909 - King DE, Mainous AG III, Geesey ME. Turning back the clock: adopting a healthy lifestyle in middle age. Am J Med. 2007;120(7):598–603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17602933/].
Более здоровый образ жизни также может отсрочить возникновение хронических заболеваний примерно на 10 лет[2910 - Nyberg ST, Singh-Manoux A, Pentti J, et al. Association of healthy lifestyle with years lived without major chronic diseases. JAMA Intern Med. 2020;180(5):760–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32250383/]. Большинство 72-летних людей, которые не курят, не страдают диабетом, ожирением, гипертонией и много двигаются, доживают до 90 лет, но для тех, кто не избежал этих заболеваний и не придерживается здорового образа жизни, вероятность дожить до такого солидного возраста снижается до 5 %[2911 - Hall WJ. Centenarians: metaphor becomes reality. Arch Intern Med. 2008;168(3):262–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268165/]. Даже в возрасте 75 лет соблюдение основных правил поведения – не курить, ходить пешком не менее получаса в день и съедать не менее трех ежедневных порций фруктов и овощей – может отсрочить смерть и инвалидность примерно на 18 месяцев[2912 - Zhang S, Tomata Y, Discacciati A, et al. Combined healthy lifestyle behaviors and disability-free survival: the Ohsaki Cohort 2006 Study. J Gen Intern Med. 2019;34(9):1724–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144283/].

Нет, малоподвижность – это не новое курение
Анализируя средства массовой информации, я обнаружил сотни информационных статей, в которых утверждается, что длительное сидение в течение дня сравнимо с курением сигарет. Это совершенно не так. Ожидается, что курение станет причиной миллиарда смертей в этом столетии[2913 - Vallance JK, Gardiner PA, Lynch BM, et al. Evaluating the evidence on sitting, smoking, and health: is sitting really the new smoking? Am J Public Health. 2018;108(11):1478–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30252516/]. Вред табака в 10 и более раз выше вреда от долгого сидения[2914 - Rezende LFM, Sа TH, Mielke GI, Viscondi JYK, Rey-Lоpez JP, Garcia LMT. All-cause mortality attributable to sitting time: analysis of 54 countries worldwide. Am J Prev Med. 2016;51(2):253–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27017420/]: двадцать случаев смерти на тысячу человек в год у самых заядлых курильщиков по сравнению с менее чем двумя смертями у «самых сидячих». Даже выкуривание нескольких сигарет в день связано с повышенным риском[2915 - Vallance JK, Gardiner PA, Lynch BM, et al. Evaluating the evidence on sitting, smoking, and health: is sitting really the new smoking? Am J Public Health. 2018;108(11):1478–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30252516/]. Хорошая новость заключается в том, что отказ от сигарет даже в возрасте 65 лет может прибавить несколько лет жизни[2916 - Taylor DH Jr, Hasselblad V, Henley SJ, Thun MJ, Sloan FA. Benefits of smoking cessation for longevity. Am J Public Health. 2002;92(6):990–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12036794/].
Резкое сокращение потребления табака – одна из наших больших побед в области здравоохранения. Доля курящего взрослого населения сократилась с 42 % в 1965 году[2917 - Engelhard CL, Garson A, Dorn S. Reducing obesity: policy strategies from the tobacco wars. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2009;5(4):46–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20143597/] до всего лишь 14 % в настоящее время[2918 - Cornelius ME, Wang TW, Jamal A, Loretan CG, Neff LJ. Tobacco product use among adults – United States, 2019. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(46):1736–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211681/]. От сигарет сейчас умирает всего полмиллиона американцев в год, в то время как питание убивает больше[2919 - Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/]. Растительные диеты должны сыграть роль «пищевого эквивалента отказа от курения»[2920 - Barnard ND. The physician’s role in nutrition-related disorders: from bystander to leader. Virtual Mentor. 2013;15(4):367–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23566788/].

Физическая активность

Выходя на пенсию, люди не улучшают свой рацион питания, но, как правило, становятся более активными[2921 - Ding D, Grunseit AC, Chau JY, Vo K, Byles J, Bauman AE. Retirement – a transition to a healthier lifestyle?: evidence from a large Australian study. Am J Prev Med. 2016;51(2):170–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26972491/]. Для многих уход с работы позволяет больше времени уделять таким занятиям, как спорт, садоводство, развлечения с друзьями и родственниками. Какую роль может играть физическая активность в увеличении продолжительности жизни? В плане борьбы с признаками старения (см. с. 21) аэробные физические упражнения могут вызывать аутофагию, снижать воспаление, уменьшать повреждение ДНК и способствовать ее восстановлению[2922 - Rebelo-Marques A, Lages ADS, Andrade R, et al. Aging hallmarks: the benefits of physical exercise. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29887832/], хотя после снижения массы тела они могут фактически не влиять на скорость старения[2923 - Wolf AM. Rodent diet aids and the fallacy of caloric restriction. Mech Ageing Dev. 2021;200:111584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34673082/]. Однако существует большое количество доказательств, подтверждающих роль движения в сохранении высокого уровня функционирования организма, несмотря на возраст[2924 - Seals DR, Justice JN, LaRocca TJ. Physiological geroscience: targeting function to increase healthspan and achieve optimal longevity. J Physiol. 2016;594(8):2001–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25639909/]. Метаанализ когортных исследований людей среднего и старшего возраста с продолжительностью наблюдения до 20 лет показал, что взрослые, занимающиеся физическими упражнениями, имеют больше шансов на успешное старение, чем те, кто ведет сидячий образ жизни[2925 - Lin YH, Chen Y-C, Tseng Y-C, Tsai S-T, Tseng Y-H. Physical activity and successful aging among middle-aged and older adults: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Aging (Albany NY). 2020;12(9):7704–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350152/], хотя соответствуют рекомендуемым нормам физической активности менее 3 % людей в возрасте 60 лет и старше[2926 - Troiano RP, Berrigan D, Dodd KW, M?sse LC, Tilert T, McDowell M. Physical activity in the United States measured by accelerometer. Med Sci Sports Exerc. 2008;40(1):181–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18091006/].

Физические упражнения – это лекарство
Популяционные исследования выявили корреляцию между регулярными аэробными упражнениями и снижением риска по меньшей мере 35 различных заболеваний[2927 - Pedersen BK. Which type of exercise keeps you young? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2019;22(2):167–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30640736/], но какие причинно-следственные связи были обнаружены с помощью интервенционных исследований? Рандомизированные контролируемые эксперименты с участием пожилых людей показали, что физическая активность может улучшить мышечную массу, силу, чувство равновесия[2928 - Di Lorito C, Long A, Byrne A, et al. Exercise interventions for older adults: a systematic review of meta-analyses. J Sport Health Sci. 2021;10(1):29–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32525097/] и подвижность[2929 - Pahor M, Guralnik JM, Ambrosius WT, et al. Effect of structured physical activity on prevention of major mobility disability in older adults: the LIFE study randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(23):2387–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24866862/], а также снизить риск падений[2930 - Sherrington C, Fairhall N, Kwok W, et al. Evidence on physical activity and falls prevention for people aged 65+ years: systematic review to inform the WHO guidelines on physical activity and sedentary behaviour. Int J Behav Nutr Phys Act. 2020;17(1):144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33239019/] и, возможно, переломов, а также помогает минимизировать потерю костной массы[2931 - de Souto Barreto P, Rolland Y, Vellas B, Maltais M. Association of long-term exercise training with risk of falls, fractures, hospitalizations, and mortality in older adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2019;179(3):394–405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30592475/], [2932 - Soltani S, Hunter GR, Kazemi A, Shab-Bidar S. The effects of weight loss approaches on bone mineral density in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoporos Int. 2016;27(9):2655–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27154437/]. Доказано, что физические упражнения также повышают когнитивные функции мозга[2933 - Garc?a-Hermoso A, Ramirez-Vеlez R, Sаez de Asteasu ML, et al. Safety and effectiveness of long-term exercise interventions in older adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sports Med. 2020;50(6):1095–106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020543/] и настроение[2934 - Di Lorito C, Long A, Byrne A, et al. Exercise interventions for older adults: a systematic review of meta-analyses. J Sport Health Sci. 2021;10(1):29–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32525097/], успешно лечат депрессию, действуя аналогично рецептурным антидепрессантам[2935 - Blumenthal JA, Babyak MA, Doraiswamy PM, et al. Exercise and pharmacotherapy in the treatment of major depressive disorder. Psychosom Med. 2007;69(7):587–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17846259/], улучшают эректильную функцию у мужчин[2936 - Gerbild H, Larsen CM, Graugaard C, Areskoug Josefsson K. Physical activity to improve erectile function: a systematic review of intervention studies. Sex Med. 2018;6(2):75–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29661646/] и в целом качество жизни[2937 - Marquez DX, Agui?aga S, Vаsquez PM, et al. A systematic review of physical activity and quality of life and well-being. Transl Behav Med. 2020;10(5):1098–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33044541/]. Доказательства, подтверждающие общую пользу физической активности для здоровья, просто ошеломляют[2938 - Warburton DER, Bredin SSD. Health benefits of physical activity: a systematic review of current systematic reviews. Curr Opin Cardiol. 2017;32(5):541–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28708630/]. Подробнее о пользе для старения смотрите see.nf/perks.

Кому перед выполнением упражнений следует проконсультироваться с врачом
Если вы мужчина старше 45 лет или женщина старше 55 лет, страдаете диабетом или испытываете такие симптомы, как боль в груди, головокружение или одышка, я бы рекомендовал проконсультироваться с вашим лечащим врачом, прежде чем приступать к новым упражнениям[2939 - Fock KM, Khoo J. Diet and exercise in management of obesity and overweight. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28 Suppl 4:59–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24251706/].

Выживут тренированные?
Исследователи, получающие гранты от компании Coca-Cola Company[2940 - Archer E, Hand GA, Blair SN. Correction: Validity of U.S. nutritional surveillance: National Health and Nutrition Examination Survey caloric energy intake data, 1971–2010. PLoS One. 2013;8(10):10.1371/annotation/c313df3a-52bd-4cbe-af14–6676480d1a43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24130784/], называют гиподинамию «самой большой проблемой общественного здравоохранения XXI века»[2941 - Blair SN. Physical inactivity: the biggest public health problem of the 21st century. Br J Sports Med. 2009;43(1):1–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19136507/]. Это неправда. Физические упражнения – это замечательно, но по количеству факторов риска смерти и инвалидности в США гиподинамия занимает 10-е и 11-е места соответственно[2942 - Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/]. В мировом масштабе сидячий образ жизни не входит даже в первую двадцатку, когда речь идет о потерянных годах здоровой жизни[2943 - Stanaway JD, Afshin A, Gakidou E, et al. Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1923–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30496105/]. Плохое питание, как я уже говорил, является, безусловно, главным убийцей, за которым следует курение сигарет[2944 - Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/].
Физические упражнения были названы «единственным вмешательством, которое показало поразительную эффективность для… увеличения средней и максимальной продолжительности жизни у людей»[2945 - Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019;571(7764):183–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31292558/]. Подробный обзор можно найти в видео see.nf/lifelongexercise. Но как бы ни утверждалось, что гиподинамия сокращает жизни на 6 %[2946 - World Health Organization. Global Health Risks: Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Major Risks. World Health Organization; 2009. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44203], 9 %[2947 - Lee IM, Shiroma EJ, Lobelo F, Puska P, Blair SN, Katzmarzyk PT. Impact of physical inactivity on the world’s major non-communicable diseases. Lancet. 2012;380(9838):219–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22818936/] или даже 15 %[2948 - Strain T, Brage S, Sharp SJ, et al. Use of the prevented fraction for the population to determine deaths averted by existing prevalence of physical activity: a descriptive study. Lancet Glob Health. 2020;8(7):e920–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562648/], все эти оценки получены на основе обсервационных исследований и основаны на предположении о наличии причинно-следственных связей. Я был удивлен тем, как много противоречий возникает в медицинской литературе по поводу того, насколько реальны очевидные преимущества физических упражнений для долголетия. Представьте, сколько существует факторов, сбивающих с толку и приводящих к неверным выводам. В ролике see.nf/fitnesslongevity я привожу обзор некоторых критических исследований.
Например, исследователи сравнивали эффект физической активности в свободное время с физической активностью в профессиональной деятельности. Но если бы связь между физическими упражнениями и продолжительностью жизни была действительно причинно-следственной, то условия, заставляющие вас напрягаться (для удовольствия или по работе), не должны были бы иметь значение[2949 - Wade KH, Richmond RC, Smith GD. Physical activity and longevity: how to move closer to causal inference. Br J Sports Med. 2018;52(14):890–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29545236/]. К тому же, как вы, вероятно, догадываетесь, физический труд ассоциируется с более короткой, а не с более продолжительной жизнью, что еще раз говорит о первичности социально-экономических факторов[2950 - Richard A, Martin B, Wanner M, Eichholzer M, Rohrmann S. Effects of leisure-time and occupational physical activity on total mortality risk in NHANES III according to sex, ethnicity, central obesity, and age. J Phys Act Health. 2015;12(2):184–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24770336/].

Властны ли мы над своей жизнью?
Может быть, связь между физической активностью и долголетием обусловлена генетической толерантностью к физической нагрузке, а не самой физической активностью? Этот вопрос возник в результате экспериментов, в которых сравнивались два штамма крыс, один из которых был выведен с высокой внутренней способностью к бегу, а другой – с низкой. Даже без физической нагрузки крысы в хорошей физической форме жили дольше, чем крысы в плохой форме. Но неожиданно, когда крысам предоставили беговые колеса, продолжительность жизни снизилась как у крыс с высокой, так и с низкой выносливостью. Добровольная физическая нагрузка сократила их жизнь[2951 - Kujala UM. Is physical activity a cause of longevity? It is not as straightforward as some would believe. A critical analysis. Br J Sports Med. 2018;52(14):914–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29545237/].
Исследования близнецов показывают, что и у людей существует генетическая предрасположенность к физическим нагрузкам. Когда однояйцевые близнецы покидают дом и начинают самостоятельную жизнь, велика вероятность того, что их склонность к физическим упражнениям будет «конкордантной», то есть гораздо выше, чем у разнояйцевых близнецов. Это означает, что если один из близнецов активно занимается спортом, то и другой с большой вероятностью будет делать то же самое, если у них 100 %-ное совпадение ДНК, а не 50 %-ное, как у обычных братьев и сестер. Рассматривая редкие случаи однояйцевых близнецов, которые по-разному относятся к физическим упражнениям, мы можем определить, что является причиной спортивного долголетия – генетическая предрасположенность к физическим нагрузкам или сами физические нагрузки. Могли бы интенсивные физические нагрузки при одинаковой ДНК изменить ситуацию? По-видимому, нет. У однояйцевых близнецов были обнаружены одинаковые показатели смертности независимо от того, занимались они интенсивными физическими упражнениями или нет[2952 - Karvinen S, Waller K, Silvennoinen M, et al. Physical activity in adulthood: genes and mortality. Sci Rep. 2015;5:18259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26666586/].
Так помогают физические упражнения жить дольше или нет? Критический анализ показал, что «польза физических упражнений для здоровья пока не нашла подтверждения в виде доказанной причинно-следственной связи». Более подробная информация представлена в видео see.nf/exerciselongevity.

Слишком много – это сколько?
Много веков назад Гиппократ сказал: «Все, что в избытке, противоестественно». Можно ли заниматься спортом слишком много[2953 - O’Keefe JH, Franklin B, Lavie CJ. Exercising for health and longevity vs peak performance: different regimens for different goals. Mayo Clin Proc. 2014;89(9):1171–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25128073/]? Подробности в видео see.nf/toomuch. Как и у любого сильнодействующего лекарства, у спорта существует безопасный диапазон дозировок[2954 - O’Keefe JH, Franklin B, Lavie CJ. Exercising for health and longevity vs peak performance: different regimens for different goals. Mayo Clin Proc. 2014;89(9):1171–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25128073/]. Возможно, будет разумно ограничить интенсивные физические нагрузки одним часом в день и не более чем пятью часами в неделю с перерывом хотя бы в один-два дня[2955 - O’Keefe JH, Franklin B, Lavie CJ. Exercising for health and longevity vs peak performance: different regimens for different goals. Mayo Clin Proc. 2014;89(9):1171–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25128073/]. Бегунам, занимающимся спортом ради продления жизни, рекомендуется бегать не более 30 миль в неделю[2956 - Lee D, Brellenthin AG, Thompson PD, Sui X, Lee IM, Lavie CJ. Running as a key lifestyle medicine for longevity. Prog Cardiovasc Dis. 2017;60(1):45–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28365296/]. Однако только около половины взрослого населения США достигает рекомендуемого минимального уровня физической активности[2957 - Montgomery MJ, Kandi D. QuickStats: percentage of adults who met federal guidelines for aerobic physical activity through leisure-time activity, by race/ethnicity – National Health Interview Survey, 2008–2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019;68:292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921300/], поэтому сторонники общественного здравоохранения склонны продвигать идею «даже немного – это здорово»[2958 - Lee D, Lavie CJ, Sui X, Blair SN. Running and mortality: is more actually worse? Mayo Clin Proc. 2016;91(4):534–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27046526/] и не беспокоиться о 2–3 % американцев, которые, возможно, переусердствуют[2959 - Schnohr P, Marott JL, O’Keefe JH. Reply: exercise and mortality reduction: recurring reverse J- or U-curves. J Am Coll Cardiol. 2015;65(24):2674–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26088316/].

Подвергая себя риску
Какая диета лучше всего подходит для поддержания физической формы? Я был потрясен, узнав, что у спортсменов, занимающихся спортом на выносливость[2960 - Спортом на выносливость считаются спортивная ходьба; бег на средние и длинные дистанции; марафонский бег; велоспорт; плавание; гребля на академических лодках, байдарках, каноэ; лыжные гонки; конькобежный спорт; биатлон; спортивное ориентирование; триатлон. – Примеч. ред.], по сравнению с людьми, ведущими сидячий образ жизни, атеросклероз возникает чаще[2961 - Barnard ND, Goldman DM, Loomis JF, et al. Plant-based diets for cardiovascular safety and performance in endurance sports. Nutrients. 2019;11(1):130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634559/]. Обзор этих исследований смотрите в видео see.nf/athletes. Дело не в том, что они, по-видимому, перегружают свое сердце движением, а в питании[2962 - Barnard ND, Goldman DM, Loomis JF, et al. Plant-based diets for cardiovascular safety and performance in endurance sports. Nutrients. 2019;11(1):130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634559/]. Спортсмены могут потреблять пять, шесть и даже семь тысяч калорий в день, значит, вероятно, в 2 раза больше насыщенных жиров и холестерин – неудивительно, что их сердце испытывает нагрузку.
Как вы думаете, что произошло, когда исследователи посадили людей на палеодиету, а также на программу высокоинтенсивных круговых тренировок CrossFit? Обычно, если вы худеете в результате любых причин, будь то тренировки, резекция желудка или туберкулез, можно временно снизить уровень холестерина, что бы вы ни ели. Однако после 10 недель интенсивных тренировок и снижения веса на палеодиете уровень холестерина ЛПНП у участников эксперимента в действительности повысился. Считается, что уравновешивающие изменения уровня холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП недостаточны, чтобы компенсировать этот риск[2963 - Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, et al. Dietary fats and cardiovascular disease: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2017;136(3):e1–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28620111/]. Причем у тех, кто начинал исследование, ведя наиболее здоровый образ жизни, этот показатель подскочил сильнее всего. У испытуемых, начавших исследование с оптимальным уровнем ЛПНП (менее 70), этот ведущий фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний – убийца номер один – повысился на 20 %[2964 - Smith MM, Trexler ET, Sommer AJ, et al. Unrestricted paleolithic diet is associated with unfavorable changes to blood lipids in healthy subjects. Int J Exerc Sci. 2014;7(2):128–39. Note this study has been retracted https://retractionwatch.com/2017/06/30/researcher-tangled-crossfit-loses-two-papers/]. Физические упражнения должны улучшать, а не ухудшать ситуацию.
С другой стороны, люди, придерживающиеся растительной диеты и умеренных физических нагрузок, в основном ходьбы, могут снизить уровень плохого холестерина на 20 % за 3 недели[2965 - Barnard RJ, Ugianskis EJ, Martin DA, Inkeles SB. Role of diet and exercise in the management of hyperinsulinemia and associated atherosclerotic risk factors. Am J Cardiol. 1992;69(5):440–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1736602/], в то время как палеодиета, как оказалось, «сводит на нет положительный эффект физических упражнений»[2966 - Smith MM, Trexler ET, Sommer AJ, et al. Unrestricted paleolithic diet is associated with unfavorable changes to blood lipids in healthy subjects. Int J Exerc Sci. 2014;7(2):128–39. Note this study has been retracted https://retractionwatch.com/2017/06/30/researcher-tangled-crossfit-loses-two-papers/]. Именно поэтому всем спортсменам следует увеличить в своем рационе количество растительной пищи.

Заряжающие растения
Интерес к растительному питанию среди спортсменов растет[2967 - Craddock JC, Neale EP, Peoples GE, Probst YC. Plant-based eating patterns and endurance performance: a focus on inflammation, oxidative stress and immune responses. Nutr Bull. 2020;45(2):123–32. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/nbu.12427], в том числе благодаря таким документальным фильмам, как The Game Changers[2968 - В российском прокате – «Переломный момент». – Примеч. ред.]. (Я имел честь принять участие в этом фильме в качестве научного консультанта.) Это говорит о желании не только получить долгосрочную пользу для здоровья, но и улучшить спортивные результаты и ускорить восстановление[2969 - Barnard ND, Goldman DM, Loomis JF, et al. Plant-based diets for cardiovascular safety and performance in endurance sports. Nutrients. 2019;11(1):130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634559/]. Артериодилатирующие, антиоксидантные и противовоспалительные свойства растительного питания, безусловно, могут способствовать улучшению кровотока, снижению окислительного стресса и воспаления. Действительно, было установлено, что спортсмены, употребляющие растительную пищу, имеют лучшие показатели кардиореспираторной подготовленности[2970 - Lynch HM, Wharton CM, Johnston CS. Cardiorespiratory fitness and peak torque differences between vegetarian and omnivore endurance athletes: a cross-sectional study. Nutrients. 2016;8(11):E726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27854281/] и преимущество в выносливости[2971 - Boutros GH, Landry-Duval MA, Garzon M, Karelis AD. Is a vegan diet detrimental to endurance and muscle strength? Eur J Clin Nutr. 2020;74(11):1550–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32332862/], возможно, благодаря лучшей работе сердца[2972 - Krоl W, Price S, Sliz D, et al. A vegan athlete’s heart – is it different? Morphology and function in echocardiography. Diagnostics (Basel). 2020;10(7):E477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32674452/]. (Просмотрите ролик see.nf/fitness, чтобы ознакомиться со всеми исследованиями.) Однако более важным с точки зрения общественного здравоохранения является вопрос о влиянии диеты на пригодность к тренировочным нагрузкам у неспортсменов.
Больные сахарным диабетом 2-го типа были разделены на две группы: одна использовала вегетарианскую, а другая – обычную диету с ограничением калорийности; обе выполняли программу физических упражнений. Как питание, так и физические нагрузки тщательно контролировались. Несмотря на одинаковые физические нагрузки в каждой группе, в группе вегетарианцев максимальный VO
(показатель аэробной подготовленности) увеличился на 12 %, а максимальная работоспособность – на 21 %, что значительно лучше, чем в группе невегетарианцев, у которых не было значительного улучшения ни по одному из показателей. Другими словами, результаты продемонстрировали, что растительная диета более эффективно приводит к улучшению физической формы – повышению аэробной производительности и мощности, чем обычная диета – после выполнения той же программы аэробных упражнений[2973 - Veleba J, Matoulek M, Hill M, Pelikanova T, Kahleova H. “A vegetarian vs. conventional hypocaloric diet: the effect on physical fitness in response to aerobic exercise in patients with type 2 diabetes.” A parallel randomized study. Nutrients. 2016;8(11):671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792174/].
В группе, отказавшейся от мяса, также наблюдалось ослабление депрессии[2974 - Veleba J, Matoulek M, Hill M, Pelikanova T, Kahleova H. “A vegetarian vs. conventional hypocaloric diet: the effect on physical fitness in response to aerobic exercise in patients with type 2 diabetes.” A parallel randomized study. Nutrients. 2016;8(11):671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792174/] и заметное улучшение качества жизни и настроения[2975 - Kahleova H, Hrachovinova T, Hill M, Pelikanova T. Vegetarian diet in type 2 diabetes – improvement in quality of life, mood and eating behaviour. Diabet Med. 2013;30(1):127–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050853/]. Это согласуется с результатами рандомизированных перекрестных исследований, которые показывают, что увеличение потребления насыщенных жиров может вызывать обратимые негативные изменения в работе мозга, воспаление, ухудшение настроения, снижение скорости метаболизма в состоянии покоя и, возможно, даже снижать мотивацию к физическим упражнениям[2976 - Kien CL, Bunn JY, Tompkins CL, et al. Substituting dietary monounsaturated fat for saturated fat is associated with increased daily physical activity and resting energy expenditure and with changes in mood. Am J Clin Nutr. 2013;97(4):689–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23446891/], [2977 - Dumas JA, Bunn JY, Nickerson J, et al. Dietary saturated fat and monounsaturated fat have reversible effects on brain function and the secretion of pro-inflammatory cytokines in young women. Metab Clin Exp. 2016;65(10):1582–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27621193/]. Участники исследования, придерживавшиеся диеты с высоким содержанием насыщенных жиров, стали на 12–15 % менее физически активными, чем те, кто жирами не злоупотреблял[2978 - Kien CL, Bunn JY, Tompkins CL, et al. Substituting dietary monounsaturated fat for saturated fat is associated with increased daily physical activity and resting energy expenditure and with changes in mood. Am J Clin Nutr. 2013;97(4):689–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23446891/].
По сравнению с группой, употреблявшей обычную еду и ограничивавшей калорийность, группа вегетарианцев также продемонстрировала более высокие результаты в отношении контроля массы тела, уровня сахара в крови, холестерина, чувствительности к инсулину и окислительного стресса. Обе диеты содержали одинаковое количество калорий, однако простое питание без мяса привело к потере дополнительных 3 килограммов веса, а также к уменьшению объема талии, внешнего жирового слоя и, что особенно важно, значительному снижению количества висцерального жира – наиболее опасного в метаболическом отношении глубокого жира в области живота[2979 - Kahleova H, Matoulek M, Malinska H, et al. Vegetarian diet improves insulin resistance and oxidative stress markers more than conventional diet in subjects with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2011;28(5):549–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21480966/]. Все это приятные дополнения к улучшению физической формы.

Контроль веса

За последние 40 лет количество пожилых людей с ожирением увеличилось в 3 раза[2980 - Roderka MN, Puri S, Batsis JA. Addressing obesity to promote healthy aging. Clin Geriatr Med. 2020;36(4):631–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33010899/]. Сорок три процента американцев старше 60 лет имеют не просто избыточную массу тела, а ожирение[2981 - Hales CM, Carroll MD, Fryar CD, Ogden CL. Prevalence of obesity and severe obesity among adults: United States, 2017–2018. NCHS Data Brief. 2020;(360):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32487284/]. Причина – не только в замедлении метаболизма. Скорость метаболизма в состоянии покоя (калории, которые мы сжигаем только для поддержания жизни) остается одинаковой что в двадцать, что в шестьдесят, после чего снижается примерно на 10 калорий в день в год[2982 - Pontzer H, Yamada Y, Sagayama H, et al. Daily energy expenditure through the human life course. Science. 2021;373(6556):808–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34385400/]. Так что не стоит винить свой метаболизм. Как я подробно описал в своей книге «Не сдохни на диете», вините во всем еду.
Ожирение ассоциируется с ускоренным клеточным старением, измеряемым укорочением теломер или прогрессирующим эпигенетическим старением[2983 - Tam BT, Morais JA, Santosa S. Obesity and ageing: two sides of the same coin. Obes Rev. 2020;21(4):e12991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020741/], предположительно обусловленным окислительным стрессом[2984 - Himbert C, Thompson H, Ulrich CM. Effects of intentional weight loss on markers of oxidative stress, DNA repair and telomere length – a systematic review. Obes Facts. 2017;10(6):648–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29237161/] и системным воспалением, вызванным избытком жира в организме[2985 - Bianchi VE. Weight loss is a critical factor to reduce inflammation. Clin Nutr ESPEN. 2018;28:21–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30390883/]. Оно приводит к ограничению подвижности и к ослаблению когнитивных функций[2986 - Tam BT, Morais JA, Santosa S. Obesity and ageing: two sides of the same coin. Obes Rev. 2020;21(4):e12991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020741/]. МРТ-сканирование сотен испытуемых разного возраста показало, что у людей с избыточной массой тела и ожирением уменьшен объем белого вещества мозга – до показателей, характерных для людей на 10 лет старше[2987 - Ronan L, Alexander-Bloch AF, Wagstyl K, et al. Obesity associated with increased brain age from midlife. Neurobiol Aging. 2016;47:63–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27562529/]. Метаанализ 19 исследований, в которых на протяжении 42 лет наблюдалось более полумиллиона человек, показал, что ожирение в среднем возрасте связано с 33 %-ным увеличением риска развития деменции[2988 - Albanese E, Launer LJ, Egger M, et al. Body mass index in midlife and dementia: systematic review and meta-regression analysis of 589,649 men and women followed in longitudinal studies. Alzheimers Dement (Amst). 2017;8:165–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28761927/], а повышение индекса массы тела (ИМТ) сверх 20 в возрасте 50 лет, по-видимому, приближает начало развития болезни Альцгеймера примерно на 7 месяцев[2989 - Chuang YF, An Y, Bilgel M, et al. Midlife adiposity predicts earlier onset of Alzheimer’s dementia, neuropathology and presymptomatic cerebral amyloid accumulation. Mol Psychiatry. 2016;21(7):910–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324099/]. А что касается ожирения и смертности?

Висцеральная реакция
Эпидемия ожирения может привести к тому, что мы, возможно, воспитываем первое поколение американцев, которое проживет более короткую жизнь, чем их родители[2990 - Olshansky SJ, Passaro DJ, Hershow RC, et al. A potential decline in life expectancy in the United States in the 21st century. N Engl J Med. 2005;352(11):1138–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15784668/]. Ожидается, что тенденция к сокращению продолжительности жизни будет усиливаться по мере вступления во взрослую жизнь нынешнего молодого поколения, которое повзрослело и потолстело еще раньше[2991 - Ludwig DS. Lifespan weighed down by diet. JAMA. 2016;315(21):2269–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27043490/]. По некоторым прогнозам, в ближайшие десятилетия продолжительность жизни в США может сократиться на 2–5 лет, а то и больше. Для сравнения: чудодейственное лекарство от всех форм рака добавит к средней продолжительности жизни американцев всего три с половиной года[2992 - Mann CC. Provocative study says obesity may reduce U.S. life expectancy. Science. 2005;307(5716):1716–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15774742/]. Другими словами, обращение вспять эпидемии ожирения может спасти больше жизней, чем лечение рака.
Даже умеренное увеличение веса – на 5–10 килограммов – в середине жизни может значительно снизить шансы на здоровое долголетие[2993 - Sun Q, Townsend MK, Okereke OI, Franco OH, Hu FB, Grodstein F. Adiposity and weight change in mid-life in relation to healthy survival after age 70 in women: prospective cohort study. BMJ. 2009;339:b3796. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20101015/]. При исследовании более 600 столетних долгожителей ожирением страдали менее 2 % женщин и ни один из мужчин[2994 - Santos-Lozano A, Pareja-Galeano H, Fuku N, et al. Implications of obesity in exceptional longevity. Ann Transl Med. 2016;4(20):416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27867968/]. После 40 лет ожирение может сократить продолжительность жизни на 6–7 лет[2995 - Tam BT, Morais JA, Santosa S. Obesity and ageing: two sides of the same coin. Obes Rev. 2020;21(4):e12991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020741/].
С возрастом жир на теле также имеет тенденцию перераспределяться из поверхностных жировых отложений под кожей (подкожный жир) в глубокие хранилища висцерального жира, который обволакивает внутренние органы и выпячивает живот, особенно у женщин[2996 - Pararasa C, Bailey CJ, Griffiths HR. Ageing, adipose tissue, fatty acids and inflammation. Biogerontology. 2015;16(2):235–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25367746/]. В возрасте от 25 до 65 лет женщины теряют около 6 килограммов костной и мышечной массы, при этом запасы висцерального жира увеличиваются в 4 раза. (У мужчин эти запасы обычно удваиваются[2997 - Rubin R. Postmenopausal women with a “normal” BMI might be overweight or even obese. JAMA. 2018;319(12):1185–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29516084/].) Таким образом, даже если весы в ванной не показывают увеличения веса, женщина может набирать самый худший вид жира. И при одинаковом общем содержании жира в организме или ИМТ, чем шире талия, тем короче линия жизни[2998 - Jayedi A, Soltani S, Zargar MS, Khan TA, Shab-Bidar S. Central fatness and risk of all cause mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of 72 prospective cohort studies. BMJ. 2020;370:m3324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32967840/].
Висцеральный жир – это жир-убийца. Поверхностный жир, напротив, является относительно безобидным. В журнале New England Journal of Medicine опубликовано исследование 15 женщин с ожирением до и после удаления поверхностного жира (было удалено около 9 килограммов), что привело к снижению общего количества жира в организме почти на 20 %[2999 - Klein S, Fontana L, Young VL, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004;350(25):2549–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15201411/]. Значительное улучшение показателей сахара в крови, снижение воспаления, артериального давления, холестерина и триглицеридов обычно наблюдается при потере жировой массы тела всего на 5–10 %[3000 - Blackburn G. Effect of degree of weight loss on health benefits. Obes Res. 1995;3 Suppl 2:211s-6s. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8581779/]. Но после массивной липосакции ни одно из этих преимуществ не проявилось[3001 - Klein S, Fontana L, Young VL, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004;350(25):2549–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15201411/]. Это позволяет предположить, что проблема заключается не в подкожном, а в висцеральном жире, вызывающем метаболические нарушения при ожирении. Но вредный жир легче всего сбросить! Оказывается, наш организм в первую очередь избавляется от злополучного висцерального жира[3002 - Chaston TB, Dixon JB. Factors associated with percent change in visceral versus subcutaneous abdominal fat during weight loss: findings from a systematic review. Int J Obes (Lond). 2008;32(4):619–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18180786/]. А изменение образа жизни, по-видимому, имеет одинаковую эффективность в снижении веса как у пожилых людей, так и у молодых[3003 - Haywood C, Sumithran P. Treatment of obesity in older persons – a systematic review. Obes Rev. 2019;20(4):588–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30645010/].
Тот факт, что висцеральный жир сокращает продолжительность жизни, был доказан на крысах. Его хирургическое удаление привело к значительному увеличению средней и максимальной продолжительности жизни[3004 - Muzumdar R, Allison DB, Huffman DM, et al. Visceral adipose tissue modulates mammalian longevity. Aging Cell. 2008;7(3):438–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18363902/]. А что же у людей? Те, кому была проведена бариатрическая операция по снижению веса, действительно живут значительно дольше, чем контрольные группы, сопоставимые по весу, которые такой операции не делали[3005 - Wiggins T, Guidozzi N, Welbourn R, Ahmed AR, Markar SR. Association of bariatric surgery with all-cause mortality and incidence of obesity-related disease at a population level: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2020;17(7):e1003206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32722673/] (подробности смотрите в видео see.nf/bariatric), но рандомизированных исследований, подтверждающих это, не проводилось. Однако есть рандомизированные исследования по снижению веса с использованием диеты и образа жизни.

Не все жировые калории одинаковы
Метаанализ 15 исследований, в которых мужчины и женщины наблюдались до 12 лет, показал, что потеря лишних килограммов не только снижает воспаление, артериальное давление и уровень сахара в крови, но и продлевает жизнь, уменьшая риск преждевременной смерти примерно на 15 %[3006 - Kritchevsky SB, Beavers KM, Miller ME, et al. Intentional weight loss and all-cause mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One. 2015;10(3):e0121993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25794148/]. Так какая же диета для похудения самая лучшая?
В медицинской литературе встречаются данные о том, что наибольшую потерю веса дает цельная растительная диета. Исследования проводились в течение 6 и 12 месяцев; эта диета сравнивалась с любой другой диетой; калории не ограничивались и физические нагрузки не предписывались[3007 - Wright N, Wilson L, Smith M, Duncan B, McHugh P. The BROAD study: a randomised controlled trial using a whole food plant-based diet in the community for obesity, ischaemic heart disease or diabetes. Nutr Diabetes. 2017;7(3):e256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28319109/]. Одной из причин этого может быть более низкое потребление жиров. Люди в группе с низкожировой растительной диетой естественным образом потребляли примерно на 600 калорий в день меньше, чем те, кто следовал высокожировой кетогенной диете. Это привело к значительной потере жира и сохранению мышечной массы; у участников кетогенной диеты наблюдался противоположный эффект: у них не было значительной потери жира, но произошло снижение мышечной массы, поскольку их организм, как оказалось, питался собственным белком (хотя они и потребляли больше белка)[3008 - Hall KD, Guo J, Courville AB, et al. Effect of a plant-based, low-fat diet versus an animal-based, ketogenic diet on ad libitum energy intake. Nat Med. 2021;27(2):344–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33479499/].
Однако не все жиры одинаковы.
В книге «Не сдохни на диете» я развенчиваю миф о том, что «калория – она всегда калория». Калории из одного источника не всегда так же жирны, как калории из другого. Если, например, потреблять примерно одинаковое количество калорий и жиров, но заменить мясо и сливочное масло орехами, авокадо и оливковым маслом, то всего за месяц можно потерять почти 3 килограмма жира[3009 - Piers LS, Walker KZ, Stoney RM, Soares MJ, O’Dea K. Substitution of saturated with monounsaturated fat in a 4-week diet affects body weight and composition of overweight and obese men. Br J Nutr. 2003;90(3):717–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13129479/]. Насыщенные жиры также могут вызывать вдвое большее накопление висцерального жира по сравнению с тем же количеством других жиров[3010 - Rosqvist F, Iggman D, Kullberg J, et al. Overfeeding polyunsaturated and saturated fat causes distinct effects on liver and visceral fat accumulation in humans. Diabetes. 2014;63(7):2356–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24550191/]. Почему? Одна из причин, по которой насыщенные жиры могут быть «более жирными», заключается в том, что они с большей вероятностью будут сразу откладываться, а не сжигаться. Например, олеиновая кислота, основной мононенасыщенный жир, содержащийся в орехах, авокадо и оливках, сжигается примерно на 20 % быстрее, чем пальмитиновая кислота[3011 - Krishnan S, Cooper JA. Effect of dietary fatty acid composition on substrate utilization and body weight maintenance in humans. Eur J Nutr. 2014;53(3):691–710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24363161/], которая поступает в основном из мяса и молочных продуктов и является преобладающим насыщенным жиром в американском рационе[3012 - Jonnalagadda SS, Egan SK, Heimbach JT, et al. Fatty acid consumption pattern of Americans: 1987–1988 USDA Nationwide Food Consumption Survey. Nutr Res. 1995;15(12):1767–81. https://agris.fao.org/agris-search/search.do?recordID=US19970167025]. Более того, можно капнуть пальмитиновую кислоту на мышечные клетки в чашке Петри и увидеть подавление утилизации жиров[3013 - Pimenta AS, Gaidhu MP, Habib S, et al. Prolonged exposure to palmitate impairs fatty acid oxidation despite activation of AMP-activated protein kinase in skeletal muscle cells. J Cell Physiol. 2008;217(2):478–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18561258/].
О других причинах, по которым здоровое питание может быть столь эффективным для снижения веса, читайте в книге «Не сдохни на диете».

Бурый против белого
При рождении мы, мокрые и скользкие, выходим из материнской утробы с температурой 37 °C прямо в помещение с комнатной температурой. Для поддержания тепла около 150 миллионов лет назад у нас появился уникальный орган – бурая жировая ткань, или сокращенно БЖТ, которая позволяет теплокровным млекопитающим поддерживать высокую температуру тела[3014 - Chen YC, Cypess AM, Chen YC, et al. Measurement of human brown adipose tissue volume and activity using anatomic MR imaging and functional MR imaging. J Nucl Med. 2013;54(9):1584–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23868958/]. БЖТ вырабатывает тепло, расходуя жировые калории в ответ на воздействие холода. Белый жир хранится на животе, а бурый жир, расположенный в груди, сжигает жир. Активация БЖТ является не только потенциальным средством замедления возрастного снижения скорости метаболизма, но и может играть роль в увеличении продолжительности жизни[3015 - Darcy J, Tseng YH. ComBATing aging – does increased brown adipose tissue activity confer longevity? GeroScience. 2019;41(3):285–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230192/].
Активность БЖТ, по-видимому, выше у долгоживущих животных и снижается у тех, чья жизнь коротка[3016 - Darcy J, Tseng YH. ComBATing aging – does increased brown adipose tissue activity confer longevity? GeroScience. 2019;41(3):285–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230192/]. Было обнаружено, что ген, увеличивающий продолжительность жизни у мышей, повышает активность БЖТ[3017 - Ortega-Molina A, Efeyan A, Lopez-Guadamillas E, et al. Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity. Cell Metab. 2012;15(3):382–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22405073/]. Эксперименты на животных по хирургическому удалению и пересадке бурого жира подтвердили роль БЖТ в здоровом старении, по крайней мере у мышей[3018 - Vatner DE, Zhang J, Oydanich M, et al. Enhanced longevity and metabolism by brown adipose tissue with disruption of the regulator of G protein signaling 14. Aging Cell. 2018;17(4):e12751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29654651/]. Если то же самое справедливо и для человека, то это поможет объяснить, почему женщины живут дольше мужчин: у женщин на протяжении всей жизни откладывается больше БЖТ[3019 - Hoffman JM, Valencak TG. Sex differences and aging: is there a role of brown adipose tissue? Mol Cell Endocrinol. 2021;531:111310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33989715/]. Активация БЖТ усиливает секрецию гормона голодания и долголетия FGF21 (см. главу «Ограничение белка»), но, к сожалению, с возрастом активность БЖТ снижается[3020 - Dong M, Lin J, Lim W, Jin W, Lee HJ. Role of brown adipose tissue in metabolic syndrome, aging, and cancer cachexia. Front Med. 2018;12(2):130–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29119382/]. У людей моложе 40 лет активность БЖТ, стимулированная холодом, может достигать 100 %, а у пожилых людей она может снижаться до 10 %[3021 - Rogers NH. Brown adipose tissue during puberty and with aging. Ann Med. 2015;47(2):142–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24888388/].
Однако вы не должны оставаться в стороне. Как я описываю в книге «Не сдохни на диете», существуют пищевые компоненты, способные усиливать активацию БЖТ. Например, это могут сделать соединения перца чили, которые были протестированы на людях в возрасте до 64 лет[3022 - Fuse S, Endo T, Tanaka R, et al. Effects of capsinoid intake on brown adipose tissue vascular density and resting energy expenditure in healthy, middle-aged adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrients. 2020;12(9):E2676. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32887379/]. Дозировка: целый сырой перец халапеньо или половина чайной ложки порошка красного перца в день[3023 - Smeets AJ, Janssens PL, Westerterp-Plantenga MS. Addition of capsaicin and exchange of carbohydrate with protein counteract energy intake restriction effects on fullness and energy expenditure. J Nutr. 2013;143(4):442–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23406619/]. Чтобы уменьшить остроту, мелко нарежьте халапеньо или добавьте красный перец в суп или в овощной смузи из цельных продуктов, о котором я рассказываю в одном из своих кулинарных видео на сайте NutritionFacts.org. В качестве альтернативы можно использовать молотый имбирь. Он способствует снижению веса (возможно, за счет активации БЖТ[3024 - Sugita J, Yoneshiro T, Hatano T, et al. Grains of paradise (Aframomum melegueta) extract activates brown adipose tissue and increases whole-body energy expenditure in men. Br J Nutr. 2013;110(4):733–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23308394/]) – достаточно одной чайной ложки в день[3025 - Maharlouei N, Tabrizi R, Lankarani KB, et al. The effects of ginger intake on weight loss and metabolic profiles among overweight and obese subjects: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018:1–14.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29393665/], ее можно просто размешать в горячей воде и приготовить имбирный чай.

Каков идеальный вес для долголетия?
Надеюсь, я уже убедил вас в том, что ожирение несет смертельную угрозу. Если вернуться на полвека назад, когда ожирение еще не стало обыденностью, и почитать медицинскую литературу, то описания будут мрачными: «Ожирение всегда трагично, а его опасность ужасающа»[3026 - Pellagra: secondary to antiobesity diet. Postgrad Med. 1955;17(3):37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14371224/]. Но дело не только в ожирении. Из 4 миллионов смертей, ежегодно объясняемых избытком жира в организме, почти 40 % жертв имеют просто избыточный вес, а не ожирение[3027 - Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma BS, et al. Correspondence: health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017;377(1):13–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28604169/].
А как же так называемый парадокс ожирения – доказательства того, что люди с избыточным весом живут дольше? Объединение ученых The Global BMI Mortality Collaboration разрушило этот миф, используя данные более чем 10 миллионов человек из сотен исследований, проведенных в десятках стран мира[3028 - Berrigan D, Troiano RP, Graubard BI. BMI and mortality: the limits of epidemiological evidence. Lancet. 2016;388(10046):734–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27423263/]. (Подробности смотрите в видео see.nf/paradox.) Итак, каков же оптимальный индекс массы тела?
Крупнейшие исследования, проведенные в США[3029 - Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Cerhan JR, et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. N Engl J Med. 2010;363(23):2211–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21121834/] и во всем мире, показали, что нормальный индекс массы тела – от 20 до 25 – связан с наибольшей продолжительностью жизни[3030 - Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma BS, et al. Correspondence: health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017;377(1):13–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28604169/]. Если собрать воедино все лучшие исследования с наиболее длительным периодом наблюдения, то идеальный диапазон можно еще сузить – до ИМТ 20–22[3031 - Aune D, Sen A, Prasad M, et al. BMI and all cause mortality: systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of 230 cohort studies with 3.74 million deaths among 30.3 million participants. BMJ. 2016;353:i2156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27146380/], что составляет примерно 56–62 килограмма для человека ростом 168 сантиметров[3032 - Greger M, Stone G. How Not to Die. Flatiron Books; 2015. https://www.worldcat.org/title/946602582]. Вы можете воспользоваться таблицей, чтобы узнать, каков ваш оптимальный вес в зависимости от вашего роста.

Оптимальный вес в зависимости от роста


Сон

Я думаю, что назвать этот раздел «Делай, как я говорю, а не как я делаю», было бы более точным. (Я недавно обнаружил, что не так продуктивен, когда нахожусь в бессознательном состоянии!) На самом деле сегодня утром я подумал, что мне нужно встать и написать главу о сне! Это то, над чем я работаю.
Бытует мнение, что время, потраченное на сон, – напрасно потерянное[3033 - Rae DE, Ebrahim I, Roden LC. Sleep: a serious contender for the prevention of obesity and non-communicable diseases. JEMDSA. 2016;21(1):1–2. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/16089677.2016.1150574], но недостаточный сон связан с множеством острых и хронических заболеваний и может приводить к повышению риска смерти и болезней[3034 - Liu H, Chen A. Roles of sleep deprivation in cardiovascular dysfunctions. Life Sci. 2019;219:231–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30630005/]. Если заставить людей спать по шесть часов в сутки в течение одной недели, это приведет к изменению экспрессии более 700 генов[3035 - M?ller-Levet CS, Archer SN, Bucca G, et al. Effects of insufficient sleep on circadian rhythmicity and expression amplitude of the human blood transcriptome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(12):E1132–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23440187/]. Наиболее тяжелым последствием может быть дисфункция эндотелия[3036 - Calvin AD, Covassin N, Kremers WK, et al. Experimental sleep restriction causes endothelial dysfunction in healthy humans. J Am Heart Assoc. 2014;3(6):e001143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25424573/]. Эндотелий – это тонкий слой клеток, покрывающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов и отвечающий за правильное расслабление и расширение артерий[3037 - Kohansieh M, Makaryus AN. Sleep deficiency and deprivation leading to cardiovascular disease. Int J Hypertens. 2015;2015:615681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26495139/]. Если разделить людей на две группы по продолжительности сна: одни в течение недели будут спать по 7 часов, а другие – по пять часов, то разница всего в два часа за ночь приведет к значительному ухудшению работы артерий[3038 - Calvin AD, Covassin N, Kremers WK, et al. Experimental sleep restriction causes endothelial dysfunction in healthy humans. J Am Heart Assoc. 2014;3(6):e001143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25424573/]. Но насколько именно?
Недостаток сна – это не шутка. Масштабы ухудшения самочувствия после недели сна по пять часов ежедневно аналогичны тем, которые отмечаются у курящих людей, больных диабетом или ишемической болезнью сердца. При этом более четверти населения регулярно спит по шесть и менее часов в сутки[3039 - Krueger PM, Friedman EM. Sleep duration in the United States: a cross-sectional population-based study. Am J Epidemiol. 2009;169(9):1052–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19299406/]. Достаточно продолжительный, спокойный сон каждую ночь считается «бесспорным краеугольным камнем хорошего здоровья»[3040 - Golem DL, Martin-Biggers JT, Koenings MM, Davis KF, Byrd-Bredbenner C. An integrative review of sleep for nutrition professionals. Adv Nutr. 2014;5(6):742–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25398735/]. Однако вопрос о том, является ли связь между сном и смертностью причинно-следственной, остается спорным.

Живительный свет
В ходе работы над этим блоком, посвященным возможностям светотерапии в борьбе с бессонницей, я столкнулся с некоторыми весьма странными результатами исследований, например со статьей «Зеленый свет продлевает жизнь дрозофилы», опубликованной в журнале Experimental Gerontology. Исследователи обнаружили, что им удалось «резко» – на 24 % – увеличить продолжительность жизни плодовых мушек, выращивая их под зеленым светом[3041 - Shen J, Yang P, Luo X, et al. Green light extends Drosophila longevity. Exp Gerontol. 2021;147:111268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539986/]. И наоборот, при воздействии синего света продолжительность жизни мух резко сокращалась, причем это происходило даже у мутантов, не имевших глаз! Такие мухи вообще не могли распознать цвет света, но продолжительность их жизни значительно сокращалась. Как?
Разгадка была найдена, когда исследователи обнаружили, что эффект зеленого света, способствующий увеличению продолжительности жизни, значительно снижается, если мух кормить антибиотиками, что позволяет предположить, что в этом может быть замешана микрофлора кишечника[3042 - Shen J, Yang P, Luo X, et al. Green light extends Drosophila longevity. Exp Gerontol. 2021;147:111268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539986/].
У людей воздействие ультрафиолетового излучения на кожу может изменять микробиом кишечника, но предполагается, что это влияние витамина D[3043 - Bosman ES, Albert AY, Lui H, Dutz JP, Vallance BA. Skin exposure to narrow band ultraviolet (UVB) light modulates the human intestinal microbiome. Front Microbiol. 2019;10:2410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31708890/]. Логично предположить, что мухи могут «питаться» зеленым цветом, преобладающим в их естественной среде[3044 - Shen J, Yang P, Luo X, et al. Green light extends Drosophila longevity. Exp Gerontol. 2021;147:111268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539986/]. На сайте NutritionFacts.org есть видеоролики о благотворном влиянии «лесных ванн» на человека, хотя, по-видимому, оно связано не с цветом леса, а с ароматическими соединениями, такими как пинен, которые выделяют деревья[3045 - Li Q, Kobayashi M, Wakayama Y, et al. Effect of phytoncide from trees on human natural killer cell function. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009;22(4):951–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20074458/].
Чтобы у вас не возникло соблазна заказать зеленые лампы, учтите: у крыс зеленый свет (но не красный или синий) вызывает непереносимость глюкозы, что означает повышение уровня сахара в крови[3046 - Opperhuizen AL, Stenvers DJ, Jansen RD, Foppen E, Fliers E, Kalsbeek A. Light at night acutely impairs glucose tolerance in a time-, intensity- and wavelength-dependent manner in rats. Diabetologia. 2017;60(7):1333–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374068/].

Cон – это важно
За всю историю наблюдений были проведены десятки проспективных исследований взаимосвязи продолжительности сна и смертности. Наиболее распространенным результатом является отсутствие какой-либо связи. Второй по частоте вывод – связь между преждевременной смертью и слишком высокой продолжительностью сна, обычно превышающей девять часов за ночь. Четверть результатов подтверждает U-образный эффект, когда те, кто не высыпается (обычно менее шести или семи часов) или спит слишком много (более девяти часов), умирают чаще, чем те, кто находится в оптимальной зоне, имея около семи-восьми часов сна. В 5 % случаев риск смерти был выше только у тех, кто не высыпался[3047 - Kurina LM, McClintock MK, Chen JH, Waite LJ, Thisted RA, Lauderdale DS. Sleep duration and all-cause mortality: a critical review of measurement and associations. Ann Epidemiol. 2013;23(6):361–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23622956/]. Неудивительно, что метаанализ, проведенный в 2020 году, пришел к выводу: лишь одна характеристика сна может повышать риск смерти пожилых мужчин и женщин: ее высокая продолжительность, более восьми часов[3048 - He M, Deng X, Zhu Y, Huan L, Niu W. The relationship between sleep duration and all-cause mortality in the older people: an updated and dose-response meta-analysis. BMC Public Health. 2020;20(1):1179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32723316/].
Семи часов сна за ночь может показаться недостаточно, но на самом деле это естественная норма для нашего вида. Ученые исследовали три доиндустриальных общества, изолированных друг от друга на двух континентах, и обнаружили удивительное сходство. Несмотря на отсутствие электрического освещения и электронных устройств, они обычно ложились спать примерно через три часа после захода солнца, а вставали перед рассветом, получая шесть с половиной часов сна из примерно семи с половиной часов в «постели»[3049 - Yetish G, Kaplan H, Gurven M, et al. Natural sleep and its seasonal variations in three pre-industrial societies. Curr Biol. 2015;25(21):2862–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26480842/]. Даже в тех исследованиях, где риск наблюдался на обоих концах спектра продолжительности сна, как правило, он был выше там, где сон длился дольше[3050 - Shen X, Wu Y, Zhang D. Nighttime sleep duration, 24-hour sleep duration and risk of all-cause mortality among adults: a meta-analysis of prospective cohort studies. Sci Rep. 2016;6:21480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26900147/].
Механизм, который делает избыток сна вредным, остается неустановленным, поэтому причинно-следственная связь между сном по восемь и более часов в сутки и повышенным риском смерти и заболеваний некоторыми отвергается как неправдоподобная[3051 - Garc?a-Perdomo HA, Zapata-Copete J, Rojas-Cerоn CA. Sleep duration and risk of all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis. Epidemiol Psychiatr Sci. 2018;Jul 30:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30058510/]. Может быть, это обратная причинно-следственная связь: например, болезнь приводит к увеличению времени, проведенного в постели, а не наоборот? Может быть, дело в сбивающих факторах, таких как статус занятости[3052 - Knutson KL, Turek FW. The U-shaped association between sleep and health: the 2 peaks do not mean the same thing. Sleep. 2006;29(7):878–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16895253/]? В конце концов, кто может быть более склонен к ночному отдыху? Те, у кого нет работы. Люди, долго спящие (не менее девяти часов за ночь), чаще ведут малоподвижный образ жизни, страдают ожирением, депрессией, диабетом, не состоят в браке, а также имеют целый ряд заболеваний, которые могут мешать выявлению связи между смертностью и долгим сном[3053 - Grandner MA, Drummond SPA. Who are the long sleepers? Towards an understanding of the mortality relationship. Sleep Med Rev. 2007;11(5):341–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17625932/]. В исследованиях учитывались социально-экономический статус и состояние здоровья, но все проконтролировать сложно[3054 - Kurina LM, McClintock MK, Chen JH, Waite LJ, Thisted RA, Lauderdale DS. Sleep duration and all-cause mortality: a critical review of measurement and associations. Ann Epidemiol. 2013;23(6):361–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23622956/]. Итог? Для взрослых в возрасте 65 лет и старше National Sleep Foundation (Национальный фонд сна) рекомендует спать семь-восемь часов в сутки[3055 - Hirshkowitz M, Whiton K, Albert SM, et al. National Sleep Foundation’s sleep time duration recommendations: methodology and results summary. Sleep Health. 2015;1(1):40–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29073412/], что снижает риск развития старческой астении[3056 - Pourmotabbed A, Boozari B, Babaei A, et al. Sleep and frailty risk: a systematic review and meta-analysis. Sleep Breath. 2020;24(3):1187–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32215833/] и возрастной потери мышечной массы[3057 - Pourmotabbed A, Ghaedi E, Babaei A, et al. Sleep duration and sarcopenia risk: a systematic review and dose-response meta-analysis. Sleep Breath. 2020;24(4):1267–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31832982/].

Как высыпаться
Тем, кто страдает апноэ во сне – распространенным следствием ожирения, мешающим спать, – полезно использовать Сипап-аппараты: они создают постоянное положительное давление в дыхательных путях, тем самым устраняя основную причину храпа[3058 - Schwarz EI, Puhan MA, Schlatzer C, Stradling JR, Kohler M. Effect of CPAP therapy on endothelial function in obstructive sleep apnoea: a systematic review and meta-analysis. Respirology. 2015;20(6):889–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26073295/]. Но что делать, если это не ваша проблема, но вы испытываете трудности с засыпанием? Ознакомьтесь с моими четырьмя правилами подготовки и гигиены сна в ролике see.nf/sleeprules. Они включают в себя методы когнитивно-поведенческой терапии[3059 - Bjorvatn B, Fiske E, Pallesen S. A self-help book is better than sleep hygiene advice for insomnia: a randomized controlled comparative study. Scand J Psychol. 2011;52(6):580–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21790620/] наряду с регулированием дозы и времени физических упражнений, кофеина, никотина и алкоголя, а также способы создания оптимального режима сна и условий для сна.

Риск без награды
Существует распространенное заблуждение, что пожилым людям требуется меньше сна[3060 - Ancoli-Israel S. Sleep problems in older adults: putting myths to bed. Geriatrics. 1997;52(1):20–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9003201/]. На самом деле с возрастом спать становится все труднее. Симптомы бессонницы усиливаются, причем у взрослых в возрасте 65 лет и старше их распространенность приближается к 50 %, а частота ремиссий за 3 года достигает 50 %[3061 - Miner B, Kryger MH. Sleep in the aging population. Sleep Med Clin. 2017;12(1):31–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28159095/]. К счастью, симптомы бессонницы не коррелируют с риском смертности, хотя отчасти это может быть связано с тем, что большинство людей с диагнозом «бессонница» в действительности спят более шести часов сна за ночь, когда их сон измеряется объективными методами[3062 - Lovato N, Lack L. Insomnia and mortality: a meta-analysis. Sleep Med Rev. 2019;43:71–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30529432/]. По данным близнецовых исследований, наследуемость бессонницы составляет 40 %, то есть на наши гены приходится менее половины риска развития бессонницы[3063 - Barclay NL, Kocevska D, Bramer WM, Van Someren EJW, Gehrman P. The heritability of insomnia: a meta-analysis of twin studies. Genes Brain Behav. 2021;20(4):e12717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33222383/]. Что мы можем сделать, чтобы уменьшить ту часть риска, которую способны контролировать?
Снотворные средства – не лучший вариант. Гипнотики – это класс снотворных препаратов[3064 - Machado FV, Louzada LL, Cross NE, Camargos EF, Dang-Vu TT, Nоbrega OT. More than a quarter century of the most prescribed sleeping pill: systematic review of zolpidem use by older adults. Exp Gerontol. 2020;136:110962. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32360985/]. Оказалось, что риск преждевременной смерти у людей, которым назначают их – даже половину дозы, – более чем в 3 раза выше, чем у тех, кто не получает никаких препаратов[3065 - Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Hypnotics’ association with mortality or cancer: a matched cohort study. BMJ Open. 2012;2(1):1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22371848/]. Такие препараты принимает 10 % взрослого населения[3066 - Baber R. Climacteric commentaries. Better sleep but higher mortality risk. Climacteric. 2012;15(4):401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950121/], так что если эти таблетки действительно убивают людей, то это означает, что они могут быть причиной шестизначного числа смертей в год[3067 - Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Hypnotics’ association with mortality or cancer: a matched cohort study. BMJ Open. 2012;2(1):1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22371848/]. Неудивительно, что производитель гипнотиков поставил под сомнение результаты исследования[3068 - Rabin RC. New worries about sleeping pills. The New York Times: Well. https://well.blogs.nytimes.com/2012/03/12/new-worries-about-sleeping-pills. Published March 12, 2012. Accessed April 17, 2019.; https://well.blogs.nytimes.com/2012/03/12/new-worries-about-sleeping-pills], но оно не было единственным. Два десятка исследований выявили значительную связь между снотворными препаратами и преждевременной смертью[3069 - Kripke DF. Mortality risk of hypnotics: strengths and limits of evidence. Drug Saf. 2016;39(2):93–107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26563222/]. В ответ на критику за «распространение информации о высоком риске смерти от широко используемых лекарств, повышающей тревожность населения»[3070 - Bianchi MT, Thomas RJ, Ellenbogen JM. Hypnotics and mortality risk. J Clin Sleep Med. 2012;8(4):351–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22893762/] главный исследователь Scripps Clinic Sleep Center (Центра сна клиники Скриппса) ответил следующее: «Мы не можем скрывать риски, даже если они могут напугать пациентов и заставить их отказаться от приема гипнотиков. Пациенты имеют право знать»[3071 - Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Do no harm: not even to some degree. J Clin Sleep Med. 2012;8(4):353–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22893763/].
Мы также имеем право знать, что лекарства могут и не работать. Наиболее авторитетный метаанализ пришел к выводу, что гипнотики не увеличивают общее время сна[3072 - Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siriwardena AN. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ. 2012;345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23248080/]. Как такое может быть? Мои пациенты рассказывали мне, насколько лучше они стали спать. Оказывается, люди только думают, что спят лучше. Хоть они и сообщали, что гипнотики дают им дополнительные полчаса сна, объективные измерения говорят о том, что они вовсе не стали спать значительно больше[3073 - Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, et al. The efficacy and safety of drug treatments for chronic insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs. J Gen Intern Med. 2007;22(9):1335–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17619935/]. Субъективное ощущение, что после приема таблетки вы спите лучше, объясняется амнезирующими свойствами препарата, то есть гипнотики могут стереть воспоминания о том, как плохо вы спали[3074 - Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Do no harm: not even to some degree. J Clin Sleep Med. 2012;08(04):353–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22893763/]. Американская академия медицины сна не рекомендует использовать эти препараты в качестве основного лечения хронической бессонницы[3075 - Matheson E, Hainer BL. Insomnia: pharmacologic therapy. Am Fam Physician. 2017;96(1):29–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28671376/].

Погрузитесь в воду
Прием пищи поздно вечером не только способствует набору веса, о чем я рассказываю в книге «Не сдохни на диете», но и может помешать заснуть. Обычно перед сном происходит снижение температуры тела[3076 - Brown RF, Thorsteinsson EB, Smithson M, Birmingham CL, Aljarallah H, Nolan C. Can body temperature dysregulation explain the co-occurrence between overweight/obesity, sleep impairment, late-night eating, and a sedentary lifestyle? Eat Weight Disord. 2017;22(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28929462/], что является одним из сигналов о том, что пора спать, но поздний прием пищи может помешать этому. Не будет ли в таком случае прием горячего душа контрпродуктивным? Нет. Как только вы выходите из ванны, быстрое снижение температуры кожи может усилить естественное ночное снижение и улучшить ваш сон[3077 - Brown RF, Thorsteinsson EB, Smithson M, Birmingham CL, Aljarallah H, Nolan C. Can body temperature dysregulation explain the co-occurrence between overweight/obesity, sleep impairment, late-night eating, and a sedentary lifestyle? Eat Weight Disord. 2017;22(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28929462/]. Простая теплая ножная ванночка может помочь вам заснуть примерно на пятнадцать минут быстрее[3078 - Sung EJ, Tochihara Y. Effects of bathing and hot footbath on sleep in winter. J Physiol Anthropol Appl Human Sci. 2000;19(1):21–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10979246/].
Теплую воду называют «безопасным, простым и нефармакологическим методом улучшения качества сна»[3079 - Aghamohammadi V, Salmani R, Ivanbagha R, Effati-Daryani F, Nasiri K. Footbath as a safe, simple, and non-pharmacological method to improve sleep quality of menopausal women. Res Nurs Health. 2020;43(6):621–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33112004/]. Метаанализ исследований показал, что теплый душ, ножная или полноценная ванна в течение всего десяти минут за 1–2 часа до сна помогают людям быстрее засыпать и лучше спать[3080 - Haghayegh S, Khoshnevis S, Smolensky MH, Diller KR, Castriotta RJ. Before-bedtime passive body heating by warm shower or bath to improve sleep: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2019;46:124–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31102877/].
Кровеносные сосуды, соединяющие артерии и вены на ладонях и подошвах ног, расширяются под воздействием теплой воды, усиливая передачу тепла от тела к рукам и ногам, где оно эффективнее расходуется, что снижает общую температуры тела и вызывает сон[3081 - Haghayegh S, Khoshnevis S, Smolensky MH, Diller KR, Castriotta RJ. Before-bedtime passive body heating by warm shower or bath to improve sleep: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2019;46:124–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31102877/]. У пожилых людей температурная реакция ослаблена, что, возможно, объясняет некоторые возрастные трудности со сном, и это потенциально делает меры по усилению кровообращения в руках и ногах еще более важными[3082 - Liao WC, Wang L, Kuo CP, Lo C, Chiu MJ, Ting H. Effect of a warm footbath before bedtime on body temperature and sleep in older adults with good and poor sleep: an experimental crossover trial. Int J Nurs Stud. 2013;50(12):1607–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23669188/].
Есть ли способ сделать это, не замочив ног? Можно приложить к ногам бутылку с горячей водой[3083 - Kr?uchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Warm feet promote the rapid onset of sleep. Nature. 1999;401(6748):36–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10485703/]. А если просто надеть теплые носки? Исследование, в котором молодые люди надевали носки за час до сна, показало, что это субъективно не улучшило качество сна. Однако объективно они спали примерно на полчаса больше, чем без носков, благодаря тому что быстрее засыпали и реже просыпались в течение ночи[3084 - Ko Y, Lee JY. Effects of feet warming using bed socks on sleep quality and thermoregulatory responses in a cool environment. J Physiol Anthropol. 2018;37(1):13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29699592/].

Мелатонин и долголетие
Некоторые эксперты рекомендуют мелатонин – гормон, выделяемый шишковидной железой, расположенной в центре головы, между двумя полушариями, – для лечения бессонницы у пожилых людей[3085 - Matheson E, Hainer BL. Insomnia: pharmacologic therapy. Am Fam Physician. 2017;96(1):29–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28671376/]. The World Sleep Society (Всемирное общество сна) не согласно с этим мнением и считает это средство низкоэффективным[3086 - Morin CM, Inoue Y, Kushida C, et al. Endorsement of European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia by the World Sleep Society. Sleep Med. 2021;81:124–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33667998/]. Субъективно люди отмечают, что при приеме мелатонина они лучше спят[3087 - Fatemeh G, Sajjad M, Niloufar R, Neda S, Leila S, Khadijeh M. Effect of melatonin supplementation on sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Neurol. 2022;269(1):205–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33417003/], хотя объективно метаанализ исследований показал, что мелатонин помогает заснуть лишь на четыре минуты быстрее и увеличивает общую продолжительность сна на примерно на тринадцать минут[3088 - Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev. 2005;9(1):41–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15649737/]. Были обнаружены и вредные примеси[3089 - Williamson B, Tomlinson A, Naylor S, Gleich G. Contaminants in commercial preparations of melatonin. Mayo Clin Proc. 1997;72(11):1094–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9374988/] (see.nf/melatoninsupplements), хотя есть и естественные источники в рационе (see.nf/melatoninfoods). Меня больше заинтриговали его предполагаемые антивозрастные свойства, но, как я описываю в видео see.nf/melatoninaging, данные по этому вопросу разнятся[3090 - Poeggeler B. Melatonin, aging, and age-related diseases: perspectives for prevention, intervention, and therapy. Endocrine. 2005;27(2):201–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16217133/]. Например, у крыс мелатонин значительно повышал выживаемость, но и лекарство, блокирующее мелатонин, тоже[3091 - Oaknin-Bendahan S, Anis Y, Nir I, Zisapel N. Effects of long-term administration of melatonin and a putative antagonist on the ageing rat. Neuroreport. 1995;6(5):785–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7605949/]!

Травяные средства для сна?
Валериана – одна из наиболее изученных трав для сна[3092 - Kim J, Lee SL, Kang I, et al. Natural products from single plants as sleep aids: a systematic review. J Med Food. 2018;21(5):433–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29356580/]. Однако большинство исследований, включая все последние, наиболее методологически обоснованные, не выявили существенного преимущества перед плацебо[3093 - Taibi DM, Landis CA, Petry H, Vitiello MV. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Med Rev. 2007;11(3):209–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17517355/]. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что вербена лимонная может помочь пациентам с бессонницей, по крайней мере субъективно[3094 - Afrasiabian F, Ardakani MM, Rahmani K, et al. Aloysia citriodora Palau (lemon verbena) for insomnia patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of efficacy and safety. Phytother Res. 2019;33(2):350–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30450627/], а ромашка – нет[3095 - Zick SM, Wright BD, Sen A, Arnedt JT. Preliminary examination of the efficacy and safety of a standardized chamomile extract for chronic primary insomnia: a randomized placebo-controlled pilot study. BMC Complement Altern Med. 2011;11:78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21939549/]. Однако, согласно метаанализу пяти исследований, ромашка может улучшать субъективное качество сна у людей, не страдающих бессонницей[3096 - Hieu TH, Dibas M, Dila KAS, et al. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized trials and quasi-randomized trials. Phytother Res. 2019;33(6):1604–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31006899/].

Не ешьте рыбу перед сном
Что касается питания, то низкое потребление клетчатки и высокое – насыщенных жиров и сахара ассоциируется с более поверхностным и менее восстанавливающим сном[3097 - St-Onge MP, Roberts A, Shechter A, Choudhury AR. Fiber and saturated fat are associated with sleep arousals and slow wave sleep. J Clin Sleep Med. 2016;12(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26156950/]. Мясная диета связана с дремотой, которая, как предполагается, является косвенным признаком сонливости[3098 - Grandner MA, Kripke DF, Naidoo N, Langer RD. Relationships among dietary nutrients and subjective sleep, objective sleep, and napping in women. Sleep Med. 2010;11(2):180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20005774/]. Возможно, бессонница – это побочный эффект низкоуглеводных и кетогенных диет[3099 - McClernon FJ, Yancy WS, Eberstein JA, Atkins RC, Westman EC. The effects of a low-carbohydrate ketogenic diet and a low-fat diet on mood, hunger, and other self-reported symptoms. Obesity (Silver Spring). 2007;15(1):182–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17228046/]. Даже после снижения веса более высокое потребление мяса, по-видимому, удваивает вероятность храпа, а каждая ежедневная порция мяса на 60 % ухудшает качество и количество сна у пожилых людей. В этом повинно как красное мясо, так и птица[3100 - Lana A, Struijk EA, Arias-Fernandez L, et al. Habitual meat consumption and changes in sleep duration and quality in older adults. Aging Dis. 2019;10(2):267–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31011478/]. При этом не было обнаружено существенных различий в объективных показателях сна у тех, кто ел рыбу или курицу, свинину и говядину[3101 - Hansen AL, Dahl L, Olson G, et al. Fish consumption, sleep, daily functioning, and heart rate variability. J Clin Sleep Med. 2014;10(5):567–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24812543/].
Исследователи предположили, что содержащиеся в мясе аминокислоты, например метионин, конкурируют с триптофаном, который является прекурсором мелатонина и «гормона счастья» серотонина, за возможность доставки в мозг[3102 - Lana A, Struijk EA, Arias-Fernandez L, et al. Habitual meat consumption and changes in sleep duration and quality in older adults. Aging Dis. 2019;10(2):267–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31011478/], [3103 - Wurtman RJ, Wurtman JJ, Regan MM, McDermott JM, Tsay RH, Breu JJ. Effects of normal meals rich in carbohydrates or proteins on plasma tryptophan and tyrosine ratios. Am J Clin Nutr. 2003;77(1):128–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12499331/]. Это может объяснить, почему ограничение рыбы, птицы и красного мяса улучшило настроение участников эксперимента в течение 2 недель[3104 - Beezhold BL, Johnston CS. Restriction of meat, fish, and poultry in omnivores improves mood: a pilot randomized controlled trial. Nutr J. 2012;11:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22333737/]. С другой стороны, растительные белки содержат относительно меньше метионина, что, возможно, объясняет, почему в исследовании тысяч людей, прошедших через растительную адвентистскую программу CHIP (Coronary Health Improvement Project), у них было отмечено более чем 50 %-ное снижение числа случаев бессонницы и беспокойного сна, а также уменьшение количества легких эмоциональных расстройств и чувства страха или депрессии в течение 4 недель[3105 - Merrill RM, Aldana SG, Greenlaw RL, Diehl HA, Salberg A. The effects of an intensive lifestyle modification program on sleep and stress disorders. J Nutr Health Aging. 2007;11(3):242–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17508101/], [3106 - St-Onge MP, Crawford A, Aggarwal B. Plant-based diets: reducing cardiovascular risk by improving sleep quality? Curr Sleep Med Rep. 2018;4(1):74–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29910998/].

Салатные ночи
А могут помочь какие-нибудь овощи? Lactuca sativa – растение, которое традиционно используется для лечения бессонницы[3107 - Harsha SN, Anilakumar KR. Anxiolytic property of Lactuca sativa, effect on anxiety behaviour induced by novel food and height. Asian Pac J Trop Med. 2013;6(7):532–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23768824/]. Что это за экзотически звучащий овощ? Латук![3108 - Gonzаlex-lima F, Valedоn A, Stiehil WL. Depressant pharmacological effects of a component isolated from lettuce, Lactuca sativa. Int J Crude Drug Res. 1986;24(3):154–66. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/13880208609060893] Экстракт латука, очевидно, использовался еще во времена Римской империи для седации и индукции сна. В латуке содержится гипнотическое вещество лактуцин, из-за которого латук имеет слегка горьковатый вкус. Сон у мышей и крыс улучшает салат ромэн[3109 - Kim H-W, Suh HJ, Choi H-S, Hong K-B, Jo K. Effectiveness of the sleep enhancement by green romaine lettuce (Lactuca sativa) in a rodent model. Biol Pharm Bull. 2019;42(10):1726–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31582660/], в котором содержание лактуцина выше, чем в других салатах[3110 - Kim HD, Hong K-B, Noh DO, Suh HJ. Sleep-inducing effect of lettuce (Lactuca sativa) varieties on pentobarbital-induced sleep. Food Sci Biotechnol. 2017;26(3):807–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30263607/], но что насчет людей? Все исследования я привожу в видео see.nf/lettuce. Итог таков: в двойном слепом исследовании по улучшению качества сна четверть чайной ложки измельченных семян латука превзошла плацебо[3111 - Pour ZS, Hosseinkhani A, Asadi N, et al. Double-blind randomized placebo-controlled trial on efficacy and safety of Lactuca sativa L. seeds on pregnancy-related insomnia. J Ethnopharmacol. 2018;227:176–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30172900/].

Ссылки на источники

Управление стрессом
По мнению руководителя крупнейшего и наиболее полного в мире исследования столетних долгожителей[3112 - Thomas T. Perls, MD, MPH, FACP. Boston University School of Medicine website. https://www.bumc.bu.edu/busm/profile/thomas-perls/. Accessesd April 3, 2022.; https://www.bumc.bu.edu/busm/profile/thomas-perls/], средняя продолжительность жизни – при отказе от табака и алкоголя, регулярных физических нагрузках, вегетарианстве и эффективном управлении стрессом – должна достигать восьмидесяти с лишним лет. «Подавляющее большинство причин того, почему люди живут до шестидесяти или семидесяти лет, а не до восьмидесяти, – пишут они с коллегой, – объясняется выбором нездоровых привычек»[3113 - Sebastiani P, Perls TT. The genetics of extreme longevity: lessons from the New England Centenarian Study. Front Gene. 2012;3:277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23226160/]. Я уже говорил о диете и физических упражнениях. Насколько важна борьба со стрессом?
Американская психологическая ассоциация провела общенациональные исследования и выяснила, что большинство американцев отмечают умеренный или высокий уровень стресса[3114 - Tomiyama AJ. Stress and obesity. Annu Rev Psychol. 2019;70:703–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29927688/]. Несмотря на то что распространенность тревожных расстройств за последние несколько десятилетий не претерпела существенных изменений, уровень общего психологического стресса, по-видимому, повышается[3115 - Baxter AJ, Scott KM, Ferrari AJ, Norman RE, Vos T, Whiteford HA. Challenging the myth of an “epidemic” of common mental disorders: trends in the global prevalence of anxiety and depression between 1990 and 2010. Depress Anxiety. 2014;31(6):506–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24448889/]. Как это отражается на продолжительности жизни?
При стрессе большинство людей не только едят больше[3116 - Adam TC, Epel ES. Stress, eating and the reward system. Physiol Behav. 2007;91(4):449–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17543357/], но и тяготеют к продуктам с высоким содержанием калорий, жира и сахара[3117 - Tomiyama A. Stress and obesity. Annu Rev Psychol. 2019;70:703–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29927688/]. Например, когда участникам исследования предлагали решить словесные головоломки, те, кто находился в более стрессовой ситуации, выбирали менее полезные закуски – M&M's, а не виноград[3118 - Zellner DA, Loaiza S, Gonzalez Z, et al. Food selection changes under stress. Physiol Behav. 2006;87(4):789–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16519909/]. Не зря существует термин «утешительная еда». Переедание может быть признаком того, что нас что-то гложет.
Аналогичные экспериментальные исследования показали, что острые стрессовые состояния могут также вызывать тягу к сигаретам[3119 - Buchmann AF, Laucht M, Schmid B, Wiedemann K, Mann K, Zimmermann US. Cigarette craving increases after a psychosocial stress test and is related to cortisol stress response but not to dependence scores in daily smokers. J Psychopharmacol. 2010;24(2):247–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18957475/], увеличивать потребление алкоголя[3120 - Magrys SA, Olmstead MC. Acute stress increases voluntary consumption of alcohol in undergraduates. Alcohol Alcohol. 2015;50(2):213–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25557606/] и способствовать рецидивам при употреблении наркотиков[3121 - Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stress-induced cocaine craving and hypothalamic-pituitary-adrenal responses are predictive of cocaine relapse outcomes. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(3):324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16520439/]. Итак, когда исследования показывают, что стрессовые события в жизни, такие как смерть ребенка или супруга, связаны с сокращением продолжительности жизни[3122 - Rutters F, Pilz S, Koopman AD, et al. The association between psychosocial stress and mortality is mediated by lifestyle and chronic diseases: the Hoorn Study. Soc Sci Med. 2014;118:166–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25137635/], что в действительности виновато? Может быть, это просто сопутствующее нездоровое поведение?
Если проконтролировать эти вторичные медиаторы, то значимая связь между стрессом и смертностью, по-видимому, исчезает[3123 - Rodgers J, Cuevas AG, Williams DR, Kawachi I, Subramanian SV. The relative contributions of behavioral, biological, and psychological risk factors in the association between psychosocial stress and all-cause mortality among middle- and older-aged adults in the USA. Geroscience. 2021;43(2):655–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33511488/].

В оккупации
Наиболее яркими иллюстрациями подчиненной роли стресса в формировании образа жизни являются естественные эксперименты, поставленные в условиях лишений военного времени. В конце концов, что может быть более стрессовым, чем жизнь в условиях нацистской оккупации? Должно же было резко возрасти число сердечных приступов? Нет, исследования в оккупированных нацистами Норвегии, Финляндии[3124 - Str?m A, Jensen RA. Mortality from circulatory diseases in Norway 1940–1945. Lancet. 1951;1(6647):126–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14795790/] и блокированной Швеции показали, что число инфарктов резко упало и составило лишь одну четвертую часть от прежнего уровня[3125 - Keys A. Coronary heart disease – the global picture. Atherosclerosis. 1975;22(2):149–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1103902/]. Посмотрите ролик see.nf/worldwars, там я рассказываю, что происходит, когда такие продукты, как мясо, яйца и масло, выдаются в ограниченном количестве[3126 - Malmros H. The relation of nutrition to health; a statistical study of the effect of the war-time on arteriosclerosis https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14789502/] и нехватка продовольствия приводит к тому, что в рационе преобладают овощи с огорода[3127 - Cronkite W. Poverty and want rip Netherlands; troops say Dutch suffered hunger https://www.nytimes.com/1944/09/29/archives/poverty-and-want-rip-netherlands-troops-say-dutch-suffered-hunger.html]. В связи с нацистской оккупацией Норвегии в редакционной статье The Journal of the American Medical Association («Журнала Американской медицинской ассоциации») отмечалось: «Стресс не оказывает практически никакого действия, если в рационе мало животных жиров»[3128 - Diet and stress in vascular disease. JAMA. 1961;176(9):806–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14447689/].

Ссылки на источники

Социальные связи
Социальные связи – один из важных атрибутов «голубой зоны», который тщательно изучается на предмет его потенциальной роли в поддержании продолжительности жизни[3129 - Hitchcott PK, Fastame MC, Penna MP. More to Blue Zones than long life: positive psychological characteristics. Health Risk Soc. 2018;20(3–4):163–81. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13698575.2018.1496233]. Например, люди, состоящие в браке, имеют более низкий уровень смертности, чем одинокие[3130 - Manzoli L, Villari P, M Pirone G, Boccia A. Marital status and mortality in the elderly: a systematic review and meta-analysis. Soc Sci Med. 2007;64(1):77–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011690/]. Потеря супруга или партнера, по-видимому, повышает риск смертности как для вдовцов, так и для вдов. Однако «смерть от разбитого сердца»[3131 - Ennis J, Majid U. “Death from a broken heart”: a systematic review of the relationship between spousal bereavement and physical and physiological health outcomes. Death Stud. 2021;45(7):538–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31535594/] может быть отчасти обусловлена тем, что тяжелая утрата связана с повышенным потреблением сигарет и алкоголя[3132 - Friedmann E, Katcher AH, Lynch JJ, Thomas SA. Animal companions and one-year survival of patients after discharge from a coronary care unit. Public Health Rep. 1980;95(4):307–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6999524/]. Более высокие показатели смертности характерны для тех, кто потерял супруга в результате не только смерти, но и развода. Не состоявшие в браке, по-видимому, также подвержены более высокому риску. В большинстве исследований не было зафиксировано различий по полу, однако в большинстве из них было установлено, что риск преждевременной смерти выше у одиноких мужчин, чем у одиноких женщин[3133 - Manzoli L, Villari P, M Pirone G, Boccia A. Marital status and mortality in the elderly: a systematic review and meta-analysis. Soc Sci Med. 2007;64(1):77–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011690/].
Преимущество брака может быть следствием предвзятости отбора или сопутствующих факторов. Например, более здоровые люди чаще вступают в брак или остаются в браке, а высокий социально-экономический статус и здоровое поведение чаще наблюдаются среди состоящих в браке людей. Тем не менее исследования, в которых предпринимались попытки контролировать эти факторы, продолжают находить преимущества брака[3134 - Manzoli L, Villari P, M Pirone G, Boccia A. Marital status and mortality in the elderly: a systematic review and meta-analysis. Soc Sci Med. 2007;64(1):77–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011690/].
Социальная изоляция – объективный фактор социальной разобщенности[3135 - Holt-Lunstad J, Smith TB, Baker M, Harris T, Stephenson D. Loneliness and social isolation as risk factors for mortality: a meta-analytic review. Perspect Psychol Sci. 2015;10(2):227–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25910392/] – и субъективное чувство одиночества[3136 - Rico-Uribe LA, Caballero FF, Mart?n-Mar?a N, Cabello M, Ayuso-Mateos JL, Miret M. Association of loneliness with all-cause mortality: a meta-analysis. PLoS One. 2018;13(1):e0190033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300743/] связаны с повышенным риском преждевременной смерти. Однако этот эффект снижается, если принять во внимание побочные факторы[3137 - Shor E, Roelfs DJ. Social contact frequency and all-cause mortality: a meta-analysis and meta-regression. Soc Sci Med. 2015;128:76–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594955/], связанные с чувством одиночества: употребление табака или проблемы с алкоголем[3138 - Stickley A, Koyanagi A, Roberts B, et al. Loneliness: its correlates and association with health behaviours and outcomes in nine countries of the former Soviet Union. PLoS One. 2013;8(7):e67978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23861843/]. Кроме того, не очень понятно, что было раньше, курица или яйцо: возможно, не социальная изоляция приводила к ухудшению здоровья, а плохое состояние здоровья – к изоляции[3139 - Holt-Lunstad J, Smith TB, Baker M, Harris T, Stephenson D. Loneliness and social isolation as risk factors for mortality: a meta-analytic review. Perspect Psychol Sci. 2015;10(2):227–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25910392/].

Кто кого спасает?
А хвостатые социальные контакты считаются? Более чем в двух третях американских семей, включая мою, есть домашние животные[3140 - Kramer CK, Mehmood S, Suen RS. Dog ownership and survival: a systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019;12(10):e005554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592726/]. В работе, опубликованной в престижном журнале Science под названием «Положительная петля окситоцина и коэволюция связей между человеком и собакой», исследователи рассказали, что поглаживание собаки и обмен взглядами с ней приводит к выделению окситоцина в мозге и человека, и собаки – того же «гормона любви», который привязывает кормящих матерей к их младенцам[3141 - Nagasawa M, Mitsui S, En S, et al. Oxytocin-gaze positive loop and the coevolution of human-dog bonds. Science. 2015;348(6232):333–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25883356/].
Читая о возможных механизмах повышения выживаемости после инфаркта, я наткнулся на статью о «глубокой» реакции сердечно-сосудистой системы на поглаживание собак или лошадей. «Эта реакция обычно выражается в значительном снижении частоты сердечных сокращений и артериального давления». Я вполне мог это понять. Но следующее предложение заставило меня разочароваться: «К сожалению, у нас нет информации о физиологической реакции человека, который гладит собаку»[3142 - Friedmann E, Katcher AH, Lynch JJ, Thomas SA. Animal companions and one-year survival of patients after discharge from a coronary care unit. Public Health Rep. 1980;95(4):307–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6999524/]. Исследователи говорили о частоте сердечных сокращений и артериальном давлении животных!
К моему удивлению, исследования влияния животных-компаньонов на здоровье человека, как говорится в одном из обзоров, представляют собой «мешанину противоречивых результатов»[3143 - Herzog H. The impact of pets on human health and psychological well-being: fact, fiction, or hypothesis? Curr Dir Psychol Sci. 2011;20(4):236–9. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0963721411415220]. Все подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/pets. Вы можете себе представить, насколько обсервационные исследования изобилуют потенциальными факторами[3144 - Kazi DS. Who is rescuing whom? Dog ownership and cardiovascular health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019;12(10):e005887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592727/] и обратной причинно-следственной связью[3145 - Kazi DS. Who is rescuing whom? Dog ownership and cardiovascular health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019;12(10):e005887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592727/], а единственное интервенционное исследование, в котором действительно проверялось влияние животных-компаньонов, касалось «домашних насекомых»[3146 - Ko HJ, Youn CH, Kim SH, Kim SY. Effect of pet insects on the psychological health of community-dwelling elderly people: a single-blinded, randomized, controlled trial. Gerontology. 2016;62(2):200–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26383099/]. Тем не менее не помешает прислушаться к совету из статьи в медицинском журнале, опубликованной в 1925 году: «Лучший рецепт, который можно выписать для прогулки, – это взять с собой собаку, трость и друга»[3147 - Puterbaugh JS. The emperor’s tailors: the failure of the medical weight loss paradigm and its causal role in the obesity of America. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):557–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19383033/].

Часть III. Сохранение функций

Сохранение костей

Остеопороз (термин буквально означает «пористая кость») характеризуется снижением плотности костной ткани, чрезмерной ее потерей или сочетанием обоих факторов, что приводит к хрупкости костей[3148 - Berg J, Seyedsadjadi N, Grant R. Increased consumption of plant foods is associated with increased bone mineral density. J Nutr Health Aging. 2020;24(4):388–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242206/] и является причиной миллионов переломов в год[3149 - Gupta T, Das N, Imran S. The prevention and therapy of osteoporosis: a review on emerging trends from hormonal therapy to synthetic drugs to plant-based bioactives. J Diet Suppl. 2019;16(6):699–713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29985715/]. В целом, по оценкам специалистов, этим заболеванием страдают 200 миллионов человек во всем мире[3150 - Berg J, Seyedsadjadi N, Grant R. Increased consumption of plant foods is associated with increased bone mineral density. J Nutr Health Aging. 2020;24(4):388–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242206/].
Минеральная плотность костной ткани используется как надежный и последовательный предиктор остеопоротических переломов[3151 - Berg J, Seyedsadjadi N, Grant R. Increased consumption of plant foods is associated with increased bone mineral density. J Nutr Health Aging. 2020;24(4):388–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242206/]. Хотя норма плотности костной ткани для постановки диагноза остеопороза является произвольной[3152 - Lorentzon M, Cummings SR. Osteoporosis: the evolution of a diagnosis. J Intern Med. 2015;277(6):650–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25832448/], сегодня установлено, что это заболевание может поражать примерно одну из десяти женщин в возрасте 60 лет, две из десяти – в возрасте 70 лет, четыре из десяти – в возрасте 80 лет и шесть или семь из десяти – в возрасте 90 лет. Обычно считается, что остеопорозом страдают в основном женщины, однако одна треть переломов бедра приходится на мужчин[3153 - Gupta T, Das N, Imran S. The prevention and therapy of osteoporosis: a review on emerging trends from hormonal therapy to synthetic drugs to plant-based bioactives. J Diet Suppl. 2019;16(6):699–713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29985715/]. Например, для 50-летних белых женщин и мужчин риск остеопоротических переломов в течение жизни составляет 40 % и 13 % соответственно[3154 - Sahota O, Masud T. Osteoporosis: fact, fiction, fallacy and the future. Age Ageing. 1999;28(5):425–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10529034/].
Однако радует то, что остеопороз не неизбежен. По данным исследования, проведенного в крупнейшем в мире регистре близнецов, менее 30 % риска остеопоротических переломов передается по наследству. Исследователи пришли к выводу, что «усилия по профилактике переломов в пожилом возрасте должны быть сосредоточены на паттернах образа жизни»[3155 - Micha?lsson K, Melhus H, Ferm H, Ahlbom A, Pedersen NL. Genetic liability to fractures in the elderly. Arch Intern Med. 2005;165(16):1825–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16157825/]. Существуют огромные различия в частоте переломов бедра в разных странах мира: цифры различаются в десятки и даже в сотни раз, что позволяет предположить, что чрезмерная потеря костной массы не является неизбежным следствием старения[3156 - Kanis JA, Odеn A, McCloskey EV, et al. A systematic review of hip fracture incidence and probability of fracture worldwide. Osteoporos Int. 2012;23(9):2239–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22419370/].
Рабочая группа по профилактике заболеваний США (The U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF), независимая научная комиссия, разрабатывающая научно обоснованные рекомендации по клинической профилактике, рекомендует проводить скрининг на остеопороз (например, DXA-сканирование минеральной плотности костной ткани, также называемое DEXA) всем женщинам, начиная с 65 лет, а в постменопаузе – даже раньше, особенно тем, у кого существует повышенный риск развития этого заболевания: например, с низкой массой тела, имеющим в анамнезе перелом бедра у родителей, курящим, чрезмерно употребляющим алкоголь[3157 - Final recommendation statement: osteoporosis to prevent fractures: screening. U.S. Preventative Services Task Force website. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/osteoporosis-screening. Published June 26, 2018. Accessed March 6, 2022.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/osteoporosis-screening]. Что делать, если вам поставлен такой диагноз? И, что еще более важно, что нужно делать, чтобы диагноз не был поставлен? Прежде чем мы рассмотрим средства, предлагаемые для лечения остеопороза, давайте обсудим, что может вызывать это заболевание.

Блокаторы кислот могут быть вредны для костей
Препараты, блокирующие кислоту желудка, или ингибиторы протонного насоса, являются одними из самых популярных лекарств в мире, приносящими миллиарды долларов в год[3158 - Luo H, Fan Q, Xiao S, Chen K. Changes in proton pump inhibitor prescribing trend over the past decade and pharmacists’ effect on prescribing practice at a tertiary hospital. BMC Health Serv Res. 2018;18(1):537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29996830/]. Но за них приходится платить – и не только в кассу производителей. Как я описываю в ролике see.nf/ppi, десятки исследований, в которых приняли участие более двух миллионов человек, свидетельствуют о более высокой частоте переломов бедра среди принимающих препараты в любых дозах, как длительно, так и краткосрочно[3159 - Poly TN, Islam MM, Yang HC, Wu CC, Li YCJ. Proton pump inhibitors and risk of hip fracture: a meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int. 2019;30(1):103–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30539272/]. Этот класс препаратов обладает повышенным риском развития побочных эффектов, таких как пневмония[3160 - Xun X, Yin Q, Fu Y, He X, Dong Z. Proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: an updated meta-analysis. Ann Pharmacother. 2022;56(5):524–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34425689/], [3161 - Moayyedi P, Lewis MA. Proton pump inhibitors and dementia: deciphering the data. Am J Gastroenterol. 2017;112(12):1809–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29215629/], кишечные инфекции, почечная недостаточность[3162 - Vengrus CS, Delfino VD, Bignardi PR. Proton pump inhibitors use and risk of chronic kidney disease and end-stage renal disease. Minerva Urol Nephrol. 2021;73(4):462–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769018/], [3163 - D’Silva KM, Mehta R, Mitchell M, et al. Proton pump inhibitor use and risk for recurrent Clostridioides difficile infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2021;27(5):697–703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33465501/], рак желудка[3164 - Salvo EM, Ferko NC, Cash SB, Gonzalez A, Kahrilas PJ. Umbrella review of 42 systematic reviews with meta-analyses: the safety of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2021;54(2):129–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34114655/], сердечно-сосудистые заболевания[3165 - Sun S, Cui Z, Zhou M, et al. Proton pump inhibitor monotherapy and the risk of cardiovascular events in patients with gastro-esophageal reflux disease: a meta-analysis. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(2):e12926. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577963/] и преждевременная смерть[3166 - Ben-Eltriki M, Green CJ, Maclure M, Musini V, Bassett KL, Wright JM. Do proton pump inhibitors increase mortality? A systematic review and in-depth analysis of the evidence. Pharmacol Res Perspect. 2020;8(5):e00651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32996701/], Более того, тому, кто начал принимать эти препараты, бывает трудно остановиться из-за симптомов синдрома отмены[3167 - Safer DJ. Overprescribed medications for US adults: four major examples. J Clin Med Res. 2019;11(9):617–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31523334/]. И как я рассказываю в видеоролике, ирония заключается в том, что большинство людей, принимающих эти препараты, вообще не должны их принимать[3168 - Safer DJ. Overprescribed medications for US adults: four major examples. J Clin Med Res. 2019;11(9):617–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31523334/].
Чтобы справиться с кислотным рефлюксом без лекарств, рекомендуется снизить вес[3169 - Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H, Lagergren J. Lifestyle intervention in gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(2):175–82.e1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25956834/], отказаться от курения[3170 - Andrici J, Cox MR, Eslick GD. Cigarette smoking and the risk of Barrett’s esophagus: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(8):1258–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23611750/], избегать жирной пищи[3171 - Fan WJ, Hou YT, Sun XH, et al. Effect of high-fat, standard, and functional food meals on esophageal and gastric pH in patients with gastroesophageal reflux disease and healthy subjects. J Dig Dis. 2018;19(11):664–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30270576/], не есть в течение двух-трех часов после утреннего пробуждения[3172 - Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23419381/], увеличить потребление клетчатки[3173 - Newberry C, Lynch K. The role of diet in the development and management of gastroesophageal reflux disease: why we feel the burn. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 12):S1594–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31489226/] и в целом придерживаться более растительной диеты[3174 - Jung JG, Kang HW. Vegetarianism and the risk of gastroesophageal reflux disease. In: Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention. Elsevier; 2017:463–72. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780128039687000253?via%3Dihub].

Кости и суставы
Уже несколько десятилетий мы знаем, что курение сигарет может оказывать серьезное влияние на здоровье костей, увеличивая риск перелома бедра в течение жизни примерно в 2 раза[3175 - Law MR, Hackshaw AK. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect. BMJ. 1997;315(7112):841–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9353503/]. Оказывается, оно также ухудшает заживление костей[3176 - Patel RA, Wilson RF, Patel PA, Palmer RM. The effect of smoking on bone healing. Bone Joint Res. 2013;2(6):102–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23836474/] настолько, что хирурги задаются вопросом, не следует ли сформировать специальные протоколы лечения курильщиков, поскольку частота осложнений при заживлении ран и костей у них так высока[3177 - Kim JH, Patel S. Is it worth discriminating against patients who smoke? A systematic literature review on the effects of tobacco use in foot and ankle surgery. J Foot Ankle Surg. 2017;56(3):594–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28476393/]. А как с теми, кто курит коноплю[3178 - Bourne D, Plinke W, Hooker ER, Nielson CM. Cannabis use and bone mineral density: NHANES 2007–2010. Arch Osteoporos. 2017;12(1):29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28286929/]? Об этом я рассказываю на see.nf/joints. Итог: употребление марихуаны, по-видимому, является независимым предиктором хрупкости костей[3179 - Sophocleous A, Robertson R, Ferreira NB, McKenzie J, Fraser WD, Ralston SH. Heavy cannabis use is associated with low bone mineral density and an increased risk of fractures. Am J Med. 2017;130(2):214–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27593602/].

Насколько эффективны препараты для лечения остеопороза?
Лекарственная терапия остеопороза рекомендуется мужчинам и женщинам в постменопаузе – в возрасте 50 лет и старше, имеющим в анамнезе переломы бедра или позвонков (позвоночника), с Т-критерием ? –2,5, а также тем, кто не попадает в эту группу, но рискует – с вероятностью в 20 % и более – получить серьезный остеопоротический перелом в течение последующего десятилетия, в частности перелом бедра[3180 - Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2014;25(10):2359–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25182228/].
T-критерий – это показатель плотности костей по сравнению со среднестатистической 30-летней белой женщиной. Поскольку с возрастом мы теряем костную ткань, остеопороз может быть диагностирован даже при абсолютно нормальной для нашего возраста плотности костей. Однако то, что плотность костной ткани может быть нормальной, не означает, что она обязательно оптимальна. Это одна из причин, по которой Национальный фонд остеопороза (National Osteoporosis Foundation) разработал рекомендации по медикаментозному лечению этого заболевания. Другая причина, возможно, заключается в том, что он получает значительное финансирование от фармацевтических компаний, которые извлекают буквально миллиарды долларов прибыли из лекарств от остеопороза[3181 - Wright J. Marketing disease: is osteoporosis an example of “disease mongering”? Br J Nurs. 2009;18(17):1064–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19798007/]. Что же говорит наука? Я привожу цифры на see.nf/drugefficacy. Опросы показывают, что большинство людей не стали бы принимать препараты от остеопороза, если бы знали правду[3182 - Hudson B, Zarifeh A, Young L, Wells JE. Patients’ expectations of screening and preventive treatments. Ann Fam Med. 2012;10(6):495–502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23149525/], но решать вам.

Насколько безопасны препараты для лечения остеопороза?
Большинство людей, которым назначаются эти препараты, прекращают их прием в течение года, и не только из-за недостаточной эффективности[3183 - Black DM, Rosen CJ. Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2016;374(21):2096–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789873/]. Остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедренной кости – два редких, но серьезных побочных эффекта. Их выявление привело к более чем 50 %-ному снижению использования этих препаратов[3184 - Lems WF, Raterman HG. Critical issues and current challenges in osteoporosis and fracture prevention. An overview of unmet needs. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017;9(12):299–316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29201155/]. Об этом говорится в статье NewYork Times: «Сообщения о том, что препараты вызывают гниение челюстных костей и раскалывание соседних костей, настолько потрясли многих пациентов с остеопорозом, что они говорят, что лучше обойдутся без лечения»[3185 - Kolata G. Fearing drugs’ rare side effects, millions take their chances with osteoporosis. The New York Times. https://www.nytimes.com/2016/06/02/health/osteoporosis-drugs-bones.html. Published June 1, 2016. Accessed March 6, 2022.; https://www.nytimes.com/2016/06/02/health/osteoporosis-drugs-bones.html]. В ролике see.nf/drugsafety я рассматриваю, насколько вероятны такие случаи и что можно сделать для снижения риска.

Насколько безопасны и эффективны кальциевые добавки?
Существуют ли добавки, которые могут помочь снизить риск развития остеопороза? В главе «Сохранение мышц» я рассказываю о том, как креатин способен улучшать состояние мышц у пожилых людей, что потенциально может привести к снижению риска падений, однако при проверке практикой этого позитивного эффекта не наблюдалось[3186 - Sales LP, Pinto AJ, Rodrigues SF, et al. Creatine supplementation (3 g/d) and bone health in older women: a 2-year, randomized, placebo-controlled trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(5):931–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31257405/]. Подавляющее большинство исследований не выявило никакой пользы от креатина для здоровья костей[3187 - Candow DG, Forbes SC, Kirk B, Duque G. Current evidence and possible future applications of creatine supplementation for older adults. Nutrients. 2021;13(3):745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33652673/]. А как насчет добавок кальция и витамина D?
Всего за десяток лет экспертные комиссии перешли от рекомендаций принимать кальций всем для профилактики остеопороза[3188 - NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285(6):785–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11440324/] к рекомендациям «обойтись без добавок»[3189 - Nestle M, Nesheim MC. To supplement or not to supplement: the U.S. Preventive Services Task Force recommendations on calcium and vitamin D. Ann Intern Med. 2013;158(9):701–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23440174/], и они до сих пор сохраняются для большинства людей[3190 - Grossman DC, Curry SJ, Owens DK, et al. Vitamin D, calcium, or combined supplementation for the primary prevention of fractures in community-dwelling adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2018;319(15):1592–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29677309/]. Я подробно рассказываю о том, что произошло, в своем видеоролике see.nf/calciumsafety. Смысл в том, что добавки кальция, по-видимому, усиливают риск инфарктов и инсультов[3191 - Bolland MJ, Grey A, Reid IR. Calcium supplements and cardiovascular risk: 5 years on. Ther Adv Drug Saf. 2013;4(5):199–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25114781/], поскольку приводят к быстрому повышению и длительному сохранению неестественно высокого уровня кальция в крови[3192 - Reid IR, Bristow SM, Bolland MJ. Calcium supplements: benefits and risks. J Intern Med. 2015;278(4):354–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26174589/], что чрезмерно увеличивает ее вязкость[3193 - Reid IR, Bolland MJ. Risk factors: calcium supplements and cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol. 2012;9(9):497–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22776986/].
Инфаркт или инсульт может быть разрушительным, но и перелом бедра тоже. Насколько эффективны добавки кальция для профилактики переломов бедра? Потребление кальция в целом, по-видимому, никак не связано с риском переломов бедра[3194 - Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Baron JA, et al. Calcium intake and hip fracture risk in men and women: a meta-analysis of prospective cohort studies and randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2007;86(6):1780–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18065599/]. Более того, рандомизированные контролируемые исследования показывают, что риск переломов бедра при приеме добавок кальция на 64 % выше, чем при приеме плацебо. В своем видеоролике see.nf/calciumeffectiveness я рассказываю о том, как мы вообще пришли к мысли, что прием добавок кальция может помочь нашим костям. В принципе, данные свидетельствуют о том, что потребление кальция с пищей – это не то, о чем стоит беспокоиться большинству людей[3195 - Bolland MJ, Grey A, Reid IR. Calcium supplements and cardiovascular risk: 5 years on. Ther Adv Drug Saf. 2013;4(5):199–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25114781/], учитывая способность нашего организма при снижении потребления пищи усваивать больше и выделять меньше[3196 - Willett WC, Ludwig DS. Milk and health. N Engl J Med. 2020;382(7):644–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053300/]. Однако не будем заходить слишком далеко. Если снизить потребление кальция до нескольких сотен миллиграммов в день, то потеря костной ткани может значительно ускориться[3197 - Dawson-Hughes B, Jacques P, Shipp C. Dietary calcium intake and bone loss from the spine in healthy postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 1987;46(4):685–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3661483/].

Оптимальная дозировка витамина D для профилактики падений
Слишком большое количество витамина D тоже может быть вредным. В своем видеоролике see.nf/vitamindfalls я рассказываю об исследованиях, показывающих, что мегадозы, например разовая доза в 500 000 МЕ раз в год, могут увеличить риск падений по сравнению с плацебо[3198 - Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;303(18):1815–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460620/]. Увеличение числа падений также наблюдалось после приема 100 000[3199 - Ginde AA, Blatchford P, Breese K, et al. High-dose monthly vitamin D for prevention of acute respiratory infection in older long-term care residents: a randomized clinical trial. J Am Geriatr Soc. 2017;65(3):496–503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27861708/] или 60 000 МЕ раз в месяц[3200 - Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, et al. Monthly high-dose vitamin D treatment for the prevention of functional decline: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2016;176(2):175–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26747333/]. В ходе годичного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования семи различных доз витамина D было установлено, что пожилые женщины, принимавшие средние дозы (1600, 2400 или 3200 МЕ в день), значительно реже падали, чем те, кто принимал меньшие (400 или 800 МЕ в день) или большие (4000 или 4800 МЕ в день) дозы[3201 - Smith LM, Gallagher JC, Suiter C. Medium doses of vitamin D decrease falls and higher doses of daily vitamin D3 increase falls: a randomized clinical trial. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;173:317–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28323044/]. Кроме того, прием 4000 или 10 000 МЕ в день в течение 3 лет снижал минеральную плотность костной ткани[3202 - Burt LA, Billington EO, Rose MS, Raymond DA, Hanley DA, Boyd SK. Effect of high-dose vitamin D supplementation on volumetric bone density and bone strength: a randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(8):736–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454046/], особенно у женщин[3203 - Burt LA, Billington EO, Rose MS, Kremer R, Hanley DA, Boyd SK. Adverse effects of high-dose vitamin D supplementation on volumetric bone density are greater in females than males. J Bone Miner Res. 2020;35(12):2404–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454046/], поэтому не переусердствуйте.

Действительно ли молоко приносит пользу организму?
Какие продукты могут помочь нашим костям? На ум приходит молоко, но похоже, это всего лишь пустая маркетинговая уловка. Рандомизированных контролируемых исследований не проводилось[3204 - Iuliano S, Hill TR. Dairy foods and bone health throughout the lifespan: a critical appraisal of the evidence. Br J Nutr. 2019;121(7):763–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30638442/], но большинство метаанализов потребления молочных продуктов и популяционных исследований переломов бедра не выявили никаких защитных свойств[3205 - Byberg L, Warensj?-Lemming E. Milk consumption for the prevention of fragility fractures. Nutrients. 2020;12(9):E2720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899514/]. Более того, доктор Уолтер Уиллетт, бывший заведующий кафедрой питания Гарвардского университета, высказал предположение, что молоко может даже способствовать высокой частоте переломов бедра – судя по данным, полученным в странах с наибольшим потреблением молока[3206 - Willett WC, Ludwig DS. Milk and health. N Engl J Med. 2020;382(7):644–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053300/]. Именно эта загадка вдохновила шведскую исследовательскую группу на проведение комплекса исследований с участием 100 000 мужчин и женщин, за которыми велось наблюдение в течение 20 лет[3207 - Phillip A. Study: milk may not be very good for bones or the body. The Washington Post. https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2014/10/31/study-milk-may-not-be-very-good-for-bones-or-the-body/. Published October 31, 2014. Accessed March 23, 2022.; https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2014/10/31/study-milk-may-not-be-very-good-for-bones-or-the-body/]. Оказалось, что потребление молока повышает частоту переломов костей и бедер, а также сокращает продолжительность жизни людей[3208 - Micha?lsson K, Wolk A, Langenski?ld S, et al. Milk intake and risk of mortality and fractures in women and men: cohort studies. BMJ. 2014;349:g6015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25352269/].
Как показано в моем видео see.nf/milkbones, виновником этого является галактоза – продукт распада молочного сахара лактозы. Галактоза используется учеными для того, чтобы вызывать преждевременное старение у лабораторных животных. В одном из таких исследований после введения галактозы «у животных с искусственно укороченной продолжительностью жизни были выявлены нейродегенерация, умственная отсталость и когнитивная дисфункция… а также снижение иммунных реакций и репродуктивной способности»[3209 - Cui X, Wang L, Zuo P, et al. D-galactose-caused life shortening in Drosophila melanogaster and Musca domestica is associated with oxidative stress. Biogerontology. 2004;5(5):317–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15547319/]. А ведь для этого нужно совсем немного – всего один-два стакана молока в день в человеческом эквиваленте[3210 - Cui X, Zuo P, Zhang Q, et al. Chronic systemic D-galactose exposure induces memory loss, neurodegeneration, and oxidative damage in mice: protective effects of R-alpha-lipoic acid. J Neurosci Res. 2006;84(3):647–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16555301/]. Но люди – не лабораторные животные. Например, мы уже почти 100 лет знаем, что можно вызвать катаракту у крыс, если кормить их большим количеством лактозы или галактозы[3211 - Simoons FJ. A geographic approach to senile cataracts: possible links with milk consumption, lactase activity, and galactose metabolism. Dig Dis Sci. 1982;27(3):257–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6804198/]. Однако эпидемиологические данные о том, вызывает ли молочная пища подобные нарушения у людей, неоднозначны[3212 - Sella R, Afshari NA. Nutritional effect on age-related cataract formation and progression. Curr Opin Ophthalmol. 2019;30(1):63–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30320615/].
После того как крупнейшее на тот момент исследование потребления молока и показало повышение смертности, гарвардские ученые организовали вдвое более масштабное исследование, чтобы выяснить, не были ли шведские результаты просто случайностью. Наблюдая за более чем 200 000 мужчин и женщин в течение трех десятилетий, в 2019 году они подтвердили: дело плохо. Жизнь тех, кто потреблял больше молочных продуктов, была значительно короче[3213 - Ding M, Li J, Qi L, et al. Associations of dairy intake with risk of mortality in women and men: three prospective cohort studies. BMJ. 2019;367:l6204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31776125/]. Каждая дополнительная половина порции обычного молока в день на 9 % увеличивала риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, на 11 % – риск смерти от рака и риск смерти от всех причин, вместе взятых. Более подробная информация представлена в ролике see.nf/milkupdate.
Влиятельные правозащитные организации, такие как Национальный фонд по борьбе с остеопорозом США (U.S. National Osteoporosis Foundation) и Международный фонд по борьбе с остеопорозом в Европе (European-based International Osteoporosis Foundation), продолжают пропагандировать молочные продукты и лекарства и добавки с кальцием. Возможно, их объективность страдает под влиянием их коммерческих спонсоров, в число которых входят компании, продающие (как вы уже догадались) молочные продукты, лекарства и добавки[3214 - Grey A, Bolland M. Web of industry, advocacy, and academia in the management of osteoporosis. BMJ. 2015;351:h3170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26198274/]. Конфликт интересов вызывает обоснованное беспокойство. Большинство последних обзоров, посвященных молочным продуктам и остеопорозу, опубликованных в англоязычной медицинской литературе, были написаны людьми, связанными с молочной промышленностью[3215 - Byberg L, Warensj?-Lemming E. Milk consumption for the prevention of fragility fractures. Nutrients. 2020;12(9):E2720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899514/]. Основным обоснованием для включения молочных продуктов в федеральные рекомендации по питанию являются предполагаемые преимущества для костной ткани, которые не подтверждаются имеющимися научными данными[3216 - Willett WC, Ludwig DS. Milk and health. N Engl J Med. 2020;382(7):644–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053300/].
Что, если бы диетические рекомендации разрабатывались без коммерческого влияния? Как я уже упоминал, недавно Канада при составлении своих новых диетических рекомендаций решила исключить отчеты, подготовленные промышленными предприятиями, и придерживаться научных данных. Среди основных изменений – новый акцент на потребление растительной пищи, а также исключение группы молочных продуктов[3217 - Dai Z, Kroeger CM, Lawrence M, Scrinis G, Bero L. Comparison of methodological quality between the 2007 and 2019 Canadian dietary guidelines. Public Health Nutr. 2020;23(16):2879–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32552917/].

Кислотно-щелочной баланс и костная ткань
На протяжении большей части прошлого века в диетологии преобладала теория, согласно которой употребление кислотообразующих продуктов, таких как мясо, по сути, подвергает нас риску того, что наши кости вытекут в унитаз[3218 - Ausman LM, Oliver LM, Goldin BR, Woods MN, Gorbach SL, Dwyer JT. Estimated net acid excretion inversely correlates with urine pH in vegans, lacto-ovo vegetarians, and omnivores. J Ren Nutr. 2008;18(5):456–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721741/]. Однако, как я рассказываю в своем видеоролике see.nf/acidbone, мы узнали, что большая часть дополнительного кальция, который люди теряют с мочой после приема богатой белками пищи, формировалась в организме в результате повышенного усвоения кальция, и кости кальция не лишались[3219 - Kerstetter JE, O’Brien KO, Caseria DM, Wall DE, Insogna KL. The impact of dietary protein on calcium absorption and kinetic measures of bone turnover in women. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(1):26–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546911/]. Итак, если наш организм не использует наши кости для буферизации кислоты, образующейся в результате питания, то как он нейтрализует эту кислоту? Как я объясняю на с. 457, ответ, возможно, кроется в мышцах. (Почки могут буферизовать кислоту с помощью щелочи, которую они производят из продукта распада мышц – глютамина[3220 - Dawson-Hughes B, Harris SS, Ceglia L. Alkaline diets favor lean tissue mass in older adults. Am J Clin Nutr. 2008;87(3):662–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18326605/].)
Однако при достаточно высокой кислотной нагрузке могут пострадать и кости. К сожалению, переломы костей – это побочный эффект, который в непропорционально большой степени поражает детей с трудноизлечимой эпилепсией, сидящих на кетогенной диете[3221 - Groesbeck DK, Bluml RM, Kossoff EH. Long-term use of the ketogenic diet in the treatment of epilepsy. Dev Med Child Neurol. 2006;48(12):978–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109786/]. Даже несколько недель кетодиеты могут оказать негативное влияние на маркеры ремоделирования костной ткани[3222 - Heikura IA, Burke LM, Hawley JA, et al. A short-term ketogenic diet impairs markers of bone health in response to exercise. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;10:880. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32038477/]. Такие диеты вызывают постоянную потерю костной массы в позвоночнике[3223 - Simm PJ, Bicknell-Royle J, Lawrie J, et al. The effect of the ketogenic diet on the developing skeleton. Epilepsy Res. 2017;136:62–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28778055/]: считается, что это связано с тем, что кетоны сами по себе являются кислотой[3224 - Bergqvist AG, Schall JI, Stallings VA, Zemel BS. Progressive bone mineral content loss in children with intractable epilepsy treated with the ketogenic diet. Am J Clin Nutr. 2008;88(6):1678–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19064531/] и могут приводить к легкому метаболическому ацидозу[3225 - Yancy WS, Olsen MK, Dudley T, Westman EC. Acid-base analysis of individuals following two weight loss diets. Eur J Clin Nutr. 2007;61(12):1416–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17299473/]. Причиной также могут быть насыщенные жиры. Преобладающий насыщенный жир – пальмитиновая кислота – в опытах в чашке Петри оказывается токсичным для клеток, строящих кости[3226 - Gunaratnam K, Vidal C, Gimble JM, Duque G. Mechanisms of palmitate-induced lipotoxicity in human osteoblasts. Endocrinology. 2014;155(1):108–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24169557/]. В целом потребление насыщенных жиров достоверно связано с повышенным риском перелома бедра[3227 - Mozaffari H, Djafarian K, Mofrad MD, Shab-Bidar S. Dietary fat, saturated fatty acid, and monounsaturated fatty acid intakes and risk of bone fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int. 2018;29(9):1949–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29947872/].
С возрастом pH крови снижается до более низкого (более кислого) уровня, что, возможно, частично объясняется снижением способности почек выводить кислоту [3228 - Frassetto L, Sebastian A. Age and systemic acid-base equilibrium: analysis of published data. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1996;51(1):B91–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8548506/]. Исследования in vitro показывают, что такое снижение pH может приводить к активации клеток, разрушающих костную ткань, а также к ингибированию костеобразующих клеток[3229 - Frassetto L, Banerjee T, Powe N, Sebastian A. Acid balance, dietary acid load, and bone effects – a controversial subject. Nutrients. 2018;10(4):517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29690515/]. Это может объяснить, почему, когда исследователи исключили из рациона щелочеобразующие продукты (овощи и фрукты), маркер формирования костной ткани (специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза) значительно снизился, а маркер резорбции костной ткани (карбокситерминальный телопептид, связанный с поперечными сшивками) резко вырос, и наоборот, оба показателя заметно улучшились, когда они добавили в ежедневный рацион участников шесть чашек овощей и фруктов[3230 - Cao JJ, Whigham LD, Jahns L. Depletion and repletion of fruit and vegetable intake alters serum bone turnover markers: a 28-week single-arm experimental feeding intervention. Br J Nutr. 2018;120(5):500–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30022739/].
Чем больше у людей в возрасте 65 лет и старше расчетное соотношение между кислотообразующими и щелочеобразующими продуктами, тем выше риск перелома бедра[3231 - Hayhoe RPG, Abdelhamid A, Luben RN, Khaw KT, Welch AA. Dietary acid-base load and its association with risk of osteoporotic fractures and low estimated skeletal muscle mass. Eur J Clin Nutr. 2020;74(Suppl 1):33–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32873955/]. (Чтобы узнать, какие продукты к каким относятся, см. рисунок на с. 459.) Для доказательства причинно-следственных связей были проведены двухлетние рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых три порции фруктов и овощей[3232 - Macdonald R, Black A, Sandison R, Aucott L, et al. Two year double blind randomized controlled trial in postmenopausal women shows no gain in BMD with potassium citrate treatment. Paper presented at: 28th Annual Meeting of the American Society of Bone and Mineral Research; September 15–19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18689384/] или эквивалент шести не дали эффекта, но девять ежедневных порций фруктов и овощей[3233 - Dawson-Hughes B. Acid-base balance of the diet-implications for bone and muscle. Eur J Clin Nutr. 2020;74(Suppl 1):7–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32873951/] с щелочеобразующим соединением (цитратом калия) успешно увеличили объем и плотность костной ткани[3234 - Jehle S, Hulter HN, Krapf R. Effect of potassium citrate on bone density, microarchitecture, and fracture risk in healthy older adults without osteoporosis: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):207–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23162100/]. Это свидетельствует о том, что буферизация кислотной нагрузки типичной западной диеты с помощью достаточного количества фруктов и овощей может помочь предотвратить потерю костной массы.

Чернослив для скелета
Воспаление и окислительный стресс также могут играть определенную роль в развитии остеопороза. Употребление провоспалительных продуктов[3235 - Fang Y, Zhu J, Fan J, et al. Dietary Inflammatory Index in relation to bone mineral density, osteoporosis risk and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2021;32(4):633–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32740669/] и повышение уровня маркеров воспаления в крови, таких как С-реактивный белок, ассоциируется с остеопоротическими переломами[3236 - Mun H, Liu B, Pham THA, Wu Q. C-reactive protein and fracture risk: an updated systematic review and meta-analysis of cohort studies through the use of both frequentist and Bayesian approaches. Osteoporos Int. 2021;32(3):425–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32935169/]. А у женщин в постменопаузе с остеопорозом, как правило, больше признаков окислительного повреждения и меньше антиоксидантов в крови[3237 - Zhao F, Guo L, Wang X, Zhang Y. Correlation of oxidative stress-related biomarkers with postmenopausal osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Arch Osteoporos. 2021;16(1):4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33400044/]. Это еще две причины, по которым активное потребление овощей и фруктов снижает риск переломов[3238 - Brondani JE, Comim FV, Flores LM, Martini LA, Premaor MO. Fruit and vegetable intake and bones: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(5):e0217223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150426/]. Третья – витамин С. Употребление продуктов, богатых витамином С, также уменьшает риск потери костной массы, остеопороза и перелома бедра[3239 - Zeng LF, Luo MH, Liang GH, et al. Can dietary intake of vitamin C – oriented foods reduce the risk of osteoporosis, fracture, and BMD loss? Systematic review with meta-analyses of recent studies. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:844. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32117042/]: на 5 % на каждые 50 мг витамина С в день – столько примерно содержится в одном апельсине[3240 - Sun Y, Liu C, Bo Y, et al. Dietary vitamin C intake and the risk of hip fracture: a dose-response meta-analysis. Osteoporos Int. 2018;29(1):79–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29101410/]. А какие фрукты и овощи особенно полезны?
В результате кормления крыс более чем пятьюдесятью различными продуктами выяснилось, что лучше всего кости сохраняет чернослив, а среди овощей лидирует лук[3241 - M?hlbauer RC, Lozano A, Reinli A, Wetli H. Various selected vegetables, fruits, mushrooms and red wine residue inhibit bone resorption in rats. J Nutr. 2003;133(11):3592–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608079/]. А как обстоят дела у людей? В ролике see.nf/prunes я рассматриваю имеющиеся данные. Можно сказать, что пять-шесть плодов чернослива в день могут помочь сохранить плотность костей[3242 - Hooshmand S, Kern M, Metti D, et al. The effect of two doses of dried plum on bone density and bone biomarkers in osteopenic postmenopausal women: a randomized, controlled trial. Osteoporos Int. 2016;27(7):2271–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26902092/].

Плакать горючими слезами
И что насчет лука? В видео see.nf/onionstomatoes я рассматриваю как доклинические, так и клинические данные. В принципе, лук может приводить к улучшению показателей маркера потери костной массы у людей[3243 - Law YY, Chiu HF, Lee HH, Shen YC, Venkatakrishnan K, Wang CK. Consumption of onion juice modulates oxidative stress and attenuates the risk of bone disorders in middle-aged and post-menopausal healthy subjects. Food Funct. 2016;7(2):902–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26686359/], но исследование длилось недостаточно долго, чтобы понять, приносит ли это ощутимую пользу для костей. Однако клинические исследования овощей дали положительный результат.

Соус
В этом же ролике (see.nf/onionstomatoes) я рассматриваю все исследования томатного сока[3244 - Mackinnon ES, Rao AV, Josse RG, Rao LG. Supplementation with the antioxidant lycopene significantly decreases oxidative stress parameters and the bone resorption marker N-telopeptide of type I collagen in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2011;22(4):1091–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20552330/] и соуса[3245 - Russo C, Ferro Y, Maurotti S, et al. Lycopene and bone: an in vitro investigation and a pilot prospective clinical study. J Transl Med. 2020;18(1):43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31996227/], а также диету «Ярмарка в Скарборо» (в нее входят чернослив, лук, помидоры и травы, полезные для костей: петрушка, шалфей, розмарин и тимьян, которые перечислялись в одноименной английской народной балладе, ставшей хитом в исполнении Саймона и Гарфункеля)[3246 - Gunn CA, Weber JL, McGill AT, Kruger MC. Increased intake of selected vegetables, herbs and fruit may reduce bone turnover in post-menopausal women. Nutrients. 2015;7(4):2499–517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25856221/]. Советую, не мудрствуя лукаво, просто уплетать за обе щеки фрукты и овощи в любом виде.

Чай и трезвость
Что насчет напитков? Метаанализ влияния алкоголя на развитие остеопороза показал, что по сравнению с теми, кто воздерживается от употребления алкоголя, риск развития остеопороза у людей, выпивающих от одного до двух бокалов в день, повышается на 34 %[3247 - Cheraghi Z, Doosti-Irani A, Almasi-Hashiani A, et al. The effect of alcohol on osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend. 2019;197:197–202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844616/]. При употреблении более двух бокалов в день этот риск возрастает до 63 %, что, по-видимому, приводит к увеличению риска перелома бедра[3248 - Godos J, Giampieri F, Chisari E, et al. Alcohol consumption, bone mineral density, and risk of osteoporotic fractures: a dose-response meta-analysis. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(3):1515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35162537/]. Это может быть частично связано с негативным влиянием алкоголя на здоровье костей, а также с риском падения из-за нарушения координации[3249 - Lems WF, Raterman HG. Critical issues and current challenges in osteoporosis and fracture prevention. An overview of unmet needs. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017;9(12):299–316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29201155/].
По-видимому, сладкая газировка оказывает негативное влияние на костную ткань тем же способом, что и натрий[3250 - Ahn H, Park YK. Sugar-sweetened beverage consumption and bone health: a systematic review and meta-analysis. Nutr J. 2021;20(1):41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33952276/]: увеличивая потерю кальция с мочой[3251 - Fatahi S, Namazi N, Larijani B, Azadbakht L. The association of dietary and urinary sodium with bone mineral density and risk of osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Nutr. 2018;37(6):522–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29617220/]. Однако, по-видимому, дело не в кофеине: три и более чашки кофе в день удваивают шансы на перелом бедра, а употребление чая их значительно уменьшает[3252 - Mortensen SJ, Beeram I, Florance J, et al. Modifiable lifestyle factors associated with fragility hip fracture: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Metab. 2021;39(5):893–902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33991260/]. В рандомизированном исследовании было обнаружено обнадеживающее улучшение маркеров формирования костной ткани у женщин[3253 - Shen CL, Chyu MC, Yeh JK, et al. Effect of green tea and Tai Chi on bone health in postmenopausal osteopenic women: a 6-month randomized placebo-controlled trial. Osteoporos Int. 2012;23(5):1541–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21766228/] и увеличение фактической костной массы у крыс, которым давали чай[3254 - Shen CL, Wang P, Guerrieri J, Yeh JK, Wang JS. Protective effect of green tea polyphenols on bone loss in middle-aged female rats. Osteoporos Int. 2008;19(7):979–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18084689/]. Однако в самом крупном и продолжительном клиническом Миннесотском исследовании влияния экстрактов зеленого чая на женщин в постменопаузе не было обнаружено существенного влияния чая на минеральную плотность костной ткани[3255 - Dostal AM, Arikawa A, Espejo L, Kurzer MS. Long-term supplementation of green tea extract does not modify adiposity or bone mineral density in a randomized trial of overweight and obese postmenopausal women. J Nutr. 2016;146(2):256–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26701796/].

Орехи и кости
Исследователи из всемирно известной лаборатории доктора Дэвида Дженкинса подвергли остеокласты – клетки, разрушающие кости, – воздействию крови, полученной до, а также через 4 часа после употребления горсти миндаля. Подробности в видео see.nf/bonenuts. Выяснилось, что миндаль может помочь предотвратить потерю костной массы, но не укрепить кости[3256 - Platt ID, Josse AR, Kendall CWC, Jenkins DJA, El-Sohemy A. Postprandial effects of almond consumption on human osteoclast precursors – an ex vivo study. Metabolism. 2011;60(7):923–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20947104/], в то время как для чернослива было обнаружено обратное – так что, возможно, стоит приготовить вкусный микс из чернослива и миндаля.

Эстрогены против фитоэстрогенов
Когда серия исследований под названием «Инициатива в области охраны здоровья женщин» (Women's Health Initiative) показала, что у женщин в менопаузе, принимающих заместительную гормональную терапию, «повышается частота рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний и происходит общее ухудшение самочувствия», прозвучал призыв к поиску более безопасных альтернатив[3257 - Fugh-Berman A, Pearson C. The overselling of hormone replacement therapy. Pharmacotherapy. 2002;22(9):1205–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12222561/]. Да, исследование показало, что дополнительный эстроген действительно оказывает положительное влияние, например уменьшает климактерические симптомы, улучшает здоровье костей и снижает риск перелома бедра, но отрицательные эффекты включают повышенный риск образования тромбов в сердце, мозге и легких, а также рак молочной железы[3258 - Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12117397/].
В идеале, чтобы убить двух зайцев, нам нужен так называемый селективный модулятор эстрогеновых рецепторов – нечто, обладающее проэстрогенным действием в одних тканях, в частности в костной, но в то же время антиэстрогенным действием в других тканях, например, молочной железы[3259 - Oseni T, Patel R, Pyle J, Jordan VC. Selective estrogen receptor modulators and phytoestrogens. Planta Med. 2008;74(13):1656–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18843590/]. Компании, производящие лекарства, пытаются создать такие препараты, но фитоэстрогены, содержащиеся в соевых бобах, например генистеин, структурно сходный с эстрогеном, по-видимому, функционируют как естественные селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Как может то, что похоже на эстроген, действовать как антиэстроген?
В своем видеоролике see.nf/phytoestrogens я объясняю, как соя может работать в двух направлениях благодаря наличию в организме двух разных типов эстрогеновых рецепторов, – происходит укрепление костной ткани без риска образования тромбов[3260 - McCarty MF. Isoflavones made simple – genistein’s agonist activity for the beta-type estrogen receptor mediates their health benefits. Med Hypotheses. 2006;66(6):1093–114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16513288/] и рака[3261 - Chi F, Wu R, Zeng YC, Xing R, Liu Y, Xu ZG. Post-diagnosis soy food intake and breast cancer survival: a meta-analysis of cohort studies. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(4):2407–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23725149/]. Проведенный в 2020 году метаанализ более пяти десятков рандомизированных контролируемых исследований соевых фитоэстрогенов у женщин в постменопаузе выявил значительное повышение минеральной плотности костной ткани в тазобедренном суставе, позвоночнике и запястье по сравнению с контрольной группой[3262 - Sansai K, Na Takuathung M, Khatsri R, Teekachunhatean S, Hanprasertpong N, Koonrungsesomboon N. Effects of isoflavone interventions on bone mineral density in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoporos Int. 2020;31(10):1853–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32524173/]. При сравнении с гормонозаместительной терапией этот эффект был сопоставим[3263 - Morabito N, Crisafulli A, Vergara C, et al. Effects of genistein and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebo-controlled study. J Bone Miner Res. 2002;17(10):1904–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12369794/]. Например, в двухлетнем исследовании соевое молоко сравнивали с трансдермальным прогестероновым кремом и контрольной группой плацебо. Контрольная группа за 2 года значительно потеряла минеральную плотность костной ткани в позвоночнике, в то время как группа, принимавшая прогестерон, потеряла значительно меньше. Однако в группе, выпивавшей по два стакана соевого молока в день, костной ткани в итоге оказалось больше, чем в начале исследования[3264 - Lydeking-Olsen E, Beck-Jensen JE, Setchell KDR, Holm-Jensen T. Soymilk or progesterone for prevention of bone loss: a 2 year randomized, placebo-controlled trial. Eur J Nutr. 2004;43(4):246–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15309425/].
Соевое молоко по сравнению с рисовым и молочным обладает дополнительными преимуществами: снижает риск развития рака молочной железы[3265 - Koch L. Nutrition: High isoflavone intake delays puberty onset and may reduce breast cancer risk in girls. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(11):595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21038502/] и предстательной железы[3266 - Jacobsen BK, Knutsen SF, Fraser GE. Does high soy milk intake reduce prostate cancer incidence? The Adventist Health Study (United States). Cancer Causes Control. 1998;9(6):553–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10189040/], улучшает состояние кишечника[3267 - Fujisawa T, Ohashi Y, Shin R, Narai-Kanayama A, Nakagaki T. The effect of soymilk intake on the fecal microbiota, particularly Bifidobacterium species, and intestinal environment of healthy adults: a pilot study. Biosci Microbiota Food Health. 2017;36(1):33–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28243549/], уменьшает воспаление[3268 - Eslami O, Shidfar F, Maleki Z, et al. Effect of soy milk on metabolic status of patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized clinical trial. J Am Coll Nutr. 2019;38(1):51–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30028245/] и повреждение ДНК свободными радикалами[3269 - Mitchell JH, Collins AR. Effects of a soy milk supplement on plasma cholesterol levels and oxidative DNA damage in men – a pilot study. Eur J Nutr. 1999;38(3):143–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10443336/]. Кроме того, оно может бороться с инсулинорезистентностью[3270 - Maleki Z, Jazayeri S, Eslami O, et al. Effect of soy milk consumption on glycemic status, blood pressure, fibrinogen and malondialdehyde in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Complement Ther Med. 2019;44:44–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31126574/] и помогать в реабилитации после инсульта, повышая скорость ходьбы, выносливость к физическим нагрузкам, силу хвата и функциональность мышц[3271 - Liao YH, Chen CN, Hu CY, Tsai SC, Kuo YC. Soymilk ingestion immediately after therapeutic exercise enhances rehabilitation outcomes in chronic stroke patients: a randomized controlled trial. NeuroRehabilitation. 2019;44(2):217–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30856124/], а также снижать артериальное давление лучше, чем коровье молоко[3272 - Rivas M, Garay RP, Escanero JF, Cia P, Cia P, Alda JO. Soy milk lowers blood pressure in men and women with mild to moderate essential hypertension. J Nutr. 2002;132(7):1900–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12097666/]. Соевое молоко может даже снизить уровень холестерина ЛПНП на 25 % всего за 21 день[3273 - Onuegbu AJ, Olisekodiaka JM, Onibon MO, Adesiyan AA, Igbeneghu CA. Consumption of soymilk lowers atherogenic lipid fraction in healthy individuals. J Med Food. 2011;14(3):257–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21142946/]. С точки зрения питания соевое молоко считается лучшим выбором для замены коровьего молока в рационе человека[3274 - Vanga SK, Raghavan V. How well do plant based alternatives fare nutritionally compared to cow’s milk? J Food Sci Technol. 2018;55(1):10–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29358791/].
Причина, по которой мы заботимся о костной массе, заключается в том, что мы хотим предотвратить переломы. Молочные продукты также могут повышать плотность костной ткани[3275 - Shi Y, Zhan Y, Chen Y, Jiang Y. Effects of dairy products on bone mineral density in healthy postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Osteoporos. 2020;15(1):48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32185512/], но это не приводит к снижению риска переломов бедра[3276 - Byberg L, Warensj?-Lemming E. Milk consumption for the prevention of fragility fractures. Nutrients. 2020;12(9):E2720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899514/]. Соевые продукты, однако, на 20–50 % снижают риск переломов у женщин[3277 - Akhavan Zanjani M, Rahmani S, Mehranfar S, et al. Soy foods and the risk of fracture: a systematic review of prospective cohort studies. Complement Med Res. 2022;29(2):172–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34547749/], даже если употреблять одну порцию сои в день, что эквивалентно всего 5–7 г соевого белка, или 20–30 мг фитоэстрогенов[3278 - Zhang X, Shu XO, Li H, et al. Prospective cohort study of soy food consumption and risk of bone fracture among postmenopausal women. Arch Intern Med. 2005;165(16):1890–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16157834/], или примерно чашке соевого молока, а еще лучше – одной порции цельного соевого продукта, такого как темпех, эдамаме или сами зрелые бобы[3279 - Chen Z, Zheng W, Custer LJ, et al. Usual dietary consumption of soy foods and its correlation with the excretion rate of isoflavonoids in overnight urine samples among Chinese women in Shanghai. Nutr Cancer. 1999;33(1):82–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10227048/]. У нас нет точных данных о соевых добавках, но в любом случае лучше придерживаться цельных продуктов, а не принимать таблетки или порошки, тем более что при тестировании идентичных по маркировке коммерческих соевых добавок с изофлавонами были обнаружены «огромные различия» в содержании последних[3280 - Prabhakaran MP. Isoflavone levels and the effect of processing on the content of isoflavones during the preparation of soymilk and tofu. Thesis submitted for the degree of doctor of philosophy to the National University of Singapore. 2005.; https://scholarbank.nus.edu.sg/handle/10635/15175].

А что насчет «антинутриентов» в фасоли?
Так называемые антинутриенты – это соединения растений, которые якобы снижают усвоение питательных веществ. Однако недавно вся эта концепция была поставлена под сомнение, и некоторые из этих соединений на самом деле могут быть полезными[3281 - Petroski W, Minich DM. Is there such a thing as “anti-nutrients”? A narrative review of perceived problematic plant compounds. Nutrients. 2020;12(10):2929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32987890/]. Подробности в ролике see.nf/milks.

Кости и растительная пища
Поскольку исследования показывают, что повышенное потребление растительной пищи связано с увеличением минеральной плотности костной ткани[3282 - Berg J, Seyedsadjadi N, Grant R. Increased consumption of plant foods is associated with increased bone mineral density. J Nutr Health Aging. 2020;24(4):388–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242206/], в то время как потребление животной пищи связано с повышенным риском переломов, можно было бы ожидать меньшего развития остеопороза у тех, кто питается растительной пищей. Однако данные неоднозначны[3283 - Melaku YA, Gill TK, Appleton SL, Taylor AW, Adams R, Shi Z. Prospective associations of dietary and nutrient patterns with fracture risk: a 20-year follow-up study. Nutrients. 2017;9(11):1198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29088104/]. В ролике see.nf/vegbone я рассматриваю имеющиеся данные за последние полвека.
Вегетарианцы и веганы, как правило, имеют более низкую минеральную плотность костной ткани по сравнению с мясоедами[3284 - Iguacel I, Miguel-Berges ML, Gоmez-Bruton A, Moreno LA, Juliаn C. Veganism, vegetarianism, bone mineral density, and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2019;77(1):1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30376075/], однако при учете размера тела эта разница практически исчезает. Таким образом, дело не столько в составе рациона вегетарианцев и веганов, сколько в том, что они, как правило, гораздо стройнее[3285 - Karavasiloglou N, Selinger E, Gojda J, Rohrmann S, K?hn T. Differences in bone mineral density between adult vegetarians and nonvegetarians become marginal when accounting for differences in anthropometric factors. J Nutr. 2020;150(5):1266–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32055831/].
Риск перелома бедра снижается по мере увеличения веса. Например, остеопороз встречается почти у половины женщин с недостаточной массой тела, но менее чем у 1 % женщин с ожирением, что совершенно логично[3286 - Iwaniec UT, Turner RT. Influence of body weight on bone mass, architecture and turnover. J Endocrinol. 2016;230(3):R115–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27352896/]. Ожирение заставляет организм делать кости более крепкими, чтобы нести на себе лишние килограммы. Вот почему так важны упражнения с отягощениями: они постоянно дают нагрузку на скелет. А у вегетарианцев, особенно у веганов, в среднем значительно ниже и вес, а плотность костей. Но означает ли это повышенный риск переломов?
Я рассматриваю все данные по переломам в своем видеоролике see.nf/vegfractures. Короткий ответ – да[3287 - Tong TYN, Appleby PN, Armstrong MEG, et al. Vegetarian and vegan diets and risks of total and site-specific fractures: results from the prospective EPIC-Oxford study. BMC Med. 2020;18(1):353. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-020-01815-3], и не только потому, что веганы обычно более стройные[3288 - Tong TYN, Appleby PN, Armstrong MEG, et al. Vegetarian and vegan diets and risks of total and site-specific fractures: results from the prospective EPIC-Oxford study. Table S6. Risks of hip fractures by age, sex, menopausal status, physical activity and BMI. BMC Med. 2020;18(1):353. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-020-01815-3], но и из-за сниженного статуса витамина D и потребления кальция[3289 - Yao P, Bennett D, Mafham M, et al. Vitamin D and calcium for the prevention of fracture: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1917789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31860103/]. Я рекомендую принимать 2000 МЕ дополнительного витамина D в день тем, кто получает недостаточное количество солнечного света[3290 - Heaney RP. The vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97(1–2):13–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16026981/] и не менее 600 мг кальция ежедневно[3291 - Appleby P, Roddam A, Allen N, Key T. Comparative fracture risk in vegetarians and nonvegetarians in EPIC-Oxford. Eur J Clin Nutr. 2007;61(12):1400–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17299475/] из богатых кальцием растительных продуктов, предпочтительно темно-зеленых листовых овощей с низким содержанием оксалатов, к которым относятся все виды зелени, кроме шпината, мангольда и свеклы. (Все это очень полезные продукты, но скупые на кальций.)

Физическая нагрузка
Когда речь идет о здоровье костей, то тут уж, как говорится, либо используй, либо теряй. Вот почему космонавты могут терять по 1 % костной массы каждый месяц пребывания вне Земли[3292 - Lang T, LeBlanc A, Evans H, Lu Y, Genant H, Yu A. Cortical and trabecular bone mineral loss from the spine and hip in long-duration spaceflight. J Bone Miner Res. 2004;19(6):1006–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15125798/]? Их организм не глуп. Зачем тратить столько энергии на создание прочного скелета, если ты просто паришь в невесомости и не даешь телу никакой нагрузки? Физическая активность считается «широкодоступным, недорогим и легко модифицируемым средством оздоровления костей»[3293 - Troy KL, Mancuso ME, Butler TA, Johnson JE. Exercise early and often: effects of physical activity and exercise on women’s bone health. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(5):E878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710770/]. Однако одни упражнения более эффективны, чем другие, о чем я подробно рассказываю на see.nf/weightbearing.

О йоге
Считается, что такие статические виды активности, как йога, не способствуют образованию костной ткани[3294 - Troy KL, Mancuso ME, Butler TA, Johnson JE. Exercise early and often: effects of physical activity and exercise on women’s bone health. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(5):E878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710770/], хотя есть исследования[3295 - Lu YH, Rosner B, Chang G, Fishman LM. Twelve-minute daily yoga regimen reverses osteoporotic bone loss. Top Geriatr Rehabil. 2016;32(2):81–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27226695/], утверждающие обратное. (Подробности смотрите на see.nf/yogabones.) На самом деле йога может даже привести к компрессионным переломам позвонков. К безопасным позам относятся позы с легким вытяжением позвоночника и растяжением ног, например поза воина; позы, которых следует избегать, включают экстремальное сгибание или разгибание позвоночника (например, поза верблюда), напряжение шеи (например, поза плуга) или напряжение поясницы/бедер (например, поза одноногого голубя), которые могут вызвать переломы даже у людей с нормальной или почти нормальной плотностью костной массы[3296 - Sfeir JG, Drake MT, Sonawane VJ, Sinaki M. Vertebral compression fractures associated with yoga: a case series. Eur J Phys Rehabil Med. 2018;54(6):947–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29687967/].
По данным систематического обзора, включавшего более 9000 человек, практикующих йогу, риск травм, связанных с йогой, ниже, чем при занятиях более интенсивными видами спорта[3297 - Cramer H, Ostermann T, Dobos G. Injuries and other adverse events associated with yoga practice: a systematic review of epidemiological studies. J Sci Med Sport. 2018;21(2):147–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28958637/], такими как бег[3298 - Cramer H, Quinker D, Schumann D, Wardle J, Dobos G, Lauche R. Adverse effects of yoga: a national cross-sectional survey. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31357980/], за исключением повреждения мениска колена, предположительно связанного с позами йоги, такими как поза лотоса[3299 - Zhu JK, Wu LD, Zheng RZ, Lan SH. Yoga is found hazardous to the meniscus for Chinese women. Chin J Traumatol. 2012;15(3):148–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22663908/]. Горячая (бикрам) йога сопряжена с определенным риском[3300 - Boddu P, Patel S, Shahrrava A. Sudden cardiac arrest from heat stroke: hidden dangers of hot yoga. Am J Med. 2016;129(8):e129–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27107927/]. Смотрите в ролике see.nf/yogarisk список рекомендаций по безопасности.

Важнейшая мера профилактики остеопоротических переломов
Скрининг минеральной плотности костной ткани – это индустрия с миллиардными оборотами[3301 - insightSlice. Bone densitometer market global sales are expected to grow steadily to reach US$1.75 billion by 2031. Globe Newswire. https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/12/2261344/0/en/Bone-Densitometer-Market-Global-Sales-are-Expected-to-Grow-Steadily-to-Reach-US-1–75-billion-by-2031.html. Published July 12, 2021. Accessed March 18, 2022.; https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/12/2261344/0/en/Bone-Densitometer-Market-Global-Sales-are-Expected-to-Grow-Steadily-to-Reach-US-1-75-billion-by-2031.html], поэтому не стоит удивляться тому, что именно он находится в центре внимания специалистов по остеопорозу и его лечению. Однако среди женщин в возрасте 65 лет и старше только 15 % малотравматичных переломов (то есть переломов при падении с высоты собственного роста) обусловлены остеопорозом[3302 - Stone KL, Seeley DG, Lui LY, et al. BMD at multiple sites and risk of fracture of multiple types: long-term results from the Study of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res. 2003;18(11):1947–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606506/]. В возрасте от 60 до 80 лет риск перелома бедра увеличивается в 13 раз у мужчин и женщин, в то время как возрастное снижение минеральной плотности костной ткани обусловливает лишь двукратное увеличение риска[3303 - De Laet CEDH, van Hout BA, Burger H, Hofman A, Pols HAP. Bone density and risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis. BMJ. 1997;315(7102):221–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253270/]. Таким образом, 85 % возрастного повышения риска перелома бедра никак не связано с плотностью костей.
Без падения даже хрупкие бедра не переламываются. Основной причиной переломов, в том числе переломов позвонков, являются падения[3304 - J?rvinen TLN, Siev?nen H, Khan KM, Heinonen A, Kannus P. Shifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls. BMJ. 2008;336(7636):124–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18202065/]. Разница между мужчинами и женщинами в частоте переломов бедра объясняется, по-видимому, не тем, что у мужчин более прочные кости, а тем, что женщины чаще падают[3305 - Nordstr?m P, Eklund F, Bj?rnstig U, et al. Do both areal BMD and injurious falls explain the higher incidence of fractures in women than in men? Calcif Tissue Int. 2011;89(3):203–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21667164/]. Врачи, просто задав вопрос «Есть ли у вас нарушения равновесия?», могут предсказать около 40 % всех переломов бедра[3306 - Wagner H, Melhus H, Gedeborg R, Pedersen NL, Micha?lsson K. Simply ask them about their balance – future fracture risk in a nationwide cohort study of twins. Am J Epidemiol. 2009;169(2):143–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19064648/], что больше, чем диагностика остеопороза с помощью сканирования костей[3307 - Stone KL, Seeley DG, Lui LY, et al. BMD at multiple sites and risk of fracture of multiple types: long-term results from the Study of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res. 2003;18(11):1947–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606506/]. Даже слабая остеопоротическая кость достаточно прочна, чтобы выдержать обычную жизнедеятельность без чрезмерной нагрузки, возникающей при падении или, в случае позвоночника, при сгибании спины, а не коленей, чтобы поднять что-то[3308 - J?rvinen TLN, Micha?lsson K, Aspenberg P, Siev?nen H. Osteoporosis: the emperor has no clothes. J Intern Med. 2015;277(6):662–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809279/].
Лидирующее положение падений в списке причин переломов объясняет ряд очевидных парадоксов остеопороза. Например, несмотря на то что около 70 % костной массы определяется генами[3309 - Dequeker J, Nijs J, Verstraeten A, Geusens P, Gevers G. Genetic determinants of bone mineral content at the spine and radius: a twin study. Bone. 1987;8(4):207–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3446256/], наследственность переломов бедра кажется незначительной[3310 - Micha?lsson K, Melhus H, Ferm H, Ahlbom A, Pedersen NL. Genetic liability to fractures in the elderly. Arch Intern Med. 2005;165(16):1825–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16157825/], поскольку склонность к падениям наследуется в гораздо меньшей степени[3311 - Wagner H, Melhus H, Pedersen NL, Micha?lsson K. Heritability of impaired balance: a nationwide cohort study in twins. Osteoporos Int. 2009;20(4):577–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18802660/]. Это также объясняет низкую прогностическую ценность DXA-сканирования в отношении переломов. Добавление показателей минеральной плотности костной ткани к оценке риска переломов бедра, основанной только на знании возраста, пола, роста, веса, факта использования для ходьбы трости или ходунков и курения сигарет, практически не улучшило ее прогностическую способность[3312 - Burger H, de Laet CEDH, Weel AEAM, Hofman A, Pols HAP. Added value of bone mineral density in hip fracture risk scores. Bone. 1999;25(3):369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10495142/]. В провокационной редакционной статье, опубликованной в Journal of Internal Medicine под названием «Osteoporosis: The Emperor Has No Clothes» («Остеопороз: а король-то голый»), высказалось предположение, что безопаснее и эффективнее было бы сосредоточиться на профилактике падений, а не на фармацевтическом вмешательстве[3313 - J?rvinen TLN, Micha?lsson K, Aspenberg P, Siev?nen H. Osteoporosis: the emperor has no clothes. J Intern Med. 2015;277(6):662–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809279/].
Хотя только около 5 % падений приводят к перелому, падения очень распространены среди пожилых людей[3314 - Kannus P, Siev?nen H, Palvanen M, J?rvinen T, Parkkari J. Prevention of falls and consequent injuries in elderly people. Lancet. 2005;366(9500):1885–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16310556/]. Отчасти из-за возрастной мышечной слабости и потери равновесия ежегодно падают[3315 - J?rvinen TLN, Micha?lsson K, Aspenberg P, Siev?nen H. Osteoporosis: the emperor has no clothes. J Intern Med. 2015;277(6):662–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809279/] более трети людей в возрасте 65 лет и старше[3316 - Tinetti ME. Preventing falls in elderly persons. N Engl J Med. 2003;348(1):42–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12510042/]. После перелома бедра менее 50 % людей могут восстановить двигательную функцию, как она была до перелома [3317 - Sernbo I, Johnell O. Consequences of a hip fracture: a prospective study over 1 year. Osteoporos Int. 1993;3(3):148–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8481591/]. Что мы можем сделать для предотвращения травматических падений? Упражнения[3318 - Tricco AC, Thomas SM, Veroniki AA, et al. Comparisons of interventions for preventing falls in older adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2017;318(17):1687–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29114830/]. По данным десятков рандомизированных контролируемых исследований, физическая нагрузка является единственным проверенным средством снижения частоты падений[3319 - Dautzenberg L, Beglinger S, Tsokani S, et al. Interventions for preventing falls and fall-related fractures in community-dwelling older adults: a systematic review and network meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2021;69(10):2973–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34318929/].

Как предотвратить падения
По результатам 81 исследования, те, кто занимался физическими упражнениями, снизили частоту падений на 23 % по сравнению с контрольными группами, а число людей, которые в итоге упали, уменьшилось на 15 %. Таким образом, если в течение года проследить за 1000 человек в возрасте около 75 лет, то окажется, что 480 из тех, кто не тренировался, упали в общей сложности 850 раз. Тренировки должны привести к уменьшению числа упавших на 72 человека и сокращению числа падений на 195. Оказалось, что тайцзы снижает количество падений на 19 %, упражнения на равновесие и функциональные упражнения (например, упражнения «вставание из положения сидя») – на 24 %, а комбинированные упражнения – как правило, упражнения на равновесие и функциональные упражнения плюс силовые тренировки – могут снизить количество падений на 34 %[3320 - Sherrington C, Fairhall NJ, Wallbank GK, et al. Exercise for preventing falls in older people living in the community. Cochrane Database Syst Rev. 2019;1:CD012424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31792067/].
Такое снижение приводит к уменьшению числа переломов. Недавний метаанализ показал, что физические упражнения, в основном использующие комбинацию упражнений с сопротивлением, направленных на повышение силы мышц нижних конечностей и тренировку равновесия, уменьшают частоту переломов почти в 2 раза[3321 - Wong RMY, Chong KC, Law SW, et al. The effectiveness of exercises on fall and fracture prevention amongst community elderlies: a systematic review and meta-analysis. J Orthop Translat. 2020;24:58–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32695605/]. Одно годичное исследование, в котором силовые тренировки сочетались со степ- и прыжковой аэробикой, направленной на развитие равновесия и ловкости[3322 - Karinkanta S, Heinonen A, Siev?nen H, et al. A multi-component exercise regimen to prevent functional decline and bone fragility in home-dwelling elderly women: randomized, controlled trial. Osteoporos Int. 2007;18(4):453–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17103296/], привело к снижению числа переломов на 74 % в течение 5 лет после окончания исследования[3323 - Karinkanta S, Kannus P, Uusi-Rasi K, Heinonen A, Siev?nen H. Combined resistance and balance-jumping exercise reduces older women’s injurious falls and fractures: 5-year follow-up study. Age Ageing. 2015;44(5):784–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25990940/]. Более 70 % женщин из группы упражнений не имели ни одного травматического падения в течение этих 5 лет по сравнению с более чем половиной женщин из контрольной группы, с которыми падения случались.
Проводившиеся испытания протекторов бедра (обычно это пластиковые щитки или поролоновые подушечки, вшитые в специальное белье для амортизации бокового падения на бедро) не показали значимого эффекта, что, возможно, связано с неудобствами их использования и отказом от них из-за дискомфорта, особенно в постели[3324 - Korall AMB, Feldman F, Scott VJ, et al. Facilitators of and barriers to hip protector acceptance and adherence in long-term care facilities: a systematic review. J Am Med Dir Assoc. 2015;16(3):185–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25704127/]. Исследования не выявили снижения частоты переломов бедра среди людей, живущих дома и использовавших протекторы, но испытания в домах престарелых и интернатах выявили небольшое снижение риска – уменьшение числа переломов бедра примерно на 11 человек из тысячи благодаря ношению защитного белья[3325 - Santesso N, Carrasco-Labra A, Brignardello-Petersen R. Hip protectors for preventing hip fractures in older people. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(3):CD001255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24687239/].
Существуют и более простые бытовые приемы, которым нужно обучить пациентов, и одно способно снизить частоту падений на 10 %[3326 - Dautzenberg L, Beglinger S, Tsokani S, et al. Interventions for preventing falls and fall-related fractures in community-dwelling older adults: a systematic review and network meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2021;69(10):2973–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34318929/]. Например, мы можем держать вещи в пределах досягаемости, чтобы не пользоваться табуретками, использовать нескользящие коврики в ванной и душе[3327 - STEADI. What you can do to prevent falls. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/steadi/pdf/STEADI-Brochure-WhatYouCanDo-508.pdf. Published 2017. Accessed March 11, 2022.; https://www.cdc.gov/steadi/patient.html], установить в ванной комнате поручни, не загромождать пол, убрать маленькие коврики или использовать двусторонний скотч, чтобы они не скользили, и убедиться, что все лестницы имеют поручни и достаточное освещение[3328 - STEADI. Family caregivers: protect your loved ones from falling. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/steadi/pdf/patient/customizable/Caregiver-Brochure-Final-Customizable-508.pdf. Published 2018. Accessed March 11, 2022.; https://www.cdc.gov/steadi/patient.html]. Кроме того, следует избегать прогулок в ненастную погоду, а тем, кто выгуливает собак на поводке, надо подумать о собаках более мелких пород или выдрессировать их так, чтобы они не делали рывков, сбивающих хозяина с ног[3329 - Pirruccio K, Ahn J. Fractures while walking leashed dogs – reply. JAMA Surg. 2019;154(11):1078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31389985/].
В остальном же способы профилактики переломов не претерпели существенных изменений за последние 30 лет, с тех пор как в классической статье «Стратегии профилактики остеопороза и переломов бедра»[3330 - Law MR, Wald NJ, Meade TW. Strategies for prevention of osteoporosis and hip fracture. BMJ. 1991;303(6800):453–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1912840/] нас призывали «бросить курить, вести активный образ жизни и правильно питаться»[3331 - J?rvinen TLN, Micha?lsson K, Aspenberg P, Siev?nen H. Osteoporosis: the emperor has no clothes. J Intern Med. 2015;277(6):662–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809279/].

Сохранение функции кишечника и мочевого пузыря

Древний Египет, просуществовавший более 3 тысяч лет, был одной из величайших ранних цивилизаций. Знания древних египтян в области медицины, которая включала в себя даже медицинские специальности, сильно недооценены. Например, фараоны имели доступ к специальным врачам, которые служили «хранителями царского кишечника»[3332 - Sullivan R. A brief journey into medical care and disease in ancient Egypt. J R Soc Med. 1995;88(3):141–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7752157/], что в альтернативном переводе с иероглифов означает «пастух ануса»[3333 - Chen TS, Chen PS. Gastroenterology in ancient Egypt. J Clin Gastroenterol. 1991;13(2):182–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2033225/]. Как вам такой вариант составления резюме?
Сегодня здоровью кишечника уделяется повышенное внимание. Некоторые специалисты призывают рассматривать ритмичность работы кишечника наряду с частотой сердечных сокращений, артериальным давлением и частотой дыхания как жизненно важный признак функционирования организма[3334 - Holl RM. Bowel movement: the sixth vital sign. Holist Nurs Pract. 2014;28(3):195–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24722614/]. Оптимальной частотой, как показано в ролике see.nf/bms, является два-три опорожнения кишечника в день. Однако самым важным критерием для постановки диагноза «запор» является не частота[3335 - Staller K, Cash BD. Myths and misconceptions about constipation: a new view for the 2020s. Am J Gastroenterol. 2020;115(11):1741–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33156087/], а наиболее распространенный симптом – напряжение[3336 - Johanson JF, Kralstein J. Chronic constipation: a survey of the patient perspective. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(5):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17305761/]. В идеале опорожнение кишечника должно происходить без усилий.

Запор
Запоры считаются наиболее распространенной желудочно-кишечной патологией в США[3337 - Gokce AH, Gokce FS. Effects of bilateral transcutaneous tibial nerve stimulation on constipation severity in geriatric patients: a prospective clinical study. Geriatr Gerontol Int. 2020;20(2):101–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31793185/], ежегодно приводящей к миллионам обращений к врачам[3338 - Sonnenberg A, Koch TR. Physician visits in the United States for constipation: 1958 to 1986. Dig Dis Sci. 1989;34(4):606–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2784759/] и 800 тысячам посещений отделений неотложной помощи[3339 - Luthra P, Camilleri M, Burr NE, Quigley EMM, Black CJ, Ford AC. Efficacy of drugs in chronic idiopathic constipation: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(11):831–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474542/]. Пожилые люди подвержены повышенному риску, что, возможно, связано с уменьшением количества пищевых волокон, жидкости и физической активности[3340 - Chen J, Liu X, Bai T, Hou X. Impact of clinical outcome measures on placebo response rates in clinical trials for chronic constipation: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11(11):e00255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259160/]. Запорами страдают до 30 % людей в возрасте 65 лет и старше, до 50 % людей старше 85 лет[3341 - Pont LG, Fisher M, Williams K. Appropriate use of laxatives in the older person. Drugs Aging. 2019;36(11):999–1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31478168/] и до двух третей людей, проживающих в гериатрических учреждениях[3342 - L?m?s K, Karlsson S, Nolеn A, L?vheim H, Sandman PO. Prevalence of constipation among persons living in institutional geriatric-care settings – a cross-sectional study. Scand J Caring Sci. 2017;31(1):157–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27327073/]. Помимо твердого стула и нечастых опорожнений кишечника симптомы запора могут включать дискомфорт и боль в животе, вздутие, тошноту и ректальное кровотечение во время дефекации[3343 - Tvistholm N, Munch L, Danielsen AK. Constipation is casting a shadow over everyday life – a systematic review on older people’s experience of living with constipation. J Clin Nurs. 2017;26(7–8):902–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27271918/]. Несмотря на то что зачастую это может быть доброкачественным явлением, при любых признаках крови в туалете следует обязательно обратиться к врачу. К другим тревожным симптомам относятся внезапная потеря веса более чем на 10 % за 3 месяца, семейный анамнез воспалительных заболеваний кишечника или рака толстой кишки, желтуха, появление новых симптомов в возрасте после 50 лет и тенезмы прямой кишки – ощущение невозможности опорожнить кишечник, хотя в нем ничего нет.
Не напрягайтесь
Систематический обзор влияния запоров на жизнь людей показал, что снижение качества жизни из-за этой проблемы сопоставимо с тем, что испытывают люди, страдающие такими заболеваниями, как остеоартрит, ревматоидный артрит, хроническая аллергия и диабет[3344 - Belsey J, Greenfield S, Candy D, Geraint M. Systematic review: impact of constipation on quality of life in adults and children. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(9):938–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20180788/]. Несмотря на то что эта проблема осложняет повседневную жизнь, опросы показывают, что многие взрослые американцы, страдающие хроническими запорами, никогда не обсуждали свои симптомы с медицинским работником. Табу, по-видимому, действует в обе стороны, поскольку медицинские работники редко уделяют достаточное внимание работе кишечника[3345 - Tvistholm N, Munch L, Danielsen AK. Constipation is casting a shadow over everyday life – a systematic review on older people’s experience of living with constipation. J Clin Nurs. 2017;26(7–8):902–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27271918/], что было признано консенсусной группой экспертов «серьезным упущением» медицинских специалистов[3346 - Emmanuel A, Mattace-Raso F, Neri MC, Petersen KU, Rey E, Rogers J. Constipation in older people: a consensus statement. Int J Clin Pract. 2017;71(1):e12920. https://discovery.ucl.ac.uk/id/eprint/1533175/].
Люди, которые не считают, что страдают от запоров, вполне могут занижать серьезность проблемы[3347 - Pekmezaris R, Aversa L, Wolf-Klein G, Cedarbaum J, Reid-Durant M. The cost of chronic constipation. J Am Med Dir Assoc. 2002;3(4):224–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12807642/]. Например, в одном из исследований, проведенных в штате Огайо, четверть так называемых здоровых испытуемых сообщили о неполном опорожнении кишечника, а почти половина – о повышенном напряжении при дефекации[3348 - Modi RM, Hinton A, Pinkhas D, et al. Implementation of a defecation posture modification device. J Clin Gastroenterol. 2019;53(3):216–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30346317/] – настолько, что многие из них в течение последнего года находили кровь на своей туалетной бумаге.
Напряжение при дефекации, конечно, может вызывать дискомфорт, но помимо боли, твердый стул может способствовать возникновению целого ряда проблем со здоровьем. Например, каждый пятый американец страдает от хиатальных грыж[3349 - Burkitt DP. A deficiency of dietary fiber may be one cause of certain colonic and venous disorders. Am J Dig Dis. 1976;21(2):104–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1274909/] – состояния, при котором часть желудка проталкивается вверх и через диафрагму попадает в грудную клетку. Среди населения, придерживающегося растительной диеты, хиатальные грыжи встречаются редко, их частота приближается к одному случаю из тысячи[3350 - Burkitt DP. Hiatus hernia: is it preventable? Am J Clin Nutr. 1981;34(3):428–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6259926/]. Почему такое большое расхождение?
У людей, питающихся растительной пищей, как правило, мягкий и обильный стул. Если вы постоянно напрягаетесь во время опорожнения кишечника, то со временем повышенное давление при выталкивании кала может вытолкнуть часть желудка вверх и за пределы брюшной полости, что приведет к рефлюксу кислоты в горло и будет вызывать приступы изжоги[3351 - Burkitt DP, James PA. Low-residue diets and hiatus hernia. Lancet. 1973;2(7821):128–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4124047/]. Напряжение при опорожнении кишечника может вызвать и другие проблемы, включая геморрой и варикозное расширение вен[3352 - Burkitt DP. A deficiency of dietary fiber may be one cause of certain colonic and venous disorders. Am J Dig Dis. 1976;21(2):104–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1274909/], а также анальную трещину и другие болезненные состояния[3353 - Fox A, Tietze PH, Ramakrishnan K. Anorectal conditions: anal fissure and anorectal fistula. FP Essent. 2014;419:20–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24742084/].
Приходилось ли вам когда-нибудь сжимать мячик для снятия стресса? Если да, то вы знаете, как при его сжимании рукой поверхность мяча выпячивается там, где давление слабее. Аналогичным образом давление при дефекации может привести к выпячиванию стенок толстой кишки, что называется дивертикулезом. Повышенное давление в брюшной полости может также усилить кровоток в венах вокруг ануса, вызывая геморрой, и даже оттеснить кровоток в ноги, что приводит к варикозному расширению вен[3354 - Burkitt DP. Two blind spots in medical knowledge. Nurs Times. 1976;72(1):24–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/54904/]. Однако диета, богатая клетчаткой, может уменьшить давление в обоих направлениях. Те, кто придерживается диеты, основанной на употреблении цельной растительной пищи, чаще совершают опорожнения кишечника[3355 - Burkitt DP. Hiatus hernia: is it preventable? Am J Clin Nutr. 1981;34(3):428–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6259926/], что приводит к более чем двадцатипятикратному снижению распространенности «болезней давления», таких как дивертикулит, геморрой, варикозное расширение вен и хиатальная грыжа[3356 - Burkitt DP. Dietary fibre and “pressure diseases.” J R Coll Physicians Lond. 1975;9(2):138–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1127617/].
Длительное напряжение может также вызвать нарушения сердечного ритма и снижение притока крови к сердцу и мозгу, что чревато обмороком при дефекации и даже, при определенных обстоятельствах, смертью[3357 - Kapoor WN, Peterson J, Karpf M. Defecation syncope: a symptom with multiple etiologies. Arch Intern Med. 1986;146(12):2377–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3778072/]. Всего пятнадцать секунд напряжения могут временно сократить приток крови к мозгу на 21 %[3358 - Greenfield JC, Rembert JC, Tindall GT. Transient changes in cerebral vascular resistance during the Valsalva maneuver in man. Stroke. 1984;15(1):76–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6229907/] и к сердцу – почти на 50 %, вызывая такой синдром, как «смерть в туалете»[3359 - Benchimol A, Wang TF, Desser KB, Gartlan JL. The Valsalva maneuver and coronary arterial blood flow velocity. Studies in man. Ann Intern Med. 1972;77(3):357–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5053728/]. Если вы считаете, что вам приходится сильно напрягаться в положении сидя, представьте, каково это – совершить опорожнение кишечника, лежа на спине. Всего несколько секунд в положении лежа могут привести к повышению артериального давления почти до 170 на 110, что, возможно, объясняет печально известную частоту внезапных и неожиданных смертей пациентов в больницах при использовании уток[3360 - McGuire J, Green RS, Courter S, et al. Bed pan deaths. J Lab Clin Med. 1948;33(11):1457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18890042/].
При неадекватном лечении запор может привести и к прободению толстой кишки, что потребует экстренной госпитализации[3361 - Emmanuel A, Mattace-Raso F, Neri MC, Petersen KU, Rey E, Rogers J. Constipation in older people: a consensus statement. Int J Clin Pract. 2017;71(1):e12920. https://discovery.ucl.ac.uk/id/eprint/1533175/]. Пожилые люди, столкнувшиеся с проблемой «наполовину внутри, наполовину снаружи»[3362 - Annells M, Koch T. Faecal impaction: older people’s experiences and nursing practice. Br J Community Nurs. 2002;7(3):118–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11904547/], могут попытаться провести пальцевую дезимпакцию – удалить кал вручную, что может быть болезненным, мучительным и потенциально вредным занятием[3363 - Annells M, Koch T. Older people seeking solutions to constipation: the laxative mire. J Clin Nurs. 2002;11(5):603–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12201887/]. Оптимальным средством является профилактика запоров.

Лучшая поза для опорожнения кишечника при запорах
А как влияет положение тела на дефекацию? В некоторых регионах Азии и Африки традиционным положением остается сидение на корточках, а жители Запада привыкли сидеть на сиденье унитаза. Однако когда вы сидите прямо, ваш «аноректальный угол» недостаточно выпрямляется. Этот изгиб на конце прямой кишки помогает нам не обкакаться. При сидячей позе на унитазе кал должен поворачиваться почти на девяносто градусов, что сводит на нет смысл этой великолепной конструкции[3364 - Sakakibara R, Tsunoyama K, Hosoi H, et al. Influence of body position on defecation in humans. Low Urin Tract Symptoms. 2010;2(1):16–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26676214/]. Попытка дефекации сидя подобна попытке управлять автомобилем, не отпуская стояночный тормоз[3365 - Isbit J. Is the porcelain throne to blame? Tech Coloproctol. 2015;19(3):193–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25579878/]. Все исследования можно найти в видео see.nf/positioning. Мы можем манипулировать аноректальным углом, приседая или наклоняясь, чтобы облегчить прохождение неестественно твердого стула, но почему бы просто не устранить причину? Если есть достаточное количество цельной растительной пищи, содержащей клетчатку, то стул будет настолько мягким, что сможет без усилий проходить под любым углом[3366 - Davies GJ, Crowder M, Reid B, Dickerson JW. Bowel function measurements of individuals with different eating patterns. Gut. 1986;27(2):164–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3005140/].

Эффективность слабительных средств
Отчаянно пытаясь вылечить запоры, люди создают различные медицинские устройства – от автоматических массажеров для живота, закрепляемых на талии[3367 - Choi YI, Kim KO, Chung JW, et al. Effects of automatic abdominal massage device in treatment of chronic constipation patients: a prospective study. Dig Dis Sci. 2021;66(9):3105–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33001346/], до вибрирующих капсул, которые, будучи проглочены, массируют вас изнутри[3368 - Rao SSC, Lembo A, Chey WD, Friedenberg K, Quigley EMM. Effects of the vibrating capsule on colonic circadian rhythm and bowel symptoms in chronic idiopathic constipation. Neurogastroenterol Motil. 2020;32(11):e13890. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32449277/]. Более того, растет число колэктомий из-за хронических запоров[3369 - Staller K, Cash BD. Myths and misconceptions about constipation: a new view for the 2020s. Am J Gastroenterol. 2020;115(11):1741–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33156087/]. Осложнения при резекции толстой кишки возникают примерно в каждой четвертой операции, а одна из двухсот пятидесяти операций заканчивается летальным исходом[3370 - Knowles CH, Grossi U, Chapman M, et al. Surgery for constipation: systematic review and practice recommendations: Results I: colonic resection. Colorectal Dis. 2017;19 Suppl 3:17–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28960923/]. Однако наиболее распространенными методами лечения являются безрецептурные слабительные средства, оборот от продаж которых превышает миллиард долларов в год[3371 - Rao SSC, Brenner DM. Efficacy and safety of over-the-counter therapies for chronic constipation: an updated systematic review. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1156–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767108/].
Несмотря на более чем сотню рандомизированных клинических исследований различных средств для лечения запоров[3372 - Rao SSC, Brenner DM. Efficacy and safety of over-the-counter therapies for chronic constipation: an updated systematic review. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1156–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767108/], до сих пор отсутствуют полноценные данные о безопасности и эффективности слабительных средств для пожилых людей[3373 - Pont LG, Fisher M, Williams K. Appropriate use of laxatives in the older person. Drugs Aging. 2019;36(11):999–1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31478168/]. Например, препарат для размягчения стула, по-видимому, неэффективно устраняет запоры, несмотря на то что он часто используется в качестве одного из наиболее распространенных безрецептурных средств[3374 - Rao SSC, Brenner DM. Efficacy and safety of over-the-counter therapies for chronic constipation: an updated systematic review. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1156–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767108/]. Стимулирующие слабительные средства разрешены только для краткосрочного применения (менее четырех недель), но, к сожалению, широко распространено их длительное применение в течение месяцев и даже лет[3375 - Noergaard M, Traerup Andersen J, Jimenez-Solem E, Bring Christensen M. Long term treatment with stimulant laxatives – clinical evidence for effectiveness and safety? Scand J Gastroenterol. 2019;54(1):27–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30700194/]. Биопсия, взятая у лиц, длительно принимающих стимулирующие слабительные, показывает, что нервы, иннервирующие толстую кишку, могут быть «серьезно повреждены»[3376 - Riemann JF, Schmidt H, Zimmermann W. The fine structure of colonic submucosal nerves in patients with chronic laxative abuse. Scand J Gastroenterol. 1980;15(6):761–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7209384/].
Безрецептурным слабительным средством с наилучшими показателями безопасности[3377 - Serrano-Falcоn B, Rey E. The safety of available treatments for chronic constipation. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1243–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28756692/] и эффективности[3378 - Rao SSC, Brenner DM. Efficacy and safety of over-the-counter therapies for chronic constipation: an updated systematic review. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1156–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767108/], вероятно, является полиэтиленгликоль – не путать с этиленгликолем, или антифризом, который может привести к летальному исходу при попадании в организм[3379 - Leth PM, Gregersen M. Ethylene glycol poisoning. Forensic Sci Int. 2005;155(2–3):179–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16226155/].
Большинство лекарственных средств, применяемых в настоящее время для лечения запоров, в целом безопасны при соблюдении рекомендаций, однако их эффективность оставляет желать лучшего[3380 - Serrano-Falcоn B, Rey E. The safety of available treatments for chronic constipation. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1243–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28756692/]. По результатам опроса более тысячи мужчин и женщин, страдающих хроническими запорами (а большинство из них принимает безрецептурные препараты), отметили, что лекарства практически не оказывают никакого воздействия на запоры (62 %) или на симптомы в кишечнике, связанные с запорами (78 %)[3381 - Lacy BE, Shea EP, Manuel M, Abel JL, Jiang H, Taylor DCA. Lessons learned: chronic idiopathic constipation patient experiences with over-the-counter medications. PLoS One. 2021;16(1):e0243318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33428631/]. Должен быть лучший способ.
Плавные движения
Существует множество подходов к лечению запоров, например завтракать горячим напитком, чтобы запустить гастроколический рефлекс[3382 - Lucak S, Lunsford TN, Harris LA. Evaluation and treatment of constipation in the geriatric population. Clin Geriatr Med. 2021;37(1):85–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33213776/]. Но святая троица, о которой чаще всего говорят врачи, – это пищевые волокна, жидкость и физические упражнения[3383 - Annells M, Koch T. Older people seeking solutions to constipation: the laxative mire. J Clin Nurs. 2002;11(5):603–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12201887/]. Что касается физических упражнений, то популяционные исследования не показывают четкой связи между запорами и физической активностью после учета других факторов, например потребления клетчатки, но нельзя знать наверняка, пока не проведешь тест[3384 - Wilson PB. Associations between physical activity and constipation in adult Americans: results from the National Health and Nutrition Examination Survey. Neurogastroenterol Motil. 2020;32(5):e13789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31905422/].
Малоподвижность, по-видимому, действительно замедляет работу кишечника. Когда активные пожилые люди стали вести сидячий образ жизни, снизив количество шагов в день с 13 000 до 4000, время транзита по толстой кишке у них в течение 2 недель увеличилось почти вдвое [3385 - Liu F, Kondo T, Toda Y. Brief physical inactivity prolongs colonic transit time in elderly active men. Int J Sports Med. 1993;14(8):465–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8300274/]. (Время прохождения пищи от рта до ануса можно измерить, просто съев немного свеклы[3386 - Asnicar F, Leeming ER, Dimidi E, et al. Blue poo: impact of gut transit time on the gut microbiome using a novel marker. Gut. 2021;70(9):1665–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33722860/].) И наоборот, даже умеренная физическая активность уменьшает симптомы вздутия живота. Но что насчет запоров?
На сегодняшний день проведено 9 рандомизированных контролируемых исследований физических упражнений при запорах у взрослых. Было показано, что даже умеренные аэробные упражнения, такие как ходьба в течение двадцати минут в день, способны ослабить симптомы легкого запора[3387 - Gao R, Tao Y, Zhou C, et al. Exercise therapy in patients with constipation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Scand J Gastroenterol. 2019;54(2):169–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30843436/], хотя это не было проверено в отношении тяжелых запоров[3388 - Mari A, Mahamid M, Amara H, Baker FA, Yaccob A. Chronic constipation in the elderly patient: updates in evaluation and management. Korean J Fam Med. 2020;41(3):139–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32062960/]. А помогает ли жидкость?
В ролике see.nf/mineralwater я рассматриваю все интервенционные исследования по увеличению потребления жидкости в борьбе с запорами, включая риски и преимущества использования соли Эпсома (сульфат магния) и клизм с фосфатом натрия. Я пришел к выводу, что лучшим средством от запора может быть устранение его причины путем употребления клетчатки, которая считается первейшим средством в лечении запоров[3389 - Pont LG, Fisher M, Williams K. Appropriate use of laxatives in the older person. Drugs Aging. 2019;36(11):999–1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31478168/].
Заболевание, связанное с дефицитом клетчатки
Запор можно считать болезнью, связанной с дефицитом питательных веществ, и этим питательным веществом является клетчатка[3390 - Burkitt DP. A deficiency of dietary fiber may be one cause of certain colonic and venous disorders. Am J Dig Dis. 1976;21(2):104–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1274909/]. Менее 3 % американцев употребляют ее в том объеме, который соответствует рекомендованной минимальной суточной норме потребления клетчатки, что означает, что американцы не едят достаточно цельной растительной пищи – единственной, где клетчатка содержится в изобилии[3391 - Clemens R, Kranz S, Mobley AR, et al. Filling America’s fiber intake gap: summary of a roundtable to probe realistic solutions with a focus on grain-based foods. J Nutr. 2012;142(7):1390S-401S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22649260/]. Неудивительно, что у тех, кто придерживается строго растительной диеты, вероятность ежедневного опорожнения кишечника в 3 раза выше[3392 - Sanjoaquin MA, Appleby PN, Spencer EA, Key TJ. Nutrition and lifestyle in relation to bowel movement frequency: a cross-sectional study of 20630 men and women in EPIC-Oxford. Public Health Nutr. 2004 Feb;7(1):77–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14972075/]. Если бы половина взрослого населения США потребляла дополнительно 3 г клетчатки в день – четверть чашки бобов или чашку овсянки, – мы могли бы потенциально сэкономить миллиарды на медицинских расходах, необходимых для лечения запоров, поскольку известно, что в масштабах населения ежедневное увеличение количества пищевых волокон всего на 1 г приведет к снижению распространенности запоров примерно на 2 %[3393 - Schmier JK, Miller PE, Levine JA, et al. Cost savings of reduced constipation rates attributed to increased dietary fiber intakes: a decision-analytic model. BMC Public Health. 2014;14:374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24739472/]. Трудно создать плацебо из толченой пшеницы, но можно доказать причинно-следственные связи с помощью рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с использованием пищевых добавок с клетчаткой.
Добавки с клетчаткой
Добавки с клетчаткой[3394 - Oh SJ, Fuller G, Patel D, et al. Chronic constipation in the United States: results from a population-based survey assessing healthcare seeking and use of pharmacotherapy. Am J Gastroenterol. 2020;115(6):895–905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32324606/], являющиеся наиболее распространенным средством лечения запоров, рекомендуются американскими, европейскими и мировыми руководствами в качестве самых эффективных[3395 - Christodoulides S, Dimidi E, Fragkos KC, Farmer AD, Whelan K, Scott SM. Systematic review with meta-analysis: effect of fibre supplementation on chronic idiopathic constipation in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(2):103–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27170558/]. Растворимые неферментируемые волокна, такие как псиллиум (также известный как исфагула), считаются наиболее подходящим выбором[3396 - Staller K, Cash BD. Myths and misconceptions about constipation: a new view for the 2020s. Am J Gastroenterol. 2020;115(11):1741–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33156087/]. Псиллиум задерживает воду в кишечнике, увеличивая содержание воды и объем стула для облегчения дефекации, но именно по этой причине важно принимать его согласно инструкции и с достаточным количеством жидкости[3397 - Jalanka J, Major G, Murray K, et al. The effect of psyllium husk on intestinal microbiota in constipated patients and healthy controls. Int J Mol Sci. 2019;20(2):E433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669509/]. В противном случае псиллиум может вызвать кишечную непроходимость[3398 - Hefny AF, Ayad AZ, Matev N, Bashir MO. Intestinal obstruction caused by a laxative drug (Psyllium): a case report and review of the literature. Int J Surg Case Rep. 2018;52:59–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30321826/]. Более подробную информацию об эффективности и потенциальных дополнительных преимуществах этих средств можно найти в ролике see.nf/fibersupplements.
Клетчатка из продуктов питания, а не из добавок
Лучше всего получать клетчатку не из аптеки, а из продуктового магазина, в первую очередь из отдела бакалеи. Помимо регулярной работы кишечника высокое потребление пищевых волокон связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний[3399 - Gill SK, Rossi M, Bajka B, Whelan K. Dietary fibre in gastrointestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(2):101–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33208922/], [3400 - Threapleton DE, Greenwood DC, Evans CE, et al. Dietary fibre intake and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f6879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24355537/], рака[3401 - Gill SK, Rossi M, Bajka B, Whelan K. Dietary fibre in gastrointestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(2):101–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33208922/], ожирения[3402 - Maskarinec G, Takata Y, Pagano I, et al. Trends and dietary determinants of overweight and obesity in a multiethnic population. Obesity (Silver Spring). 2006;14(4):717–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16741275/], диабета[3403 - Yao B, Fang H, Xu W, et al. Dietary fiber intake and risk of type 2 diabetes: a dose-response analysis of prospective studies. Eur J Epidemiol. 2014;29(2):79–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24389767/], депрессии[3404 - Fatahi S, Matin SS, Sohouli MH, et al. Association of dietary fiber and depression symptom: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Complement Ther Med. 2021;56:102621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33220451/] и преждевременной смерти в целом[3405 - Kim Y, Je Y. Dietary fiber intake and total mortality: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Epidemiol. 2014;180(6):565–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25143474/]. Каждые 7 г клетчатки, получаемой ежедневно, коррелируют с 9 %-ным снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний – убийцы номер один[3406 - Threapleton DE, Greenwood DC, Evans CEL, et al. Dietary fibre intake and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f6879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24355537/]. Так неужели 77 г в день снизят риск на 99 %? Примерно столько клетчатки потребляли в Уганде[3407 - Wolever TM, Jenkins DJ. What is a high fiber diet? Adv Exp Med Biol. 1997;427:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9361828/] – стране, где ишемическая болезнь сердца практически не встречалась[3408 - Shaper AG, Jones KW. Serum-cholesterol, diet, and coronary heart-disease in Africans and Asians in Uganda: 1959. Int J Epidemiol. 2012;41(5):1221–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045195/].
Болезни сердца были настолько редки среди тех, кто питался традиционной растительной пищей в Уганде, что в качестве сенсации однажды была опубликована статья с названием «Случай ишемической болезни сердца у африканца»[3409 - Singh SA, Trowell HC. A case of coronary heart disease in an African. East Afr Med J. 1956;33(10):391–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13375489/]. После 26 лет медицинской практики в Восточной Африке врачи наконец-то зарегистрировали первый такой случай. (Пациентом был судья, который придерживался «частично вестернизированной диеты», в которой продукты, не содержащие клетчатки, такие как мясо, молоко и яйца, вытеснили часть растительной пищи из его традиционного рациона). Разумеется, после вестернизации пищевых привычек на всем континенте сердечно-сосудистые заболевания стали основной причиной смерти, превратившись из практически несуществующей чуть ли не в эпидемию[3410 - Ikem I, Sumpio BE. Cardiovascular disease: the new epidemic in sub-Saharan Africa. Vascular. 2011;19(6):301–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21940758/].
Редкость типичных для Запада заболеваний в сельских районах Африки к югу от Сахары привела к появлению гипотезы о пищевых волокнах, согласно которой диеты, основанные на употреблении цельной растительной пищи, защищают от хронических заболеваний благодаря содержанию в них клетчатки[3411 - Burkitt DP, Walker AR, Painter NS. Effect of dietary fibre on stools and the transit-times, and its role in the causation of disease. Lancet. 1972;2(7792):1408–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4118696/]. Предсказуемо возник многомиллиардный рынок пищевых добавок с клетчаткой[3412 - Dietary fiber market to reach $3.25 billion by 2017. Neutraceuticals World. https://nutraceuticalsworld.com/contents/view_breaking-news/2012–10–29/dietary-fiber-market-to-reach-325-billion-by-2017. Published October 29, 2012. Accessed March 29, 2022.; https://nutraceuticalsworld.com/contents/view_breaking-news/2012-10-29/dietary-fiber-market-to-reach-325-billion-by-2017]. Однако есть одна проблема. Они не работают[3413 - Eastwood M, Kritchevsky D. Dietary fiber: how did we get where we are? Annu Rev Nutr. 2005;25:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16011456/].
Добавки с клетчаткой могут быть полезны при запорах, но, по-видимому, они не обеспечивают никаких других преимуществ, связанных с хроническими заболеваниями. Действительно, исследования, связывающие снижение риска заболеваний и смерти с высоким потреблением клетчатки, относятся исключительно к клетчатке из пищи, а не к ее изолятам или добавкам[3414 - Threapleton DE, Greenwood DC, Evans CE, et al. Dietary fibre intake and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f6879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24355537/]. Возможно, это связано с тем, что клетчатка является маркером потребления здоровой цельной растительной пищи, или с ее ролью «курьера»[3415 - Eastwood M, Kritchevsky D. Dietary fiber: how did we get where we are? Annu Rev Nutr. 2005;25:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16011456/].
Основная роль пищевых волокон, вероятно, заключается в инкапсуляции питательных веществ для доставки их в микробиом нашего кишечника. Волокно – это кирпичик, из которого построены клеточные стенки растений, и эти клеточные стенки выступают в качестве неперевариваемых физических барьеров. Поэтому когда вы едите структурно неповрежденные растительные продукты, часть питательных веществ остается в них. Вы можете жевать сколько угодно, но в итоге такие питательные вещества, как крахмал, все равно будут полностью окружены клетчаткой, доставляя питание вашей полезной флоре. Затем она получает возможность питаться не только клетчаткой, но и всеми продуктами, которые та обволакивает. А вот добавки с клетчаткой, такие как псиллиум, не доставляют бактериям никакой пользы и даже сами не ферментируются, поэтому мы можем лишиться всех тех вспомогательных преимуществ, которые дает микробиому диета с высоким содержанием клетчатки[3416 - McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 2: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):90–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/].
Лен и рожь
Молотые льняные семена – прекрасный цельный источник клетчатки[3417 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Seeds, flaxseeds. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169414/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed February 22, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169414/nutrients]. В течение 12 недель больные сахарным диабетом, страдающие запорами, получали печенье, содержащее около столовой ложки измельченных семян льна в день, или плацебо без льна. Лен не только ослабил симптомы запора, такие как боль при дефекации, напряжение и твердый стул, но и, по сравнению с плацебо, привел к снижению веса на 8 килограммов, уровня сахара в крови на 25 пунктов, уровня HbA1c на 1,8 % и уровня холестерина ЛПНП на 17 пунктов[3418 - Soltanian N, Janghorbani M. A randomized trial of the effects of flaxseed to manage constipation, weight, glycemia, and lipids in constipated patients with type 2 diabetes. Nutr Metab (Lond). 2018;15:36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29760761/]. Для сравнения льняного семени и псиллиума была добавлена вторая группа, которая употребляла печенье, содержащее 10 г псиллиума. Льняное семя все равно победило, обойдя псиллиум по показателям избавления от запоров, снижения веса, уровня сахара в крови и холестерина[3419 - Soltanian N, Janghorbani M. Effect of flaxseed or psyllium vs. placebo on management of constipation, weight, glycemia, and lipids: a randomized trial in constipated patients with type 2 diabetes. Clin Nutr ESPEN. 2019;29:41–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30661699/]. (Кроме того, лен в 4 раза дешевле, чем даже дженерик псиллиума). Льняное семя также сравнивали непосредственно со слабительным лактулозой – и лен вновь победил, увеличив частоту опорожнения кишечника с двух до семи раз в неделю (при использовании лактулозы – шесть раз в неделю)[3420 - Sun J, Bai H, Ma J, et al. Effects of flaxseed supplementation on functional constipation and quality of life in a Chinese population: a randomized trial. Asia Pac J Clin Nutr. 2020;29(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32229443/].
Также были проведены испытания ржаного хлеба с высоким содержанием клетчатки: 5 г клетчатки на ломтик; участникам исследования было предложено съедать по восемь ломтиков в день. По сравнению с белым хлебом, содержащим всего 1 г клетчатки на ломтик, ржаной хлеб с высоким содержанием клетчатки «явно уменьшил запор», увеличив частоту опорожнения кишечника, комфортность, мягкость стула и время прохождения кала по кишечнику. Однако в группе, употреблявшей ржаной хлеб, наблюдались повышенный метеоризм и вздутие живота, особенно в первую неделю, но по мере адаптации микрофлоры кишечника и установления баланса газообразующих и газоутилизирующих бактерий эти симптомы уменьшались[3421 - Hongisto SM, Paajanen L, Saxelin M, Korpela R. A combination of fibre-rich rye bread and yoghurt containing Lactobacillus GG improves bowel function in women with self-reported constipation. Eur J Clin Nutr. 2006;60(3):319–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16251881/]. (В качестве примечания следует отметить, что термин «старые пердуны» может быть не только уничижительным, но и ошибочным. По результатам опроса 16 тысяч американцев, пожилые люди, как правило, страдают этим реже, чем представители более молодых возрастных групп[3422 - Almario CV, Almario AA, Cunningham ME, Fouladian J, Spiegel BMR. Old farts – fact or fiction? Results from a population-based survey of 16,000 Americans examining the association between age and flatus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(8):1308–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28344066/].)
Чернослив и манго
Несколько десятилетий назад в журнале Geriatric Nursing была опубликована статья «Специальный рецепт для устранения запоров», в которой подтверждалась эффективность ежедневного приема специального состава. Базовый рецепт состоял из двух чашек яблочного пюре, двух чашек необработанных пшеничных отрубей и одной чашки стопроцентного сливового сока. Такое блюдо выдавалось постояльцам домов престарелых в маленьких медицинских стаканчиках[3423 - Behm RM. A special recipe to banish constipation. Geriatr Nurs. 1985;6(4):216–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2989122/]. Оно стоит в 2 раза дешевле псиллиума[3424 - Hull MA, McIntire DD, Atnip SD, et al. Randomized trial comparing 2 fiber regimens for the reduction of symptoms of constipation. Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2011;17(3):128–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22453784/]. Но что говорят научные исследования о черносливе?
В ролике see.nf/prune приводится их обзор. По сути, десять штук чернослива в день превзошли псиллиум в сравнительном тесте, где оценивались частота и консистенция стула, – чернослив увеличил регулярность с двух опорожнений кишечника в неделю до четырех; в группе, получавшей псиллиум, дефекация происходила три раза в неделю[3425 - Lever E, Cole J, Scott SM, Emery PW, Whelan K. Systematic review: the effect of prunes on gastrointestinal function. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(7):750–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25109788/]. (Для сравнения: у тех, кто придерживается растительной диеты, в среднем бывает около 11 опорожнений кишечника в неделю[3426 - Sanjoaquin MA, Appleby PN, Spencer EA, Key TJ. Nutrition and lifestyle in relation to bowel movement frequency: a cross-sectional study of 20 630 men and women in EPIC – Oxford. Public Health Nutr. 2004;7(1):77–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14972075/].) С известной оговоркой: исследование финансировалось Калифорнийским советом по сухофруктам – исследователи предложили «рассматривать чернослив в качестве эффективной терапии при хронических запорах»[3427 - Attaluri A, Donahoe R, Valestin J, Brown K, Rao SSC. Randomised clinical trial: dried plums (prunes) vs. psyllium for constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(7):822–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21323688/].
Инжир не показал никаких значимых результатов[3428 - Baek HI, Ha KC, Kim HM, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Ficus carica paste for the management of functional constipation. Asia Pac J Clin Nutr. 2016;25(3):487–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27440682/], но исследование, проведенное при финансовой поддержке Mango Board (Национальным советом манго), показало, что свежие манго также смогли превзойти псиллиум. Мужчины и женщины, страдающие хроническими запорами, были рандомизированы для употребления либо одного манго в день, либо эквивалентного количества клетчатки в виде псиллиума (одна чайная ложка в день). По истечении одного месяца оказалось, что манго не только лучше помогало избавиться от запоров, но и оказывало значительное противовоспалительное действие, снижая уровень IL-6 в крови более чем на 20 %[3429 - Venancio VP, Kim H, Sirven MA, et al. Polyphenol-rich mango (Mangifera indica L.) ameliorate functional constipation symptoms in humans beyond equivalent amount of fiber. Mol Nutr Food Res. 2018;62(12):e1701034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29733520/].
На основе исследований микробиома мышей было высказано предположение, что это связано с пребиотическим эффектом мякоти манго [3430 - Ojo B, El-Rassi GD, Payton ME, et al. Mango supplementation modulates gut microbial dysbiosis and short-chain fatty acid production independent of body weight reduction in C57BL/6 mice fed a high-fat diet. J Nutr. 2016;146(8):1483–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358411/], что было подтверждено на людях в 2020 году, когда ученые обнаружили, что одно манго в день в течение 8 недель значительно увеличивает численность Lactobacillus – полезных бактерий в нашем кишечнике[3431 - Kim H, Venancio VP, Fang C, Dupont AW, Talcott ST, Mertens-Talcott SU. Mango (Mangifera indica L.) polyphenols reduce IL-8, GRO, and GM-SCF plasma levels and increase Lactobacillus species in a pilot study in patients with inflammatory bowel disease. Nutr Res. 2020;75:85–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32109839/].

Колоректальный рак
Колоректальный рак (рак толстой и прямой кишки) ежегодно уносит 50 тысяч жизней в США и является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака. В течение жизни вероятность развития этого заболевания у среднестатистического человека составляет 1: 20[3432 - What are the key statistics about colorectal cancer? American Cancer Society website. http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/detailedguide/colorectal-cancer-key-statistics. Updated January 12, 2022. Accessed March 29, 2022.; https://www.cancer.org/cancer/types/colon-rectal-cancer/about/key-statistics.html]. К счастью, это один из наиболее излечимых видов рака, если его обнаружить на ранней стадии, а плановое обследование позволяет врачам выявлять и удалять рак до того, как он начнет давать метастазы. Только в США насчитывается более миллиона человек, переживших колоректальный рак, а для тех, кому диагноз был поставлен до того, как рак распространился за пределы толстой кишки, пятилетняя выживаемость составляет около 90 %[3433 - American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2014. American Cancer Society; 2014. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2014.html]. Однако на ранних стадиях колоректальный рак редко вызывает симптомы. Если его не обнаружить до более поздней стадии, лечение будет менее эффективным и более сложным. В книге «Не сдохни!» я рекомендую проходить скрининг на колоректальный рак, начиная с 50 лет[3434 - U.S. Preventive Services Task Force. Screening for colorectal cancer. U.S. Preventive Services Task Force website. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Home/GetFile/1/467/colcancsumm/pdf. Accessed March 29, 2022.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Home/GetFile/1/467/colcancsumm/pdf], но сорок пять – это, возможно, новые пятьдесят в данном контексте.
В 2018 году Американское онкологическое общество стало первой крупной организацией, предложившей лицам со средним риском развития колоректального рака начинать скрининг не с пятидесяти, а с 45 лет[3435 - Wender RC. Colorectal cancer screening should begin at 45. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35(9):1461–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32944996/]. Однако Американский колледж врачей продолжал настаивать, что начинать скрининг следует с 50 лет, а Рабочая группа по профилактике заболеваний США, наиболее авторитетная американская организация, занимающаяся разработкой рекомендаций, о которой я упоминал ранее, обсудив все «за» и «против» и приняв во внимание участившиеся в последнее время случаи выявления опухолей на поздних стадиях у людей в возрасте до 40 лет[3436 - Anderson JC, Samadder JN. To screen or not to screen adults 45–49 years of age: that is the question. Am J Gastroenterol. 2018;113(12):1750–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30385833/], пришла к выводу, что оптимальный возраст начала скрининга колоректального рака, вероятно, – 45 лет[3437 - Davidson KW, Barry MJ, Mangione CM, et al. Screening for colorectal cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2021;325(19):1965–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003218/].
На долю «раннего» колоректального рака, диагностируемого в возрасте до 50 лет, пока приходится лишь около 10 % случаев, однако с середины 1990-х годов этот показатель увеличился на 50 %[3438 - Mannucci A, Zuppardo RA, Rosati R, Leo MD, Perea J, Cavestro GM. Colorectal cancer screening from 45 years of age: thesis, antithesis and synthesis. World J Gastroenterol. 2019;25(21):2565–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31210710/]. Нынешний уровень заболеваемости среди 45-летних сопоставим с уровнем заболеваемости среди 50-летних в 1990-е годы, когда были даны первоначальные рекомендации начинать скрининг с 50 лет[3439 - Anderson JC, Samadder JN. To screen or not to screen adults 45–49 years of age: that is the question. Am J Gastroenterol. 2018;113(12):1750–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30385833/]. Отчасти этот рост связывают с растущей распространенностью ожирения[3440 - Hussan H, Patel A, Le Roux M, et al. Rising incidence of colorectal cancer in young adults corresponds with increasing surgical resections in obese patients. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11(4):e00160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352680/], хотя, возможно, свою роль сыграло и чрезмерное использование антибиотиков у детей[3441 - Dairi O, Anderson JC, Butterly LF. Why is colorectal cancer increasing in younger age groups in the United States? Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(6):623–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33480301/]. Особому риску подвергаются афроамериканские мужчины[3442 - U.S. Cancer Statistics Working Group. U.S. Cancer Statistics data visualizations tool, based on 2020 submission data (1999–2018). U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute. www.cdc.gov/cancer/dataviz. Published June 2021. Accessed May 11, 2022.; https://gis.cdc.gov/Cancer/USCS/?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcancer%2Fdataviz%2Findex.htm#/AtAGlance/], о чем свидетельствует трагическая смерть актера Чедвика Боузмана от колоректального рака в возрасте 43 лет. По сравнению с белыми американцами риск смерти от колоректального рака у чернокожих американцев на 40 % выше[3443 - Khan AM, Mucci LA. Concerning trends in colorectal cancer in the wake of Chadwick Boseman’s death. J Cancer Policy. 2020;26:100260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35656888/], однако при опросе большинство из них ошибочно считают, что риск заболевания у них ниже[3444 - Mueller NM, Hyams T, King-Marshall EC, Curbow BA. Colorectal cancer knowledge and perceptions among individuals below the age of 50. Psychooncology. 2022;31(3):436–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34546622/]. Американская коллегия врачей рекомендовала афроамериканцам начинать скрининг с 40 лет[3445 - Imperiale TF, Kahi CJ, Rex DK. Lowering the starting age for colorectal cancer screening to 45 years: who will come… and should they? Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(10):1541–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30114484/].
Проведение колоноскопии
По данным USPSTF, существует шесть приемлемых стратегий скрининга рака толстой кишки. Начиная с 45-летнего возраста, каждый человек должен проходить одну из следующих скрининговых процедур: колоноскопию раз в 10 лет; ежегодное исследование кала на скрытую кровь; исследование кала на ДНК-маркеры раз в 1–3 года (например, с помощью Cologuard); «виртуальную» колоноскопию с использованием рентгеновской компьютерной томографии; гибкую сигмоидоскопию либо раз в 5 лет либо раз в 10 лет с ежегодным тестированием на ДНК-маркеры[3446 - Davidson KW, Barry MJ, Mangione CM, et al. Screening for colorectal cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2021;325(19):1965–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003218/].
Почему почти все американские врачи рекомендуют колоноскопию[3447 - Yabroff KR, Klabunde CN, Yuan G, et al. Are physicians’ recommendations for colorectal cancer screening guideline – consistent? J Gen Intern Med. 2011;26(2):177–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20949328/], в то время как в большинстве других стран мира предпочтительным методом скрининга является неинвазивное исследование кала[3448 - Swan H, Siddiqui AA, Myers RE. International colorectal cancer screening programs: population contact strategies, testing methods and screening rates. Pract Gastroenter. 2012;36(8):20–9. https://www.researchgate.net/publication/286884668_International_colorectal_cancer_screening_programs_Population_contact_strategies_testing_methods_and_screening_rates]? Возможно, это связано с тем, что большинство врачей, практикующих в других странах мира, не получают зарплату исходя из количества процедур[3449 - Swan H, Siddiqui AA, Myers RE. International colorectal cancer screening programs: population contact strategies, testing methods and screening rates. Pract Gastroenter. 2012;36(8):20–9. https://www.researchgate.net/publication/286884668_International_colorectal_cancer_screening_programs_Population_contact_strategies_testing_methods_and_screening_rates]. Как сказал один американский гастроэнтеролог, «колоноскопия… это курица, несущая золотые яйца»[3450 - Butterfield S. Changes coming for colon cancer screening. ACP Internist. 2014;34(7):10–11. https://acpinternist.org/archives/2014/07/colonoscopy.htm]. Для принятия решения обратитесь к моему подробному описанию рисков и преимуществ колоноскопии в книге «Не сдохни!». В конце концов, лучший метод скрининга – это тот, который вы действительно будете делать[3451 - Hoffman RM, Levy BT, Allison JE. Rising use of multitarget stool DNA testing for colorectal cancer. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34473264/].
Профилактика колоректального рака
Как ни странно, одной из отрицательных сторон скрининга является так называемый эффект сертификата здоровья, когда люди, прошедшие скрининг, считают себя здоровыми и у них снижается стимул к ведению здорового образа жизни[3452 - Wang K, Ma W, Wu K, et al. Healthy lifestyle, endoscopic screening, and colorectal cancer incidence and mortality in the United States: a nationwide cohort study. PLoS Med. 2021;18(2):e1003522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33524029/]. Действительно, исследование показало, что те, кому был проведен скрининг колоректального рака, в итоге снизили потребление фруктов и овощей[3453 - Larsen IK, Grotmol T, Almendingen K, Hoff G. Impact of colorectal cancer screening on future lifestyle choices: a three-year randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(4):477–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17363335/], что в конечном счете может перевесить положительный эффект от скрининга[3454 - Hoff G, Thiis-Evensen E, Grotmol T, Sauar J, Vatn MH, Moen IE. Do undesirable effects of screening affect all-cause mortality in flexible sigmoidoscopy programmes? Experience from the Telemark Polyp Study 1983–1996. Eur J Cancer Prev. 2001;10(2):131–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19483252/]. Решением проблемы может стать консультирование по вопросам образа жизни в рамках скринингового визита[3455 - Berstad P, L?berg M, Larsen IK, et al. Long-term lifestyle changes after colorectal cancer screening: randomised controlled trial. Gut. 2015;64(8):1268–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25183203/].
Регулярные скрининги для выявления колоректального рака, безусловно, имеют смысл, но еще лучше предотвратить болезнь. Риск рака толстой кишки можно снизить примерно на 30 %, регулярно проходя процедуры колоноскопии и сигмоидоскопии[3456 - Wang K, Ma W, Wu K, et al. Healthy lifestyle, endoscopic screening, and colorectal cancer incidence and mortality in the United States: a nationwide cohort study. PLoS Med. 2021;18(2):e1003522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33524029/], но снизить риск на 71 % можно с помощью простых изменений в питании и образе жизни: например, уменьшив потребление мяса[3457 - Platz EA, Willett WC, Colditz GA, Rimm EB, Spiegelman D, Giovannucci E. Proportion of colon cancer risk that might be preventable in a cohort of middle-aged US men. Cancer Causes Control. 2000;11(7):579–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10977102/]. Чтобы выявить наиболее значимые факторы образа жизни, ученые исследовали, где уровень заболеваемости раком толстой кишки самый низкий.
В США рак толстой кишки остается вторым по распространенности онкологическим заболеванием, а в сельских районах Африки он встречается в 10 раз реже. Исследования мигрантов показывают, что различия в глобальных показателях не являются генетическими, поскольку иммигрантам может потребоваться всего одно поколение, чтобы войти в статистику заболеваемости раком толстой кишки, характерную для их новой страны. Наиболее вероятной причиной считаются изменения в рационе питания, однако при переходе из одной культуры в другую происходят самые разные изменения: от распространенности курения до воздействия химических веществ, инфекций и антибиотиков[3458 - O’Keefe SJD, Li JV, Lahti L, et al. Fat, fiber and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat Commun. 2015;6:6342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25919227/]. Невозможно понять, виновата ли диета, пока не проведешь тест.
Посмотрите мой видеоролик see.nf/switchdiets, чтобы узнать, как работает толстый кишечник афроамериканцев, следующих традиционной африканской диете с высоким содержанием клетчатки, и толстый кишечник коренных африканцев, перешедших на стандартную американскую диету[3459 - O’Keefe SJD, Li JV, Lahti L, et al. Fat, fiber and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat Commun. 2015;6:6342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25919227/]. Короче говоря, как выразился ведущий исследователь, «измените свой рацион – измените риск развития рака!»[3460 - Weber C. Nutrition. Diet change alters microbiota and might affect cancer risk. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(6):314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25963512/].
По результатам исследований, в которых приняли участие более 3 миллионов человек, можно сделать вывод, что растительная диета ассоциируется со значительно более низким числом опухолей пищеварительного тракта, включая рак толстой и прямой кишки[3461 - Zhao Y, Zhan J, Wang Y, Wang D. The relationship between plant-based diet and risk of digestive system cancers: a meta-analysis based on 3,059,009 subjects. Front Public Health. 2022;10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35719615/]. Учитывая «потрясающе положительный эффект» употребления цельной растительной пищи, снижающего риск развития рака, один из ученых заключил: «Хотя было бы нереалистично ожидать быстрых и глубоких изменений в образе жизни широких слоев населения, отрадно, что у нас есть разумные и эффективные рекомендации для тех, кто готов предпринять шаги, необходимые для здорового долголетия»[3462 - McCarty MF. Mortality from Western cancers rose dramatically among African-Americans during the 20th century: are dietary animal products to blame? Med Hypotheses. 2001;57(2):169–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11461167/].

Недержание мочи
Мы рассмотрели все тонкости сохранения функции кишечника. А что же с мочевым пузырем? Недержание мочи определяется как любое непроизвольное подтекание мочи[3463 - Milsom I, Gyhagen M. The prevalence of urinary incontinence. Climacteric. 2019;22(3):217–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30572737/]. Существует два типа недержания: ургентное недержание, определяемое как непроизвольное мочеиспускание, связанное с внезапным сильным желанием помочиться, и стрессовое недержание, когда, например, чихание провоцирует вытекание урины[3464 - Wieland LS, Shrestha N, Lassi ZS, Panda S, Chiaramonte D, Skoetz N. Yoga for treating urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2:CD012668. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30816997/]. Женщины страдают от этой проблемы в 2–3 раза чаще, чем мужчины, особенно с возрастом[3465 - Pearlman A, Kreder K. Evaluation and treatment of urinary incontinence in the aging male. Postgrad Med. 2020;132(sup4):9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33017202/]. Связано это с тем, что с годами количество мышечных волокон в сфинктере уретры у женщин уменьшается[3466 - Faleiro DJA, Menezes EC, Capeletto E, Fank F, Porto RM, Mazo GZ. Association of physical activity with urinary incontinence in older women: a systematic review. J Aging Phys Act. 2019;27(4):906–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30859902/]. Снижается способность стареющих почек концентрировать мочу, развивается синдром раздраженного мочевого пузыря, уменьшается его емкость, и он реже опорожняться полностью. Все это может осложняться нарушением ощущения наполненности мочевого пузыря[3467 - Specht JKP. 9 myths of incontinence in older adults: both clinicians and the over-65 set need to know more. Am J Nurs. 2005;105(6):58–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930873/].
Около трети опрошенных в США людей верят в миф о том, что недержание – это неизбежное последствие старения, и с возрастом оно действительно становится все более распространенным[3468 - Muller N. Myths about incontinence in aging adults. Ostomy Wound Manage. 2009;55(5):22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20560204/]. В возрасте старше 70 лет им могут страдать 40 % женщин[3469 - Milsom I, Gyhagen M. The prevalence of urinary incontinence. Climacteric. 2019;22(3):217–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30572737/], а в возрасте старше 80 лет эта цифра может возрасти до 55 %[3470 - Specht JKP. 9 myths of incontinence in older adults: both clinicians and the over-65 set need to know more. Am J Nurs. 2005;105(6):58–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930873/]. В любом возрасте недержание мочи ассоциируется с ухудшением качества жизни[3471 - Pizzol D, Demurtas J, Celotto S, et al. Urinary incontinence and quality of life: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2021;33(1):25–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32964401/]. Что мы можем сделать для его профилактики и лечения?
Диета при недержании
Распространенность среди женщин недержания мочи связана с родами. По сравнению с кесаревым сечением, вагинальные роды могут в 3 раза увеличить риск развития недержания мочи в будущем[3472 - Milsom I, Gyhagen M. The prevalence of urinary incontinence. Climacteric. 2019;22(3):217–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30572737/]; полагают, что это вызвано растяжением мышц и нервов в процессе родов[3473 - Ashton-Miller JA, DeLancey JOL. Functional anatomy of the female pelvic floor. Ann N Y Acad Sci. 2007;1101:266–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17416924/]. Особенно это проявляется при поздних родах[3474 - Kuh D, Cardozo L, Hardy R. Urinary incontinence in middle aged women: childhood enuresis and other lifetime risk factors in a British prospective cohort. J Epidemiol Community Health. 1999;53(8):453–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10562862/].
У женщин с ожирением вероятность развития тяжелой формы недержания мочи в 3 раза выше, чем у женщин со здоровым весом[3475 - Danforth KN, Townsend MK, Lifford K, Curhan GC, Resnick NM, Grodstein F. Risk factors for urinary incontinence among middle-aged women. Am J Obstet Gynecol. 2006;194(2):339–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458626/]. Это может быть связано с повышением внутрибрюшного давления, передающегося мочевому пузырю[3476 - Robinson D, Giarenis I, Cardozo L. You are what you eat: the impact of diet on overactive bladder and lower urinary tract symptoms. Maturitas. 2014;79(1):8–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25033724/]. Помимо наблюдений, интервенционные исследования показывают, что помочь может даже умеренное снижение веса[3477 - Imamura M, Williams K, Wells M, McGrother C. Lifestyle interventions for the treatment of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(12):CD003505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26630349/]. Например, в исследовании, проведенном в рамках Программы по уменьшению недержания мочи с помощью диеты и физических упражнений (Program to Reduce Incontinence by Diet and Exercise, PRIDE), сотни женщин с избыточным весом и ожирением были разделены на две группы: одна следовала программе снижения веса, другая была контрольной: получала только общие образовательные курсы по вопросам здоровья. Участницы программы снижения веса потеряли в среднем на 14 килограммов больше, чем контрольная группа, и испытывали значительно меньше эпизодов недержания. По истечении 6 месяцев частота случаев недержания у женщин из группы снижения веса сократилась более чем наполовину – на 61 %; у контрольной группы результат был 34 %[3478 - Subak LL, Wing R, West DS, et al. Weight loss to treat urinary incontinence in overweight and obese women. N Engl J Med. 2009;360(5):481–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19179316/].
Другая проблема, вне зависимости от наличия или отсутствия недержания мочи, – это гиперактивный мочевой пузырь; определяется как срочность мочеиспускания, часто сопровождающаяся его учащением. Каждая третья женщина сталкивается с гиперактивным мочевым пузырем в течение жизни, причем с возрастом распространенность этого увеличивается[3479 - Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol. 2003;20(6):327–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12811491/]. Однако рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что для облегчения состояния может потребоваться всего
/
г сушеного клюквенного порошка. Лекарства, расслабляющие мочевой пузырь, представляют собой многомиллиардную индустрию[3480 - Flore K, Fauber J, Wynn M. Drug firms helped create $3 billion overactive bladder market. Milwaukee Journal Sentinel. https://www.jsonline.com/story/news/investigations/2016/10/16/overactive-bladder-drug-companies-helped-create-3-billion-market/92030360/. Published October 15, 2016. Accessed August 24, 2022.; https://www.jsonline.com/story/news/investigations/2016/10/16/overactive-bladder-drug-companies-helped-create-3-billion-market/92030360/], но при этом могут сократить количество мочеиспусканий в среднем на 16 раз в месяц, то есть меньше примерно на одно мочеиспускание в два дня[3481 - Mitcheson HD, Samanta S, Muldowney K, et al. Vibegron (RVT-901/MK-4618/KRP-114V) administered once daily as monotherapy or concomitantly with tolterodine in patients with an overactive bladder: a multicenter, phase IIb, randomized, double-blind, controlled trial. Eur Urol. 2019;75(2):274–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30661513/]. Однако менее четверти чайной ложки клюквенного порошка действуют почти в 4 раза лучше, в результате чего количество походов в туалет в день сокращается почти на два. И не забудьте, что у таблеток есть побочные эффекты, среди которых сухость во рту, запоры, седативный эффект, нарушение когнитивных функций, учащенное сердцебиение, задержка мочи и нарушения зрения, из-за чего почти две трети пациентов прекращают прием препарата[3482 - Cho A, Eidelberg A, Butler DJ, et al. Efficacy of daily intake of dried cranberry 500 mg in women with overactive bladder: a randomized, double-blind, placebo controlled study. J Urol. 2021;205(2):507–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945735/].
Популярная пресса советует сократить потребление «раздражителей мочевого пузыря», таких как острая, соленая и кислая пища. Опубликованных данных, подтверждающих эту рекомендацию, нет, но прелесть безопасных и простых диетических изменений заключается в том, что вы можете попробовать и посмотреть, почувствуете ли себя лучше[3483 - Ernst M, Gonka J, Povcher O, Kim J. Diet modification for overactive bladder: an evidence-based review. Curr Bladder Dysfunct Rep. 2015;10(1):25–30. https://link.springer.com/article/10.1007/s11884-014-0285-0]. В лонгитюдном исследовании, в котором приняли участие более чем 5000 женщин, было обнаружено, что только два компонента рациона питания значимо связаны со стрессовым недержанием: это насыщенные жиры и холестерин[3484 - Dallosso H, Matthews R, McGrother C, Donaldson M. Diet as a risk factor for the development of stress urinary incontinence: a longitudinal study in women. Eur J Clin Nutr. 2004;58(6):920–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15164113/], хотя они могут быть просто косвенными показателями более нездорового питания и/или образа жизни. Связь между потреблением фитоэстрогенов (например, сои или льняного семени) и симптомами недержания мочи, по-видимому, отсутствует[3485 - Robinson D, Giarenis I, Cardozo L. You are what you eat: the impact of diet on overactive bladder and lower urinary tract symptoms. Maturitas. 2014;79(1):8–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25033724/]. А как насчет сокращения потребления кофе?
Американские[3486 - Urinary Incontinence and Pelvic Organ Prolapse in Women: Management. National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31008559/] и европейские[3487 - Burkhard FC, Bosch JLHR, Cruz F, et al. EAU guidelines on urinary incontinence. Vol 3. Eur Urol. 2011;59(3):387–400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21130559/] врачи рекомендуют снизить потребление кофеина. Это вполне логично. Кофеин является легким диуретиком, особенно в дозах, содержащихся в двух-трех чашках кофе, хотя ежедневное употребление кофе может вызвать привыкание, и эффект снизится[3488 - Le Berre M, Presse N, Morin M, et al. What do we really know about the role of caffeine on urinary tract symptoms? A scoping review on caffeine consumption and lower urinary tract symptoms in adults. Neurourol Urodyn. 2020;39(5):1217–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32270903/]. Удивительно, но метаанализ обсервационных исследований не выявил никакой связи между недержанием мочи и употреблением кофе или кофеина вообще[3489 - Sun S, Liu D, Jiao Z. Coffee and caffeine intake and risk of urinary incontinence: a meta-analysis of observational studies. BMC Urol. 2016;16(1):61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27716171/]. В двух из четырех интервенционных исследований, посвященных снижению потребления кофеина, было обнаружено уменьшение частоты мочеиспусканий (а в двух других – отсутствие заметных эффектов), но только в двух из семи подобных исследований, в которых рассматривались эпизоды недержания мочи, была выявлена значительная польза отказа от кофе. Однако, опять же, что мешает попробовать?
Ограничение жидкости в целом может быть контрпродуктивным, поскольку более концентрированная моча может раздражать слизистую оболочку мочевого пузыря и, как это ни парадоксально, делать позывы к мочеиспусканию более частыми и срочными[3490 - Muller N. Myths about incontinence in aging adults. Ostomy Wound Manage. 2009;55(5):22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20560204/]. И еще: я бы посоветовал отказаться от диетических напитков. Сравнительный анализ показал, что диетическая кола увеличивает частоту мочеиспускания значительнее, чем обычная кола. Исследователи обвинили в этом искусственные подсластители, основываясь на результатах исследований in vitro на мочевом пузыре крыс: было выявлено усиление мышечных сокращений[3491 - Dasgupta J, Elliott RA, Doshani A, Tincello DG. Enhancement of rat bladder contraction by artificial sweeteners via increased extracellular Ca2+ influx. Toxicol Appl Pharmacol. 2006;217(2):216–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17046038/].
Тренировка мышц
Для лечения недержания мочи могут быть назначены препараты, подавляющие сокращение мышц мочевого пузыря[3492 - Russo E, Caretto M, Giannini A, et al. Management of urinary incontinence in postmenopausal women: an EMAS clinical guide. Maturitas. 2021;143:223–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33008675/]. Средний процент излечения составляет около 50 %, однако лекарства обладают солидным перечнем побочных эффектов, которые я упоминал выше[3493 - Riemsma R, Hagen S, Kirschner-Hermanns R, et al. Can incontinence be cured? A systematic review of cure rates. BMC Med. 2017;15(1):63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28335792/]. Это объясняет, почему только 14–35 % людей, которым назначены эти препараты, продолжают принимать их через год[3494 - Wagg A, Compion G, Fahey A, Siddiqui E. Persistence with prescribed antimuscarinic therapy for overactive bladder: a UK experience. BJU Int. 2012;110(11):1767–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22409769/]. Лекарств для лечения стрессового недержания мочи, одобренных FDA, не существует[3495 - Hu JS, Pierre EF. Urinary incontinence in women: evaluation and management. Am Fam Physician. 2019;100(6):339–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31524367/], но при хирургическом вмешательстве процент излечения превышает 80 %[3496 - Riemsma R, Hagen S, Kirschner-Hermanns R, et al. Can incontinence be cured? A systematic review of cure rates. BMC Med. 2017;15(1):63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28335792/].
Как это ни удивительно, существует множество доказательств того, что системная (пероральная) терапия эстрогенами может усилить недержание[3497 - Cody JD, Jacobs ML, Richardson K, Moehrer B, Hextall A. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(10):CD001405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076892/]. Например, в исследовании «Инициатива по охране здоровья женщин» (Women's Health Initiative) было выявлено, что у женщин, получавших эстрогены, вероятность развития стрессового недержания мочи в течение первого года была примерно в 2 раза выше, чем при приеме плацебо[3498 - Russo E, Caretto M, Giannini A, et al. Management of urinary incontinence in postmenopausal women: an EMAS clinical guide. Maturitas. 2021;143:223–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33008675/]. Местные (вагинальные) эстрогены, по-видимому, все же помогают, снижая частоту случаев неконтролируемого выделения мочи[3499 - Cody JD, Jacobs ML, Richardson K, Moehrer B, Hextall A. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(10):CD001405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076892/]. Тем не менее самое эффективное средство для лечения недержания мочи – не фармакологическое и не хирургическое[3500 - Russo E, Caretto M, Giannini A, et al. Management of urinary incontinence in postmenopausal women: an EMAS clinical guide. Maturitas. 2021;143:223–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33008675/]. В 5 раз лучше, чем местные эстрогены, работают упражнения Кегеля для тазового дна.
В 1948 году доктор Арнольд Кегель опубликовал работу, в которой описал успешный метод лечения недержания мочи, заключающийся в тренировке мышц, идущих от лобковой кости спереди, вниз и вокруг нее до копчика сзади[3501 - Kegel AH. Stress incontinence and genital relaxation; a nonsurgical method of increasing the tone of sphincters and their supporting structures. Ciba Clin Symp. 1952;4(2):35–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14905555/]. Чтобы найти нужные мышцы, остановите мочеиспускание в середине потока. Клиника Майо предлагает представить, что вы сидите на шарике и пытаетесь приподнять его с помощью мышц влагалища[3502 - Kegel exercises: a how-to guide for women. Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/womens-health/in-depth/kegel-exercises/art-20045283. Published September 15, 2020. Accessed August 24, 2022.; https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/womens-health/in-depth/kegel-exercises/art-20045283]. Сокращения в течение десяти секунд с последующим расслаблением не менее десяти секунд рекомендуется выполнять от тридцати до ста раз в день в течение не менее месяца, чтобы увидеть результаты[3503 - Specht JKP. 9 myths of incontinence in older adults: both clinicians and the over-65 set need to know more. Am J Nurs. 2005;105(6):58–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930873/]. Дополнительным стимулом к продолжению занятий является улучшение оргазма и сексуального удовлетворения – приятный побочный эффект тренировки мускулатуры таза[3504 - Nazarpour S, Simbar M, Ramezani Tehrani F, Alavi Majd H. Effects of sex education and Kegel exercises on the sexual function of postmenopausal women: a randomized clinical trial. J Sex Med. 2017;14(7):959–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28601506/].
После того как мышцы таза придут в норму, можно использовать технику «замри и сожми» для подавления потребности помочиться при наступлении настоятельной необходимости или перед чиханием[3505 - Vaughan CP, Markland AD. Urinary incontinence in women. Ann Intern Med. 2020;172(3):ITC17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32016335/]. При недержании мочи этот метод можно сочетать с тренировкой мочевого пузыря, которая заключается в постепенном увеличении интервала между мочеиспусканиями: начать с одного часа и увеличивать время на полчаса в неделю до тех пор, пока вы не сможете ждать два с половиной – три часа между каждым походом в туалет[3506 - Kilpatrick KA, Paton P, Subbarayan S, et al. Non-pharmacological, non-surgical interventions for urinary incontinence in older persons: a systematic review of systematic reviews. The SENATOR project ONTOP series. Maturitas. 2020;133:42–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32005422/]. Метаанализ 31 исследования с участием более 1800 женщин с недержанием мочи в 14 странах показал, что вероятность излечения у тех, кто был включен в программу тренировок мышц тазового дна по методу Кегеля, в среднем в 5 раз выше, чем у контрольной группы, не тренировавшей мышцы (а у женщин со стрессовым недержанием – в 8 раз выше)[3507 - Dumoulin C, Cacciari LP, Hay-Smith EJC. Pelvic floor muscle training versus no treatment, or inactive control treatments, for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(10). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30288727/].

Польза растяжки
Физическая активность снижает риск недержания мочи, и это не связано исключительно с упражнениями для тазового дна. Существуют результаты единственного исследования влияния йоги на недержание[3508 - Faleiro DJA, Menezes EC, Capeletto E, Fank F, Porto RM, Mazo GZ. Association of physical activity with urinary incontinence in older women: a systematic review. J Aging Phys Act. 2019;27(4):906–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30859902/]. Подробности см. в ролике see.nf/yogatrials. Они выявили, что по сравнению с группой, выполнявшей неспецифические упражнения на растяжение и укрепление мышц, те, кто занимался йогой, получили значительное преимущество при стрессовом недержании мочи, но не при ургентном недержании[3509 - Huang AJ, Chesney M, Lisha N, et al. A group-based yoga program for urinary incontinence in ambulatory women: feasibility, tolerability, and change in incontinence frequency over 3 months in a single-center randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2019;220(1):87.e1–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30595143/].

Увеличение предстательной железы
Урологические нарушения у пожилых мужчин чаще всего вызваны увеличением предстательной железы – заболеванием, известным как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ). Ею страдают миллионы мужчин в США[3510 - Wei JT, Calhoun E, Jacobsen SJ. Urologic Diseases in America Project: benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2008;179(5 Suppl):S75–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18405761/] – до половины из них к 50 годам и 80 % мужчин к 80 годам[3511 - Burnett AL, Wein AJ. Benign prostatic hyperplasia in primary care: what you need to know. J Urol. 2006;175(3 Pt 2):S19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458735/], что делает ДГПЖ одним из наиболее распространенных заболеваний, поражающих мужчин в западной популяции[3512 - Trumble BC, Stieglitz J, Rodriguez DE, Linares EC, Kaplan HS, Gurven MD. Challenging the inevitability of prostate enlargement: low levels of benign prostatic hyperplasia among Tsimane forager-horticulturalists. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(10):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25922348/]. Предстательная железа мужчины окружает выход из мочевого пузыря, поэтому при чрезмерном росте она будет препятствовать нормальному оттоку мочи. Это может вызвать слабую или медленную струю мочи и недостаточное опорожнение мочевого пузыря, что приводит к частым походам в туалет. Более того, застой мочи в мочевом пузыре может стать питательной средой для инфекции.
Фармацевтические и хирургические подходы
К сожалению, проблема усугубляется по мере того, как железа продолжает увеличиваться в размерах. Миллионы американских мужчин перенесли операцию по поводу ДГПЖ, миллиарды были потрачены на лекарства и биологически активные добавки[3513 - Taub DA, Wei JT. The economics of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms in the United States. Curr Urol Rep. 2006;7(4):272–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16930498/]. Современные препараты действенны, но польза от них снижается из-за побочных эффектов и частых случаев отказа пациентов от их приема[3514 - Zhang AY, Xu X. Prevalence, burden, and treatment of lower urinary tract symptoms in men aged 50 and older: a systematic review of the literature. SAGE Open Nurs. 2018;4:2377960818811773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33415211/]. Среди таких эффектов – сексуальная дисфункция, высокодифференцированный рак простаты и депрессия. Неудивительно, что мужчины не любят эти препараты принимать[3515 - Traish AM, Mulgaonkar A, Giordano N. The dark side of 5a-reductase inhibitors’ therapy: sexual dysfunction, high Gleason grade prostate cancer and depression. Korean J Urol. 2014;55(6):367–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24955220/]! По данным исследования, в котором приняли участие более миллиона американских мужчин, продолжили прием лекарства в течение года всего 29 % пациентов[3516 - Cindolo L, Pirozzi L, Fanizza C, et al. Drug adherence and clinical outcomes for patients under pharmacological therapy for lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia: population-based cohort study. Eur Urol. 2015;68(3):418–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25465970/].
Сексуальные расстройства, связанные с применением лекарств для лечения ДГПЖ, включают импотенцию, снижение либидо, нарушение эякуляции и гинекомастию (увеличение мужской груди)[3517 - Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel JC, et al. Sustained decrease in incidence of acute urinary retention and surgery with finasteride for 6 years in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2004;171(3):1194–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14767299/]. В 2021 году благодаря судебному иску информационного агентства Reuters были обнародованы внутренние документы компании Merck, производящей препарат Proscar. Оказывается, еще в 2009 году компания Merck знала о том, что ее препарат вызывает стойкую эректильную дисфункцию (даже после прекращения приема препарата), но внутренний отдел управления рисками Merck решил не распространять эту информацию[3518 - Irwig MS. How routine pharmacovigilance failed to identify finasteride’s persistent sexual side effects. Andrology. 2022;10(2):207–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34713622/].
Это подводит нас к «золотому стандарту» лечения ДГПЖ – хирургическому вмешательству[3519 - Zhang AY, Xu X. Prevalence, burden, and treatment of lower urinary tract symptoms in men aged 50 and older: a systematic review of the literature. SAGE Open Nurs. 2018;4:2377960818811773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33415211/]. Процедуры включают в себя множество различных методик с невинно звучащими аббревиатурами, такими как TUMT, TUNA и TURP. Т означает «трансуретральный», то есть хирург вводит внутрь и вверх по половому члену инструмент, называемый резектоскопом. TUMT – это трансуретральная микроволновая термотерапия (transurethral microwave thermotherapy), при которой врачи с помощью инструмента, похожего на антенну, прокладывают тоннель в половом члене и микроволнами выжигают ствол[3520 - Metcalfe C, Poon KS. Long-term results of surgical techniques and procedures in men with benign prostatic hyperplasia. Curr Urol Rep. 2011;12(4):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21484456/]. TUNA – трансуретральная игольчатая абляция (transurethral needle ablation), которая предполагает выжигание парой нагретых игл. И это еще так называемые малоинвазивные методики[3521 - Burnett AL, Wein AJ. Benign prostatic hyperplasia in primary care: what you need to know. J Urol. 2006;175(3 Pt 2):S19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458735/]. При стандартной процедуре, называемой TURP – трансуретральной резекции простаты (transurethral resection of the prostate), хирурги используют проволочную петлю для резекции тканей. Побочные эффекты включают «послеоперационный дискомфорт»[3522 - Burnett AL, Wein AJ. Benign prostatic hyperplasia in primary care: what you need to know. J Urol. 2006;175(3 Pt 2):S19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458735/].
Должен быть способ лучше.
Гиперплазия предстательной железы не является неизбежной
Большинство врачей могут считать, что ДГПЖ – это просто неизбежное следствие старения, поскольку это очень распространенное заболевание, но так было не всегда. Например, в 1920–1930-х годах медицинский колледж в Пекине сообщал, что ДГПЖ страдают не 80 % пациентов мужского пола, а за 15 лет было выявлено лишь около 80 отдельных случаев. Столь низкая распространенность как ДГПЖ, так и рака простаты в Китае и Японии в ретроспективе объясняется традиционной растительной диетой этих стран[3523 - Gu F. Epidemiological survey of benign prostatic hyperplasia and prostatic cancer in China. Chin Med J. 2000;113(4):299–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11775222/]. Недавние исследования мужчин народа цимане – боливийских фермеров, ведущих натуральное хозяйство и традиционно питающихся такими крахмалистыми продуктами, как бананы[3524 - Kraft TS, Stieglitz J, Trumble BC, Martin M, Kaplan H, Gurven M. Nutrition transition in 2 lowland Bolivian subsistence populations. Am J Clin Nutr. 2018;108(6):1183–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30383188/], показали, что запущенные случаи ДГПЖ у них практически не встречаются – это подтверждает тот факт, что заболевание не является неизбежным[3525 - Trumble BC, Stieglitz J, Rodriguez DE, Linares EC, Kaplan HS, Gurven MD. Challenging the inevitability of prostate enlargement: low levels of benign prostatic hyperplasia among Tsimane forager-horticulturalists. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(10):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25922348/].
Популяционные исследования показывают, что защитным фактором можно признать низкое потребление животного белка и высокое потребление фруктов и овощей[3526 - Cicero AFG, Allkanjari O, Busetto GM, et al. Nutraceutical treatment and prevention of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. Arch Ital Urol Androl. 2019;91(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577095/]. По сравнению с мужчинами, употребляющими мясо реже одного раза в неделю, у тех, кто ест мясо ежедневно, вероятность развития симптомов ДГПЖ была более чем в 2 раза выше[3527 - Koskim?ki J, Hakama M, Huhtala H, Tammela TL. Association of dietary elements and lower urinary tract symptoms. Scand J Urol Nephrol. 2000;34(1):46–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10757270/]. В подробном исследовании ученые обнаружили, что хуже всего на здоровье простаты влияет употребление мяса птицы и яиц, а также рафинированных зерновых, но не было выявлено никакой связи с красным мясом или молочными продуктами[3528 - Bravi F, Bosetti C, Dal Maso L, et al. Food groups and risk of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2006;67(1):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16413336/]. Лук и чеснок значительнее других растительных продуктов снижают риск развития ДГПЖ[3529 - Galeone C, Pelucchi C, Talamini R, et al. Onion and garlic intake and the odds of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2007;70(4):672–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17991535/]. Также для снижения риска лучше приготовленные овощи, чем сырые, хороши и бобовые – фасоль, горох, чечевица и нут[3530 - Bravi F, Bosetti C, Dal Maso L, et al. Food groups and risk of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2006;67(1):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16413336/]. Мужчины, употребляющие изофлавоны, содержащиеся всего в одной чашке соевого молока[3531 - Bhagwat S, Haytowitz DB, Holden JM. USDA database for the isoflavone content of selected foods: release 2.0. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/isoflav/isoflav_r2.pdf. Published September 2008. Accessed April 15, 2022.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/isoflav/isoflav_r2.pdf], также меньше рискуют[3532 - Wong SYS, Lau WWY, Leung PC, Leung JCS, Woo J. The association between isoflavone and lower urinary tract symptoms in elderly men. Br J Nutr. 2007;98(6):1237–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17640419/]. Текстурированный растительный белок, известный как TVP, – это соевый продукт, часто используемый в вегетарианском чили и соусах для макарон. Хотя я предпочитаю менее обработанные соевые продукты, я бы рекомендовал этот тип TVP вместо TVP, используемого в урологии, что означает трансуретральную вапоризацию простаты[3533 - Zhou Z, Wang Z, Chen C, et al. Transurethral prostate vaporization using an oval electrode in 82 cases of benign prostatic hyperplasia. Chin Med J. 1998;111(1):52–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10322654/].
Растения и простата
В книге «Не сдохни!» я подробно описал серию экспериментов, проведенных Дином Орнишем и его коллегами. Он добавлял кровь людей до и после применения растительной диеты к раковым клеткам в чашке Петри. Кровь мужчин, придерживающихся стандартной американской диеты, замедляла рост раковых клеток простаты на 9 %. Когда же мужчины в течение года придерживались растительной диеты, кровь, циркулирующая в их организме, подавляла рост раковых клеток на 70 %. Почти в 8 раз больше возможностей для борьбы с раком дает растительное, а не мясное меню[3534 - Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/]. (Аналогичные исследования показали, что женщины, придерживающиеся растительной диеты, всего за 2 недели значительно усиливают свою защиту от рака молочной железы[3535 - Barnard RJ, Gonzalez JH, Liva ME, Ngo TH. Effects of a low-fat, high-fiber diet and exercise program on breast cancer risk factors in vivo and tumor cell growth and apoptosis in vitro. Nutr Cancer. 2006;55(1):28–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16965238/].) А что, если провести такой же эксперимент с нормальными клетками простаты, которые разрастаются и препятствуют оттоку мочи?
Уже через 2 недели кровь мужчин, питающихся растительной пищей, приобрела способность подавлять аномальный рост нераковых клеток предстательной железы. Более того, эффект не исчезал с течением времени. Кровь людей, длительно употребляющих растительную пищу, сохраняла противораковую силу в течение 28 лет подряд. Таким образом, похоже, что при условии здорового питания темпы роста клеток предстательной железы будут снижаться и оставаться на должном уровне[3536 - Barnard RJ, Kobayashi N, Aronson WJ. Effect of diet and exercise intervention on the growth of prostate epithelial cells. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2008;11(4):362–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18283296/]. Однако некоторые растения могут быть особенно полезны для простаты.

Ягоды со пальметто и добавка, которая действительно работает
Ягоды со пальметто[3537 - Карликовая пальма, произрастающая на восточном побережье Северной Америки. – Примеч. ред.] – самая распространенная растительная добавка, используемая для лечения ДГПЖ[3538 - Keehn A, Taylor J, Lowe FC. Phytotherapy for benign prostatic hyperplasia. Curr Urol Rep. 2016;17(7):53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27180172/], но она не работает[3539 - Trivisonno LF, Sgarbossa N, Alvez GA, et al. Serenoa repens for the treatment of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic enlargement: a systematic review and meta-analysis. Investig Clin Urol. 2021;62(5):520–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34488251/]. Одной из добавок, которая может помочь в профилактике[3540 - Zendehdel A, Ansari M, Khatami F, Mansoursamaei S, Dialameh H. The effect of vitamin D supplementation on the progression of benign prostatic hyperplasia: a randomized controlled trial. Clin Nutr. 2021;40(5):3325–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33213976/] и лечении[3541 - Safwat AS, Hasanain A, Shahat A, et al. Cholecalciferol for the prophylaxis against recurrent urinary tract infection among patients with benign prostatic hyperplasia: a randomized, comparative study. World J Urol. 2019;37(7):1347–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30361957/] ДГПЖ, является витамин D. Подробная информация о них приведена в видео see.nf/saw.

Перейти на семена
Льняное семя можно использовать для лечения ДГПЖ. Мужчины, принимавшие ежедневно около трех столовых ложек семян льна, испытывали облегчение, сравнимое с тем, которое достигается при приеме широко назначаемых лекарственных препаратов[3542 - Zhang W, Wang X, Liu Y, et al. Effects of dietary flaxseed lignan extract on symptoms of benign prostatic hyperplasia. J Med Food. 2008;11(2):207–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358071/], но без их побочных эффектов. Тыквенные семечки также работают[3543 - Vahlensieck W, Theurer C, Pfitzer E, Patz B, Banik N, Engelmann U. Effects of pumpkin seed in men with lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia in the one-year, randomized, placebo-controlled GRANU study. Urol Int. 2015;94(3):286–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25196580/], как подробно описано в ролике see.nf/seeds, что позволило европейскому аналогу FDA сделать вывод о возможности их использования для «облегчения симптомов заболеваний мочевых путей, связанных с увеличенной простатой, после исключения врачом более серьезных заболеваний»[3544 - Assessment report on Cucurbita pepo L., semen. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/draft-assessment-report-cucurbita-pepo-l-semen_en.pdf. Published September 13, 2011. Accessed August 22, 2022.; https://www.ema.europa.eu/en/medicines/herbal/cucurbitae-semen].

Ночные походы в туалет
Одним из самых неприятных симптомов ДГПЖ является ноктурия – частые позывы встать посреди ночи, чтобы помочиться[3545 - Matsuo T, Miyata Y, Sakai H. Effect of salt intake reduction on nocturia in patients with excessive salt intake. Neurourol Urodyn. 2019;38(3):927–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30706965/]. Здравый смысл подсказывает, что нужно просто стараться меньше пить перед сном, но, что примечательно, четкой связи между потреблением жидкости и ноктурией не существует[3546 - Bradley CS, Erickson BA, Messersmith EE, et al. Evidence for the impact of diet, fluid intake, caffeine, alcohol and tobacco on lower urinary tract symptoms: a systematic review. J Urol. 2017;198(5):1010–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479236/]. Одно исследование, в котором приняли участие около 150 мужчин, обнаружило корреляцию между частотой ноктурии и потреблением воды в ночное время, а также количеством воды, выпитой за 4 часа до сна[3547 - Xue Z, Lin Y, Jiang Y, Wei N, Bi J. The evaluation of nocturia in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia and the analysis of the curative effect after medical or placebo therapy for nocturia: a randomized placebo-controlled study. BMC Urol. 2018;18(1):115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30545338/]. Однако в другом исследовании, в котором приняли участие более тысячи пожилых людей, не было обнаружено никакой связи между количеством выпитой перед сном жидкости и необходимостью неоднократно вставать для мочеиспускания[3548 - Johnson TM II, Sattin RW, Parmelee P, Fultz NH, Ouslander JG. Evaluating potentially modifiable risk factors for prevalent and incident nocturia in older adults. J Am Geriatr Soc. 2005;53(6):1011–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15935026/]. Я был удивлен, узнав, что ограничение количества жидкости никогда не подвергалось должным испытаниям. Затем было проведено исследование, в котором группе пожилых мужчин, встававших в среднем четыре раза за ночь, было предложено сократить ежедневное потребление жидкости с семи до пяти стаканов, и им удалось уменьшить количество ночных походов в туалет до трех[3549 - Tani M, Hirayama A, Torimoto K, Matsushita C, Yamada A, Fujimoto K. Guidance on water intake effectively improves urinary frequency in patients with nocturia. Int J Urol. 2014;21(6):595–600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24405404/]. Но в этом и других подобных исследованиях[3550 - Soda T, Masui K, Okuno H, Terai A, Ogawa O, Yoshimura K. Efficacy of nondrug lifestyle measures for the treatment of nocturia. J Urol. 2010;184(3):1000–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20643422/], [3551 - Cho SY, Lee SL, Kim IS, Koo DH, Kim HK, Oh SJ. Short-term effects of systematized behavioral modification program for nocturia: a prospective study. Neurourol Urodyn. 2012;31(1):64–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21826726/] не было контрольной группы, чтобы установить реальную причинно-следственную связь.
Еще сложнее заставить людей ограничить потребление натрия. В обзорах по ноктурии с заголовками «Что важнее – вода или соль?»[3552 - Johnson TM. The chicken-or-egg dilemma with nocturia: which matters most, the water or the salt? J Clin Hypertens. 2020;22(4):639–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073711/] отмечается, что потребление соли связано с частотой ноктурии[3553 - Matsuo T, Miyata Y, Sakai H. Daily salt intake is an independent risk factor for pollakiuria and nocturia. Int J Urol. 2017;24(5):384–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28295650/], предположительно из-за увеличения потребления жидкости, вызванного жаждой. Это привело к появлению рекомендаций по снижению потребления соли для контроля ноктурии, однако ограничение потребления соли трудно поддается изучению, поскольку его мало кто соблюдает[3554 - Alwis US, Monaghan TF, Haddad R, et al. Dietary considerations in the evaluation and management of nocturia. F1000Res. 2020;9(F1000 Faculty Rev):165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32185022/]. Однако можно сравнить изменение количества эпизодов ноктурии у тех, кто успешно сократил потребление соли, и у тех, кто этого не сделал. Но основе этого сравнения был сделан вывод, что даже сокращение потребления соли всего лишь на половину чайной ложки в день может уменьшить количество ночных эпизодов на 40–60 %[3555 - Matsuo T, Miyata Y, Sakai H. Effect of salt intake reduction on nocturia in patients with excessive salt intake. Neurourol Urodyn. 2019;38(3):927–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30706965/], [3556 - Monaghan TF, Michelson KP, Wu ZD, et al. Sodium restriction improves nocturia in patients at a cardiology clinic. J Clin Hypertens (Greenwich). 2020;22(4):633–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32049435/].
Вечернее потребление белка также способствует развитию ноктурии. Основным фактором, определяющим концентрацию мочи, является не натрий, а мочевина – продукт распада белков. Было обнаружено, что богатые белком ужины коррелируют с избыточным ночным выделением мочи. Это позволило сделать предположение, что «снижение вечернего потребления белка может быть эффективно при лечении ноктурии…»[3557 - Alwis US, Delanghe J, Dossche L, et al. Could evening dietary protein intake play a role in nocturnal polyuria? J Clin Med. 2020;9(8):E2532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32764521/].

Некоторые любят покислее
Какие еще продукты питания могут помочь? Клюква когда-то использовалась коренными американцами для лечения болезней мочевыводящих путей[3558 - Vidlar A, Student V, Vostalova J, et al. Cranberry fruit powder (Flowens™) improves lower urinary tract symptoms in men: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. World J Urol. 2016;34(3):419–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26049866/]. Клюква может успешно уменьшать простату грызунов на 33 %[3559 - An YJ, Lee JY, Kim Y, Jun W, Lee YH. Cranberry powder attenuates benign prostatic hyperplasia in rats. J Med Food. 2020;23(12):1296–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33136465/], но итоги первого испытания на человеке, в котором проверялась эффективность сушеной клюквы (Vaccinium macrocarpon) у мужчин с симптомами заболеваний мочевых путей, были опубликованы только в 2010 году. Использовался обычный цельный клюквенный порошок. Значительное улучшение симптомов ДГПЖ, качества жизни и всех параметров мочеиспускания было отмечено при приеме примерно трех четвертей чайной ложки в день порошка клюквы[3560 - Vidlar A, Vostalova J, Ulrichova J, et al. The effectiveness of dried cranberries (Vaccinium macrocarpon) in men with lower urinary tract symptoms. Br J Nutr. 2010;104(8):1181–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20804630/].
А если ограничиться четвертью или даже одной восьмой чайной ложки порошка? Обе эти дозы превзошли плацебо по снижению симптомов ДГПЖ[3561 - Vidlar A, Student V, Vostalova J, et al. Cranberry fruit powder (Flowens™) improves lower urinary tract symptoms in men: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. World J Urol. 2016;34(3):419–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26049866/]. Исследователи использовали фирменную добавку, но поскольку это просто порошок из плодов клюквы, вы вполне можете купить его оптом, что гораздо дешевле, и добавлять в смузи или посыпать им овсяную кашу.
Пилотное исследование также показало, что клюква может предотвращать рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей у пожилых мужчин с ДГПЖ, однако в контролируемом исследовании не было ни плацебо, ни даже рандомизированного распределения, что делает полученные результаты в лучшем случае гипотезами[3562 - Ledda A, Belcaro G, Dugall M, et al. Supplementation with high titer cranberry extract (Anthocran®) for the prevention of recurrent urinary tract infections in elderly men suffering from moderate prostatic hyperplasia: a pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(24):5205–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28051247/].
Чеснок и помидоры
А как насчет ягоды, которая немного вкуснее? Исследователи пробовали применять сок фиолетового винограда сорта Конкорд для лечения ДГПЖ, но он не показал никакой пользы[3563 - Spettel S, Chughtai B, Feustel P, Kaufman A, Levin RM, De E. A prospective randomized double-blind trial of grape juice antioxidants in men with lower urinary tract symptoms. Neurourol Urodyn. 2013;32(3):261–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22907790/]. Если клюква – самая эффективная ягода, то что может быть самым эффективным овощем? В видео see.nf/garlictomatoes я рассматриваю испытания томатной пасты[3564 - Edinger MS, Koff WJ. Effect of the consumption of tomato paste on plasma prostate – specific antigen levels in patients with benign prostate hyperplasia. Braz J Med Biol Res. 2006;39(8):1115–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16906286/] и экстракта чеснока[3565 - Durak lker, Yilmaz E, Devrim E, Perk H, Ka?maz M. Consumption of aqueous garlic extract leads to significant improvement in patients with benign prostate hyperplasia and prostate cancer. Nutr Res. 2003;23(2):199–204. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0271531702004955?via%3Dihub] для лечения ДГПЖ. К сожалению, оба исследования проводились по принципу «до и после» без контрольных групп, поэтому преимущества являются лишь предположением.

Сохранение кровообращения

Известный английский врач XVII века Томас Сиденхам сказал: «Мужчина стар настолько, насколько стары его артерии»[3566 - Jani B, Rajkumar C. Ageing and vascular ageing. Postgrad Med J. 2006;82(968):357–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16754702/]. Женщины тоже, хотя, похоже, мало кто это признает. По данным общенационального опроса женщин США, большинство из них считают, что наибольший риск для их здоровья представляет рак. Только 13 % правильно определили в качестве главной угрозы сердечно-сосудистые заболевания, которые на самом деле являются первой по распространенности причиной смерти женщин (и мужчин[3567 - Mosca L, Ferris A, Fabunmi R, Robertson RM, American Heart Association. Tracking women’s awareness of heart disease: an American Heart Association national study. Circulation. 2004;109(5):573–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14761901/], и долгожителей любого пола[3568 - Xu J. Mortality among centenarians in the United States, 2000–2014. NCHS Data Brief. 2016;(233):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26828422/]). В период с 2009 по 2019 год опросы Американской кардиологической ассоциации отметили «тревожное снижение» доли женщин, считающих сердечно-сосудистые заболевания основной причиной своей смерти[3569 - Cushman M, Shay CM, Howard VJ, et al. Ten-year differences in women’s awareness related to coronary heart disease: results of the 2019 American Heart Association national survey: a special report from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(7):e239–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32954796/].
В недавней редакционной статье журнала Aging Medicine авторы поэтически утверждали, что «кровеносный сосуд – это свеча жизни», и заявили, что «все болезни исходят из сосудов»[3570 - Tao J, Qiu Y. All disease stems from vessels. Aging Med (Milton). 2020;3(4):224–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33392426/]. Существует даже микроциркуляторная теория старения, согласно которой потеря плотности кровеносных сосудов с возрастом – до 50 % в некоторых тканях, например в области мозга, – может способствовать ухудшению состояния органов, поскольку нарушается удаление отходов и доставка кислорода и питательных веществ[3571 - Jin K. A microcirculatory theory of aging. Aging Dis. 2019;10(3):676–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31165010/]. Можно сказать, что кровь приносит нам жизнь.

Как сохранить молодость сердца?
Способность наших кровеносных сосудов к самовосстановлению зависит от эндотелиальных прогениторных клеток, которые образуются из стволовых клеток в костном мозге и заделывают все дыры в эндотелии – внутренней оболочке сосудов, обеспечивающей беспрепятственное движение крови[3572 - M?bius-Winkler S, Linke A, Adams V, Schuler G, Erbs S. How to improve endothelial repair mechanisms: the lifestyle approach. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010;8(4):573–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20397830/]. Смотрите в видео see.nf/epc демонстрацию силы эндотелиальных прогениторных клеток[3573 - Sharma S, Pandey NN, Sinha M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate safety and therapeutic efficacy of angiogenesis induced by intraarterial autologous bone marrow-derived stem cells in patients with severe peripheral arterial disease. J Vasc Interv Radiol. 2021;32(2):157–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33248918/] и того, что мы можем сделать для увеличения их количества и функциональности. Стоит начать с того, чтобы избегать даже пассивного курения сигарет[3574 - Altabas V, Altabas K, Kirigin L. Endothelial progenitor cells (EPCs) in ageing and age-related diseases: how currently available treatment modalities affect EPC biology, atherosclerosis, and cardiovascular outcomes. Mech Ageing Dev. 2016;159:49–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26919825/] и регулярно заниматься аэробными физическими упражнениями, что[3575 - Hoetzer GL, Van Guilder GP, Irmiger HM, Keith RS, Stauffer BL, DeSouza CA. Aging, exercise, and endothelial progenitor cell clonogenic and migratory capacity in men. J Appl Physiol (1985). 2007;102(3):847–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17158243/] считается лучшим средством для профилактики и лечения старения артерий[3576 - Wang M, Monticone RE, McGraw KR. Proinflammation, profibrosis, and arterial aging. Aging Med (Milton). 2020;3(3):159–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33103036/]. А что насчет диеты?
Рандомизированное контролируемое исследование показало, что снижение потребления насыщенных жиров (в основном сливочного масла) значительно увеличивает количество эндотелиальных клеток-предшественников[3577 - Weech M, Altowaijri H, Mayneris-Perxachs J, et al. Replacement of dietary saturated fat with unsaturated fats increases numbers of circulating endothelial progenitor cells and decreases numbers of microparticles: findings from the randomized, controlled Dietary Intervention and VAScular function (DIVAS) study. Am J Clin Nutr. 2018;107(6):876–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29741564/]. Это согласуется с результатами исследования на бабуинах, показавшего, что даже несколько недель диеты с высоким содержанием холестерина и жиров могут вызвать резкое преждевременное старение эндотелиальных клеток[3578 - Shi Q, Hubbard GB, Kushwaha RS, et al. Endothelial senescence after high-cholesterol, high-fat diet challenge in baboons. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;292(6):H2913–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17277030/]. А вот в список продуктов, которые увеличивают количество циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток, вошли ягоды[3579 - Jeong HS, Kim S, Hong SJ, et al. Black raspberry extract increased circulating endothelial progenitor cells and improved arterial stiffness in patients with metabolic syndrome: a randomized controlled trial. J Med Food. 2016;19(4):346–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26891216/], лук[3580 - Choi EY, Lee H, Woo JS, et al. Effect of onion peel extract on endothelial function and endothelial progenitor cells in overweight and obese individuals. Nutrition. 2015;31(9):1131–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26233871/] и зеленый чай[3581 - Kim W, Jeong MH, Cho SH, et al. Effect of green tea consumption on endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in chronic smokers. Circ J. 2006;70(8):1052–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16864941/]. Диета, полностью состоящая из цельной растительной пищи, не только привела к увеличению количества эндотелиальных прогениторных клеток, но и улучшила функцию эндотелия, а также снизила уровень холестерина ЛПНП[3582 - Keith M, Kuliszewski MA, Liao C, et al. A modified portfolio diet complements medical management to reduce cardiovascular risk factors in diabetic patients with coronary artery disease. Clin Nutr. 2015;34(3):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25023926/].

Нормальный уровень холестерина – это смертельно опасный уровень холестерина
Научные консенсусные группы, созданные на протяжении десятилетий, установили, «вне всяких сомнений», что снижение уровня холестерина ЛПНП уменьшает риск сердечных приступов[3583 - Steinberg D, Blumenthal S, Carleton RA, et al. Lowering blood cholesterol to prevent heart disease: NIH Consensus Development Conference statement. Nutr Rev. 1985;43(9):283–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4058807/]. Они безоговорочно подтверждают, что ЛПНП вызывают причину смерти номер один – сердечно-сосудистые заболевания. Доказательная база включает сотни исследований с участием буквально миллионов людей[3584 - Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444290/]. Другими словами, «[это] холестерин, дурачок», – сказал главный редактор American Journal of Cardiology[3585 - Roberts WC. It’s the cholesterol, stupid! Am J Cardiol. 2010;106(9):1364–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21029840/] Уильям Клиффорд Робертс. Его CV насчитывает более ста страниц, а в рецензируемой медицинской литературе он опубликовал около 1700 статей[3586 - Roberts WC. William Clifford Roberts, MD curriculum vitae. http://www.iscvdp.org/docs/WCRoberts-CV.pdf. Accessed May 13, 2022.;http://www.iscvdp.org/storage/app/media/william-clifford-roberts.pdf]. Да, существует не менее десяти традиционных факторов риска развития атеросклероза, но, как отмечает доктор Робертс, для прогрессирования заболевания необходим всего один – повышенный уровень холестерина[3587 - Roberts WC. Quantitative extent of atherosclerotic plaque in the major epicardial coronary arteries in patients with fatal coronary heart disease, in coronary endarterectomy specimens, in aorta – coronary saphenous venous conduits, and means to prevent the plaques: a review after studying the coronary arteries for 50 years. Am J Cardiol. 2018;121(11):1413–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29753395/]. Все остальные факторы, такие как курение, повышенное артериальное давление, диабет, гиподинамия и ожирение, лишь усугубляют ущерб, наносимый высоким уровнем холестерина[3588 - Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444290/].
Фух! – с облегчением выдохнете вы, когда получите результат анализа крови и врач скажет, что уровень холестерина у вас «в норме». Но подождите. Нормальный уровень холестерина в обществе, где считается нормальным умереть от сердечного приступа, – это не повод для радости. Учитывая, что сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти мужчин и женщин, мы определенно не хотим иметь нормальный уровень холестерина. Мы хотим иметь оптимальный уровень – не по произвольным лабораторным стандартам, а оптимальный для здоровья человека.
Уровень холестерина ЛПНП, считающийся нормальным, вызывает образование атеросклеротических бляшек в наших артериях[3589 - Fernаndez-Friera L, Fuster V, Lоpez-Melgar B, et al. Normal LDL – cholesterol levels are associated with subclinical atherosclerosis in the absence of risk factors. J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):2979–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29241485/] даже у тех, кто, по современным стандартам, не находится в зоне риска: у кого артериальное давление менее 120 на 80, нормальный уровень сахара в крови и общий холестерин менее 200[3590 - Nambi V, Bhatt DL. Primary prevention of atherosclerosis: time to take a selfie? J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):2992–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29241486/]. Если бы вы пришли к врачу с такими показателями, то получили бы золотую звезду. Но когда с помощью ультразвука и компьютерной томографии удалось заглянуть внутрь тела пациентов с такими показателями, у 38 % из них были обнаружены атеросклеротические бляшки. Возможно, те цифры не так уж оптимальны.
Может быть, нам следует определять уровень холестерина ЛПНП как оптимальный только тогда, когда он больше не вызывает заболеваний[3591 - Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/]? (Вот это концепция!) Как бы нам это выяснить?
Когда более тысячи мужчин и женщин в возрасте 40 лет прошли сканирование, у большинства из них с «нормальным» уровнем ЛПНП менее 130 был выявлен атеросклероз. Атеросклеротические бляшки не обнаруживались только при снижении уровня ЛПНП примерно до 50 или 60[3592 - Fernаndez-Friera L, Fuster V, Lоpez-Melgar B, et al. Normal LDL – cholesterol levels are associated with subclinical atherosclerosis in the absence of risk factors. J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):2979–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29241485/], что, как оказалось, соответствует уровню, который был у большинства людей до нынешнего драматического изменения рациона питания[3593 - Gitin A, Pfeffer MA, Hennekens CH. Editorial commentary: the lower the LDL the better but how and how much? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):355–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29428160/]. У основной массы взрослого населения планеты уровень ЛПНП составлял около 50 мг/дл. Таким образом, средние значения, признаваемые нормальными, рассчитываются на основе данных больного общества[3594 - Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny. BMJ. 2002;324(7353):1570–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12089098/]. Но нам нужен нормальный для здорового человека уровень холестерина, который считается равным 30–70 мг/дл (или 0,8–1,8 ммоль/л)[3595 - Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/].
Хотя уровень ЛПНП в этом диапазоне может показаться чрезмерно низким по современным американским меркам, он как раз и является нормальным для людей, ведущих тот образ жизни и питающихся по той диете[3596 - O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dL: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11):2142–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15172426/], к которой наши предки генетически приспособились за миллионы лет: диета, в основе которой лежит цельная растительная пища[3597 - Anderson JW, Konz EC, Jenkins DJ. Health advantages and disadvantages of weight-reducing diets: a computer analysis and critical review. J Am Coll Nutr. 2000;19(5):578–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11022871/]. Уровень ЛПНП, на который был рассчитан наш организм, составляет менее половины от того, что сегодня считается «нормой»[3598 - Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/], так что неудивительно, что мы переживаем пандемию атеросклеротических заболеваний сердца.
Почему-то в медицине существует тенденция ориентироваться на небольшие изменения факторов риска[3599 - Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny. BMJ. 2002;324(7353):1570–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12089098/], в то время как ее целью должно быть не просто снижение риска, а предотвращение образования бляшек[3600 - Roberts WC. Quantitative extent of atherosclerotic plaque in the major epicardial coronary arteries in patients with fatal coronary heart disease, in coronary endarterectomy specimens, in aorta – coronary saphenous venous conduits, and means to prevent the plaques: a review after studying the coronary arteries for 50 years. Am J Cardiol. 2018;121(11):1413–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29753395/]. В таком случае, насколько низко мы должны опускаться[3601 - Packard CJ. LDL cholesterol: How low to go? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):348–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336946/]?
Один из известных профессоров сосудистой биохимии отмечает: «В свете последних данных, полученных в ходе исследований преимуществ и рисков глубокого снижения уровня холестерина ЛПНП, ответом на вопрос “Насколько низко мы должны опуститься?”, вероятно, должен быть прямолинейный ответ: “Настолько низко, насколько это возможно!”»[3602 - Packard CJ. LDL cholesterol: How low to go? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):348–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336946/] Однако важно, как мы этого добьемся. Низкий уровень действительно может быть лучше, но если мы снижаем уровень ЛПНП с помощью лекарств, то необходимо соизмерять пользу и риск побочных эффектов лекарств[3603 - Nambi V, Bhatt DL. Primary prevention of atherosclerosis: time to take a selfie? J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):2992–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29241486/].
Да, было бы здорово, если бы холестерин у всех был ниже, но сами препараты имеют контрриски[3604 - Hong KN, Fuster V, Rosenson RS, Rosendorff C, Bhatt DL. How low to go with glucose, cholesterol, and blood pressure in primary prevention of CVD. J Am Coll Cardiol. 2017;70(17):2171–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29050566/]. Врачи стремятся использовать статины в максимально возможной дозе, чтобы добиться значительного снижения уровня холестерина ЛПНП без увеличения риска повреждения мышц, которое могут вызвать эти препараты[3605 - Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21067804/]. Статины также повышают риск развития диабета 2-го типа[3606 - Guber K, Pemmasani G, Malik A, Aronow WS, Yandrapalli S, Frishman WH. Statins and higher diabetes mellitus risk: incidence, proposed mechanisms, and clinical implications. Cardiol Rev. 2021;29(6):314–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32947479/]. Однако если для снижения уровня холестерина сделать образ жизни более здоровым, то можно получить только преимущества[3607 - Hong KN, Fuster V, Rosenson RS, Rosendorff C, Bhatt DL. How low to go with glucose, cholesterol, and blood pressure in primary prevention of CVD. J Am Coll Cardiol. 2017;70(17):2171–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29050566/], включая значительное снижение риска развития диабета[3608 - Glenn AJ, Li J, Lo K, et al. The Portfolio Diet and incident type 2 diabetes: findings from the Women’s Health Initiative prospective cohort study. Diabetes Care. 2023;46(1):28–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36162007/]. Но удастся ли добиться достаточно низкого уровня ЛПНП только с помощью диеты?
Спросите у ведущих специалистов страны, к какому уровню холестерина они стремятся, и, скорее всего, вы услышите что-то вроде: ЛПНП ниже 70 или около того[3609 - Sliding scale for LDL: how low should you go? The target for the safest amount of “bad” cholesterol continues to drift downward. Harv Heart Lett. 2011;21(12):5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21991609/]. Простое сокращение потребления насыщенных и трансжиров, содержащихся в мясе, молочных продуктах и вредной пище, а также снижение потребления пищевого холестерина, главный источник которого – яйца, вряд ли поможет большинству людей достичь этой цели[3610 - How low should your cholesterol go? Even lower may be better. For those at highest risk, very low cholesterol levels may help prevent a second heart attack or stroke. Health News. 2004;10(10):6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15584114/]. Однако у тех, кто питается полностью растительной пищей, уровень ЛПНП может быть в среднем именно таким низким[3611 - De Biase SG, Fernandes SFC, Gianini RJ, Duarte JLG. Vegetarian diet and cholesterol and triglycerides levels. Arq Bras Cardiol. 2007;88(1):35–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17364116/]. Неудивительно, что растительная диета – единственная модель питания, которая, как было доказано, способна обратить вспять прогрессирование ишемической болезни сердца[3612 - Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Vegetarian dietary patterns and cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(1):54–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29800598/].

Давление в норме
Аналогичная парадигма «смертельной нормы» существует и в отношении артериального давления. Известно, что основным фактором риска смерти в США является американская диета, на втором месте – табак, но убийцей номер три является высокое артериальное давление, также известное как гипертония[3613 - The US Burden of Disease Collaborators, Mokdad AH, Ballestros K, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/]. Оно настолько смертельно опасно, что повышает риск смерти от множества различных заболеваний – от болезней сердца и инсульта до сердечной и почечной недостаточности[3614 - Huang Z, Xu A, Cheung BMY. The potential role of fibroblast growth factor 21 in lipid metabolism and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2017;19(4):28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28337713/].
Посмотрите мой видеоролик see.nf/bloodpressure, чтобы ознакомиться с изменением рекомендаций. Риск умереть от инсульта или сердечных заболеваний экспоненциально возрастает по мере повышения артериального давления сверх 110/70[3615 - Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies [published correction appears in Lancet. 2003;361(9362):1060]. Lancet. 2002;360(9349):1903–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12493255/]. Однако принудительное снижение давления с помощью лекарств приведет к печальным последствиям. Например, если людям, относящимся к группе повышенного риска, назначить достаточно высокие дозы лекарств, чтобы снизить давление даже до верхней цифры 120, можно будет ежегодно предотвращать более 100 000 смертей и 46 000 случаев сердечной недостаточности. В то же время это может привести к 43 000 случаев электролитных нарушений и 88 000 случаев острой почечной недостаточности[3616 - Kramer H, Cooper R. Pros and cons of intensive systolic blood pressure lowering. Curr Hypertens Rep. 2018;20(2):16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29511979/]. Вы видите, с какой сложной задачей сталкиваются комитеты по разработке рекомендаций!
С одной стороны, снижение артериального давления полезно для сердца, почек и мозга, но в определенный момент побочные эффекты от применения лекарств могут свести пользу на нет[3617 - Kjeldsen SE, Os I, Westheim A. Could adverse events offset the benefit of intensive blood pressure lowering treatment in the Systolic Blood Pressure Intervention Trial? J Hypertens. 2019;37(5):902–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30920495/]. В идеале мы хотим добиться как можно более низкого артериального давления у пациентов[3618 - Fuster V. No such thing as ideal blood pressure: a case for personalized medicine. J Am Coll Cardiol. 2016;67(25):3014–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339499/], но использовать для этого лекарства можно только тогда, «когда эффект от лечения, вероятно, будет менее разрушительным, чем повышенное АД». Проблема заключается в том, что большинство людей, умирающих от сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности и инсульта, могут находиться в пограничном диапазоне – в зоне риска, но не настолько высоком, чтобы требовалось медикаментозное лечение[3619 - Goldhamer A, Lisle D, Parpia B, Anderson SV, Campbell TC. Medically supervised water-only fasting in the treatment of hypertension. J Manipulative Physiol Ther. 2001;24(5):335–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416824/].
Если бы только существовал способ снизить артериальное давление без лекарств! К счастью, он есть: регулярные аэробные физические нагрузки, снижение веса, отказ от курения, увеличение потребления пищевых волокон, снижение потребления алкоголя и соли, растительная диета. Преимущества не ограничиваются отсутствием побочных эффектов. Здоровый образ жизни, в том числе растительная диета, может оказаться более эффективным, чем лекарственные препараты, поскольку вы лечите основную причину и можете наслаждаться полезными побочными эффектами[3620 - McDougall J, Litzau K, Haver E, Saunders V, Spiller GA. Rapid reduction of serum cholesterol and blood pressure by a twelve-day, very low fat, strictly vegetarian diet. J Am Coll Nutr. 1995;14(5):491–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8522729/].

Ниже и дольше
При стандартной американской диете атеросклероз – уплотнение стенок артерий – может начаться уже в подростковом возрасте[3621 - Brown MS, Goldstein JL. Biomedicine. Lowering LDL – not only how low, but how long? Science. 2006;311(5768):1721–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556829/]. Исследователи собрали около 3000 образцов коронарных артерий и аорт – главных артерий организма – жертв несчастных случаев, убийств и самоубийств в возрасте от 15 до 34 лет и обнаружили у подростков жировые прожилки, которые могут превратиться в атеросклеротические бляшки в 20-летнем возрасте и усугубиться в 30-летнем, прежде чем начнут убивать[3622 - McGill HC, McMahan CA. Determinants of atherosclerosis in the young. Am J Cardiol. 1998;82(10B):30T-6T. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9860371/]. У 100 % подростков в артериях образовались жировые бляшки. У них у всех была первая стадия заболевания, и у 55–65 % из тех, кому было за тридцать, эти полоски уже превратились в атеросклеротические бляшки на стенках артерий. Я понимаю: факт, что у большинства людей в возрасте около 30 лет уже есть бляшки в артериях, пугает. Другими словами, большинство из вас, вероятно, страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, независимо от того, знаете вы об этом или нет. Исследователи говорят следующее: «Атеросклероз начинается в молодости»[3623 - Strong JP, Malcom GT, McMahan CA, et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA. 1999;281(8):727–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10052443/].
Если бы у вас был диабет, стали бы вы ждать, пока не начнете слепнуть, чтобы начать его лечить[3624 - Steinberg D, Glass CK, Witztum JL. Evidence mandating earlier and more aggressive treatment of hypercholesterolemia. Circulation. 2008;118(6):672–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18678783/]? При сердечно-сосудистых заболеваниях нельзя просто ждать, пока появятся симптомы, поскольку первый симптом может оказаться последним. У большинства американцев, умирающих от сердечно-сосудистых заболеваний, первый симптом называется «внезапной сердечной смертью»[3625 - Myerburg RJ, Junttila MJ. 2012. Sudden cardiac death caused by coronary heart disease. Circulation. 28;125(8):1043–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22371442/].
Унция профилактики стоит гораздо больше, чем фунт лечения, потому что от смерти нет лекарства.
Как предотвратить атеросклеротическую болезнь сердца? Снижением уровня холестерина ЛПНП с помощью диеты с достаточно низким содержанием насыщенных жиров и холестерина, то есть с ограничением мяса, вредных продуктов, молочных продуктов и яиц[3626 - Brown MS, Goldstein JL. Biomedicine. Lowering LDL – not only how low, but how long? Science. 2006;311(5768):1721–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556829/]. «Не является ли такое радикальное предложение абсолютно непрактичным?» – задается вопросом автор обзора, опубликованного в журнале Американской кардиологической ассоциации (Journal of the American Heart Association)[3627 - Steinberg D, Glass CK, Witztum JL. Evidence mandating earlier and more aggressive treatment of hypercholesterolemia. Circulation. 2008;118(6):672–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18678783/]. Для этого потребовалась бы «полная самоотдача». Но авторы обзора, ссылаясь на успех общественного здравоохранения в борьбе с курением и снижении смертности от рака легких, утверждают, что все возможно.
Какие у нас есть доказательства того, что пожизненно низкий уровень ЛПНП предотвратит сердечно-сосудистые заболевания? Существует генетическая мутация гена PCSK9, с которой повезло родиться примерно одному из пятидесяти афроамериканцев. Она обеспечивает им уровень холестерина примерно на 40 % ниже, чем у остальной популяции, в течение всей жизни[3628 - Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37(2):161–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15654334/]. В результате у них резко снижается вероятность развития ишемической болезни сердца – на 88 %, несмотря на другие зловещие факторы риска[3629 - Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16554528/]. У большинства людей с этой мутацией уже имелись такие заболевания, как повышенное артериальное давление, избыточный вес, курение или диабет, и это свидетельствует о том, что низкий уровень холестерина ЛПНП на протяжении всей жизни значительно уменьшает риск развития ишемической болезни сердца даже при наличии множества других факторов риска.
Снижение числа кардиологических событий, таких как инфаркты или внезапная смерть, почти на 90 % происходило только при среднем уровне ЛПНП 100 мг/дл – сравните со средним показателем в 138 мг/дл у людей без мутации. С помощью лекарств или диеты можно легко достичь уровня ЛПНП даже ниже 100[3630 - Robinson JG, Gidding SS. Curing atherosclerosis should be the next major cardiovascular prevention goal. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25):2779–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24814489/]. Но подождите. Почему снижение уровня холестерина ЛПНП примерно на 40 мг/дл у людей со счастливой мутацией снижает вероятность заболеть ишемической болезнью сердца почти на 90 %, в то время как такое же снижение на 40 пунктов при приеме статинов уменьшает распространенность ишемической болезни сердца лишь на 20 %? Наиболее вероятный ответ – время[3631 - Brown MS, Goldstein JL. Biomedicine. Lowering LDL – not only how low, but how long? Science. 2006;311(5768):1721–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556829/]. Чем дольше артерии находятся под воздействием повышенного уровня ЛПНП в крови, тем больше холестерина может накопиться в стенке артерии и вызывать ее воспаление[3632 - Wang N, Fulcher J, Abeysuriya N, et al. Intensive LDL cholesterol – lowering treatment beyond current recommendations for the prevention of major vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomised trials including 327?037 participants. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(1):36–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31862150/].
Подобно тому как воздействие табака измеряется в пачках в год – количество выкуренных сигарет, умноженное на срок, в редакционной статье Journal of the American College of Cardiology введено понятие холестериновых лет. Таким образом, принимается в расчет период, в течение которого наши артерии купаются в холестерине[3633 - Shapiro MD, Bhatt DL. “Cholesterol-years” for ASCVD risk prediction and treatment. J Am Coll Cardiol. 2020;76(13):1517–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32972527/]. Это объясняет, почему цимане, фермеры и коренные жители Боливии, о которых я упоминал ранее, практически не страдают от ишемической болезни сердца при среднем уровне ЛПНП всего около 90. Восьмидесятилетний представитель этого народа, похоже, обладает «сосудистым возрастом» 50-летнего американца[3634 - Kaplan H, Thompson RC, Trumble BC, et al. Coronary atherosclerosis in indigenous South American Tsimane: a cross-sectional cohort study. Lancet. 2017;389(10080):1730–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28320601/]. Когда речь идет о снижении уровня ЛПНП, важно не только то, насколько он низкий, но и то, как долго сохраняется на этом уровне: чем ниже и дольше, тем лучше[3635 - Penson PE, Pirro M, Banach M. LDL–C: lower is better for longer – even at low risk. BMC Med. 2020;18(1):320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33032586/].
Если вы получили лекарственную терапию в более позднем возрасте, то для остановки прогрессирования атеросклероза вам, возможно, придется снизить уровень ЛПНП до 70 мг/дл[3636 - Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444290/]. Но если начать лечение в раннем возрасте, то может оказаться достаточным снизить уровень ЛПНП всего лишь до 100 мг/дл, что соответствует данным по отдельным странам, согласно которым количество сердечно-сосудистых заболеваний в среднем по популяции начинает расти при превышении показателя ЛПНП сверх 100[3637 - Brown MS, Goldstein JL. Biomedicine. Lowering LDL – not only how low, but how long? Science. 2006;311(5768):1721–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556829/]. Вот почему выбор здорового образа жизни может с 90 %-ной вероятностью избавить вас от риска сердечного приступа, в то время как лекарства могут снизить вероятность только на 20–30 %[3638 - Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Vegetarian dietary patterns and cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(1):54–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29800598/]. Но эти 90 % можно получить только в том случае, если удастся всю жизнь не превышать этот показатель.
Если вы используете лекарства в конце жизни, чтобы попытаться остановить прогрессирование болезни, вам необходимо снизить уровень ЛПНП до 70 мг/дл, но для того, чтобы с помощью лекарств избавиться от последствий неправильного выбора пищи, вам, вероятно, придется снизить этот показатель примерно до 55. А если болезнь сердца настолько серьезная, что у вас уже был инфаркт и вы пытаетесь не умереть от еще одного, то в идеале вам нужно снизить уровень ЛПНП примерно до 30[3639 - O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dL: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11):2142–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15172426/]. При таком низком уровне вы не только предотвратите образование новых атеросклеротических бляшек[3640 - Roberts WC. Cholesterol is the cause of atherosclerosis. Am J Cardiol. 2017;120(9):1696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28847597/], но и поможете стабилизировать уже имеющиеся бляшки, чтобы они не разрывались и не убивали вас[3641 - Kataoka Y, Hammadah M, Puri R, et al. Plaque microstructures in patients with coronary artery disease who achieved very low low-density lipoprotein cholesterol levels. Atherosclerosis. 2015;242(2):490–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26298740/].

Насколько эффективны статины?
Зачем сокращать количество продуктов, если можно просто принять таблетку? Я подробно обсуждаю эффективность статинов в ролике see.nf/statins. Абсолютное снижение риска составляет всего 1 %, поэтому на каждые 100 человек, принимающих в течение нескольких лет статины, только один избегает инфаркта[3642 - Diamond DM, Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(2):201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25672965/]. Однако большинство людей, ежедневно принимающих препарат для снижения уровня холестерина, говорят, что им нужно снижение риска, по крайней мере в 25 раз превышающее этот показатель. Если бы пациенты знали правду, если бы они знали, как слабо действуют эти препараты, почти никто не согласился бы их принимать. Исследование ожиданий пациентов, озаглавленное «Достаточно ли профилактические препараты предотвращают заболевание?», пришло к выводу, что существует «в лучшем случае недостаток обсуждения и просвещения пациентов, а в худшем – определенная дезинформация относительно преимуществ этих препаратов»[3643 - Trewby PN, Reddy AV, Trewby CS, Ashton VJ, Brennan G, Inglis J. Are preventive drugs preventive enough? A study of patients’ expectation of benefit from preventive drugs. Clin Med (Lond). 2002;2(6):527–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12528966/].
Это звучит ужасно патерналистски, но на карту поставлены сотни тысяч жизней. Просто если бы пациентам говорили правду, многие люди умерли бы. Более 30 миллионов американцев принимают статины[3644 - Salami JA, Warraich H, Valero-Elizondo J, et al. National trends in statin use and expenditures in the US adult population from 2002 to 2013: insights from the Medical Expenditure Panel Survey. JAMA Cardiol. 2017;2(1):56–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29358195/]. Даже если эти препараты спасут одного из ста, в случае массового отказа от их приема погибнут сотни тысяч людей. В статье под названием «Парадокс профилактических таблеток» делается следующий вывод: «Ирония заключается в том, что информирование пациентов о статинах приведет к увеличению тех самых исходов, которые они призваны предотвратить»[3645 - Diprose W, Verster F. The preventive-pill paradox: how shared decision making could increase cardiovascular morbidity and mortality. Circulation. 2016;134(21):1599–600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27881503/].

Подходят ли вам статины?
Если у вас в анамнезе есть сердечно-сосудистые заболевания или инсульт, прием статинов рекомендован. Точка. Если у вас нет известных вам сердечно-сосудистых заболеваний, то решение должно основываться на расчете вашего персонального риска, что можно легко сделать в интернете, если вы знаете показатели холестерина и артериального давления[3646 - Ziaeian B, Fonarow GC. Statins and the prevention of heart disease. JAMA Cardiol. 2017;2(4):464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28122083/]. Смотрите, например, оценку риска Американского колледжа кардиологии[3647 - ASCVD Risk Estimator Plus. American College of Cardiology. https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator/. Accessed April 3, 2022.; https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator/] (see.nf/acc), профиль риска Фрамингема[3648 - Framingham Risk Score. Medscape. https://reference.medscape.com/calculator/framingham-cardiovascular-disease-risk. Accessed April 3, 2022.; https://reference.medscape.com/calculator/252/framingham-risk-score-2008] (see.nf/framingham) или шкалу риска Рейнольдса[3649 - Reynolds Risk Score. https://www.reynoldsriskscore.org. Accessed April 3, 2022.; https://www.reynoldsriskscore.org/] (see.nf/reynolds).
Я предпочитаю оценку риска Американского колледжа кардиологии, поскольку она позволяет определить риск не только на горизонте ближайших 10 лет, но и риск на протяжении всей жизни. Согласно существующим рекомендациям, если ваш десятилетний риск ниже 5 %, то для дальнейшего снижения этого показателя следует придерживаться диеты, физических упражнений и отказа от курения, если только нет противопоказаний. Если десятилетний риск достигает 20 % и выше, то к изменению образа жизни рекомендуется добавить прием статинов. В диапазоне от 5 до 7,5 % рекомендуется придерживаться нынешнего образа жизни, если у вас нет факторов, повышающих риск, а в диапазоне от 7,5 до 20 % большинство склоняется к добавлению препаратов. К факторам риска, которые врач должен учитывать при принятии решения, относятся семейная история болезней сердца или инсульта, действительно высокий уровень ЛПНП (? 160 мг/дл), метаболический синдром, хронические заболевания почек или воспалительные процессы, а также постоянно высокий уровень триглицеридов (? 175 мг/дл), С-реактивного белка (? 2,0 мг/л) или липопротеина (а) (? 50 мг/дл – см. с. 304)[3650 - Lloyd-Jones DM, Braun LT, Ndumele CE, et al. Use of risk assessment tools to guide decision-making in the primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: a special report from the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):3153–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586766/].
Если вы все еще не уверены, стоит ли вам принимать статины, руководство Американской кардиологической ассоциации предлагает рассмотреть возможность проведения теста на определение уровня кальция в коронарных артериях[3651 - Lloyd-Jones DM, Braun LT, Ndumele CE, et al. Use of risk assessment tools to guide decision-making in the primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: a special report from the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):3153–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586766/], хотя Рабочая группа по профилактике заболеваний США прямо заявила, что имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать вывод о том, не перевешивает ли вред от теста пользу (даже несмотря на относительно низкую лучевую нагрузку в наши дни)[3652 - Curry SJ, Krist AH, Owens DK, et al. Risk assessment for cardiovascular disease with nontraditional risk factors: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2018;320(3):272–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29998297/].

Насколько безопасны статины?
По данным исследований, до 75 % людей прекращают прием назначенных им статинов[3653 - Diamond DM, de Lorgeril M, Kendrick M, Ravnskov U, Rosch PJ. Formal comment on “Systematic review of the predictors of statin adherence for the primary prevention of cardiovascular disease.” PLoS One. 2019;14(1):e0205138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30653537/]. Отвечая на вопрос о причинах, большинство из них в качестве основной причины отказа от их приема называют мышечные боли[3654 - Wei MY, Ito MK, Cohen JD, Brinton EA, Jacobson TA. Predictors of statin adherence, switching, and discontinuation in the USAGE survey: understanding the use of statins in America and gaps in patient education. J Clin Lipidol. 2013;7(5):472–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24079289/]. До 72 % всех побочных эффектов статинов составляют мышечные симптомы, связанные с приемом препарата[3655 - Ward NC, Watts GF, Eckel RH. Statin toxicity: mechanistic insights and clinical implications. Circ Res. 2019;124(2):328–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30653440/]. Прием добавок с коэнзимом Q для лечения мышечных симптомов, связанных со статинами, в теории кажется хорошей идеей[3656 - Zaleski AL, Taylor BA, Thompson PD. Coenzyme Q10 as treatment for statin-associated muscle symptoms – a good idea, but…. Adv Nutr. 2018;9(4):519S-23S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30032220/], но на практике не работает[3657 - Banach M, Serban C, Sahebkar A, et al. Effects of coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc. 2015;90(1):24–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25440725/]. Обычно симптомы проходят после прекращения приема препарата, но иногда они могут сохраняться в течение года и более[3658 - Armour R, Zhou L. Outcomes of statin myopathy after statin withdrawal. J Clin Neuromuscul Dis. 2013;14(3):103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23492461/]. Мышечные симптомы могут быть также случайными или психосоматическими и не иметь никакого отношения к препарату. Многие клинические исследования показывают, что такие побочные эффекты встречаются редко, хотя не исключено, что в этих исследованиях, финансируемых фармацевтическими компаниями, данные о них занижаются[3659 - Majeed A, Molokhia M. Urgent need to establish the true incidence of the side effects of statins. BMJ. 2014;348:g3650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24920685/].
Однако даже в ходе финансируемых фармацевтическими гигантами исследований ученые обнаружили, что вероятность развития диабета 2-го типа у принимавших эти препараты была значительно выше, чем у тех, кто принимал плацебо[3660 - Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, Barron AJ, Francis DP. What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice. Eur J Prev Cardiol. 2014;21(4):464–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24623264/]. Почему? Мы до сих пор точно не знаем, но, возможно, статины оказывают двойное действие: нарушают секрецию инсулина поджелудочной железой, а также снижают эффективность инсулина, повышая инсулинорезистентность[3661 - Climent E, Benaiges D, Pedro-Botet J. Statin treatment and increased diabetes risk. Possible mechanisms. Cl?nica e Investigaciоn en Arteriosclerosis. 2019;31(5):228–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30737072/]. Как это ни печально, но риск сохраняется в течение многих лет даже после прекращения приема статинов[3662 - Mansi IA, English J, Zhang S, Mortensen EM, Halm EA. Long-term outcomes of short-term statin use in healthy adults: a retrospective cohort study. Drug Saf. 2016;39(6):543–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26979831/].

Полезны ли добавки с красным дрожжевым рисом?
Прием добавок с красным дрожжевым рисом, содержащих плесень, вырабатывающую статины, не рекомендован[3663 - The Panel on Food Additives and Nutrient Sources, Aggett P, Aguilar F, et al. Scientific opinion on the safety of monacolins in red yeast rice. EFSA J. 2018;16(80):5368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32626016/], поскольку в них были обнаружены значительные различия в содержании активных компонентов (например, стократное различие в уровне ловастатина). Кроме того, треть проверенных добавок с красным дрожжевым рисом была загрязнена потенциально опасным для почек грибковым токсином цитринином[3664 - Gordon RY, Cooperman T, Obermeyer W, Becker DJ. Marked variability of monacolin levels in commercial red yeast rice products: buyer beware! Arch Intern Med. 2010;170(19):1722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20975018/]. Обновленный анализ 2021 года выявил превышение уровня безопасности цитринина в 97 % отобранных добавок, включая добавки с маркировкой «без цитринина», что представляет собой «серьезную проблему для здоровья»[3665 - Righetti L, Dall’Asta C, Bruni R. Risk assessment of RYR food supplements: perception vs. reality. Front Nutr. 2021;8:792529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34950692/].
Учитывая роль статинов в снижении частоты сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся главной причиной смерти, любое увеличение риска развития диабета, который обычно является седьмой причиной смерти (восьмой – с учетом COVID)[3666 - Murphy SL, Kochanek KD, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2020. NCHS Data Brief, No. 427. https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db427.htm. Published December 2021. Accessed January 3, 2023.; https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db427.htm], будет менее значимым в сравнении с преимуществами в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний[3667 - Jukema JW, Cannon CP, de Craen AJM, Westendorp RGJ, Trompet S. The controversies of statin therapy: weighing the evidence. J Am Coll Cardiol. 2012;60(10):875–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22902202/]. Ожидается, что у лиц, принимающих статины, будут развиваться дополнительно два случая сахарного диабета на тысячу пациенто-лет, и за это время будет предотвращено шесть с половиной сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркты или инсульты[3668 - Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(2):e38–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30580575/]. Конечно, это ложная дихотомия[3669 - Redberg RF, Katz MH. Statins for primary prevention: the debate is intense, but the data are weak. JAMA. 2016;316(19):1979–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27838702/]. Нам не нужно выбирать между сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом. Мы можем лечить причины обоих заболеваний с помощью одной и той же диеты и изменения образа жизни. Диета, которая не только останавливает прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, но и обращает их вспять[3670 - Ornish D, Scherwitz LW, Billings JH, et al. Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA. 1998;280(23):2001–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9863851/], – это тот же самый способ питания, который позволяет добиться ремиссии диабета 2-го типа[3671 - Kelly J, Karlsen M, Steinke G. Type 2 diabetes remission and lifestyle medicine: a position statement from the American College of Lifestyle Medicine. Am J Lifestyle Med. 2020;14(4):406–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33281521/]. Здоровая растительная диета может предотвратить дальнейшие тяжелые сердечные приступы у 99,4 % пациентов с серьезными заболеваниями сердца[3672 - Esselstyn CB Jr, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD? J Fam Pract. 2014;63(7):356–64b. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25198208/].

Что насчет ингибиторов PCSK9?
Экстраполяция данных, полученных в ходе крупных исследований по снижению уровня холестерина, позволяет предположить, что частота сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркты, будет приближаться к нулю, если уровень холестерина ЛПНП удастся снизить до 60 мг/дл у лиц, никогда не имевших инфаркта, и до 30 мг/дл у тех, кто пытается предотвратить его повторение[3673 - Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/]. Безопасно ли вообще иметь такой низкий уровень холестерина? До открытия ингибиторов PCSK9 мы этого не знали[3674 - Steinberg D, Witztum JL. Inhibition of PCSK9: a powerful weapon for achieving ideal LDL cholesterol levels. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(24):9546–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506257/].
Если вы помните, PCSK9 – это мутация гена, благодаря которой у некоторых людей пожизненно низкий уровень ЛПНП[3675 - Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37(2):161–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15654334/]. Компании, производящие лекарственные препараты, были вдохновлены природной мутацией и решили изобрести фармакологический способ воздействия на этот ген[3676 - Jaworski K, Jankowski P, Kosior DA. PCSK9 inhibitors – from discovery of a single mutation to a groundbreaking therapy of lipid disorders in one decade. Arch Med Sci. 2017;13(4):914–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28721159/]. Полное описание смотрите в ролике see.nf/pcsk9. Принимая ингибиторы PCSK9, люди могут достичь уровня ЛПНП ниже 40 мг/дл, а некоторые даже ниже 15 мг/дл[3677 - Qamar A, Bhatt DL. Effect of low cholesterol on steroid hormones and vitamin E levels: just a theory or real concern? Circ Res. 2015;117(8):662–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26405182/]. Риск сердечных приступов снижается пропорционально снижению уровня ЛПНП, вплоть до уровня ниже 10 мг/дл без видимых проблем с безопасностью, таких как нарушение синтеза гормонов надпочечников, яичников или яичек, которые организм вырабатывает из холестерина[3678 - Blom DJ, Djedjos CS, Monsalvo ML, et al. Effects of evolocumab on vitamin E and steroid hormone levels: results from the 52-week, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled DESCARTES study. Circ Res. 2015;117(8):731–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26228031/].
Люди с экстремальными мутациями PCSK9, которые приводят к снижению уровня ЛПНП до уровня менее 20 мг/дл на протяжении всей жизни, остаются здоровыми и рожают здоровых детей[3679 - Qamar A, Libby P. Low-density lipoprotein cholesterol after an acute coronary syndrome: how low to go? Curr Cardiol Rep. 2019;21(8):77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31250329/]. Существует и другой тип генетических мутаций, при которых уровень ЛПНП в течение всей жизни составляет около 30 мг/дл, и такие люди отличаются исключительно высокой продолжительностью жизни[3680 - Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/]. Мутации, влияющие на уровень холестерина, фактически являются причиной так называемых синдромов долголетия, но это не означает, что лекарства безопасны[3681 - Glueck CJ, Gartside P, Fallat RW, Sielski J, Steiner PM. Longevity syndromes: familial hypobeta and familial hyperalpha lipoproteinemia. J Lab Clin Med. 1976;88(6):941–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/186545/]. В итоге можно сказать, что мы должны стараться снизить уровень холестерина ЛПНП настолько, насколько это возможно, однако при появлении нового класса препаратов необходимы более длительные наблюдения[3682 - Packard CJ. LDL cholesterol: How low to go? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):348–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336946/]. Пока все хорошо, но прошло всего несколько лет. Например, мы узнали о том, что статины повышают риск развития диабета, только через 10 лет после того, как они были одобрены, и миллионы людей уже пострадали от них[3683 - Gotto AM. Low-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular risk reduction: how low is low enough without causing harm? JAMA Cardiol. 2018;3(9):802–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30073330/]. Следует также отметить, что стоимость курса ингибиторов PCSK9 составляет около 14 000 долларов в год[3684 - Packard CJ. LDL cholesterol: How low to go? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):348–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336946/].

Великая афера со стентами
Помимо личных привычек и предубеждений, пренебрежительное отношение к образу жизни формируется у пациентов как реакция на увлеченность кардиологов всеми модными гаджетами и новыми процедурами[3685 - Steinberg D. The cholesterol controversy is over. Why did it take so long? Circulation. 1989;80(4):1070–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2676235/]. Некоторые из них чувствуют, что их обучали как высококвалифицированных летчиков-истребителей, готовых вступить в бой с применением высокотехнологичного оружия, а теперь вынуждают отправиться в скучную профилактическую дипломатическую миссию. Мало того что упускается возможность лечения и устранения основной причины заболевания, некоторые распространенные кардиологические методы, как показывает практика, приносят больше вреда, чем пользы. Я не призываю придираться к кардиологам, но многие современные медицинские практики, как выяснилось, потенциально опасны[3686 - Morgan DJ, Dhruva SS, Coon ER, Wright SM, Korenstein D. 2018 update on medical overuse. JAMA Intern Med. 2019;179(2):240–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30508032/]. По оценкам самих врачей, примерно пятая часть медицинской помощи является ненужной[3687 - Lyu H, Xu T, Brotman D, et al. Overtreatment in the United States. PLoS One. 2017;12(9):e0181970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28877170/].
Моя серия из семи видеороликов о стентах и ангиопластике начинается с see.nf/stents. Итог: при инфаркте установка стентов может спасти жизнь, но сотни тысяч таких процедур проводятся при стабильной стенокардии, то есть не в экстренных случаях[3688 - Rothberg MB, Scherer L, Kashef MA, et al. The effect of information presentation on beliefs about the benefits of elective percutaneous coronary intervention. JAMA Intern Med. 2014;174(10):1623–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25156687/]. Считалось, что они смягчают симптомы[3689 - Rothberg MB, Sivalingam SK, Ashraf J, et al. Summaries for patients: patients’ and cardiologists’ beliefs about a common heart procedure. Ann Intern Med. 2010;153(5):I46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820040/], но на самом деле они не продлевают жизнь и не снижают риск возникновения инфаркта в будущем в сравнении с медикаментозной терапией, которая подразумевает коррекцию образа жизни и прием статинов[3690 - Laukkanen JA, Kunutsor SK, Lavie CJ. Percutaneous coronary intervention versus medical therapy in the treatment of stable coronary artery disease: an updated meta-analysis of contemporary randomized controlled trials. J Invasive Cardiol. 2021;33(8):E647–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34338654/]. Как говорится в Harvard Heart Letter, «стенты – это от боли, а не для защиты»[3691 - Harvard Heart Letter. COURAGE to make choices. Harvard Health Publishing. https://www.health.harvard.edu/newsletter_article/courage-to-make-choices. Published June 1, 2007. Accessed April 5, 2022.; https://www.health.harvard.edu/newsletter_article/courage-to-make-choices]. Но затем в ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования[3692 - Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM, et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10115):31–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29103656/] было обнаружено, что стенты, возможно, не помогают и от боли.
Подождите, как так? Двойное слепое, рандомизированное, контролируемое исследование, включающее хирургическое вмешательство? При испытании лекарств можно дать участникам исследования сахарную таблетку-плацебо, чтобы они не знали, находятся они в группе активного лечения или в контрольной группе, но разве вы не заметите, если кто-то разрежет вам пах? Нет, если вам сделали мнимую операцию[3693 - Kolata G. ‘Unbelievable’: heart stents fail to ease chest pain. The New York Times. https://www.nytimes.com/2017/11/02/health/heart-disease-stents.html. Published November 2, 2017. Accessed April 5, 2022.; https://www.nytimes.com/2017/11/02/health/heart-disease-stents.html]. Да, плацебо-хирургия – это что-то. В ходе исследования ученые разрезали пах каждого пациента, вводили катетер, а затем устанавливали или не устанавливали настоящий стент. И те, кому была проведена мнимая операция, испытывали такое же облегчение, как и те, кому была проведена настоящая операция[3694 - Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM, et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10115):31–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29103656/].
Если причиной инфаркта является закупорка артерий, то почему физическое вскрытие артерий не помогает? Большинство инфарктов вызывается сужениями, блокирующими менее 70 % артерий, поэтому бляшки-убийцы не видны на ангиограммах[3695 - Doenst T, Haverich A, Serruys P, et al. PCI and CABG for treating stable coronary artery disease: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2019;73(8):964–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30819365/]. До разрыва эти бляшки часто не ограничивают кровоток, поэтому они могут быть незаметны при ангиографии и нагрузочных тестах[3696 - Rothberg MB. Coronary artery disease as clogged pipes: a misconceptual model. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(1):129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23322809/]. Поэтому наиболее опасные поражения могут не поддаваться ангиопластике и стентированию, которые никак не меняют течения основного заболевания.

Устранение причины
Чтобы резко снизить уровень холестерина ЛПНП, необходимо решительно сократить потребление трех компонентов, повышающих его: трансжиров, насыщенных жиров и пищевого холестерина[3697 - Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/]. В США трансжиры, содержащие частично гидрогенизированные масла, некогда были распространенным ингредиентом ультрапереработанных пищевых продуктов, а затем были фактически запрещены в этой стране и ограничены в десятках других стран мира[3698 - World Health Organization. Countdown to 2023: WHO report on global trans-fat elimination 2021. Geneva: 2021.; https://www.who.int/publications/i/item/9789240031876]. В настоящее время в странах, где проводилось исследование, выяснили, что основная часть трансжиров поступает в организм из мяса и молочных продуктов[3699 - Wanders AJ, Zock PL, Brouwer IA. Trans fat intake and its dietary sources in general populations worldwide: a systematic review. Nutrients. 2017;9(8):E840. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28783062/]. Насыщенные жиры, повышающие уровень холестерина, содержатся в основном в продуктах животного происхождения и «мусорной» пище. В США основным источником насыщенных жиров являются молочные продукты, за ними следует курица, затем выпечка (включая пиццу), свинина и гамбургеры[3700 - Kahle L, Krebs-Smith SM, Reedy J, Rodgers AB, Signes C. Identification of top food sources of various food components. Epidemiology and Genomics Research Program. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources/top-food-sources-report-02212020.pdf. Updated November 30, 2019. Accessed April 5, 2022.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources/top-food-sources-report-02212020.pdf]. Пищевой холестерин содержится исключительно в продуктах животного происхождения[3701 - Xu Z, McClure ST, Appel LJ. Dietary cholesterol intake and sources among U.S. adults: results from National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), 2001–2014. Nutrients. 2018;10(6):E771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29903993/], и его источник номер один – яйца. Курица занимает вторую позицию, за ней следуют говядина, молочные продукты и свинина[3702 - Kahle L, Krebs-Smith SM, Reedy J, Rodgers AB, Signes C. Identification of top food sources of various food components. Epidemiology and Genomics Research Program. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources/top-food-sources-report-02212020.pdf. Updated November 30, 2019. Accessed April 5, 2022.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources/top-food-sources-report-02212020.pdf]. Поэтому неудивительно, что основная диетическая рекомендация ведущих научных обществ кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний заключается в том, чтобы «делать упор на потребление продуктов растительного, а не животного происхождения»[3703 - Riccardi G, Giosu? A, Calabrese I, Vaccaro O. Dietary recommendations for prevention of atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2022;118(5):1188–204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34229346/].
Рандомизированные контролируемые исследования с участием более 50 тысяч человек показали, что сокращение потребления насыщенных жиров приводит к снижению частоты сердечно-сосудистых заболеваний, причем чем больше мы уменьшаем содержание насыщенных жиров, тем значительнее снижается уровень холестерина. В Cochrane Review[3704 - Кокрейновская база данных систематических обзоров и метаанализов, которые обобщают и интерпретируют результаты медицинских исследований. – Примеч. ред.], считающемся золотым стандартом исследований, делается следующее заключение: «В группах населения с пониженным риском следует продолжать постоянное снижение содержания насыщенных жиров в пище»[3705 - Hooper L, Martin N, Abdelhamid A, Davey Smith G. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(6):CD011737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26068959/]. (Арчи Кокрейн был пионером доказательной медицины, чье наследие увековечено в названии некоммерческой организации, уважаемой за высококачественные систематические обзоры). Американская кардиологическая ассоциация настолько устала от попыток производителей сливочного масла убедить людей в том, что сливочное масло не вредно, что выпустила консультативный документ[3706 - Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, et al. Dietary fats and cardiovascular disease: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2017;136(3):e1–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28620111/], «чтобы прояснить, почему хорошо проведенные научные исследования в подавляющем большинстве случаев поддерживают ограничение насыщенных жиров в рационе»[3707 - Hughes S. AHA issues ‘Presidential Advisory’ on harms of saturated fat. Medscape. https://www.medscape.com/viewarticle/881689. Published June 15, 2017. Accessed April 3, 2022.; https://www.medscape.com/viewarticle/881689].
Запрет на употребление насыщенных жиров распространяется и на тропические масла, которые часто используются в нездоровой пище, в том числе кокосовое, пальмовое и пальмоядровое[3708 - Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, et al. Dietary fats and cardiovascular disease: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2017;136(3):e1–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28620111/], хотя животные источники, по-видимому, хуже. В исследовании APPROACH (Animal and Plant PROtein And Cardiovascular Health – Животные и растительные белки и здоровье сердечно-сосудистой системы) люди были рандомизированы на три группы: придерживающихся 1) диеты с высоким содержанием насыщенных жиров, состоящие из источников белка из красного мяса; 2) с низким содержанием насыщенных жиров – белого мяса или 3) вообще без мяса (бобовые, зерновые, орехи). Исследователи скорректировали рацион таким образом, чтобы добиться одинакового потребления насыщенных жиров во всех трех группах, используя сливочное масло в двух «мясных» группах и тропические масла в группе немясной диеты. Результаты? При одинаковом потреблении насыщенных жиров и красное и белое мясо повышали уровень холестерина ЛПНП больше, чем растительные источники белка[3709 - Bergeron N, Chiu S, Williams PT, M King S, Krauss RM. Effects of red meat, white meat, and nonmeat protein sources on atherogenic lipoprotein measures in the context of low compared with high saturated fat intake: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2019;110(1):24–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31161217/]. Оказалось, что красное и белое мясо одинаково вредно, что характерно даже для рандомизированных контролируемых исследований, в которых не нормировался уровень насыщенных жиров. Замена говядины на курицу и/или рыбу не приводит к значительному снижению уровня холестерина ЛПНП[3710 - Maki KC, Van Elswyk ME, Alexander DD, Rains TM, Sohn EL, McNeill S. A meta-analysis of randomized controlled trials that compare the lipid effects of beef versus poultry and/or fish consumption. J Clin Lipidol. 2012;6(4):352–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22836072/].
Давно известно, что пищевой холестерин также вносит существенный вклад в развитие атеросклероза[3711 - Connor WE, Connor SL. Dietary cholesterol and coronary heart disease. Curr Atheroscler Rep. 2002;4(6):425–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12361489/]. Проведенный в 2020 году метаанализ более 50 рандомизированных контролируемых исследований показал, что употребление яиц значительно повышает уровень холестерина ЛПНП[3712 - Khalighi Sikaroudi M, Soltani S, Kolahdouz-Mohammadi R, et al. The responses of different dosages of egg consumption on blood lipid profile: an updated systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Food Biochem. 2020;44(8):e13263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32524644/]. Даже исследования, финансируемые яичной промышленностью, показывают, что яйца повышают уровень холестерина в крови[3713 - Barnard ND, Long MB, Ferguson JM, Flores R, Kahleova H. Industry funding and cholesterol research: a systematic review. Am J Lifestyle Med. 2021;15(2):165–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786032/]. Это, по-видимому, приводит к значительному повышению уровня кальция в коронарных артериях у тех, кто ест больше яиц, что является признаком образования атеросклеротических бляшек в артериях[3714 - Choi Y, Chang Y, Lee JE, et al. Egg consumption and coronary artery calcification in asymptomatic men and women. Atherosclerosis. 2015;241(2):305–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26062990/], и, что особенно важно, к значительному повышению риска инфаркта и смерти. По данным полудюжины популяционных исследований, проведенных в США, в которых участвовали десятки тысяч людей в течение 30 лет, каждая дополнительная половина яйца в день повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от всех причин, вместе взятых[3715 - Zhong VW, Van Horn L, Cornelis MC, et al. Associations of dietary cholesterol or egg consumption with incident cardiovascular disease and mortality. JAMA. 2019;321(11):1081–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30874756/]. Причем этот риск сохранялся даже после корректировки образа жизни, включая качество питания. Другими словами, похоже, что это произошло не только потому, что те, кто ел больше яиц, ели больше и бекона [3716 - Abbasi J. Study puts eggs and dietary cholesterol back on the radar. JAMA. 2019;321(20):1959–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31066864/].
Несмотря на давление со стороны яичной индустрии[3717 - Physicians Comm for Responsible Med v. Vilsack, № 16-cv-00069-LB, 2016 US Dist LEXIS 141489, 2016 WL 5930585 (ND Cal 2016).; https://casetext.com/case/physicians-comm-for-responsible-med-v-vilsack-2], в диетических рекомендациях для американцев на 2015–2020 годы от Института медицины было прямо указано, что людям следует «потреблять как можно меньше пищевого холестерина»[3718 - U.S. Department of Agriculture, U.S. Department of Health and Human Services. Dietary guidelines for Americans, 2015–2020. 8th ed. http://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/. Published December 2015. Accessed May 25, 2022; https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/]. Аналогичный совет был повторен в рекомендациях на 2020–2025 годы: «Национальные академии рекомендуют максимально снизить потребление трансжиров и пищевого холестерина»[3719 - U.S. Department of Agriculture, U.S. Department of Health and Human Services. Dietary guidelines for Americans, 2020–2025. 9th ed. https://www.dietaryguidelines.gov/sites/default/files/2020–12/Dietary_Guidelines_for_Americans_2020–2025.pdf. Published December 2020. Accessed April 5, 2022.; https://www.dietaryguidelines.gov/sites/default/files/2020-12/Dietary_Guidelines_for_Americans_2020-2025.pdf], с тем обоснованием, что любое его потребление, превышающее нулевое значение, увеличивает концентрацию холестерина ЛПНП в крови и, следовательно, повышает риск заболевания, являющегося убийцей номер один[3720 - Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/].
Как отмечает Дж. Дэвид Спенс, директор Центра профилактики инсульта и изучения атеросклероза, яичная индустрия, будучи уличенной в ложной рекламе за утверждение, что яйца безопасны, «потратила сотни миллионов долларов на то, чтобы убедить общественность, врачей и политиков в безвредности пищевого холестерина». В действительности, как пишет доктор Спенс, регулярного употребления яиц следует избегать людям, подверженным риску сердечно-сосудистых заболеваний, что «по существу означает всех жителей Северной Америки, рассчитывающих дожить до среднего возраста»[3721 - David Spence J. Dietary cholesterol and egg yolk should be avoided by patients at risk of vascular disease. J Transl Int Med. 2016;4(1):20–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28191513/].

Что насчет липопротеина(a)?
Липопротеин(а), также известный как Lp(a), является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Он способствует развитию ишемической болезни сердца, инфарктов, инсультов, заболеваний периферической сосудистой системы, кальциноза аортального клапана и сердечной недостаточности. Эти болезни могут возникать даже у людей без повышенного уровня холестерина[3722 - Enas EA, Varkey B, Dharmarajan TS, Pare G, Bahl VK. Lipoprotein(a): an independent, genetic, and causal factor for cardiovascular disease and acute myocardial infarction. Indian Heart J. 2019;71(2):99–112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31280836/], поскольку Lp(a) – это холестерин. По сути, это молекула холестерина ЛПНП, связанная с другим белком[3723 - Kotani K, Serban MC, Penson P, Lippi G, Banach M. Evidence-based assessment of lipoprotein(a) as a risk biomarker for cardiovascular diseases – some answers and still many questions. Crit Rev Clin Lab Sci. 2016;53(6):370–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27173621/], который, как и ЛПНП, переносит холестерин в просвет артерий, способствуя развитию воспаления в атеросклеротических бляшках[3724 - Stulnig TM, Morozzi C, Reindl-Schwaighofer R, Stefanutti C. Looking at Lp(a) and related cardiovascular risk: from scientific evidence and clinical practice. Curr Atheroscler Rep. 2019;21(10):37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31350625/]. Подробнее о Lp(а) и о том, что мы можем с ним сделать, смотрите на see.nf/lpa и see.nf/lpadiet. Концентрация Lp(а) в крови в основном генетически обусловлена[3725 - Kostner KM, Kostner GM, Wierzbicki AS. Is Lp(a) ready for prime time use in the clinic? A pros-and-cons debate. Atherosclerosis. 2018;274:16–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747086/], но есть некоторые изменения в рационе питания, которые могут помочь.
Мы давно знаем, что трансжиры, содержащиеся в мясе и молочных продуктах, так же вредны, как и промышленно произведенные трансжиры, содержащиеся в частично гидрогенизированном масле – распространенном ингредиенте нездоровой пищи, так как способствуют повышению уровня холестерина ЛПНП[3726 - Stender S. In equal amounts, the major ruminant trans fatty acid is as bad for LDL cholesterol as industrially produced trans fatty acids, but the latter are easier to remove from foods. Am J Clin Nutr. 2015;102(6):1301–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26561633/]. Однако если речь идет о Lp(а), то трансжиры, содержащиеся в мясе и молочных продуктах, оказываются еще хуже[3727 - Gebauer SK, Destaillats F, Dionisi F, Krauss RM, Baer DJ. Vaccenic acid and trans fatty acid isomers from partially hydrogenated oil both adversely affect LDL cholesterol: a double-blind, randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2015;102(6):1339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26561632/]. Однако просто отказаться от мяса и придерживаться оволактовегетарианской диеты[3728 - Вариант вегетарианства, при котором разрешены не только продукты растительного происхождения, но также молоко и яйца. – Примеч. ред.], по-видимому, недостаточно[3729 - Masarei JR, Rouse IL, Lynch WJ, Robertson K, Vandongen R, Beilin LJ. Effects of a lacto-ovo vegetarian diet on serum concentrations of cholesterol, triglyceride, HDL–C, HDL2-C, HDL3-C, apoprotein-B, and Lp(a). Am J Clin Nutr. 1984;40(3):468–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6089540/]. Есть некоторые растения, которые могут немного помочь, например молотые семена льна[3730 - Sahebkar A, Katsiki N, Ward N, Reiner Z. Flaxseed supplementation reduces plasma lipoprotein(a) levels: a meta-analysis. Altern Ther Health Med. 2021;27(3):50–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31634874/] и амла (сушеный порошок индийского крыжовника)[3731 - Biswas TK, Chakrabarti S, Pandit S, Jana U, Dey SK. Pilot study evaluating the use of Emblica officinalis standardized fruit extract in cardio-respiratory improvement and antioxidant status of volunteers with smoking history. J Herb Med. 2014;4(4):188–94. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2210803314000633]. Когда участники исследования были переведены на цельную растительную диету, до предела насыщенную фруктами и овощами, уровень Lp(а) у них снизился на 16 % за 4 недели. За эти 28 дней они также потеряли в среднем 15 килограммов[3732 - Najjar RS, Moore CE, Montgomery BD. Consumption of a defined, plant-based diet reduces lipoprotein(a), inflammation, and other atherogenic lipoproteins and particles within 4 weeks. Clin Cardiol. 2018;41(8):1062–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30014498/]. Но потеря веса, как оказалось, не улучшает уровень Lp(а), поэтому исследователи решили, что дело, скорее всего, в питании[3733 - Berk KA, Yahya R, Verhoeven AJM, et al. Effect of diet-induced weight loss on lipoprotein(A) levels in obese individuals with and without type 2 diabetes. Diabetologia. 2017;60(6):989–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28386638/]. Помимо снижения веса месяц растительного питания может значительно улучшить артериальное давление даже при сокращении приема лекарств от давления[3734 - Najjar RS, Moore CE, Montgomery BD. A defined, plant-based diet utilized in an outpatient cardiovascular clinic effectively treats hypercholesterolemia and hypertension and reduces medications. Clin Cardiol. 2018;41(3):307–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29575002/]. Кроме того, можно добиться снижения уровня холестерина ЛПНП на 25 пунктов и С-реактивного белка на 30 %, а также значительного снижения других маркеров воспаления, что дает «системный кардиопротекторный эффект»[3735 - Najjar RS, Moore CE, Montgomery BD. Consumption of a defined, plant-based diet reduces lipoprotein(a), inflammation, and other atherogenic lipoproteins and particles within 4 weeks. Clin Cardiol. 2018;41(8):1062–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30014498/].

Риск инсульта у вегетарианцев
Здоровое питание на основе растительных продуктов ассоциируется с более низкой смертностью от всех причин[3736 - Li H, Zeng X, Wang Y, et al. A prospective study of healthful and unhealthful plant-based diet and risk of overall and cause-specific mortality. Eur J Nutr. 2022;61(1):387–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34379193/] – можно говорить о снижении риска смерти от любых причин в среднем на 34 % в течение восьмилетнего периода[3737 - Keaver L, Ruan M, Chen F, et al. Plant- and animal-based diet quality and mortality among US adults: a cohort study. Br J Nutr. 2021;125(12):1405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32943123/]. При сохранении этого показателя в зрелом возрасте это означает более четырех дополнительных лет жизни[3738 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/]. Метаанализ десятка исследований, в которых наблюдалось более полумиллиона человек в течение 25 лет, также выявил значительное снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности среди тех, кто питался предпочтительно растительной пищей[3739 - Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/]. Это неудивительно, говорится в заключении систематического обзора, учитывая данные о том, что программы, основанные на растительном рационе, «потенциально могут стабилизировать или даже обратить вспять развитие ишемической болезни сердца»[3740 - Remde A, DeTurk SN, Almardini A, Steiner L, Wojda T. Plant-predominant eating patterns – how effective are they for treating obesity and related cardiometabolic health outcomes? – a systematic review. Nutr Rev. 2022;80(5):1094–104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34498070/].
Люди, питающиеся растительной пищей, как правило, стройнее, у них значительно ниже уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов, сахара в крови и артериального давления[3741 - Benatar JR, Stewart RAH. Cardiometabolic risk factors in vegans; a meta-analysis of observational studies. PLoS One. 2018;13(12):e0209086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571724/], а также менее выражено утолщение стенок сонных артерий[3742 - Fontana L, Meyer TE, Klein S, Holloszy JO. Long-term low-calorie low-protein vegan diet and endurance exercise are associated with low cardiometabolic risk. Rejuvenation Res. 2007;10(2):225–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17158430/] и образование бляшек[3743 - Chen GC, Chen PY, Su YC, et al. Vascular, cognitive, and psychomental survey on elderly recycling volunteers in Northern Taiwan. Front Neurol. 2018;9:1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30687225/], что измеряется с помощью ультразвука в области шеи. Снижение риска может происходить быстро, о чем свидетельствуют результаты одно-[3744 - McDougall J, Thomas LE, McDougall C, et al. Effects of 7 days on an ad libitum low-fat vegan diet: the McDougall Program cohort. Nutr J. 2014;13:99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25311617/] и трехнедельных[3745 - Bloomer RJ, Kabir MM, Canale RE, et al. Effect of a 21 day Daniel Fast on metabolic and cardiovascular disease risk factors in men and women. Lipids Health Dis. 2010;9:94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20815907/] программ на основе растительной пищи ad libitum (ешь сколько хочешь). Например, некоммерческая организация Rochester Lifestyle Medicine Institute создала пятнадцатидневную программу для домашнего применения. Из первых нескольких сотен участников, перешедших на цельную растительную диету без контроля порций и подсчета калорий, пациенты с ожирением потеряли в среднем 7 килограммов; у диабетиков уровень сахара в крови снизился на 28 пунктов; у людей с уровнем холестерина ЛПНП более 100 мг/дл – на 33 пункта[3746 - Friedman SM, Barnett CH, Franki R, Pollock B, Garver B, Barnett TD. Jumpstarting health with a 15-day whole-food plant-based program. Am J Lifestyle Med. Published online April 8, 2021:155982762110063.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35706593/], что сравнимо с некоторыми статинами[3747 - Kapur NK, Musunuru K. Clinical efficacy and safety of statins in managing cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):341–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18561510/]; у гипертоников систолическое давление снизилось на 17 пунктов[3748 - Friedman SM, Barnett CH, Franki R, Pollock B, Garver B, Barnett TD. Jumpstarting health with a 15-day whole-food plant-based program. Am J Lifestyle Med. Published online April 8, 2021:155982762110063.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35706593/], что лучше, чем после приема лекарств. Все это было достигнуто всего за 2 недели соблюдения диеты[3749 - Paz MA, de-La-Sierra A, Sаez M, et al. Treatment efficacy of anti-hypertensive drugs in monotherapy or combination: ATOM systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials according to PRISMA statement. Medicine (Baltimore). 2016;95(30):e4071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27472680/].
Если сравнить работу артерий у тех, кто не ест мяса, и у тех, кто его ест, то здоровая способность артерий нормально расширяться и пропускать больше крови в 4 раза лучше у тех, кто питается как вегетарианец, причем, по-видимому, чем дольше, тем лучше. Степень улучшения работы артерий коррелировала с количеством лет, в течение которых люди не ели мяса. Вместо того чтобы ухудшаться с возрастом, функция артерий становилась тем лучше, чем дольше они питались здоровой пищей[3750 - Lin CL, Fang TC, Gueng MK. Vascular dilatory functions of ovo-lactovegetarians compared with omnivores. Atherosclerosis. 2001;158(1):247–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500198/].
Исследования, проведенные в течение 35 лет, показывают, что у людей, питающихся растительной пищей, также улучшается «реология» крови, то есть ее текучесть [3751 - Ernst E, Pietsch L, Matrai A, Eisenberg J. Blood rheology in vegetarians. Br J Nutr. 1986;56(3):555–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3676231/], что может играть защитную роль для сердечно-сосудистой системы[3752 - McCarty MF. Favorable impact of a vegan diet with exercise on hemorheology: implications for control of diabetic neuropathy. Med Hypotheses. 2002;58(6):476–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12323113/]. Последующие интервенционные исследования, в которых были проверены эти результаты исследований, показали, что переход людей на растительную диету может улучшить показатели реологии всего за 3[3753 - Dintenfass L. Effect of low-fat, low-protein diet on blood viscosity factors. Med J Aust. 1982;1(13):543. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.5694/j.1326–5377.1982.tb124177.x] или 6 недель[3754 - Ernst E, Franz A. Blood fluidity score during vegetarian and hypocaloric diets – a pilot study. Complement Ther Med. 1995;3(2):70–1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0965229995800026?via%3Dihub]. Однако может ли повышенная текучесть крови вегетарианцев представлять опасность? Исследование тысяч британских вегетарианцев показало, что у них повышен риск геморрагического инсульта[3755 - Tong TYN, Appleby PN, Bradbury KE, et al. Risks of ischaemic heart disease and stroke in meat eaters, fish eaters, and vegetarians over 18 years of follow-up: results from the prospective EPIC-Oxford study. BMJ. Published online September 4, 2019:l4897.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31484644/]. Но двенадцатисерийный цикл видеофильмов о вегетарианцах и риске инсульта, который я подготовил в связи с этим исследованием (начиная с see.nf/vegstroke), оказался напрасным, поскольку, как я отмечаю в see.nf/strokeupdate, шесть последующих исследований[3756 - Petermann-Rocha F, Parra-Soto S, Gray S, et al. Vegetarians, fish, poultry, and meat-eaters: who has higher risk of cardiovascular disease incidence and mortality? A prospective study from UK Biobank. Eur Heart J. 2021;42(12):1136–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33313747/], [3757 - Chiu THT, Chang HR, Wang LY, Chang CC, Lin MN, Lin CL. Vegetarian diet and incidence of total, ischemic, and hemorrhagic stroke in 2 cohorts in Taiwan. Neurology. 2020;94(11):e1112–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32102976/], [3758 - Baden MY, Shan Z, Wang F, et al. Quality of plant-based diet and risk of total, ischemic, and hemorrhagic stroke. Neurology. 2021;96(15):e1940–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33692165/] показали, что риск инсульта у тех, кто питается преимущественно растительной пищей, ниже[3759 - Lu JW, Yu LH, Tu YK, et al. Risk of incident stroke among vegetarians compared to nonvegetarians: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Nutrients. 2021;13(9):3019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34578897/].

Низкоуглеводные диеты укорачивают жизнь
Если те, кто придерживается растительной диеты, меньше подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям и проживают более долгую жизнь[3760 - Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/], то те, кто следует низкоуглеводной диете, значительно чаще страдают от сердечно-сосудистых заболеваний и живут меньше – риск общей смертности среди них увеличен на 22 %[3761 - Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/]. Таким образом, побочными действиями кетогенной диеты с низким содержанием углеводов могут быть не только «хроническая усталость, тошнота, головные боли, выпадение волос, снижение толерантности к алкоголю, снижение физической работоспособности, учащенное сердцебиение, судороги ног, сухость во рту, неприятный запах изо рта, подагра или запоры»[3762 - Schutz Y, Montani JP, Dulloo AG. Low-carbohydrate ketogenic diets in body weight control: a recurrent plaguing issue of fad diets? Obes Rev. 2021;22 Suppl 2:e13195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33471427/], но и преждевременная смерть[3763 - Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/].
Было установлено, что низкоуглеводные диеты ухудшают течение сердечно-сосудистых заболеваний[3764 - Fleming RM. The effect of high-protein diets on coronary blood flow. Angiology. 2000;51(10):817–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11108325/] и работу артерий[3765 - Schwingshackl L, Hoffmann G. Low-carbohydrate diets impair flow-mediated dilatation: evidence from a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;110(5):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23829973/]. Уже через три часа после приема пищи, богатой насыщенными жирами, даже поступившими из растительных источников, таких как кокосовое масло, наблюдается значительное ухудшение функции артерий[3766 - Nicholls SJ, Lundman P, Harmer JA, et al. Consumption of saturated fat impairs the anti-inflammatory properties of high-density lipoproteins and endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):715–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904539/]. Функция артерий при кетогенной диете ухудшается[3767 - Phillips SA, Jurva JW, Syed AQ, et al. Benefit of low-fat over low-carbohydrate diet on endothelial health in obesity. Hypertension. 2008;51(2):376–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18195164/], даже после снижения веса на десятки килограммов, и это, по-видимому, результат низкоуглеводных диет в целом[3768 - Schwingshackl L, Hoffmann G. Low-carbohydrate diets impair flow-mediated dilatation: evidence from a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;110(5):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23829973/].
Риск смерти от рака у последователей низкоуглеводных диет также был значительно выше[3769 - Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/]. Это может быть связано с повышением уровня ИФР-1, вызванного большим потреблением животного белка[3770 - Young NJ, Metcalfe C, Gunnell D, et al. A cross-sectional analysis of the association between diet and insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-II, IGF-binding protein (IGFBP)-2, and IGFBP-3 in men in the United Kingdom. Cancer Causes Control. 2012;23(6):907–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22527168/] (см. главу «ИФР-1»), или, возможно, даже с более сильным воздействием промышленных токсинов. Девяносто процентов стойких загрязнителей поступает в организм с продуктами питания животного происхождения[3771 - Lee DH, Lee IK, Song K, et al. A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes: results from the National Health and Examination Survey 1999–2002. Diabetes Care. 2006;29(7):1638–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16801591/], поэтому неудивительно, что у тех, кто придерживается диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием белка, уровень циркулирующих в организме загрязнителей, включая ртуть, свинец, ПХБ 118 и 153, ДДЭ (из ДДТ), транс-нонахлор (компонент запрещенного пестицида хлордана) и гексахлорбензол (запрещенный фунгицид), выше. Показатели средиземноморской диеты также коррелируют с повышенным уровнем ПХБ (118, 126, 153 и 209), транс-нонахлора и ртути, что, вероятно, связано с увлечением рыбой[3772 - Ax E, Lampa E, Lind L, et al. Circulating levels of environmental contaminants are associated with dietary patterns in older adults. Environ Int. 2015;75:93–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25461418/].

Сказка о рыбке
Отчасти благодаря рекомендации Американской кардиологической ассоциации принимать омега-3 жирные кислоты людям с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, производство капсул рыбьего жира[3773 - Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):e20–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588785/] превратилось в многомиллиардную индустрию[3774 - Shepherd CJ, Jackson AJ. Global fishmeal and fish-oil supply: inputs, outputs and markets. J Fish Biol. 2013;83(4):1046–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24090562/]. Однако самая обширная систематическая оценка доказательств выявила, что увеличение потребления рыбьего жира (ЭПК и ДГК) «практически не снижает смертность и число сердечно-сосудистых заболеваний»[3775 - Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7:CD003177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30019766/]. Эксперименты на мышах также не выявили никаких преимуществ употребления рыбьего жира в отношении старения и продолжительности жизни[3776 - de Magalh?es JP, M?ller M, Rainger GEd, Steegenga W. Fish oil supplements, longevity and aging. Aging (Albany NY). 2016;8(8):1578–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27564420/]. Откуда вообще взялась идея, что омега-3 жирные кислоты, содержащиеся в рыбе и добавках рыбьего жира, полезны для вас? В видео see.nf/fishoil я рассматриваю всю эту историю и пять новых масштабных исследований, в которых десятки тысяч участников были рандомизированы на различные составы рыбьего жира в сравнении с плацебо[3777 - Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med. 2018;379(16):1540–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146932/], [3778 - Kalstad AA, Myhre PL, Laake K, et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in elderly patients after myocardial infarction: a randomized, controlled trial. Circulation. 2021;143(6):528–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33191772/], [3779 - Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(22):2268–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33190147/], [3780 - Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer. N Engl J Med. 2019;380(1):23–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415637/], [3781 - Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415628/]. Возможно, какой-то состав рыбьего жира в конечном счете окажется полезным[3782 - Park S, Lee S, Kim Y, et al. Causal effects of serum levels of n-3 or n-6 polyunsaturated fatty acids on coronary artery disease: Mendelian randomization study. Nutrients. 2021;13(5):1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33924952/], но пока метаанализы «однозначно свидетельствуют об отсутствии пользы для сердечно-сосудистой системы» от приема безрецептурных добавок рыбьего жира[3783 - Nicholls SJ, Nelson AJ. The fish-oil paradox. Curr Opin Lipidol. 2020;31(6):356–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027227/].

Чем заменить мясо
Что, если просто есть рыбу? В популяционных исследованиях трудно отделить эффект от употребления рыбы от характеристик ее потребителей. Люди, которые едят рыбу, как правило, меньше курят, больше занимаются спортом[3784 - Wennberg M, Tornevi A, Johansson I, H?rnell A, Norberg M, Bergdahl IA. Diet and lifestyle factors associated with fish consumption in men and women: a study of whether gender differences can result in gender-specific confounding. Nutr J. 2012;11:101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23210480/], относятся к более высокому социально-экономическому классу, едят меньше готовых блюд, молочных продуктов, сластей и мяса с высоким содержанием жира, больше органических продуктов, овощей[3785 - Mariotti F. Animal and plant protein sources and cardiometabolic health. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S351–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728490/]. Когда исследователи пытаются исключить эти дополнительные факторы, большинство исследований, посвященных потреблению рыбы, не обнаруживают никакой связи со смертностью в результате сердечно-сосудистых заболеваний[3786 - Krittanawong C, Isath A, Hahn J, et al. Fish consumption and cardiovascular health: a systematic review. Am J Med. 2021;134(6):713–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33444594/].
При изучении питания одним из ключевых вопросов является: вместо чего[3787 - Gardner CD, Mehta T, Bernstein A, Aronson D. Three factors that need to be addressed more consistently in nutrition studies: “Instead of what?”, “In what context?”, and “For what?.” Am J Health Promot. 2021;35(6):881–2. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/08901171211016191d]? Например, полезны ли яйца? По сравнению с сосисками? Да. По сравнению с овсянкой? Нет[3788 - Song M, Fung TT, Hu FB, et al. Association of animal and plant protein intake with all-cause and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1453–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27479196/]. Таким образом, включение морепродуктов в рацион может вытеснить продукты, которые еще менее полезны для здоровья[3789 - Rimm EB, Appel LJ, Chiuve SE, et al. Seafood long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association. Circulation. 2018;138(1):e35–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29773586/]. Удивительно, но рандомизированные контролируемые исследования показали, что рыба даже хуже, чем красное мясо, когда речь идет о холестерине ЛПНП[3790 - Guasch-Ferrе M, Satija A, Blondin SA, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of red meat consumption in comparison with various comparison diets on cardiovascular risk factors. Circulation. 2019;139(15):1828–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30958719/]. Таким образом, рыба может быть хуже говядины, но все же лучше бекона.
Гарвардские исследователи обнаружили, что если говорить об источниках белка и риске преждевременной смерти, то худшим вариантом является переработанное мясо, за ним следуют яйца, а лучшими признаны растительные источники белка[3791 - Song M, Fung TT, Hu FB, et al. Association of animal and plant protein intake with all-cause and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1453–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27479196/]. По сути, салат с тунцом лучше, чем яичный салат или сэндвич с беконом, салатом и помидорами, но буррито с фасолью превосходит их все. Что касается снижения риска смертности от всех причин, то растительный белок превзошел все виды животного белка – красное мясо, курицу, рыбу, молочные продукты или яйца. Замена красного мяса на белое, такое как птица и рыба, не приведет к значительному снижению риска[3792 - Sun Y, Liu B, Snetselaar LG, et al. Association of major dietary protein sources with all-cause and cause-specific mortality: prospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2021;10(5):e015553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33624505/], а вот замена курицы на нут – вполне. Замена любого источника животного белка всего лишь на 3 % калорий, получаемых из растительного белка, приводила к значительному снижению риска преждевременной смерти по всем причинам, вместе взятым[3793 - Song M, Fung TT, Hu FB, et al. Association of animal and plant protein intake with all-cause and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1453–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27479196/].

Исчезающая натура
Поскольку сердечно-сосудистые заболевания – убийца номер один, они в первую очередь определяют продолжительность нашей жизни. Билла Кастелли, многолетнего руководителя самого продолжительного эпидемиологического исследования в мире – знаменитого Фрамингемского исследования сердца, – однажды спросили, что бы он сделал, чтобы остановить глобальную эпидемию ишемической болезни сердца. Его ответ: «Заставить население соблюдать диету, описанную доктором Т. Колином Кэмпбеллом»[3794 - Esselstyn CB. Resolving the coronary artery disease epidemic through plant-based nutrition. Prev Cardiol. 2001;4(4):171–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832674/]. Иными словами, сказал он в интервью PBS, если бы американцы питались растительной пищей, то эпидемия сердечных заболеваний «исчезла бы навсегда»[3795 - Affairs of the Heart. Frontier profile: Bill Castelli. Scientific American Frontiers. http://www.pbs.org/saf/1104/features/castelli3.htm. Accessed February 24, 2023.; https://www.pbs.org/saf/1104/features/castelli3.htm].

Сохранение волос

На всех школьных фотографиях я выгляжу лохматым. Сколько бы мама ни пыталась укротить мои волосы, они ей не подчинялись. Позже наступил период увлечения хэви-метал, и я отрастил волосы до середины спины. К сожалению, как и у многих мужчин в моей семье, постепенно они стали редеть, а потом и вовсе исчезли. Почему одни теряют волосы, а другие нет? Почему одни люди седеют раньше других? Как сохранить внешний вид своих локонов?

Седина
Поседение волос – один из самых очевидных признаков старения[3796 - Keogh EV, Walsh RJ. Rate of greying of human hair. Nature. 1965;207(999):877–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5885957/]. Существует термин, который я недавно узнал: canities[3797 - Seiberg M. Age-induced hair greying – the multiple effects of oxidative stress. Int J Cosmet Sci. 2013;35(6):532–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033376/]. Оказывается, седые волосы на самом деле не серые и даже не белые, а имеют бледно-желтоватый оттенок белка кератина, который, как у белых медведей, выглядит белым за счет отражения от него света[3798 - Kumar AB, Shamim H, Nagaraju U. Premature graying of hair: review with updates. Int J Trichology. 2018;10(5):198–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30607038/].
Почему мы седеем?
В ролике see.nf/gray я подробно описываю преобладающую в научном мире «свободнорадикальную теорию поседения»[3799 - Commo S, Gaillard O, Thibaut S, Thibaut S, Bernard BA. Absence of TRP-2 in melanogenic melanocytes of human hair. Pigment Cell Res. 2004;17(5):488–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15357835/]. Свободные радикалы, естественным образом образующиеся при производстве пигмента[3800 - Mastore M, Kohler L, Nappi AJ. Production and utilization of hydrogen peroxide associated with melanogenesis and tyrosinase-mediated oxidations of DOPA and dopamine. FEBS J. 2005;272(10):2407–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15885091/], приводят к гибели пигментпродуцирующих клеток[3801 - Wood JM, Decker H, Hartmann H, et al. Senile hair graying: H2O2-mediated oxidative stress affects human hair color by blunting methionine sulfoxide repair. FASEB J. 2009;23(7):2065–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19237503/], поскольку с возрастом наши антиоксидантные защитные силы снижаются[3802 - Pandhi D, Khanna D. Premature graying of hair. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(5):641–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23974581/].
Обратимые и способствующие причины
Считается, что возрастное «исчерпание пигментного потенциала»[3803 - Tobin DJ, Paus R. Graying: gerontobiology of the hair follicle pigmentary unit. Exp Gerontol. 2001;36(1):29–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/] носит преимущественно генетический характер[3804 - Fernandez-Flores A, Saeb-Lima M, Cassarino DS. Histopathology of aging of the hair follicle. J Cutan Pathol. 2019;46(7):508–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30932205/], с семейным анамнезом преждевременного поседения мы сталкиваемся в 90 % случаев[3805 - Mahendiratta S, Sarma P, Kaur H, et al. Premature graying of hair: risk factors, co-morbid conditions, pharmacotherapy and reversal – a systematic review and meta-analysis. Dermatol Ther. 2020;33(6):e13990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32654282/]. Но если скорость поседения обусловлена окислительным повреждением, то какую роль могут играть антиоксиданты и системный окислительный стресс за пределами волосяного фолликула? У людей с преждевременным поседением, по-видимому, действительно выше уровень циркулирующих маркеров окислительного повреждения и ниже уровень антиоксидантов в крови[3806 - Daulatabad D, Singal A, Grover C, Sharma SB, Chhillar N. Assessment of oxidative stress in patients with premature canities. Int J Trichology. 2015;7(3):91–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26622150/]. Более высокая распространенность преждевременного поседения среди курильщиков[3807 - Babadjouni A, Foulad DP, Hedayati B, Evron E, Mesinkovska N. The effects of smoking on hair health: a systematic review. Skin Appendage Disord. 2021;7(4):251–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34307472/] также подтверждает гипотезу, что внешние свободные радикалы могут ускорять окисление в стареющем волосяном фолликуле[3808 - Kumar AB, Shamim H, Nagaraju U. Premature graying of hair: review with updates. Int J Trichology. 2018;10(5):198–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30607038/]. Люди, страдающие ожирением, тоже раньше седеют, что согласуется с концепцией окислительного стресса, в то время как у пьющих людей такого не наблюдается[3809 - Acer E, Kaya Erdogan H, Igrek A, Parlak H, Sara?oglu ZN, Bilgin M. Relationship between diet, atopy, family history, and premature hair graying. J Cosmet Dermatol. 2019;18(2):665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30556257/]. Употребление алкоголя, несомненно, вызывает окислительный стресс[3810 - Addolorato G, Leggio L, Ojetti V, Capristo E, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Effects of short-term moderate alcohol administration on oxidative stress and nutritional status in healthy males. Appetite. 2008;50(1):50–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17602789/], но он не отражается на состоянии волос[3811 - Mahendiratta S, Sarma P, Kaur H, et al. Premature graying of hair: risk factors, co-morbid conditions, pharmacotherapy and reversal – a systematic review and meta-analysis. Dermatol Ther. 2020;33(6):e13990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32654282/].
Те, кто увеличивает потребление антиоксидантов за счет растительной пищи, должны помнить об «ахиллесовой пяте» этого стиля питания, о которой я говорил на с. 236, – о риске дефицита витамина В у тех, кто активно не пополняет свой рацион продуктами, обогащенными витаминами В или В-форте[3812 - Acer E, Kaya Erdogan H, Igrek A, Parlak H, Sara?oglu ZN, Bilgin M. Relationship between diet, atopy, family history, and premature hair graying. J Cosmet Dermatol. 2019;18(2):665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30556257/]. Дефицит витаминов группы В – одна из редких обратимых причин поседения волос, и механизм этого неизвестен[3813 - Kumar AB, Shamim H, Nagaraju U. Premature graying of hair: review with updates. Int J Trichology. 2018;10(5):198–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30607038/]. К счастью, после восполнения дефицита витамина В волосы могут репигментироваться[3814 - Noppakun N, Swasdikul D. Reversible hyperpigmentation of skin and nails with white hair due to vitamin B12 deficiency. Arch Dermatol. 1986;122(8):896–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3740873/]. Другой обратимой причиной является гипотиреоз, который можно лечить с помощью заместительной терапии гормонами щитовидной железы[3815 - Kumar AB, Shamim H, Nagaraju U. Premature graying of hair: review with updates. Int J Trichology. 2018;10(5):198–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30607038/].
А как насчет не окислительного, а обычного стресса? В ролике see.nf/hairstress я рассказываю о том, может ли реакция на стресс, известная как «бей или беги», сделать волосы белыми, почему мы вообще на пути эволюции пришли к седине и может ли преждевременное поседение быть признаком ускоренного старения и последующего риска возрастных заболеваний.

Вызывают ли краски для волос рак?
Поскольку обычно не существует способа вернуть волосам цвет иначе, чем с помощью красителей, до 60 % мужчин и женщин в западных странах предпочитают использовать красители для волос, чтобы скрыть седину[3816 - Tobin DJ, Paus R. Graying: gerontobiology of the hair follicle pigmentary unit. Exp Gerontol. 2001;36(1):29–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/]. Ознакомьтесь со всей этой историей в видео see.nf/dye. Вкратце история такова: в 1979 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) потребовало предупреждать на упаковке краски о потенциальной опасности развития раковых заболеваний. В ответ на это индустрия красок для волос начала пересматривать рецептуру красок, чтобы исключить наиболее канцерогенные ингредиенты[3817 - Tai SY, Hsieh HM, Huang SP, Wu MT. Hair dye use, regular exercise, and the risk and prognosis of prostate cancer: multicenter case-control and case-only studies. BMC Cancer. 2016;16:242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26996776/]. В результате некоторые виды рака[3818 - Towle KM, Grespin ME, Monnot AD. Personal use of hair dyes and risk of leukemia: a systematic literature review and meta-analysis. Cancer Med. 2017;6(10):2471–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28925101/], [3819 - Odutola MK, Nnakelu E, Giles GG, van Leeuwen MT, Vajdic CM. Lifestyle and risk of follicular lymphoma: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Cancer Causes Control. 2020;31(11):979–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32851495/], [3820 - Tai SY, Hsieh HM, Huang SP, Wu MT. Hair dye use, regular exercise, and the risk and prognosis of prostate cancer: multicenter case-control and case-only studies. BMC Cancer. 2016;16:242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26996776/] исчезли, но не все[3821 - Takkouche B, Regueira-Mеndez C, Montes-Mart?nez A. Risk of cancer among hairdressers and related workers: a meta-analysis. Int J Epidemiol. 2009;38(6):1512–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19755396/], и это привело некоторых ученых к выводу о том, что «воздействие красителей для волос должно быть максимально снижено»[3822 - Qin L, Deng HY, Chen SJ, Wei W. A meta-analysis on the relationship between hair dye and the incidence of non-Hodgkin’s lymphoma. Med Princ Pract. 2019;28(3):222–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30583293/].

Облысение
На голове человека находится около 100 000 волос[3823 - Park AM, Khan S, Rawnsley J. Hair biology: growth and pigmentation. Facial Plast Surg Clin North Am. 2018;26(4):415–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30213423/], и в норме в день выпадает около 100 волос, поскольку старые заменяются новыми[3824 - Williams R, Pawlus AD, Thornton MJ. Getting under the skin of hair aging: the impact of the hair follicle environment. Exp Dermatol. 2020;29(7):588–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32358903/]. Однако с возрастом волосы редеют: у 50 % женщин – к 50 годам и у 40 % мужчин – к 35 годам[3825 - Sadick NS, Callender VD, Kircik LH, Kogan S. New insight into the pathophysiology of hair loss trigger a paradigm shift in the treatment approach. J Drugs Dermatol. 2017;16(11):s135–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141068/], и постепенно это значение достигает 80 %[3826 - English RS Jr. A hypothetical pathogenesis model for androgenic alopecia: clarifying the dihydrotestosterone paradox and rate-limiting recovery factors. Med Hypotheses. 2018;111:73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29407002/]. Возрастное выпадение волос в эндокринологии и гинекологии известно как андрогенная или андрогенетическая алопеция, а в дерматологии – как мужское или женское облысение [3827 - Carmina E, Azziz R, Bergfeld W, et al. Female pattern hair loss and androgen excess: a report from the multidisciplinary Androgen Excess and PCOS committee. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(7):2875–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30785992/]. Но как его ни называй, это заболевание характеризуется хроническим прогрессирующим выпадением волос, преимущественно в центральной зоне волосистой части головы[3828 - Varothai S, Bergfeld WF. Androgenetic alopecia: an evidence-based treatment update. Am J Clin Dermatol. 2014;15(3):217–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24848508/].
Причина и последствия
Слово «андрогенный» намекает на причину выпадения волос у мужчин. Название «андрогены» – мужские гормоны, такие как тестостерон, происходит от греческого слова «андро» – «мужчина». Они оказывают тормозящее действие на волосяные фолликулы в волосистой части головы[3829 - Grymowicz M, Rudnicka E, Podfigurna A, et al. Hormonal effects on hair follicles. Int J Mol Sci. 2020;21(15):E5342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32731328/]. Это парадоксально, поскольку те же самые гормоны являются основными факторами роста волос[3830 - Tai T, Kochhar A. Physiology and medical treatments for alopecia. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):149–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312501/] на других участках тела, таких как лицо и подмышки[3831 - Hibberts NA, Howell AE, Randall VA. Balding hair follicle dermal papilla cells contain higher levels of androgen receptors than those from non-balding scalp. J Endocrinol. 1998;156(1):59–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496234/]. (Волосяных фолликул в ресницах, по-видимому, это не касается[3832 - Grymowicz M, Rudnicka E, Podfigurna A, et al. Hormonal effects on hair follicles. Int J Mol Sci. 2020;21(15):E5342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32731328/].) Некоторые знания о роли мужских гормонов восходят к Гиппократу, который заметил: «Евнухи не… лысеют»[3833 - Campo D, D’Acunzo V. Doctors and baldness: a five thousand year old challenge. G Ital Dermatol Venereol. 2016;151(1):93–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387848/], что, по-видимому, правда. Кастрация может приостановить прогрессирование выпадения волос у мужчин, но не обратить его вспять[3834 - English RS Jr. A hypothetical pathogenesis model for androgenic alopecia: clarifying the dihydrotestosterone paradox and rate-limiting recovery factors. Med Hypotheses. 2018;111:73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29407002/]. Роль тестостерона была установлена, когда патологоанатом из Йельского университета заметил, что у кастрированного брата-близнеца лысого мужчины было полно волос на голове. В качестве эксперимента он ввел тестостерон кастрированному брату, который впоследствии тоже облысел[3835 - Campo D, D’Acunzo V. Doctors and baldness: a five thousand year old challenge. G Ital Dermatol Venereol. 2016;151(1):93–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387848/].
(Если этика такого подхода кажется сомнительной, подумайте, почему парня вообще кастрировали. Кастрация рекомендовалась «слабоумным» для «смягчения аберрантного поведения»[3836 - Hamilton JB. Effect of castration in adolescent and young adult males upon further changes in the proportions of bare and hairy scalp. J Clin Endocrinol Metab. 1960;20:1309–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13711016/], такого, как привычка мастурбации[3837 - Collins DT. Children of sorrow: a history of the mentally retarded in Kansas. Bull Hist Med. 1965;39:53–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14284409/]. Хотя первоначальное обоснование[3838 - Kempton W, Kahn E. Sexuality and people with intellectual disabilities: a historical perspective. Sex Disabil. 1991;9(2):93–111. https://link.springer.com/article/10.1007/BF01101735] удаления яичек и яичников у «детей-идиотов» в XIX веке в основном сводилось к обузданию «закоренелых мастурбаторов», в XX веке это обоснование перешло в евгенику[3839 - Flood E. Notes on the castration of idiot children. Am J Psychol. 1899;10(2):296–301. https://www.jstor.org/stable/1412485?origin=crossref]. Благодаря законам о евгенике, принятым в США – первым в мире[3840 - Lombardo PA. Preface & acknowledgments. In: Lombardo PA, ed. A Century of Eugenics in America: From the Indiana Experiment to the Human Genome Era. Indiana University Press; 2011:ix. https://worldcat.org/title/703156879], умственно отсталые люди регулярно стерилизовались без их согласия или ведома, и эта практика была поддержана Верховным судом США в 1927 году[3841 - Scott ES. Sterilization of mentally retarded persons: reproductive rights and family privacy. Duke Law J. 1986;1986(5):806–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11658848/]. В 1930-е годы один из ярых сторонников этой практики жаловался: «Немцы обыгрывают нас на нашем же поле»[3842 - Wittmann E. To what extent were ideas and beliefs about eugenics held in Nazi Germany shared in Britain and the United States prior to the Second World War? Vesalius. 2004;10(1):16–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15386878/].)
Существует ли некое эволюционное преимущество лысины? Хотя лысые мужчины, возможно, чаще подвергаются прямому воздействию солнечного света на кожу головы, у них, по-видимому, нет более высокого уровня «солнечного витамина» D[3843 - Bolland MJ, Ames RW, Grey AB, et al. Does degree of baldness influence vitamin D status? Med J Aust. 2008;189(11–12):674–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19061473/], но раз они имеют более высокий уровень циркулирующего тестостерона в крови, то, возможно, они обладают большей мужественностью[3844 - Trieu N, Eslick GD. Alopecia and its association with coronary heart disease and cardiovascular risk factors: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176(3):687–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150481/]? Напротив, исследователи обнаружили, что лысеющие мужчины могут быть признаны менее сексуально привлекательными и иметь в среднем меньшее число сексуальных партнеров в течение жизни[3845 - Sinclair RD, English DR, Giles GG. Are bald men more virile than their well thatched contemporaries? Med J Aust. 2013;199(11):811–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24329675/]. А вот что им дает повышенный тестостерон, так это серьезный риск возникновения проблем с предстательной железой[3846 - Jin T, Wu T, Luo Z, Duan X, Deng S, Tang Y. Association between male pattern baldness and prostate disease: a meta-analysis. Urol Oncol. 2018;36(2):80.e7–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054497/]. Хотя у мужчин с генетически более высоким уровнем тестостерона в течение жизни более высокая плотность костной ткани и меньшее количество жира в организме, они чаще страдают, помимо выпадения волос, от рака простаты и высокого артериального давления[3847 - Mohammadi-Shemirani P, Chong M, Pigeyre M, Morton RW, Gerstein HC, Parе G. Effects of lifelong testosterone exposure on health and disease using Mendelian randomization. Elife. 2020;9:e58914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33063668/].
Предрасположенность к гипертонии может объяснить, почему у лысеющих мужчин на МРТ чаще обнаруживают следы мини-инсультов (гиперинтенсивности белого вещества)[3848 - Ata Korkmaz HA. Relationship between androgenic alopecia and white matter hyperintensities in apparently healthy subjects. Brain Imaging Behav. 2020;14(2):527–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31250269/]. В большинстве исследований, посвященных этому вопросу, было установлено, что облысение является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи предлагают врачам в клинических условиях использовать признаки облысения в качестве видимого маркера для выявления мужчин с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и назначения им профилактических мероприятий[3849 - Trieu N, Eslick GD. Alopecia and its association with coronary heart disease and cardiovascular risk factors: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176(3):687–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150481/]. У женщин выпадение волос связано с девятикратным увеличением риска развития метаболического синдрома – совокупности факторов риска, включающих избыток жира в области талии, а также повышение уровня сахара, давления и триглицеридов в крови[3850 - Bertoli MJ, Sadoughifar R, Schwartz RA, Lotti TM, Janniger CK. Female pattern hair loss: a comprehensive review. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700775/].
Обратимое выпадение волос
Роль мужских гормонов в выпадении волос у женщин остается неясной[3851 - Bertoli MJ, Sadoughifar R, Schwartz RA, Lotti TM, Janniger CK. Female pattern hair loss: a comprehensive review. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700775/], поскольку лишь у незначительного числа женщин с женским типом выпадения волос наблюдается повышенный уровень андрогенов в крови[3852 - Lin RL, Garibyan L, Kimball AB, Drake LA. Systemic causes of hair loss. Ann Med. 2016;48(6):393–402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145919/]. У женщин волосы редеют преимущественно на макушке и спереди и не образуется лысина[3853 - van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Schoones J. Interventions for female pattern hair loss. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(5):CD007628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27225981/] – в отличие от мужчин, они не считают возможным брить голову[3854 - Lam SM. Hair loss and hair restoration in women. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):205–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312508/]. Выпадение волос у женщин может иметь различные причины.
У стареющего мужчины, теряющего волосы, можно просто предположить облысение по мужскому типу, но выпадение волос у женщин требует клинического исследования[3855 - Lam SM. Hair loss and hair restoration in women. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):205–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312508/]. Например, до трети пациентов с гипотиреозом[3856 - Lin RL, Garibyan L, Kimball AB, Drake LA. Systemic causes of hair loss. Ann Med. 2016;48(6):393–402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145919/] – недостаточным функционированием щитовидной железы, которое встречается у женщин в 7 раз чаще, чем у мужчин, – страдают диффузной алопецией[3857 - Bauer M, Glenn T, Pilhatsch M, Pfennig A, Whybrow PC. Gender differences in thyroid system function: relevance to bipolar disorder and its treatment. Bipolar Disord. 2014;16(1):58–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24245529/]. Обычно это необратимо даже при заместительной гормональной терапии щитовидной железы, что подчеркивает важность ранней диагностики. Прием оральных контрацептивов, жесткие диеты, недавнее рождение ребенка также могут стать причиной телогенового выпадения волос (telogen effluvium)[3858 - Lin RL, Garibyan L, Kimball AB, Drake LA. Systemic causes of hair loss. Ann Med. 2016;48(6):393–402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145919/].
Часть волосяных фолликулов на нашем теле и на теле наших домашних животных находятся в телогеновой фазе покоя, а примерно 90 % волосяных фолликулов на коже головы находятся в фазе активного роста – анагена[3859 - Williams R, Pawlus AD, Thornton MJ. Getting under the skin of hair aging: the impact of the hair follicle environment. Exp Dermatol. 2020;29(7):588–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32358903/]. Как у мужчин, так и у женщин стрессовые события, такие как операции и болезни, могут вызвать массовый сбой цикла роста волос, переводя фолликулы в фазу телогена, которая длится всего два-три месяца до обновления цикла[3860 - Chien Yin GO, Siong-See JL, Wang ECE. Telogen Effluvium – a review of the science and current obstacles. J Dermatol Sci. 2021;101(3):156–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541773/]. (COVID-19 был одной из основных причин этого[3861 - Sharquie KE, Jabbar RI. COVID-19 infection is a major cause of acute telogen effluvium. Ir J Med Sci. Published online August 31, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34467470/].) Такая перезагрузка означает, что через несколько месяцев после травмирующего события волосы могут начать выпадать клочьями, так как рождающиеся новые волосы одновременно, а не постепенно начинают вытеснять предыдущие. Люди обычно не видят связи с событием, которое послужило толчком, и боятся облысеть, но телогеновая алопеция, как правило, имеет пределы. Выпадение волос проходит по мере отрастания новых волос в течение последующих месяцев, но для косметически значимого отрастания может потребоваться год или более[3862 - Malkud S. Telogen effluvium: a review. J Clin Diagn Res. 2015;9(9):WE01–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26500992/].
Как определить, какой у вас тип выпадения волос? Это можно сделать с помощью простого теста[3863 - Bertoli MJ, Sadoughifar R, Schwartz RA, Lotti TM, Janniger CK. Female pattern hair loss: a comprehensive review. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700775/]. Не мойте голову не менее 24 часов, затем захватите небольшую прядь волос между большим, указательным и средним пальцами и медленно и осторожно оттяните их от кожи головы[3864 - Malkud S. Telogen effluvium: a review. J Clin Diagn Res. 2015;9(9):WE01–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26500992/]. В норме большинство волос находится в фазе активного роста (анагена), поэтому в пальцах должно остаться менее 10 % волос. Если же выпало больше и на их концах остается небольшая белая луковица, то, возможно, у вас телогеновое выпадение[3865 - Sharquie KE, Jabbar RI. COVID-19 infection is a major cause of acute telogen effluvium. Ir J Med Sci. Published online August 31, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34467470/].
Факторы риска, поддающиеся коррекции
Лысеющие мужчины, как правило, имеют более высокий уровень не только тестостерона, но и тестостероновых рецепторов в волосистой части головы[3866 - Trieu N, Eslick GD. Alopecia and its association with coronary heart disease and cardiovascular risk factors: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176(3):687–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150481/], что, по-видимому, в основном обусловлено генетически[3867 - Gatherwright J, Liu MT, Amirlak B, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to male alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):794e-801e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23629119/]. Однояйцевые близнецы имеют конкордантность около 80–90 %, то есть если один из них лысеет, то в восьми-девяти случаях из десяти лысеет и другой[3868 - Lolli F, Pallotti F, Rossi A, et al. Androgenetic alopecia: a review. Endocrine. 2017;57(1):9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28349362/]. Но как быть с теми 10–20 %, у которых генетика одинаковая, но выпадение волос не совпадает? Что мы можем узнать о них?
Нет, выпадение волос не связано со слишком частым мытьем или расчесыванием – это два из многочисленных мифов[3869 - DiMarco G, McMichael A. Hair loss myths. J Drugs Dermatol. 2017;16(7):690–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697221/]. У однояйцевых сестер-близнецов вероятность выпадения волос была выше у той сестры, которая сильнее подвергалась стрессу: с большим количеством браков, разводов и расставаний, а также большим количеством детей[3870 - Gatherwright J, Liu MT, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to female alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2012;130(6):1219–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878477/]. Как у однояйцевых пар братьев[3871 - Gatherwright J, Liu MT, Amirlak B, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to male alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):794e-801e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23629119/], так и у сестер[3872 - Gatherwright J, Liu MT, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to female alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2012;130(6):1219–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878477/] ношение головных уборов оказалось защитным фактором, однако результаты исследований, изучавших влияние физических упражнений и потребление кофеина на облысение, оказались противоречивыми. Физические упражнения и кофеин ассоциировались с меньшим выпадением волос у однояйцевых близнецов-женщин, но с большим выпадением волос у однояйцевых близнецов-мужчин. Возможно, это связано с наблюдениями, полученными в ходе интервенционных исследований: они показали, что аэробные физические нагрузки могут повышать уровень тестостерона у мужчин[3873 - D’Andrea S, Spaggiari G, Barbonetti A, Santi D. Endogenous transient doping: physical exercise acutely increases testosterone levels – results from a meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2020;43(10):1349–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32297287/]. Интересно, что кофе с кофеином может повышать уровень тестостерона у мужчин, но снижать его у женщин[3874 - Wedick NM, Mantzoros CS, Ding EL, et al. The effects of caffeinated and decaffeinated coffee on sex hormone – binding globulin and endogenous sex hormone levels: a randomized controlled trial. Nutr J. 2012;11:86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23078574/].
Данные по табаку были более однозначными. Исследования однояйцевых близнецов – и мужчин[3875 - Gatherwright J, Liu MT, Amirlak B, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to male alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):794e–801e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23629119/], и женщин[3876 - Gatherwright J, Liu MT, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to female alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2012;130(6):1219–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878477/] – показали, что курение бесспорно приводит к потере волос, что подтвердилось тестами, в которых участвовало население в целом[3877 - Babadjouni A, Foulad DP, Hedayati B, Evron E, Mesinkovska N. The effects of smoking on hair health: a systematic review. Skin Appendage Disord. 2021;7(4):251–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34307472/]. Предполагается, что это связано с генотоксичными соединениями, содержащимися в сигаретах, которые могут повреждать ДНК в волосяных фолликулах и вызывать микрососудистое нарушение кровоснабжения[3878 - Lai CH, Chu NF, Chang CW, et al. Androgenic alopecia is associated with less dietary soy, lower [corrected] blood vanadium and rs1160312 1 polymorphism in Taiwanese communities. PLoS One. 2013;8(12):e79789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24386074/]. К другим токсическим агентам, вызывающим выпадение волос, относится ртуть[3879 - Yu V, Juhаsz M, Chiang A, Atanaskova Mesinkovska N. Alopecia and associated toxic agents: a systematic review. Skin Appendage Disord. 2018;4(4):245–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30410891/], которая, по-видимому, концентрируется в растущих волосах головы – ее концентрация в 250 раз выше в волосах, чем где бы то ни было еще в организме[3880 - Clarkson TW. The three modern faces of mercury. Environ Health Perspect. 2002;110(Suppl 1):11–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11834460/]. Отравление ртутью в результате лечения сифилиса могло стать причиной того, что у Шекспира начали выпадать волосы[3881 - Ross JJ. Shakespeare’s chancre: did the bard have syphilis? Clin Infect Dis. 2005;40(3):399–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15668863/]. К счастью, врачи больше не дают своим пациентам ртуть. В настоящее время, как отмечают врачи, ртуть «поступает в организм в основном из пищевых морепродуктов»[3882 - Centers for Disease Control and Prevention. Executive summary. Fourth National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals. 2009.; https://cfpub.epa.gov/ncea/risk/hhra/recordisplay.cfm?deid=23995].
Женщины в перименопаузе часто обращаются за лечением по поводу выпадения волос, которое, как считается, связано с гормонами, но есть случаи, когда у женщин, потребляющих много рыбы – а это означает высокий уровень ртути в крови, – выпадение волос можно обратить вспять, отказавшись от рыбной диеты. Например, в течение 2 месяцев после исключения из рациона тунца уровень ртути в крови может снизиться на треть, а волосы не только начинают отрастать, но и полностью восстанавливаются в течение 7 месяцев. Специалисты в лечении гормональных расстройств и женского здоровья предлагает врачам обследовать пациентов, жалующихся на выпадение волос, на заражение ртутью: рекомендация сократить потребление рыбы… может облегчить симптомы выпадения волос, вызванного тяжелыми металлами[3883 - Peters JB, Warren MP. Reversible alopecia associated with high blood mercury levels and early menopause: a report of two cases. Menopause. 2019;26(8):915–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30939539/]. (Хотя, конечно, если вспомнить глэм-группы 1980-х годов, то хэви-метал скорее приводил к слишком большому количеству волос.)
Медикаментозное лечение выпадения волос
В давние времена предлагали лечить выпадение волос, посыпая голову мышиным пометом и пеплом сожженного ослиного пениса[3884 - Campo D, D’Acunzo V. Doctors and baldness: a five thousand year old challenge. G Ital Dermatol Venereol. 2016;151(1):93–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387848/]. Юлий Цезарь, по некоторым данным, пробовал микс из молотых мышей, лошадиных зубов и медвежьего жира[3885 - Nanda S, De Bedout V, Miteva M. Alopecia as a systemic disease. Clin Dermatol. 2019;37(6):618–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31864440/]. Современные методы лечения не столь экзотичны, но, по-видимому, страждущие не менее отчаянны: ежегодно в США на лечение выпадения волос тратится более 3 миллиардов долларов[3886 - Park AM, Khan S, Rawnsley J. Hair biology: growth and pigmentation. Facial Plast Surg Clin North Am. 2018;26(4):415–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30213423/]. В настоящее время существуют только два препарата от выпадения волос, одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), – это миноксидил и финастерид[3887 - Sadick NS, Callender VD, Kircik LH, Kogan S. New insight into the pathophysiology of hair loss trigger a paradigm shift in the treatment approach. J Drugs Dermatol. 2017;16(11):s135–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141068/]. Об эффективности и безопасности обоих препаратов я рассказываю в ролике see.nf/hairdrugs.
Пересадка
Существуют и хирургические варианты, хотя трансплантация волос имеет дурную славу[3888 - Sand JP. Follicular unit transplantation. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):161–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312502/]. Методика, разработанная еще в 1950-х годах, состояла в том, что маленькие участки кожи головы с тех зон, где волосы еще растут, например с затылка, пересаживались на облысевшие зоны на макушке и спереди[3889 - Stoneburner J, Shauly O, Carey J, Patel KM, Stevens WG, Gould DJ. Contemporary management of alopecia: a systematic review and meta-analysis for surgeons. Aesthetic Plast Surg. 2020;44(1):97–113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667549/]. В результате получалась неестественная кукольная прическа[3890 - Vogel JE. Hair restoration complications: an approach to the unnatural-appearing hair transplant. Facial Plast Surg. 2008;24(4):453–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034821/].
Сегодня существует «трансплантация фолликулярных единиц», когда длинная полоса волосистой части головы иссекается хирургическим путем и делится на гораздо более мелкие участки, которые можно пересаживать[3891 - Rose PT. Advances in hair restoration. Dermatol Clin. 2018;36(1):57–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29108547/]. Пересаженные фолликулы сохраняют андрогенную резистентность, характерную для их первоначального местоположения. Для мужчин с полным облысением волосы могут быть пересажены с груди, живота, ног, плеч или бороды[3892 - Umar S. Hair transplantation in patients with inadequate head donor supply using nonhead hair: report of 3 cases. Ann Plast Surg. 2011;67(4):332–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21540728/]. Большинство пересаженных волосяных фолликулов выживает (около 85 %), и отмечается высокий процент удовлетворенности пациентов[3893 - Stoneburner J, Shauly O, Carey J, Patel KM, Stevens WG, Gould DJ. Contemporary management of alopecia: a systematic review and meta-analysis for surgeons. Aesthetic Plast Surg. 2020;44(1):97–113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667549/]. Однако для достижения желаемых косметических результатов требуется несколько операций, и каждая из них сопряжена с 5 %-ной вероятностью осложнений[3894 - Gatherwright J, Liu MT, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to female alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2012;130(6):1219–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878477/], которые могут включать некроз в месте иссечения, избыточное образование рубцовой ткани и инфекции, хотя серьезные осложнения встречаются редко[3895 - Nadimi S. Complications with hair transplantation. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):225–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312509/].
Плазма и лазеры
Существуют ли какие-нибудь нелекарственные и нехирургические методы? Была опробована терапия обогащенной тромбоцитами плазмой, при которой концентрированные порции собственной крови многократно вводятся в кожу головы. Эффективность ее приближается к эффективности имеющихся лекарственных препаратов[3896 - Gupta AK, Mays RR, Dotzert MS, Versteeg SG, Shear NH, Piguet V. Efficacy of non-surgical treatments for androgenetic alopecia: a systematic review and network meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(12):2112–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29797431/], но доказательств пока недостаточно, и в США и Европе она не одобрена для целей восстановления волос[3897 - Lotti T, Goren A, Verner I, D’Alessio PA, Franca K. Platelet rich plasma in androgenetic alopecia: a systematic review. Dermatol Ther. 2019;32(3):e12837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30667146/]. Инъекции ботокса в кожу головы также не рекомендуется применять. Предполагалось, что расслабление мышц кожи головы может предотвратить выпадение волос за счет улучшения кровотока[3898 - Carloni R, Pechevy L, Postel F, Zielinski M, Gandolfi S. Is there a therapeutic effect of botulinum toxin on scalp alopecia? Physiopathology and reported cases: a systematic review of the literature. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2020;73(12):2210–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32536461/], но когда это было проверено на практике, оказалось, что у некоторых участников экспериментального исследования такие инъекции спровоцировали выпадение волос[3899 - Wang Y, Zhang H, Zheng Q, Tang K, Fang R, Sun Q. Botulinum toxin as a double-edged sword in alopecia: a systematic review. J Cosmet Dermatol. 2020;19(10):2560–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32745302/].
Кроме этого, существуют лазеры. В 2007 году FDA одобрило первый аппарат низкоуровневой лазерной терапии (LLLT) для лечения выпадения волос[3900 - Dodd EM, Winter MA, Hordinsky MK, Sadick NS, Farah RS. Photobiomodulation therapy for androgenetic alopecia: a clinician’s guide to home-use devices cleared by the Federal Drug Administration. J Cosmet Laser Ther. 2018;20(3):159–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020478/], и теперь существуют клиники, рекламирующие лазеры для самых разных целей – от лечения теннисного локтя (эпикондилита)[3901 - Simunovic Z, Trobonjaca T, Trobonjaca Z. Treatment of medial and lateral epicondylitis – tennis and golfer’s elbow – with low level laser therapy: a multicenter double blind, placebo-controlled clinical study on 324 patients. J Clin Laser Med Surg. 1998;16(3):145–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9743652/], до «омоложения мошонки»[3902 - Cohen PR. A case report of scrotal rejuvenation: laser treatment of angiokeratomas of the scrotum. Dermatol Ther (Heidelb). 2019;9(1):185–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30478818/]. Как я рассказываю в видео see.nf/lasers, было проведено не менее 10 рандомизированных контролируемых исследований аппаратов LLLT для лечения выпадения волос[3903 - Egger A, Resnik SR, Aickara D, et al. Examining the safety and efficacy of low-level laser therapy for male and female pattern hair loss: a review of the literature. Skin Appendage Disord. 2020;6(5):259–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33088809/], и хотя статистически значимые улучшения плотности и толщины волос наблюдаются, клинически значимых улучшений немного[3904 - Egger A, Resnik SR, Aickara D, et al. Examining the safety and efficacy of low-level laser therapy for male and female pattern hair loss: a review of the literature. Skin Appendage Disord. 2020;6(5):259–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33088809/]. Если вы все же хотите попробовать, в видеоролике я даю несколько советов по безопасности и выбору между десятками приборов, сертифицированных FDA и представленных на рынке[3905 - Egger A, Resnik SR, Aickara D, et al. Examining the safety and efficacy of low-level laser therapy for male and female pattern hair loss: a review of the literature. Skin Appendage Disord. 2020;6(5):259–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33088809/].
Добавки против выпадения волос
Может ли дефицит питательных веществ вызвать выпадение волос? Выпадение волос после бариатрических операций является наиболее частым симптомом дефицита питательных веществ, но надо учитывать, что операция часто связана с перестройкой анатомии, чтобы целенаправленно вызвать мальабсорбцию[3906 - Ledoux S, Flamant M, Calabrese D, Bogard C, Sami O, Coupaye M. What are the micronutrient deficiencies responsible for the most common nutritional symptoms after bariatric surgery? Obes Surg. 2020;30(5):1891–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31960214/]. Существует мало доказательств того, что в приеме витаминов и минеральных добавок есть какой-то смысл, если только они не являются действительно дефицитными[3907 - DiMarco G, McMichael A. Hair loss myths. J Drugs Dermatol. 2017;16(7):690–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697221/]. Так обстоит дело с витамином С, цинком, железом и биотином, которые могут принести больше вреда, чем пользы.
Подробности этих исследований приведены в ролике see.nf/hairsupplements. Например, не было проведено ни одного клинического исследования, которое подтвердило бы эффективность биотина при любом виде выпадения волос[3908 - Thompson KG, Kim N. Dietary supplements in dermatology: a review of the evidence for zinc, biotin, vitamin D, nicotinamide, and Polypodium. J Am Acad Dermatol. 2021;84(4):1042–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32360756/], если только его дефицит не вызван чрезмерным употреблением сырого яичного белка[3909 - Patel DP, Swink SM, Castelo-Soccio L. A review of the use of biotin for hair loss. Skin Appendage Disord. 2017;3(3):166–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28879195/], и биотиновые добавки могут негативно повлиять на целый ряд анализов крови[3910 - FDA in brief: FDA reminds patients, health care professionals and laboratory personnel about the potential for biotin interference with certain test results, especially specific tests to aid in heart attack diagnoses. U.S. Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/news-events/fda-brief/fda-brief-fda-reminds-patients-health-care-professionals-and-laboratory-personnel-about-potential#:~:text=Today%2C%20the%20U.S.%20Food%20and,and%20cause%20incorrect%20results%20that. Published November 5, 2019. Accessed July 2, 2022.; https://www.fda.gov/news-events/fda-brief/fda-brief-fda-reminds-patients-health-care-professionals-and-laboratory-personnel-about-potential] (см. с. 515).
Если говорить о плохом контроле качества при производстве добавок, то придется вспомнить случай, когда из-за небрежности производителей доза селена была случайно превышена в 200 раз, что в итоге привело к выпадению волос у потребителей из-за селеновой токсичности[3911 - MacFarquhar JK, Broussard DL, Melstrom P, et al. Acute selenium toxicity associated with a dietary supplement. Arch Intern Med. 2010;170(3):256–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20142570/]. То же самое может произойти при избытке витамина А[3912 - Almohanna HM, Ahmed AA, Tsatalis JP, Tosti A. The role of vitamins and minerals in hair loss: a review. Dermatol Ther (Heidelb). 2018;9(1):51–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30547302/] или витамина Е. Тем не менее самая продаваемая добавка для волос на Amazon.com содержит витамины А и Е, а следующая по популярности – витамин А, витамин Е и селен[3913 - Guo EL, Katta R. Diet and hair loss: effects of nutrient deficiency and supplement use. Dermatol Pract Concept. 2017;7(1):1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28243487/].
А как же быть со всеми патентованными добавками для роста волос, представленными на рынке в настоящее время? В обзоре дерматологического журнала были рассмотрены имеющиеся данные и сделан вывод, что по крайней мере на сегодняшний день следует считать мифом, что какие бы то ни было добавки могут усиливать рост волос[3914 - DiMarco G, McMichael A. Hair loss myths. J Drugs Dermatol. 2017;16(7):690–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697221/]. Вы будете смеяться, но стоить такие добавки могут дороже самых современных лекарств: более 1000 долларов в год[3915 - Bater K, Rieder E. Over-the-counter hair loss treatments: help or hype? J Drugs Dermatol. 2018;17(12):1317–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586264/].
А можно ли лечить выпадение волос изнутри – с помощью продуктов питания?
Продукты при выпадении волос
Популяционные исследования показали, что облысение связано с плохим сном, потреблением мяса и нездоровой пищи[3916 - Yi Y, Qiu J, Jia J, et al. Severity of androgenetic alopecia associated with poor sleeping habits and carnivorous eating and junk food consumption – a web-based investigation of male pattern hair loss in China. Dermatol Ther. 2020;33(2):e13273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32061036/], в то время как защищают от него сырые овощи и свежая зелень[3917 - Fortes C, Mastroeni S, Mannooranparampil T, Abeni D, Panebianco A. Mediterranean diet: fresh herbs and fresh vegetables decrease the risk of Androgenetic Alopecia in males. Arch Dermatol Res. 2018;310(1):71–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29181579/], а также регулярное употребление соевого молока. Пейте соевые напитки каждый день – это на 62 % снижает вероятность умеренного или сильного выпадения волос[3918 - Lai CH, Chu NF, Chang CW, et al. Androgenic alopecia is associated with less dietary soy, lower [corrected] blood vanadium and rs1160312 1 polymorphism in Taiwanese communities. PLoS One. 2013;8(12):e79789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24386074/]. Вероятно, в растениях содержатся соединения, которые могут оказывать защитное действие[3919 - Daniels G, Akram S, Westgate GE, Tamburic S. Can plant-derived phytochemicals provide symptom relief for hair loss? A critical review. Int J Cosmet Sci. 2019;41(4):332–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31240739/].
Нет недостатка в хвастливых рассказах о том, как различные диеты и другие альтернативные методы лечения выпадения волос помогли обрести волосы, как у Рапунцель[3920 - Hosking AM, Juhasz M, Atanaskova Mesinkovska N. Complementary and alternative treatments for alopecia: a comprehensive review. Skin Appendage Disord. 2019;5(2):72–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30815439/]. Однако критический взгляд на эти свидетельства позволит обнаружить, что большая их часть была получена на бритых грызунах[3921 - Herman A, Herman AP. Topically used herbal products for the treatment of hair loss: preclinical and clinical studies. Arch Dermatol Res. 2017;309(8):595–610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28695329/]. Даже когда клинические исследования проводятся на реальных людях, иногда отсутствует плацебо-контроль, так что вы не знаете, какое отношение к этому имеет пища[3922 - Grothe T, Wandrey F, Schuerch C. Short communication: clinical evaluation of pea sprout extract in the treatment of hair loss. Phytother Res. 2020;34(2):428–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31680356/]. В видео see.nf/hairfoods я рассказываю замечательную историю трансплантации фекальной микробиоты абсолютно лысому мужчине, в результате чего у него выросла копна волос, а также даю подробную информацию обо всех продуктах питания, которые, согласно результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, улучшают состояние волос при выпадении. Среди них – острый перец[3923 - Harada N, Okajima K, Arai M, Kurihara H, Nakagata N. Administration of capsaicin and isoflavone promotes hair growth by increasing insulin-like growth factor-I production in mice and in humans with alopecia. Growth Horm IGF Res. 2007;17(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569567/], для ежедневного приема достаточно половины перца хабанеро[3924 - Troconis-Torres IG, Rojas-Lоpez M, Hernаndez-Rodr?guez C, et al. Biochemical and molecular analysis of some commercial samples of chilli peppers from Mexico. J Biomed Biotech. 2012;2012:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22665993/] или чайной ложки красного перца средней остроты[3925 - Cho H, Kwon Y. Development of a database of capsaicinoid contents in foods commonly consumed in Korea. Food Sci Nutr. 2020;8(8):4611–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32884741/], порция изофлавонов сои в день[3926 - Harada N, Okajima K, Arai M, Kurihara H, Nakagata N. Administration of capsaicin and isoflavone promotes hair growth by increasing insulin-like growth factor-I production in mice and in humans with alopecia. Growth Horm IGF Res. 2007;17(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569567/], содержащаяся в трех четвертях чашки темпех или приготовленных соевых бобов либо в половине чашки «соевых орехов»[3927 - Bhagwat S, Haytowitz DB, Holden JM. USDA database for the isoflavone content of selected foods: release 2.0. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/isoflav/isoflav_r2.pdf. Published September 2008. Accessed April 15, 2022.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/isoflav/isoflav_r2.pdf], и тыквенное масло, для получения ежедневной дозы которого нужно съедать четыре тыквенные семечки в день[3928 - Cho YH, Lee SY, Jeong DW, et al. Effect of pumpkin seed oil on hair growth in men with androgenetic alopecia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:549721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864154/]. К сожалению, добавка, которую использовали исследователи, представляла собой не просто масло тыквенных семечек, а смесь растительных порошков и других ингредиентов, а исследование проводилось при финансовой поддержке компании, продающей продукт[3929 - Octa Sabal Plus. tradeKorea.com. https://www.tradekorea.com/product/detail/P291943/Octa-Sabal-Plus-.html. Accessed July 5, 2022.; https://www.tradekorea.com/product/detail/P291943/Octa-Sabal-Plus-.html]. Но съесть несколько тыквенных семечек, добавив их вместе с кайенской приправой к крылышкам темпех, не повредит.
Местное лечение травами
Если масло тыквенных семечек обладает таким антиандрогенным действием, то как насчет того, чтобы просто втирать его в кожу головы? Это работает на мышах[3930 - Hajhashemi V, Rajabi P, Mardani M. Beneficial effects of pumpkin seed oil as a topical hair growth promoting agent in a mice model. Avicenna J Phytomed. 2019;9(6):499–504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31763209/], но как быть с мужчинами или женщинами? Масло тыквенных семечек (примерно четверть чайной ложки втирается в кожу головы один раз в день) в течение 3 месяцев сравнивалось с миноксидилом (5 %-ный лосьон один раз в день) у женщин с женским типом выпадения волос. Оба средства оказались эффективными, но миноксидил оказался лучше[3931 - Ibrahim IM, Hasan MS, Elsabaa KI, Elsaie ML. Pumpkin seed oil vs. minoxidil 5 % topical foam for the treatment of female pattern hair loss: a randomized comparative trial. J Cosmet Dermatol. 2021;20(9):2867–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33544448/], хотя и стоил примерно в 5 раз дороже.
В аналогичном эксперименте проводилось сравнение 0,2 %-ного раствора кофеина, который примерно в 5 раз крепче кофе, с 5 %-ным миноксидилом, и исследователи обнаружили, что они одинаково хорошо действуют на лысеющих мужчин[3932 - Dhurat R, Chitallia J, May TW, et al. An open-label randomized multicenter study assessing the noninferiority of a caffeine-based topical liquid 0. 2 % versus minoxidil 5 % solution in male androgenetic alopecia. Skin Pharmacol Physiol. 2017;30(6):298–305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29055953/]. Однако, как и в случае с маслом тыквенных семечек, не было третьей плацебо-группы, чтобы убедиться, что состояние участников исследования не просто улучшилось само по себе[3933 - Daniels G, Akram S, Westgate GE, Tamburic S. Can plant-derived phytochemicals provide symptom relief for hair loss? A critical review. Int J Cosmet Sci. 2019;41(4):332–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31240739/] – например, из-за сезонности: осенью волосы выпадают сильнее, чем весной[3934 - Randall VA, Ebling FJ. Seasonal changes in human hair growth. Br J Dermatol. 1991;124(2):146–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2003996/].
Капая кофеин на волосяные фолликулы человека, растущие в чашке Петри, мы улучшаем рост волос[3935 - Fischer TW, Herczeg-Lisztes E, Funk W, Zillikens D, B?rо T, Paus R. Differential effects of caffeine on hair shaft elongation, matrix and outer root sheath keratinocyte proliferation, and transforming growth factor-?2/insulin-like growth factor-1-mediated regulation of the hair cycle in male and female human hair follicles in vitro. Br J Dermatol. 2014;171(5):1031–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24836650/], и когда он был испытан в сравнении с плацебо, то победил как в случае мужского[3936 - Dressler C, Blumeyer A, Rosumeck S, Arayesh A, Nast A. Efficacy of topical caffeine in male androgenetic alopecia. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(7):734–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28677188/], так и женского[3937 - Bussoletti C, Tolaini MV, Celleno L. Efficacy of a cosmetic phyto-caffeine shampoo in female androgenetic alopecia. G Ital Dermatol Venereol. 2020;155(4):492–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29512972/] облысения. В исследовании на мужчинах 85 % остались довольны результатом после шестимесячного использования шампуня с кофеином по сравнению с 36 % в группе шампуней-плацебо[3938 - Dressler C, Blumeyer A, Rosumeck S, Arayesh A, Nast A. Efficacy of topical caffeine in male androgenetic alopecia. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(7):734–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28677188/]. Галлат эпигаллокатехина (EGCG), один из основных компонентов зеленого чая, также может способствовать росту волос у человека in vitro[3939 - Kwon OS, Han JH, Yoo HG, et al. Human hair growth enhancement in vitro by green tea epigallocatechin-3-gallate (EGCG). Phytomedicine. 2007;14(7–8):551–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17092697/], возможно, через ингибирование 5-альфа-редуктазы[3940 - Liao S, Hiipakka RA. Selective inhibition of steroid 5 a-reductase isozymes by tea epicatechin-3-gallate and epigallocatechin-3-gallate. Biochem Biophys Res Commun. 1995;214(3):833–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7575552/], и может помочь лысеющим мышам[3941 - Kim YY, Up No S, Kim MH, et al. Effects of topical application of EGCG on testosterone-induced hair loss in a mouse model. Exp Dermatol. 2011;20(12):1015–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21951062/], но я не смог найти никаких клинических испытаний влияния зеленого чая на рост волос.
Шампунь с пиритионом цинкома (1 %), обычно используемый для лечения перхоти, через 26 недель увеличил объем волос у лысеющих мужчин по сравнению с плацебо, но настолько незначительно, что участники исследования не заметили какой-либо разницы, и он работал вдвое хуже, чем 5 %-ный миноксидил[3942 - Berger RS, Fu JL, Smiles KA, et al. The effects of minoxidil, 1 % pyrithione zinc and a combination of both on hair density: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2003;149(2):354–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552261/].
А как насчет местного лечения травами, применяемого с незапамятных времен?
Существует поучительная история про имбирь. Он издавна использовался в Азии для предотвращения выпадения и ускорения роста волос. Если провести быстрый поиск по запросу «имбирный шампунь» на сайте Amazon.com, то найдется около тысячи предложений. Но когда Фонд естественных наук Китая испытал его на практике, исследователи с удивлением обнаружили, что имбирь в действительности подавляет рост волос. Учитывая полученные результаты, они предположили, что имбирь можно использовать для удаления нежелательных волос на теле[3943 - Miao Y, Sun Y, Wang W, et al. 6-gingerol inhibits hair shaft growth in cultured human hair follicles and modulates hair growth in mice. PLoS One. 2013;8(2):e57226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23437345/].
Горец китайский – Polygonum multiflorum, известный в кругах традиционной китайской медицины как heshouwu, – цветковое растение семейства гречишных, широко применяемое как тонизирующее средство для волос[3944 - Li Y, Han M, Lin P, He Y, Yu J, Zhao R. Hair growth promotion activity and its mechanism of Polygonum multiflorum. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:517901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26294926/]. Как и в случае с зеленым чаем, имеются многообещающие исследования in vitro[3945 - Shin JY, Choi YH, Kim J, et al. Polygonum multiflorum extract support hair growth by elongating anagen phase and abrogating the effect of androgen in cultured human dermal papilla cells. BMC Complement Med Ther. 2020;20(1):144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32398000/] и на грызунах[3946 - Teka T, Wang L, Gao J, et al. Polygonum multiflorum: recent updates on newly isolated compounds, potential hepatotoxic compounds and their mechanisms. J Ethnopharmacol. 2021;271:113864. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33485980/], но нет клинических испытаний на людях. Розмарин, однако, был изучен.
Масло розмарина
В ролике see.nf/rosemaryoil я подробно описываю серию экспериментов по успешному лечению очаговой формы алопеции под названием alopecia areata с помощью смеси эфирных масел[3947 - Hay IC, Jamieson M, Ormerod AD. Randomized trial of aromatherapy: successful treatment for alopecia areata. Arch Dermatol. 1998;134(11):1349–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9828867/] или, что звучит менее приятно, местного применения лукового[3948 - Sharquie KE, Al-Obaidi HK. Onion juice (Allium cepa L.), a new topical treatment for alopecia areata. J Dermatol. 2002;29(6):343–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12126069/] или чесночного сока[3949 - Hajheydari Z, Jamshidi M, Akbari J, Mohammadpour R. Combination of topical garlic gel and betamethasone valerate cream in the treatment of localized alopecia areata: a double-blind randomized controlled study. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2007;73(1):29–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17314444/]. Что касается возрастного выпадения волос, то втирание в кожу головы смеси, состоящей из 30 г вашего любимого лосьона и 10 капель эфирного масла розмарина, – дважды в день по четверти чайной ложки, как оказалось, работает так же хорошо, как препарат миноксидил у лысеющих мужчин[3950 - Panahi Y, Taghizadeh M, Marzony ET, Sahebkar A. Rosemary oil vs minoxidil 2 % for the treatment of androgenetic alopecia: a randomized comparative trial. Skinmed. 2015;13(1):15–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25842469/]. Такое количество розмаринового масла обойдется очень дешево.

Сохранение слуха

О том, что мы можем сделать для сохранения обоняния (в первую очередь – не курить[3951 - Ajmani GS, Suh HH, Wroblewski KE, Pinto JM. Smoking and olfactory dysfunction: a systematic literature review and meta-analysis. Laryngoscope. 2017;127(8):1753–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28561327/]), смотрите в моем видеоролике see.nf/smell. Ослабление этой функции может иметь серьезные последствия – например, повышается риск пропустить утечку газа[3952 - Desiato VM, Levy DA, Byun YJ, Nguyen SA, Soler ZM, Schlosser RJ. The prevalence of olfactory dysfunction in the general population: a systematic review and meta-analysis. Am J Rhinol Allergy. 2021;35(2):195–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32746612/] или добавить больше соли в пищу[3953 - Stevens JC, Cain WS, Demarque A, Ruthruff AM. On the discrimination of missing ingredients: aging and salt flavor. Appetite. 1991;16(2):129–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2064391/]. Однако большинство людей, страдающих от этого, похоже, не подозревают о том, что их обоняние ослаблено, даже когда их прямо спрашивают об этом[3954 - Sch?fer L, Schriever VA, Croy I. Human olfactory dysfunction: causes and consequences. Cell Tissue Res. 2021;383(1):569–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33496882/]. А вот потеря слуха считается одной из основных причин глобальной инвалидности[3955 - Nolan LS. Age-related hearing loss: why we need to think about sex as a biological variable. J Neurosci Res. 2020;98(9):1705–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32557661/], занимая одно из первых мест среди хронических заболеваний пожилых людей[3956 - Mao Z, Zhao L, Pu L, Wang M, Zhang Q, He DZZ. How well can centenarians hear? PLoS One. 2013;8(6):e65565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23755251/]. Тем не менее, как говорится в докладе Национальной академии медицины США, слишком долгое время проблема потери слуха «оставалась на задворках здравоохранения»[3957 - Committee on Accessible and Affordable Hearing Health Care for Adults. Blazer DG, Domnitz S, Liverman CT, eds. Hearing Health Care for Adults: Priorities for Improving Access and Affordability. National Academies Press; 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27280276/].

Слуховые аппараты при возрастной тугоухости
Возрастная тугоухость, известная также как пресбикузис (от греческого presbys — «старый» и akousis — «слух»), в США встречается примерно у четверти 60-летних, более чем у половины 70-летних и у 80 % 80-летних людей[3958 - Goman AM, Lin FR. Prevalence of hearing loss by severity in the United States. Am J Public Health. 2016;106(10):1820–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552261/]. Более 95 % столетних долгожителей имеют глубокую потерю слуха[3959 - Mao Z, Zhao L, Pu L, Wang M, Zhang Q, He DZZ. How well can centenarians hear? PLoS One. 2013;8(6):e65565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23755251/]. Нарушение коммуникации в результате этого[3960 - Wattamwar K, Qian ZJ, Otter J, et al. Increases in the rate of age-related hearing loss in the older old. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;143(1):41–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27632707/] может привести к социальной изоляции, одиночеству[3961 - Shukla A, Harper M, Pedersen E, et al. Hearing loss, loneliness, and social isolation: a systematic review. Otolaryngol Head Neck Surg. 2020;162(5):622–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32151193/] и депрессии[3962 - Lawrence BJ, Jayakody DMP, Bennett RJ, Eikelboom RH, Gasson N, Friedland PL. Hearing loss and depression in older adults: a systematic review and meta-analysis. Gerontologist. 2020;60(3):e137–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30835787/]. Слабослышащие чаще попадают в дорожно-транспортные происшествия, а это напрямую угрожает жизни человека[3963 - Wattamwar K, Qian ZJ, Otter J, et al. Increases in the rate of age-related hearing loss in the older old. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;143(1):41–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27632707/].
Слуховые аппараты могут помочь, хотя они используются недостаточно: менее чем один из шести пожилых людей с нарушениями слуха пользуется ими[3964 - Goman AM, Lin FR. Hearing loss in older adults – from epidemiological insights to national initiatives. Hear Res. 2018;369:29–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653842/]. К числу препятствий относятся дискомфорт, эстетика и стоимость. В отличие от Великобритании, где слуховые аппараты предоставляются гражданам бесплатно уже более полувека, в США[3965 - Brennan-Jones CG, Weeda E, Ferguson M. Cochrane corner: hearing aids for mild to moderate hearing loss in adults. Int J Audiol. 2018;57(7):479–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29383941/] эти устройства стоят непомерно дорого, в среднем от 2000 до 7000 долларов, и часто не покрываются медицинской страховкой[3966 - Mahmoudi E, Basu T, Langa K, et al. Can hearing aids delay time to diagnosis of dementia, depression, or falls in older adults? J Am Geriatr Soc. 2019;67(11):2362–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31486068/]. К счастью, в 2017 году был принят закон о безрецептурных слуховых аппаратах, который дал FDA три года на то, чтобы разрешить их продажу через традиционную розницу, а не через кабинеты врачей или специализированные магазины, чтобы повысить конкуренцию и снизить стоимость[3967 - Goman AM, Lin FR. Hearing loss in older adults – from epidemiological insights to national initiatives. Hear Res. 2018;369:29–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653842/]. По понятным причинам FDA пропустило установленный срок из-за COVID-19, но поскольку использование медицинских масок и вынужденное физическое дистанцирование еще больше затрудняет общение слабослышащих людей, потребность в доступных вариантах стала как никогда высока[3968 - Franck KH, Rathi VK. Regulation of over-the-counter hearing aids – deafening silence from the FDA. N Engl J Med. 2020;383(21):1997–2000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33207090/]. Отчасти благодаря указу президента США безрецептурные слуховые аппараты появились в продаже 17 октября 2022 года[3969 - Fact Sheet: cheaper hearing aids now in stores thanks to Biden-Harris administration competition agenda. WhiteHouse.gov. https://www.whitehouse.gov/briefing-room/statements-releases/2022/10/17/fact-sheet-cheaper-hearing-aids-now-in-stores-thanks-to-biden-harris-administration-competition-agenda/. Published October 17, 2022. Accessed January 3, 2023.; https://www.whitehouse.gov/briefing-room/statements-releases/2022/10/17/fact-sheet-cheaper-hearing-aids-now-in-stores-thanks-to-biden-harris-administration-competition-agenda].
Насколько хорошо они работают? В отличие от «слуховой реабилитации», представляющей собой набор стратегий, включающий обучение навыку чтения по губам, которые не показали своей эффективности у пожилых людей с потерей слуха, слуховые аппараты[3970 - Michaud HN, Duchesne L. Aural rehabilitation for older adults with hearing loss: impacts on quality of life – a systematic review of randomized controlled trials. J Am Acad Audiol. 2017;28(7):596–609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28722643/] доказали свою эффективность в улучшении способности взрослых людей с легкой и умеренной потерей слуха понимать других и принимать участие в повседневной жизни[3971 - Ferguson MA, Kitterick PT, Chong LY, Edmondson-Jones M, Barker F, Hoare DJ. Hearing aids for mild to moderate hearing loss in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2017(9):CD012023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28944461/]. Они считаются средством номер один в клинической практике для тех, кто обращается за помощью по поводу проблем со слухом[3972 - Brennan-Jones CG, Weeda E, Ferguson M. Cochrane corner: hearing aids for mild to moderate hearing loss in adults. Int J Audiol. 2018;57(7):479–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29383941/].
Недостатки работы слуховых аппаратов, такие как появление свистящих тонов, вызванных обратной акустической связью, в современных устройствах были уменьшены или устранены с помощью цифровых технологий. Другие дефекты, возникающие из-за перекрытия слухового прохода, такие как изменение звучания собственного голоса или слышимость жевания, исправить оказалось сложнее[3973 - Lerner S. Limitations of conventional hearing aids: examining common complaints and issues that can and cannot be remedied. Otolaryngol Clin North Am. 2019;52(2):211–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30612754/]. Люди часто думают, что решить проблемы со слухом с помощью звукоусиливающей аппаратуры так же просто, как проблемы со зрением – с помощью очков, но если звуки стали громче, это еще не значит, что они стали четче[3974 - Davis A, McMahon CM, Pichora-Fuller KM, et al. Aging and hearing health: the life-course approach. Gerontologist. 2016;56 Suppl 2:S256–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26994265/]. Недостаточная эффективность – одна из основных причин, по которой некоторые люди, имеющие слуховые аппараты, просто не носят их[3975 - McCormack A, Fortnum H. Why do people fitted with hearing aids not wear them? Int J Audiol. 2013;52(5):360–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473329/]. Но помимо облегчения симптомов, есть ли еще аргументы в пользу сохранения слуха?

Слуховые аппараты при снижении когнитивных функций
Если вы посетите веб-сайты ведущих производителей слуховых аппаратов, то увидите маркетинговые заявления о том, что их продукция может предотвратить или предупредить снижение когнитивных способностей[3976 - Blustein J, Weinstein BE, Chodosh J. Marketing claims about using hearing aids to forestall or prevent dementia. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020;146(8):765–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32556250/]. Я рассматриваю научные данные относительно этого в ролике see.nf/thinkingaids. К сожалению, как показал недавний обзор Всемирной организации здравоохранения, «нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать использование слуховых аппаратов для снижения риска когнитивных нарушений и/или деменции»[3977 - World Health Organization. Risk Reduction of Cognitive Decline and Dementia: WHO Guidelines. World Health Organization; 2019. https://www.who.int/publications/i/item/9789241550543]. Возможно, слуховые аппараты и не помогут вашему мозгу, но они могут существенно облегчить симптомы нарушения слуха. А как насчет устранения причины потери слуха?

Как справиться с потерей слуха, вызванной ушной серой
Одной из наиболее распространенных и обратимых причин потери слуха является скопление ушной серы. Ушная сера – это нормальное явление, и если она не вызывает симптомов, то ее следует оставить в покое. Она начинает влиять на остроту слуха только тогда, когда закупоривает не менее 80 % слухового прохода. Как ни странно, слуховые аппараты являются фактором риска избыточного образования ушной серы, как и все остальное, что вы вставляете в ухо, например беруши, поскольку это стимулирует работу ушных серных желез[3978 - Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/]. По иронии судьбы, ватные тампоны, которые используют для чистки ушей две трети людей, тоже могут быть фактором риска[3979 - Nagala S, Singh P, Tostevin P. Extent of cotton-bud use in ears. Br J Gen Pract. 2011;61(592):662–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22054319/]. Вы можете думать, что заботитесь о чистоте ушей, но на самом деле делаете только хуже[3980 - Baxter P. Association between use of cotton tipped swabs and cerumen plugs. BMJ. 1983;287(6401):1260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6416358/]. Удаление защитной серы может привести к сухости, зуду и боли в ушных каналах или даже к «оталгии ватных палочек» – термину, введенному в Journal of the American Medical Association для обозначения болевого синдрома в ушах, вызванного использованием ватных палочек[3981 - Barton RT. Q-tip otalgia. JAMA. 1972;220(12):1619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5067751/]. Чистить слуховые проходы вообще не нужно, так как сера должна выходить сама.
Уши самоочищаются. Выстилка слухового прохода растет наружу от барабанной перепонки, поэтому выделяемая ушная сера и попавшая в нее грязь в конечном счете выводятся наружу. Однако этот механизм самоочищения может давать сбой у каждого двадцатого молодого и каждого третьего пожилого человека, что приводит к чрезмерному скоплению ушной серы, хотя люди, страдающие от этого, могут даже не подозревать об этом[3982 - Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/]. Семьдесят процентов опрошенных, у которых оба уха были полностью забиты серой, считали, что слышат хорошо, но когда им прочистили уши, они неожиданно стали слышать лучше. Очистка от скопившейся серы может также улучшить симптомы раздражения и давления в ушах[3983 - Oron Y, Zwecker-Lazar I, Levy D, Kreitler S, Roth Y. Cerumen removal: comparison of cerumenolytic agents and effect on cognition among the elderly. Arch Gerontol Geriatr. 2011;52(2):228–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20417976/]. Но как лучше всего это сделать?
Ватные палочки и другие ватные тампоны запрещены. Вводя что-либо в слуховой проход, вы можете усугубить ситуацию, заталкивая серу еще глубже в ухо или травмируя проход, что может привести к ссадинам[3984 - Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/], инфекциям[3985 - Lee LM, Govindaraju R, Hon SK. Cotton bud and ear cleaning – a loose tip cotton bud? Med J Malaysia. 2005;60(1):85–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16250286/] или даже перфорации барабанной перепонки, хоть это и происходит нечасто[3986 - Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/]. Известен даже случай, когда ватный тампон вызвал абсцесс мозга и менингит с летальным исходом, хотя наличие деревянных осколков свидетельствовало о том, что кончик отломился внутри уха[3987 - Goldman SA, Ankerstjerne JK, Welker KB, Chen DA. Fatal meningitis and brain abscess resulting from foreign body-induced otomastoiditis. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118(1):6–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9450821/]. Упаковка ватных тампонов уже предостерегает пользователей от введения в слуховой проход, но, возможно, предупреждающие надписи следует сделать более четкими, пишет один клинический медицинский работник: «Не приближайтесь к ушному проходу или вообще избегайте трогать ухо».
А как насчет ушных капель для удаления серы? На рынке представлено около десятка различных препаратов, но ни один из них не работает лучше другого или даже просто физраствора (соленой воды). Однако пятидневный курс лечения помогает избавиться от ушной серы примерно в каждом пятом случае (22 %), в то время как самостоятельно за это время удается избавиться лишь в 5 % случаев[3988 - Aaron K, Cooper TE, Warner L, Burton MJ. Ear drops for the removal of ear wax. Cochrane ENT Group, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;7(CD012171). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30043448/]. В крайнем случае ушные капли могут размягчить серу перед ирригацией с помощью шприца[3989 - Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/].
Ирригация, называемая также спринцеванием уха, предполагает вымывание серы струей теплой (температуры тела) воды под небольшим давлением. В 70–90 % случаев это помогает, а если не помогает, то у врачей есть специальные приспособления для ручного удаления серы[3990 - Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/]. А вот орошение можно попробовать и в домашних условиях. Пятьдесят процентов тех, кто решил использовать дома ирригатор для ушей, достигли успеха в очищении от серы[3991 - Coppin R, Wicke D, Little P. Managing earwax in primary care: efficacy of self-treatment using a bulb syringe. Br J Gen Pract. 2008;58(546):44–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18186996/]. Вооружившись знаниями, они значительно реже нуждались в последующей ирригации в кабинете[3992 - Coppin R, Wicke D, Little P. Randomized trial of bulb syringes for earwax: impact on health service utilization. Ann Fam Med. 2011;9(2):110–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21403136/]. Значительные осложнения случаются примерно в одном случае из тысячи ирригаций[3993 - Nieman CL, Oh ES. Hearing loss. Ann Intern Med. 2020;173(11):ITC81–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253610/].
Не следует использовать ирригатор для ротовой полости. Существуют специальные научные работы с такими названиями, как «Катастрофическая отологическая травма при струйном орошении наружного слухового прохода». В тесте, проведенном в анатомическом театре, было показано, что даже при мощности в одну треть струя ирригатора для полости рта Waterpiks перфорирует барабанные перепонки трупов. Тем, кто планирует нарушить этот важный запрет, следует по крайней мере выбирать самую низкую мощность ирригатора, использовать наконечник с несколькими отверстиями и следить за тем, чтобы струя воды была направлена только на стенки слухового прохода, а не прямо к барабанной перепонке[3994 - Dinsdale RC, Roland PS, Manning SC, Meyerhoff WL. Catastrophic otologic injury from oral jet irrigation of the external auditory canal. Laryngoscope. 1991;101(1 Pt 1):75–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1984556/], но я все же настоятельно предостерегаю от этого.

Что делать с ушными свечами?
Ушные свечи (также известные как ушные конусы) рекламируются как недорогое и эффективное средство от ушной серы[3995 - Seely DR, Quigley SM, Langman AW. Ear candles – efficacy and safety. Laryngoscope. 1996;106(10):1226–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8849790/], но, как я рассказываю в see.nf/candling, серия экспериментов показала, что они не только не приносят пользы, но и могут ухудшить ситуацию[3996 - Seely DR, Quigley SM, Langman AW. Ear candles – efficacy and safety. Laryngoscope. 1996;106(10):1226–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8849790/] и даже привести к серьезным травмам[3997 - Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/].

Потеря слуха не является неизбежной
С ушной серой все понятно, но как же предотвратить возрастную потерю слуха? Говорят, что это естественная часть процесса старения[3998 - Mao Z, Zhao L, Pu L, Wang M, Zhang Q, He DZZ. How well can centenarians hear? PLoS One. 2013;8(6):e65565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23755251/], но именно так мы привыкли думать о патологических состояниях, таких как высокое артериальное давление. У подавляющего большинства людей рано или поздно развивается гипертония, так же как и у подавляющего большинства людей в конце концов пропадает слух, так что это должно быть просто неизбежным следствием старения, верно?
В Африке[3999 - Donnison CP. Blood pressure in the African native. Lancet. 1929;213(5497):6–7. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(00)49248-2/fulltext], Азии[4000 - Morse WR, McGill MD, Beh YT. Blood pressure amongst aboriginal ethnic groups of Szechwan Province, West China. Lancet. 1937;229(5929):966–8. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(00)86708-2/fulltext] и Амазонии живут сельские жители[4001 - Mueller NT, Noya-Alarcon O, Contreras M, Appel LJ, Dominguez-Bello MG. Association of age with blood pressure across the lifespan in isolated Yanomami and Yekwana villages. JAMA Cardiol. 2018;3(12):1247–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30427998/], которые ведут здоровый образ жизни и не сталкиваются с неумолимым повышением артериального давления по мере старения. Таким образом, оказалось, что гипертония – это выбор образа жизни, а не эффект старения, и то же самое может быть справедливо для потери слуха.
Оказалось, что племя мабаан, живущее в суданских бушах, сохраняет слух до глубокой старости[4002 - Rosen S, Bergman M, Plester D, El-Mofty A, Satti MH. Presbycusis study of a relatively noise-free population in the Sudan. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1962;71:727–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13974856/]. Исследование изолированного коренного населения острова Пасхи показало, что воздействие современной среды, по-видимому, свело на нет их преимущества в плане слуха[4003 - Goycoolea MV, Goycoolea HG, Farfan CR, Rodriguez LG, Martinez GC, Vidal R. Effect of life in industrialized societies on hearing in natives of Easter Island. Laryngoscope. 1986;96(12):1391–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3784745/]. Что же есть такого в нашем мире, что с возрастом мы теряем слух?
Возрастная потеря слуха – это результат преждевременной гибели сенсорных волосковых рецепторов внутреннего уха, которые преобразуют вибрации в электрические сигналы, поступающие в мозг[4004 - Wu PZ, O’Malley JT, de Gruttola V, Liberman MC. Age-related hearing loss is dominated by damage to inner ear sensory cells, not the cellular battery that powers them. J Neurosci. 2020;40(33):6357–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32690619/]. После этого они не вырастают вновь, поэтому забота об их сохранении крайне важна[4005 - Nieman CL, Oh ES. Hearing loss. Ann Intern Med. 2020;173(11):ITC81–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253610/]. Что убивает сенсорные волосковые рецепторы? Исследование более чем 2000 близнецов показало, что наследуемость возрастных нарушений слуха составляет всего 25 %, поэтому большая часть риска обусловлена негенетическими факторами[4006 - Momi SK, Wolber LE, Fabiane SM, MacGregor AJ, Williams FMK. Genetic and environmental factors in age-related hearing impairment. Twin Res Hum Genet. 2015;18(4):383–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26081266/].
К факторам риска относятся курение, прием ототоксичных (повреждающих слух) лекарств и постоянное воздействие громких звуков[4007 - Mao Z, Zhao L, Pu L, Wang M, Zhang Q, He DZZ. How well can centenarians hear? PLoS One. 2013;8(6):e65565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23755251/]. Воздействие шума в раннем возрасте, по-видимому, делает внутреннее ухо более склонным к старению[4008 - Wang J, Puel JL. Presbycusis: an update on cochlear mechanisms and therapies. J Clin Med. 2020;9(1):E218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31947524/]. Исследования на животных показывают, что воздействие низкочастотного, но постоянного шума более 60 децибел (дБ) также может быть вредным[4009 - Attarha M, Bigelow J, Merzenich MM. Unintended consequences of white noise therapy for tinnitus – otolaryngology’s cobra effect: a review. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;144(10):938–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30178067/]. На людях это не доказано, но если вы используете для сна генератор белого шума, то не помешает убедиться, что его уровень не превышает 50 дБ[4010 - Attarha M, Bigelow J, Merzenich MM. No evidence of broadband noise having any harmful effect on hearing. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2019;145(3):292–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30676625/]. Аминогликозидные антибиотики, такие как стрептомицин, амикацин, неомицин и канамицин, относятся к препаратам, представляющим наибольший риск токсичности для сенсорных волосковых рецепторов[4011 - Nieman CL, Oh ES. Hearing loss. Ann Intern Med. 2020;173(11):ITC81–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253610/], но «петлевые» диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты, такие как аспирин, ибупрофен и напроксен, также были связаны с прогрессирующей потерей слуха[4012 - Joo Y, Cruickshanks KJ, Klein BEK, Klein R, Hong O, Wallhagen MI. The contribution of ototoxic medications to hearing loss among older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):561–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31282945/]. Однако ключом к сохранению слуха у пожилых представителей племени мабаан может быть их рацион питания.

Что насчет излучения сотовых телефонов?
Внутреннее ухо – орган, наиболее часто и непосредственно подвергающийся воздействию излучения сотового телефона. Может ли это иметь негативные последствия для слуха? Оказалось, что у владельцев сотовых телефонов, длительное время пользующихся ими, наблюдается снижение слуха по сравнению с теми, кто ими не пользуется, хотя и не настолько заметное. При этом ухудшение было заметно в обоих ушах, что, возможно, больше соответствует эффекту излучения, чем просто эффекту постоянного громкого шума в одном ухе[4013 - Panda NK, Modi R, Munjal S, Virk RS. Auditory changes in mobile users: is evidence forthcoming? Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;144(4):581–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21493239/]. Я изучил все исследования и рассказал о них в ролике see.nf/phones. Вкратце можно сказать, что исследователи не обнаружили никакого эффекта при тридцатиминутном использовании сотового телефона, однако шестидесятиминутное использование сразу же сказалось на уровне порога слышимости на определенных частотах[4014 - Alsanosi AA, Al-Momani MO, Hagr AA, Almomani FM, Shami IM, Al-Habeeb SF. The acute auditory effects of exposure for 60 minutes to mobile’s electromagnetic field. Saudi Med J. 2013;34(2):142–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23396459/]. Bluetooth оказался более безопасным, предположительно потому, что его мощность почти в 1000 раз ниже[4015 - Mandal? M, Colletti V, Sacchetto L, et al. Effect of Bluetooth headset and mobile phone electromagnetic fields on the human auditory nerve. Laryngoscope. 2014;124(1):255–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23619813/].

Что нужно есть, чтобы замедлить потерю слуха
Исследователи пришли к выводу, что именно диета племени мабаан, скорее всего, объясняет отсутствие у них возрастной потери слуха, и не только ее, но и ишемической болезни сердца[4016 - Rosen S, Olin P. Hearing loss and coronary heart disease. Arch Otolaryngol. 1965;82:236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14327021/]. То, от чего в индустриальном мире умирает больше всего людей, их, похоже, вообще не коснулось[4017 - Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018;71(6):1269–324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29133354/]. Их артериальное давление также остается идеальным на протяжении всей жизни – около 110 на 70 вплоть до 70 лет, в то время как остальные люди в среднем начинают страдать гипертонией уже в 40-летнем возрасте[4018 - Rosen S, Olin P. Hearing loss and coronary heart disease. Arch Otolaryngol. 1965;82:236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14327021/]. И это неудивительно. В основе диеты мабаан лежат цельные злаки (сорго) и «почти полное отсутствие животного белка». Таким образом, исследователи предположили, что атеросклероз, закупоривающий мелкие кровеносные сосуды, питающие внутреннее ухо, может быть основной причиной возрастной потери слуха жителей большинства других стран мира[4019 - Rosen S, Bergman M, Plester D, El-Mofty A, Satti MH. Presbycusis study of a relatively noise-free population in the Sudan. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1962;71:727–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13974856/].
Действительно, более здоровое питание значительно уменьшает риск потери слуха, а по всем трем системам оценки качества питания, которые они использовали, наиболее сильную связь со снижением риска имело исключение мяса[4020 - Curhan SG, Halpin C, Wang M, Eavey RD, Curhan GC. Prospective study of dietary patterns and hearing threshold elevation. Am J Epidemiol. 2020;189(3):204–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31608356/]. Мабаанцы также не едят сладкого, что объясняет практически полное отсутствие у них кариеса[4021 - Rosen S, Bergman M, Plester D, El-Mofty A, Satti MH. Presbycusis study of a relatively noise-free population in the Sudan. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1962;71:727–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13974856/]. Продукты с высоким гликемическим индексом, в том числе рафинированные углеводы, способствуют возрастной потере слуха[4022 - Gopinath B, Flood VM, McMahon CM, Burlutsky G, Brand-Miller J, Mitchell P. Dietary glycemic load is a predictor of age-related hearing loss in older adults. J Nutr. 2010;140(12):2207–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926604/] и повышению уровня сахара в крови в целом, что также усиливает риск для диабетиков и людей с преддиабетом[4023 - Samocha-Bonet D, Wu B, Ryugo DK. Diabetes mellitus and hearing loss: a review. Ageing Res Rev. 2021;71:101423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34384902/]. Среди зерновых культур сорго имеет самый низкий гликемический индекс благодаря содержанию в нем резистентного крахмала[4024 - Prasad MPR, Rao BD, Kalpana K, Rao MV, Patil JV. Glycaemic index and glycaemic load of sorghum products. J Sci Food Agric. 2015;95(8):1626–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25092385/]: оно вызывает подъем сахара в крови примерно на 25 % меньший, чем цельная пшеница[4025 - Poquette NM, Gu X, Lee SO. Grain sorghum muffin reduces glucose and insulin responses in men. Food Funct. 2014;5(5):894–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24608948/].
Повреждение внутреннего уха шумом может происходить из-за нарушения кровообращения, поскольку громкие звуки вызывают сужение прилегающих к нему кровеносных сосудов[4026 - Honkura Y, Matsuo H, Murakami S, et al. NRF2 is a key target for prevention of noise-induced hearing loss by reducing oxidative damage of cochlea. Sci Rep. 2016;6:19329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26776972/]. Этим, вероятно, объясняется связь между ожирением и потерей слуха. Даже если избыточный вес – лишь косвенный признак нездорового питания, провоспалительный статус при ожирении сам по себе может приводить к дисфункции сосудов[4027 - Yang JR, Hidayat K, Chen CL, Li YH, Xu JY, Qin LQ. Body mass index, waist circumference, and risk of hearing loss: a meta-analysis and systematic review of observational study. Environ Health Prev Med. 2020;25(1):25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32590951/]. Показатели системного воспаления, по-видимому, напрямую коррелируют с возрастной потерей слуха, так же как и показатели окислительного стресса[4028 - Wang J, Puel JL. Presbycusis: an update on cochlear mechanisms and therapies. J Clin Med. 2020;9(1):E218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31947524/].
Подробности смотрите в видео see.nf/earfoods. Коротко замечу, что черника способна устранить дефекты слуха у крыс[4029 - de Rivera C, Shukitt-Hale B, Joseph JA, Mendelson JR. The effects of antioxidants in the senescent auditory cortex. Neurobiol Aging. 2006;27(7):1035–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15950320/], а добавление антиоксидантов в их пищу[4030 - Seidman MD, Khan MJ, Bai U, Shirwany N, Quirk WS. Biologic activity of mitochondrial metabolites on aging and age-related hearing loss. Am J Otol. 2000;21(2):161–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10733178/] или воду[4031 - Sanz-Fernаndez R, Sаnchez-Rodriguez C, Granizo JJ, Durio-Calero E, Mart?n-Sanz E. Accuracy of auditory steady state and auditory brainstem responses to detect the preventive effect of polyphenols on age-related hearing loss in Sprague-Dawley rats. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016;273(2):341–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25673025/], похоже, помогает предотвратить возрастную потерю слуха, но антиоксидантные добавки не улучшают слух у людей[4032 - Polanski JF, Cruz OL. Evaluation of antioxidant treatment in presbyacusis: prospective, placebo-controlled, double-blind, randomised trial. J Laryngol Otol. 2013;127(2):134–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23318104/]. Доказано, что помогает прием фолиевой кислоты[4033 - Durga J, Verhoef P, Anteunis LJC, Schouten E, Kok FJ. Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2007;146(1):1–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17200216/], наиболее полезными источниками которой являются темно-зеленые листовые овощи и бобовые. (Например, одна чашка вареной чечевицы содержит 90 % суточной потребности взрослого человека[4034 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Lentils, mature seeds, cooked, boiled, without salt. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=kale&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172421/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed April 21, 2022.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=kale&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172421/nutrients], а чашка эдамаме – 120 %[4035 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Edamame, frozen, prepared. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/168411/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed February 21, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169414/nutrients].)

Чего следует избегать, чтобы замедлить потерю слуха
В обширном обзоре «Роль питания в развитии и профилактике возрастной потери слуха», опубликованном в 2021 году, были рассмотрены тысячи работ и сделан вывод: «Диеты, богатые насыщенными жирами и холестерином, оказывают пагубное воздействие на слух, которое можно предотвратить путем снижения их потребления»[4036 - Rodrigo L, Campos-Asensio C, Rodr?guez MА, Crespo I, Olmedillas H. Role of nutrition in the development and prevention of age-related hearing loss: a scoping review. J Formos Med Assoc. 2021;120(1 Pt 1):107–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32473863/]. Случай с племенем мабаан – убедительная история, но на чем именно основывают свой вывод авторы обзора? Это можно доказать на лабораторных животных: рандомизировать крыс на употребление насыщенных жиров[4037 - Pillsbury HC. Hypertension, hyperlipoproteinemia, chronic noise exposure: is there synergism in cochlear pathology? Laryngoscope. 1986;96(10):1112–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3762287/] или шиншилл – на добавление холестерина в рацион, и ученые смогут показать, что диета, вызывающая атеросклероз, усиливает повреждение внутреннего уха и потерю слуха, но это не означает, что то же самое справедливо и для людей[4038 - Sikora MA, Morizono T, Ward WD, Paparella MM, Leslie K. Diet-induced hyperlipidemia and auditory dysfunction. Acta Oto-Laryngologica. 1986;102(5–6):372–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3788535/].
Имеются убедительные эпидемиологические данные. Например, исследование тысяч близнецов позволило выявить существенную связь между рационом с высоким содержанием холестерина и нарушениями слуха[4039 - Momi SK, Wolber LE, Fabiane SM, MacGregor AJ, Williams FMK. Genetic and environmental factors in age-related hearing impairment. Twin Res Hum Genet. 2015;18(4):383–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26081266/]. В исследовании Blue Mountains Hearing Study, в котором приняли участие тысячи пожилых мужчин и женщин, холестерин в рационе питания оказался тем компонентом питания, который в наибольшей степени ассоциировался с возрастной потерей слуха. У тех, кто потреблял в день объем холестерина, равный содержащемуся в двух яйцах, вероятность потери слуха была на 34 % выше по сравнению с теми, кто съедал вдвое меньше холестерина. Люди, из-за заболеваний сосудистой системы вынужденные принимать статины, особенно в больших дозах, оказались подвержены меньшему риску. Исследователи предполагают, что корень проблем – это атеросклеротические воспалительные изменения, вызванные высокохолестериновой диетой, в крошечных артериях, питающих внутреннее ухо, но как насчет того, чтобы действительно посмотреть на артерии, чтобы убедиться, что это так[4040 - Gopinath B, Flood VM, Teber E, McMahon CM, Mitchell P. Dietary intake of cholesterol is positively associated and use of cholesterol-lowering medication is negatively associated with prevalent age-related hearing loss. J Nutr. 2011;141(7):1355–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21613455/]?
Было установлено, что степень и выраженность ишемической болезни сердца, определяемая с помощью ангиограммы, тесно коррелирует с потерей слуха[4041 - Erkan AF, Beriat GK, Ekici B, Dogan C, Kocat?rk S, T?re HF. Link between angiographic extent and severity of coronary artery disease and degree of sensorineural hearing loss. Herz. 2015;40(3):481–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24049023/]. Поскольку атеросклероз является системным заболеванием, поражающим все артериальное дерево, он затрагивает и артерии, питающие внутреннее ухо. Такая же связь была обнаружена и с количеством атеросклеротических бляшек в сонных артериях шеи. Чем больше бляшек, тем хуже слух[4042 - Croll PH, Bos D, Vernooij MW, et al. Carotid atherosclerosis is associated with poorer hearing in older adults. J Am Med Dir Assoc. 2019;20(12):1617–22.e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31399361/] и выше риск дальнейшего ухудшения слуха в течение последующих 5 лет[4043 - Fischer ME, Schubert CR, Nondahl DM, et al. Subclinical atherosclerosis and increased risk of hearing impairment. Atherosclerosis. 2015;238(2):344–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25555266/]. Мы все ближе к истине, но как насчет артерий, непосредственно питающих внутреннее ухо? Данные ранних аутопсий свидетельствуют[4044 - Fischer ME, Schubert CR, Nondahl DM, et al. Subclinical atherosclerosis and increased risk of hearing impairment. Atherosclerosis. 2015;238(2):344–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25555266/], а прямые визуализационные исследования показывают[4045 - Erkan AF, Beriat GK, Ekici B, Dogan C, Kocat?rk S, T?re HF. Link between angiographic extent and severity of coronary artery disease and degree of sensorineural hearing loss. Herz. 2015;40(3):481–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24049023/] прямую корреляцию между степенью потери слуха и атеросклеротическим сужением этих артерий.
Осталось только провести интервенционное исследование, чтобы полностью подтвердить гипотезу. Да, диеты с высоким содержанием холестерина[4046 - Sikora MA, Morizono T, Ward WD, Paparella MM, Leslie K. Diet-induced hyperlipidemia and auditory dysfunction. Acta Oto-Laryngologica. 1986;102(5–6):372–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3788535/] и насыщенных жиров[4047 - Saito T, Sato K, Saito H. An experimental study of auditory dysfunction associated with hyperlipoproteinemia. Arch Otorhinolaryngol. 1986;243(4):242–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3778299/], как было показано, убивают волосковые рецепторы внутреннего уха и вызывают повреждение внутреннего уха и потерю слуха у лабораторных животных, но ведь нельзя запереть сотни людей на несколько лет, заставить их есть разное количество насыщенных жиров и смотреть, что происходит с их слухом. На самом деле – можно, и это уже сделано. В 1958 году в одной из двух психиатрических больниц в окрестностях Хельсинки изменили меню, чтобы уменьшить потребление пациентами насыщенных животных жиров[4048 - Turpeinen O, Roine P, Pekkarinen M, et al. Effect on serum-cholesterol level of replacement of dietary milk fat by soybean oil. Lancet. January 23, 1960;196–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13839984/]. Затем через несколько лет обе больницы поменяли свои меню. Это было одно из первых интервенционных исследований такого рода, которое показало, что можно снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний путем уменьшения потребления насыщенных жиров.
А что насчет слуха? Здесь наблюдалась такая же картина[4049 - Hearing loss and coronary heart disease. JAMA. 1965;194(4):452 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5897421/]. По мере ухудшения состояния сердечно-сосудистой системы ухудшался и слух[4050 - Puga AM, Pajares MA, Varela-Moreiras G, Partearroyo T. Interplay between nutrition and hearing loss: state of art. Nutrients. 2018;11(1):E35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586880/]. А после того как в больницах поменяли меню, произошло обратное. Пациенты в возрасте за пятьдесят в больнице с диетой с низким содержанием насыщенных жиров в итоге стали слышать значительно лучше, чем пациенты контрольной больницы, которые были на 10 лет моложе[4051 - Hearing loss and coronary heart disease. JAMA. 1965;194(4):452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5897421/]. Исследователи заявили, что «результаты наших аудиологических исследований позволяют сделать вывод о том, что диета является важным фактором в профилактике потери слуха»[4052 - Rosen S, Olin P, Rosen HV. Dietary prevention of hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 1970;70(4):242–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5491161/].

Сохранение гормонов

Поиски гормонального источника молодости имеют яркую и противоречивую историю. Зигмунд Фрейд рекомендовал матери принца Филиппа, герцога Эдинбургского, в перименопаузе облучить яичники высокоинтенсивным рентгеновским излучением для восстановления жизненных сил. В 1920–1930-е годы это, очевидно, воспринималось как мощное «лекарство» от симптомов старения у женщин[4053 - Nobus D. The madness of Princess Alice: Sigmund Freud, Ernst Simmel and Alice of Battenberg at Kurhaus Schlo? Tegel. Hist Psychiatry. 2020;31(2):147–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31969019/]. В качестве причины психических и физических нарушений у мужчин называли «потерю спермы» при мастурбации, а когда введение спермы в кровь пожилых мужчин было признано слишком опасным, один выдающийся физиолог решил вместо этого вводить «сок» из свежераздавленных собачьих яичек[4054 - Brown-Sеquard. Note on the effects produced on man by subcutaneous injections of a liquid obtained from the testicles of animals. Lancet. 1889;134(3438):105–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673600641181]. В конечном счете это привело к буму трансплантации экстрактов яичек, измельченных тканей или целых яичек козлов, морских свинок или шимпанзе для «омоложения» стареющих мужчин[4055 - Kahn A. Regaining lost youth: the controversial and colorful beginnings of hormone replacement therapy in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(2):142–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15814854/]. К 1940 году в Калифорнии в тюрьме Сан-Квентин было проведено более 10 000 имплантаций яичек в ходе экспериментов на людях[4056 - Blue E. The strange career of Leo Stanley: remaking manhood and medicine at San Quentin State Penitentiary, 1913–1951. Pac Hist Rev. 2009;78(2):210–41. https://www.researchgate.net/publication/236335739_The_Strange_Career_of_Leo_Stanley_Remaking_Manhood_and_Medicine_at_San_Quentin_State_Penitentiary_1913-1951].

«Антивозрастные» гормоны
Миллионы долларов тратятся на гормональные препараты для замедления старения, но они могут принести больше вреда, чем пользы.
Гормон роста человека
Из всех мошеннических схем, которые применяли клиники в рамках борьбы со старением, «возможно, самой вопиющей и организованной формой шарлатанства на сегодняшний день» считаются продажа и применение гормона роста человека[4057 - Perls TT. Anti-aging quackery: human growth hormone and tricks of the trade – more dangerous than ever. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(7):682–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15304532/]. Как я подробно описываю в видео see.nf/hgh, не только нет никаких доказательств антивозрастного эффекта[4058 - Irwig MS, Fleseriu M, Jonklaas J, et al. Off-label use and misuse of testosterone, growth hormone, thyroid hormone, and adrenal supplements: risks and costs of a growing problem. Endocr Pract. 2020;26(3):340–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32163313/], но и, наоборот, известно, что гормон роста может ускорить процесс старения[4059 - Regelson W. Growth hormone use. Science. 1987;235(4784):14c-5c. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17769289/]. Учитывая риск развития рака и потенциальное сокращение продолжительности жизни, один известный клиницист заметил, что гормон роста может быть «настоящим антивозрастным препаратом», поскольку он может внезапно остановить старение раз и навсегда[4060 - Barkan AL. Growth hormone as an anti-aging therapy – do the benefits outweigh the risks? Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(7):508–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17534272/].

Усталость от «усталости надпочечников»
Многие, испытывая неспецифические симптомы, считают, что страдают от какого-то гормонального дефицита, и обращаются за помощью к врачам[4061 - Irwig MS, Fleseriu M, Jonklaas J, et al. Off-label use and misuse of testosterone, growth hormone, thyroid hormone, and adrenal supplements: risks and costs of a growing problem. Endocr Pract. 2020;26(3):340–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32163313/]. Типичным примером этого является «усталость надпочечников». Придуманный одним мануальным терапевтом в 1998 году, этот диагноз с тех пор был принят натуропатами, специалистами по функциональной медицине и врачами[4062 - Mullur RS. Making a difference in adrenal fatigue. Endocr Pract. 2018;24(12):1103–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30289314/], но обратите внимание на название систематического обзора в журнале по эндокринологии – оно говорит само за себя: «Усталости надпочечников не существует»[4063 - Cadegiani FA, Kater CE. Adrenal fatigue does not exist: a systematic review. BMC Endocr Disord. 2016;16(1):48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27557747/]. Я подробно разбираю этот вопрос в видео see.nf/adrenal. Рекламирование недоказанных тестов и методов лечения выдуманного заболевания может привести к задержке диагностики реального, поддающегося лечению заболевания[4064 - Nippoldt T. Mayo Clinic office visit. Adrenal fatigue: an interview with Todd Nippoldt, M.D. Mayo Clin Womens Healthsource. 2010;14(3):6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20110864/].

ДГЭА
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) – самый распространенный стероидный гормон, циркулирующий в нашей крови[4065 - Chimote BN, Chimote NM. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfate (DHEA-S) in mammalian reproduction: known roles and novel paradigms. Vitam Horm. 2018;108:223–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30029728/], хотя постепенно его уровень снижается[4066 - Kim MJ, Morley JE. The hormonal fountains of youth: myth or reality? J Endocrinol Invest. 2005;28(11 Suppl Proceedings):5–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16760618/] после пика в возрасте около 30 лет[4067 - Peixoto C, Carrilho CG, Barros JA, et al. The effects of dehydroepiandrosterone on sexual function: a systematic review. Climacteric. 2017;20(2):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28118059/]. Будучи провозглашенным «антивозрастным супергормоном» и «панацеей»[4068 - Rutkowski K, Sowa P, Rutkowska-Talipska J, Kuryliszyn-Moskal A, Rutkowski R. Dehydroepiandrosterone (DHEA): hypes and hopes. Drugs. 2014;74(11):1195–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25022952/], он стал бешено популярным в США: его продажи составляли более 50 миллионов долларов в год[4069 - ConsumerLab.com tests DHEA supplements, warns of differences in dose and price. ConsumerLab.com. https://www.consumerlab.com/news/dhea-dose-price/07–22–2015/. Published July 22, 2015. Accessed May 5, 2022.; https://www.consumerlab.com/news/dhea-dose-price/07-22-2015] – и все это на основании предположения, что восполнение уровня гормона молодости может иметь восстановительный эффект. Как я рассказываю в ролике see.nf/dhea, начальный энтузиазм сменился трезвым скептицизмом, так как «панацея» неоднократно проигрывала плацебо[4070 - Celec P, Stаrka L. Dehydroepiandrosterone – is the fountain of youth drying out? Physiol Res. 2003;52(4):397–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12899651/]. Кроме интравагинального приема ДГЭА для лечения атрофии влагалища[4071 - Peixoto C, Carrilho CG, Barros JA, et al. The effects of dehydroepiandrosterone on sexual function: a systematic review. Climacteric. 2017;20(2):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28118059/], о котором я расскажу в главе «Сохранение сексуальной жизни», его доказанная польза состоит в улучшении вынашиваемости у женщин после 30 лет, прошедших процедуру экстракорпорального оплодотворения[4072 - Wiser A, Gonen O, Ghetler Y, Shavit T, Berkovitz A, Shulman A. Addition of dehydroepiandrosterone (DHEA) for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized prospective study. Hum Reprod. 2010;25(10):2496–500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22456062/], [4073 - Tartagni M, Cicinelli MV, Baldini D, et al. Dehydroepiandrosterone decreases the age-related decline of the in vitro fertilization outcome in women younger than 40 years old. Reprod Biol Endocrinol. 2015;13:18. https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4355976/]. Как и в случае с любой другой добавкой, существуют опасения по поводу контроля качества. Некоторые производители добавок, содержащих ДГЭА, просто откровенно лгут – в них нет никакого ДГЭА[4074 - Thompson RD, Carlson M. Liquid chromatographic determination of dehydroepiandrosterone (DHEA) in dietary supplement products. J AOAC Int. 2000;83(4):847–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10995111/]. Однако существуют естественные способы повышения уровня ДГЭА.
Более низкое потребление белка связано с более высоким уровнем ДГЭА[4075 - Trichopoulou A, Bamia C, Kalapothaki V, Spanos E, Naska A, Trichopoulos D. Dehydroepiandrosterone relations to dietary and lifestyle variables in a general population sample. Ann Nutr Metab. 2003;47(3–4):158–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12743468/], а в интервенционном исследовании было обнаружено, что увеличение потребления клетчатки активно повышает его уровень[4076 - Remer T, Pietrzik K, Manz F. The short-term effect of dietary pectin on plasma levels and renal excretion of dehydroepiandrosterone sulfate. Z Ernahrungswiss. 1996;35(1):32–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8776832/]. А как насчет того, чтобы соединить все вместе? Исследователи обнаружили, что уже через пять дней вегетарианской диеты без яиц уровень ДГЭА в крови повысился почти на 20 %[4077 - Remer T, Pietrzik K, Manz F. Short-term impact of a lactovegetarian diet on adrenocortical activity and adrenal androgens. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):2132–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9626151/]. Это можно проверить иначе: когда участники исследования, уже питавшиеся растительной пищей, переходили на обычную диету, уровень ДГЭА в их крови снижался до 20 %[4078 - Hill P, Wynder EL, Garbaczewski L, Walker AR. Effect of diet on plasma and urinary hormones in South African black men with prostatic cancer. Cancer Res. 1982;42(9):3864–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6179613/], [4079 - Hill P, Garbaczewski L, Helman P, Huskisson J, Sporangisa E, Wynder EL. Diet, lifestyle, and menstrual activity. Am J Clin Nutr. 1980;33(6):1192–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7386408/]. По-видимому, организм тех, кто питается растительной пищей, лучше удерживает гормон, выделяя его в меньшем количестве с мочой, что обычно наблюдается только при голодании[4080 - Remer T, Pietrzik K, Manz F. Short-term impact of a lactovegetarian diet on adrenocortical activity and adrenal androgens. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):2132–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9626151/].

Сохранить яйцеклетки, отказавшись от молочных продуктов
Что могут сделать женщины в первую очередь для сохранения своей фертильности? Раньше мы считали, что запас яйцеклеток в яичниках женщин остается относительно стабильным до 27 лет, а затем стремительно снижается[4081 - Grande M, Borobio V, Jimenez JM, et al. Antral follicle count as a marker of ovarian biological age to reflect the background risk of fetal aneuploidy. Hum Reprod. 2014;29(6):1337–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24682614/], но теперь мы знаем, что это более устойчивая и постепенная потеря яйцеклеток с течением времени после пика фертильности в возрасте двадцати с небольшим лет[4082 - Bozdag G, Calis P, Zengin D, Tanacan A, Karahan S. Age related normogram for antral follicle count in general population and comparison with previous studies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;206:120–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27689809/]. В видео see.nf/ovarianreserve я рассказываю о предположении гарвардских исследователей. Они считают, что повышенное потребление молочных продуктов в течение 10 лет вызывает ускоренное старение яичников, и это связано либо с загрязнением молочных продуктов химическими веществами, разрушающими эндокринную систему, либо с присутствием в них естественных репродуктивных гормонов[4083 - Souter I, Chiu YH, Batsis M, et al. The association of protein intake (amount and type) with ovarian antral follicle counts among infertile women: results from the EARTH prospective study cohort. BJOG. 2017;124(10):1547–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28278351/]. Около 60–80 % диетического воздействия эстрогенов, прогестерона и других плацентарных гормонов приходится на молочные продукты[4084 - Hartmann S, Lacorn M, Steinhart H. Natural occurrence of steroid hormones in food. Food Chem (Oxf). 1998;62(1):7–20. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814697001507?via%3Dihub]. (Коров обычно доят во время беременности[4085 - Brinkman MT, Baglietto L, Krishnan K, et al. Consumption of animal products, their nutrient components and postmenopausal circulating steroid hormone concentrations. Eur J Clin Nutr. 2010;64(2):176–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19904296/].) Попадая в организм человека, эти гормоны преобразуются в эстрон и эстрадиол – основные активные эстрогены человека[4086 - Andersson AM, Skakkebaek NE. Exposure to exogenous estrogens in food: possible impact on human development and health. Eur J Endocrinol. 1999;140(6):477–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10366402/], что в конечном счете может изменить скорость сокращения числа яйцеклеток[4087 - Souter I, Chiu YH, Batsis M, et al. The association of protein intake (amount and type) with ovarian antral follicle counts among infertile women: results from the EARTH prospective study cohort. BJOG. 2017;124(10):1547–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28278351/].

Менопауза
Жизнь после менопаузы нехарактерна для животного мира. Самки большинства видов умирают вскоре после того, как их репродуктивная способность снижается[4088 - Lumsden MA, Sassarini J. The evolution of the human menopause. Climacteric. 2019;22(2):111–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712396/], что было свойственно и человеку примерно до последнего столетия. (Средняя продолжительность жизни женщин в США в 1900 году составляла 48 лет[4089 - National Center for Health Statistics. Health, United States, 2010: With Special Feature on Death and Dying. https://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus10.pdf. Published February 2011. Accessed May 5, 2022.; https://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus10.pdf].) Однако в наши дни женщины могут прожить более трети своей жизни после наступления менопаузы, поэтому возникает вопрос: как женщины могут чувствовать себя хорошо в этот переходный период и далее?
Менопауза на паузе
С 1970 года число женщин, родивших первого ребенка после 35 лет, увеличилось почти в 10 раз[4090 - Llarena N, Hine C. Reproductive longevity and aging: geroscience approaches to maintain long-term ovarian fitness. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(9):1551–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32808646/]. Дети более пожилых матерей живут меньше, а женщины, рожающие детей позже, живут дольше[4091 - Gagnon A. Natural fertility and longevity. Fertil Steril. 2015;103(5):1109–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25934597/]. Я рассказываю в своем видеоролике see.nf/delaymenopause об этом явлении, а также о факторах питания и образа жизни, влияющих на сроки наступления менопаузы, включая курение[4092 - Giri R, Vincent AJ. Prevalence and risk factors of premature ovarian insufficiency/early menopause. Semin Reprod Med. 2020;38(4–05):237–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33434933/], семейный анамнез[4093 - Stanford JL, Hartge P, Brinton LA, Hoover RN, Brookmeyer R. Factors influencing the age at natural menopause. J Chronic Dis. 1987;40(11):995–1002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3654908/], и потребление растительного белка[4094 - Boutot ME, Purdue-Smithe A, Whitcomb BW, et al. Dietary protein intake and early menopause in the Nurses’ Health Study II. Am J Epidemiol. 2018;187(2):270–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28992246/].
Медикаменты против симптомов менопаузы
Женщина входит в постменопаузу после 12 месяцев отсутствия менструации подряд[4095 - Conway F. Menopause matters: attending to the vitality of older women. J Women Aging. 2020;32(5):489–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33225875/]. В США средний возраст наступления менопаузы составляет 51,5 года. Около 20 % женщин переносят менопаузу без симптомов, в то время как 20 % женщин, находящихся на другом конце спектра, сталкиваются с тяжелыми симптомами, вызванными сопутствующими гормональными изменениями. Некоторые из них, например приливы жара, со временем проходят, а другие, например сухость влагалища, усугубляются[4096 - Minkin MJ. Menopause: hormones, lifestyle, and optimizing aging. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019;46(3):501–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378291/]. Приливы жара и ночная потливость обычно продолжаются около 5–7 лет[4097 - Johnson A, Roberts L, Elkins G. Complementary and alternative medicine for menopause. J Evid Based Integr Med. 2019;24:2515690X19829380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30868921/], но у 10–15 % пациенток их продолжительность может превышать десятилетие[4098 - Minkin MJ. Menopause: hormones, lifestyle, and optimizing aging. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019;46(3):501–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378291/]. Медицина ответила на эти симптомы заместительной гормональной терапией.
Даже само название – «заместительная гормональная терапия» – говорит об отношении к менопаузе как к заболеванию. Прием тиреоидных гормонов для лечения неактивной щитовидной железы или инсулина для больных диабетом 1-го типа, у которых он не вырабатывается самостоятельно, – это настоящая заместительная гормональная терапия. В отличие от этого, снижение уровня гормонов, таких как эстроген, в период менопаузы является нормальным и естественным состоянием, поэтому впоследствии название этого метода лечения было изменено на просто гормональную терапию или менопаузальную гормональную терапию[4099 - Pirhadi R, Sinai Talaulikar V, Onwude J, Manyonda I. It is all in the name: the importance of correct terminology in hormone replacement therapy. Post Reprod Health. 2020;26(3):142–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32390508/]. Изначально гормональная терапия рекламировалась не просто как средство для облегчения симптомов, а как препарат для возвращения молодости. Расчет был на тщеславие женщин и их страх старения[4100 - Hunter MM, Huang AJ, Wallhagen MI. “I’m going to stay young”: belief in anti-aging efficacy of menopausal hormone therapy drives prolonged use despite medical risks. PLoS One. 2020;15(5):e0233703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469976/], как это было показано в нелепом бестселлере 1968 года «Женственность навсегда» (Feminine Forever), написанном манхэттенским гинекологом Робертом Уилсоном.
«Необходимо признать: все женщины в постменопаузе являются кастратами», – писал Уилсон. Он рекомендовал назначать гормональные препараты, чтобы вывести женщин из состояния «бесплодной коровы»[4101 - Wilson RA, Wilson TA. The fate of the nontreated postmenopausal woman: a plea for the maintenance of adequate estrogen from puberty to the grave. J Am Geriatr Soc. 1963;11:347–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14001078/] и сделать их «гораздо более приятными для тех, кто живет с ними»[4102 - Wilson RA, Wilson TA. The basic philosophy of estrogen maintenance. J Am Geriatr Soc.1972;20(11):521–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5082121/]. Малоизвестен тот факт, что работа Уилсона по продвижению этих препаратов финансировалась, как вы догадываетесь, производителями гормонов – фармацевтической компанией[4103 - Chew F, Wu X. Sources of information influencing the state-of-the-science gap in hormone replacement therapy usage. PLoS One. 2017;12(2):e0171189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28158240/], которая выделила на это более миллиона долларов[4104 - Fugh-Berman A. The science of marketing: how pharmaceutical companies manipulated medical discourse on menopause. Women’s Reprod Health. 2015;2(1):18–23. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/23293691.2015.1039448]. Уилсон опровергал предположение о том, что такие гормоны, как эстроген и прогестерон, могут вызывать рак молочной железы, заявляя, что это «противоречит всякой логике», и утверждал, что они, наоборот, защищают женщин от рака молочной железы. К 1990-м годам в США до 40 % женщин, находящихся в менопаузе, принимали эти препараты[4105 - Rubinstein H. Defining what is normal at menopause: how women’s and clinician’s different understandings may lead to a lack of provision for those in most need. Hum Fertil (Camb). 2014;17(3):218–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989874/], принося фармацевтической промышленности миллиарды долларов в год[4106 - Tatsioni A, Siontis GCM, Ioannidis JPA. Partisan perspectives in the medical literature: a study of high frequency editorialists favoring hormone replacement therapy. J Gen Intern Med. 2010;25(9):914–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20425148/]. Но затем были опубликованы результаты двух исследований: Women's Health Initiative («Инициатива по охране здоровья женщин») и Million Women Study («Миллион женщин»), свидетельствующие о повышенном риске развития рака молочной железы, тромбообразования и рака эндометрия[4107 - Rubinstein H. Defining what is normal at menopause: how women’s and clinician’s different understandings may lead to a lack of provision for those in most need. Hum Fertil (Camb). 2014;17(3):218–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989874/]. Применение менопаузальной гормональной терапии сократилось на 80 %[4108 - Minkin MJ. Menopause: hormones, lifestyle, and optimizing aging. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019;46(3):501–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378291/], что сопровождалось значительным снижением заболеваемости раком молочной железы[4109 - Verkooijen HM, Bouchardy C, Vinh-Hung V, Rapiti E, Hartman M. The incidence of breast cancer and changes in the use of hormone replacement therapy: a review of the evidence. Maturitas. 2009;64(2):80–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19709827/].
Больше рака молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваний
Еще в 1940-х годах высказывались опасения, что прием эстрогенов может вызвать рак молочной железы у женщин[4110 - Auchincloss H, Haagensen CD. Cancer of the breast possibly induced by estrogenic substance. JAMA. 1940;114(16):1517–23. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/1160126], но прошло почти столетие, прежде чем было решено окончательно изучить безопасность того, что назначается миллионам[4111 - Anderson G, Cummings S, Freedman LS, et al. Design of the Women’s Health Initiative clinical trial and observational study. Control Clin Trials. 1998;19(1):61–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9492970/]. Я описываю всю эту эпопею в своем видеоролике see.nf/premarin. Взрыв произошел летом 2002 года. В исследовании Women's Health Initiative было обнаружено такое огромное количество случаев инвазивного рака молочной железы у тех, кто принимал эстроген и прогестерон (PremPro), что они были вынуждены досрочно прекратить исследование. Специалисты ожидали, что снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний уравновесит этот эффект[4112 - Cummings SR. Evaluating the benefits and risks of postmenopausal hormone therapy. Am J Med. 1991;91(5B):14S-8S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1750410/], но у женщин не только чаще развивался рак молочной железы, но и чаще случались инфаркты, инсульты и тромбозы легких[4113 - Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12117397/]. В 2003 году в Европе были опубликованы результаты исследования Million Women Study, подтвердившие опасения относительно рака молочной железы[4114 - Marsden J. Hormone replacement therapy and female malignancy: what has the Million Women Study added to our knowledge? J Fam Plann Reprod Health Care. 2007;33(4):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17925102/], а в 2004 году из-за повышения частоты инсультов было досрочно остановлена часть программы Women's Health Initiative, в которой изучался эффект приема только эстрогенов[4115 - Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(14):1701–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082697/].
Новость о том, что у женщин, получающих гормональную терапию, чаще встречаются рак молочной железы, сердечно-сосудистые заболевания и общее ухудшение здоровья, «потрясла женщин и врачей по всей стране»[4116 - Fugh-Berman A, Pearson C. The overselling of hormone replacement therapy. Pharmacotherapy. 2002;22(9):1205–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12222561/]. До проведения исследования эстроген был самым назначаемым препаратом в США[4117 - Katz A. Observations and advertising: controversies in the prescribing of hormone replacement therapy. Health Care Women Int. 2003;24(10):927–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14742130/], но после публикации его результатов количество назначений сразу же сократилось[4118 - Majumdar SR, Almasi EA, Stafford RS. Promotion and prescribing of hormone therapy after report of harm by the Women’s Health Initiative. JAMA. 2004;292(16):1983–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15507584/], а через год снизилась и заболеваемость раком молочной железы[4119 - Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med. 2007;356(16):1670–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17442911/] во всем мире[4120 - Fugh-Berman A. The science of marketing: how pharmaceutical companies manipulated medical discourse on menopause. Women’s Reprod Health. 2015;2(1):18–23. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/23293691.2015.1039448]. Проведение гормональных исследований в рамках программы Women's Health Initiative обошлось примерно в четверть миллиарда долларов, но если учесть, сколько жизней впоследствии спасло сокращение использования гормонов (в том числе было выявлено более чем на 100 тысяч меньше случаев рака молочной железы только за последующее десятилетие), то чистый экономический эффект оценивается в 37 миллиардов долларов, то есть возврат инвестиций в 140 раз[4121 - Roth JA, Etzioni R, Waters TM, et al. Economic return from the Women’s Health Initiative estrogen plus progestin clinical trial: a modeling study. Ann Intern Med. 2014;160(9):594–602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24798522/].
«Большая фарма» не ушла спокойно со сцены. Даже после публикации результатов исследования миллионы рецептов продолжали выписываться[4122 - Majumdar SR, Almasi EA, Stafford RS. Promotion and prescribing of hormone therapy after report of harm by the Women’s Health Initiative. JAMA. 2004;292(16):1983–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15507584/]. Сокрушаясь о том, что его коллеги обрекают женщин на рак, один из врачей написал: «Сколько времени нам потребуется, чтобы отбросить финансовые выгоды, признать, что мы вредим многим нашим пациентам, и начать менять свои рецептурные привычки?»[4123 - Carstens AJ. HRT prescriptions linked to 25 % of breast cancers in California. S Afr Med J. 2009;99(5):280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19588781/] Многие врачи продолжают придерживаться «не основанного на доказательствах мнения»[4124 - Fugh-Berman AJ. The haunting of medical journals: how ghostwriting sold “HRT.” PLoS Med. 2010;7(9):e1000335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20838656/] о том, что гормональная терапия приносит чистую пользу здоровью, несмотря на огромное количество доказательств обратного[4125 - Fugh-Berman A, Scialli AR. Gynecologists and estrogen: an affair of the heart. Perspect Biol Med. 2006;49(1):115–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16489281/], и виноваты в этом «десятилетия тщательно организованного корпоративного влияния на медицинскую общественность»[4126 - Fugh-Berman AJ. The haunting of medical journals: how ghostwriting sold “HRT.” PLoS Med. 2010;7(9):e1000335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20838656/]. В судебных исках жертв рака молочной железы были обнаружены внутренние документы, свидетельствующие о том, что фармацевтические компании нанимали PR-фирмы для написания десятков искаженных обзоров и комментариев в медицинских журналах[4127 - Egilman AC, Kesselheim AS, Krumholz HM, Ross JS, Kim J, Kapczynski A. Confidentiality orders and public interest in drug and medical device litigation. JAMA Intern Med. 2020;180(2):292–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31657836/]. Было сказано, что «современная культура гинекологии поощряет распространение советов по здоровью, основанных скорее на рекламе, чем на науке»[4128 - Fugh-Berman A, Scialli AR. Gynecologists and estrogen: an affair of the heart. Perspect Biol Med. 2006;49(1):115–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16489281/].
После того как правда стала известна, фармацевтические гиганты продолжили попытки исказить медицинскую картину, оплачивая публикации в медицинских журналах редакционных статей, преуменьшающих риски и пропагандирующих недоказанные преимущества. Из ста десяти опубликованных полемических статей только шесть раскрыли свои финансовые отношения с производителями гормонов[4129 - Tatsioni A, Siontis GCM, Ioannidis JPA. Partisan perspectives in the medical literature: a study of high frequency editorialists favoring hormone replacement therapy. J Gen Intern Med. 2010;25(9):914–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20425148/]. По словам профессора фармакологии Адриана Фуг-Бермана, «фармацевтические компании делали из врачей ничего не подозревающих козлов отпущения, а те подвергали женщин угрозе»[4130 - Fugh-Berman A, Pearson C. The overselling of hormone replacement therapy. Pharmacotherapy. 2002;22(9):1205–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12222561/]. Если бы мы действительно хотели избавлять женщин от инфарктов, а не быть пешками в игре фармацевтической промышленности, то могли бы рекомендовать здоровый образ жизни, который может устранить более 90 % рисков сердечного приступа[4131 - Akesson A, Weismayer C, Newby PK, Wolk A. Combined effect of low-risk dietary and lifestyle behaviors in primary prevention of myocardial infarction in women. Arch Intern Med. 2007;167(19):2122–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17954808/].
Риски и преимущества менопаузальной гормональной терапии
Как обстоят дела с гормональной терапией при менопаузе? Рабочая группа по профилактике заболеваний США, вторя другим авторитетным организациям, таким как Американская академия семейных врачей[4132 - American Academy of Family Physicians. Clinical preventative service recommendation: hormone replacement therapy. https://www.aafp.org/family-physician/patient-care/clinical-recommendations/all-clinical-recommendations/hrt.html. Accessed Aug 2, 2022.; https://www.aafp.org/family-physician/patient-care/clinical-recommendations/all-clinical-recommendations/hrt.html], Американское общество гериатрии[4133 - Fick DM, Semla TP, Steinman M, et al. American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2019;67(4):674–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30693946/] и Американская кардиологическая ассоциация[4134 - Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women—2011 update. J Am Coll Cardiol. 2011;57(12):1404–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325087/], теперь не рекомендует использовать гормональную терапию для профилактики хронических заболеваний у женщин постменопаузального возраста[4135 - Grossman DC, Curry SJ, Owens DK, et al. Hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions in postmenopausal women: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2017;318(22):2224–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29677309/]. Обратите внимание, что эти рекомендации не касаются гормональной терапии для лечения тяжелых климактерических симптомов, в отношении которой Американская коллегия акушеров и гинекологов заявляет: «Гинеколог должен помочь пациентке взвесить риски и преимущества»[4136 - ACOG Committee Opinion No. 565: Hormone therapy and heart disease. Obstet Gynecol. 2013;121(6):1407–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23812486/]. Чтобы вы могли принять обоснованное решение, приведем цифры.
Эстрогены очень эффективно снижают частоту и выраженность приливов жара, примерно на 80 % по сравнению с плацебо[4137 - Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD002978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15495039/], при этом различий между таблетками и пластырями не отмечено[4138 - Santoro N, Allshouse A, Neal-Perry G, et al. Longitudinal changes in menopausal symptoms comparing women randomized to low-dose oral conjugated estrogens or transdermal estradiol plus micronized progesterone versus placebo: the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). Menopause. 2017;24(3):238–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27779568/]. Гормональная терапия также может снизить риск остеопоротических переломов. Если 200 женщин с интактной маткой будут принимать гормональные препараты в течение 10 лет, количество переломов уменьшится на девять. Это положительная сторона: облегчение симптомов и уменьшение числа переломов[4139 - Marjoribanks J, Farquhar CM, Roberts H, Lethaby A. Cochrane corner: long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Heart. 2018;104(2):93–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28739806/]. Их придется сопоставить с дополнительными: четырьмя инфарктами (со смертельным исходом или нет), двумя инсультами, четырьмя случаями слабоумия[4140 - Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:CD004143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28093732/], двумя случаями рака молочной железы, одним случаем смертельного рака легких, четырьмя случаями заболевания желчного пузыря и десятью случаями тромбообразования[4141 - Marjoribanks J, Farquhar CM, Roberts H, Lethaby A. Cochrane corner: long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Heart. 2018;104(2):93–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28739806/]. Если только симптомы менопаузы не являются непереносимыми, мне трудно представить себе женщину, которая решила бы принимать гормоны, если бы ей были предоставлены все факты.
Профиль безопасности лучше у более молодых (недавно вступивших в менопаузу) женщин, у женщин с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов и рака молочной железы, а также у тех, у кого отсутствует матка, и поэтому они могут принимать только эстрогенные препараты[4142 - Manson JE, Bassuk SS, Kaunitz AM, Pinkerton JV. The Women’s Health Initiative trials of menopausal hormone therapy: lessons learned. Menopause. 2020;27(8):918–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32345788/]. (В противном случае риск развития рака матки слишком велик[4143 - Kim JJ, Chapman-Davis E. Role of progesterone in endometrial cancer. Semin Reprod Med. 2010;28(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20104432/].) Просто эстроген дает такое же симптоматическое облегчение[4144 - Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD002978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15495039/], но одиннадцать переломов будут предотвращены у 200 женщин в течение 10 лет, не будет лишних инфарктов или слабоумия и на два случая меньше случаев рака молочной железы против шести лишних случаев заболевания желчного пузыря, только одного лишнего случая тромбоза и тех же двух лишних инсультов[4145 - Marjoribanks J, Farquhar CM, Roberts H, Lethaby A. Cochrane corner: long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Heart. 2018;104(2):93–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28739806/]. В любом случае FDA рекомендует назначать эстрогены только «в минимальных эффективных дозах и на самый короткий срок»[4146 - Pinkerton JV. Hormone therapy for postmenopausal women. N Engl J Med. 2020;382(5):446–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31995690/], хотя неясно, действительно ли более низкие дозы безопаснее[4147 - Chew F, Wu X. Sources of information influencing the state-of-the-science gap in hormone replacement therapy usage. PLoS One. 2017;12(2):e0171189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28158240/].
Что насчет «биоидентичных» гормонов?
В программе Women's Health Initiative изучался препарат Премарин, поскольку он был наиболее часто назначаемой формой эстрогена; фактически в США до сих пор ежегодно выписывается более миллиона рецептов на этот препарат[4148 - Bhavnani BR, Stanczyk FZ. Pharmacology of conjugated equine estrogens: efficacy, safety and mechanism of action. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;142:16–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24176763/], [4149 - ClinCalc DrugStats database. The top 300 of 2019. ClinCalc.com. https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx. Updated September 12, 2021. Accessed May 5, 2022.; https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx]. Это смесь более чем 50 различных эстрогенов, полученных из мочи лошадей[4150 - Kling J. The strange case of Premarin. Mod Drug Discov. 2000;3(8):46–52. https://pubsapp.acs.org/subscribe/archive/mdd/v03/i08/html/kling.html]. (Если вы не верите, попробуйте растолочь таблетку и понюхать ее). Суровая оценка препарата, данная исследователями Women's Health Initiative (и поддержанная некоторыми знаменитостями), привела к тому, что интерес к биоидентичным гормонам, произведенным из растений, а не из лошадиной мочи, стал расти. Как я рассказываю в видео see.nf/bioidentical, в настоящее время существуют биоидентичные гормоны без мочи и одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США, но есть предположение, что они имеют те же недостатки[4151 - Pinkerton JV. Hormone therapy for postmenopausal women. N Engl J Med. 2020;382(5):446–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31995690/].
Как же безопасно лечить климактерические симптомы, такие как приливы жара? Американский колледж акушеров и гинекологов предлагает паллиативные меры, например «употребление прохладительных напитков»[4152 - ACOG Practice Bulletin No. 141: management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24463691/]. Снижение температуры в доме, многослойная одежда и использование вентиляторов могут принести некоторое облегчение[4153 - Pinkerton JV. Hormone therapy for postmenopausal women. N Engl J Med. 2020;382(5):446–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31995690/], но неужели нет способа лечить приливы жара, не подвергая женщин риску развития рака, тромбов и закупорки коронарных сосудов? К счастью, есть.

Риски и преимущества маммографии
Давайте поговорим о том, как сделать осознанный выбор в отношении собственного тела в условиях неразберихи, порожденной коммерческими интересами многомиллиардных компаний. Например, как быть с маммографией? Опубликованы противоречивые рекомендации: например, делать маммографию с 40 лет, а не с пятидесяти, проводить скрининг ежегодно, а не раз в два года[4154 - Brawley OW, O’Regan RM. Breast cancer screening: time for rational discourse. Cancer. 2014;120(18):2800–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24925095/] или не делать его вообще[4155 - Biller-Andorno N, J?ni P. Abolishing mammography screening programs? A view from the Swiss Medical Board. N Engl J Med. 2014;370(21):1965–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24738641/]. Девять из десяти опрошенных женщин значительно переоценивают пользу от маммографии или не имеют представления о ее пользе. В одном из исследований было обнаружено, что «если бы женщины знали, насколько мала реальная эффективность скрининга рака молочной железы в предотвращении смертности от рака молочной железы, 70 % сказали, что не стали бы его проходить»[4156 - Nelson AL. Controversies regarding mammography, breast self-examination, and clinical breast examination. Obstet Gynecol Clin North Am. 2013;40(3):413–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24021250/]. Однако вы можете быть в числе этих 30 %, и у вас есть полное право решать за себя.
Принимать решения, когда польза или вред очевидны, легко. Например, должны ли врачи учить женщин проводить самообследование груди? Ответ – нет. Это было проверено на практике. Сотни тысяч женщин были разделены на группы: одни проводили самообследование, другие – нет. Исследователи не только не обнаружили никакой пользы от самообследования, но и увидели вред, в том числе двукратное увеличение числа женщин, которым пришлось делать биопсию. Оказалось, что самообследование не снижает риск заболеть раком молочной железы, умереть от него или выявить опухоль на ранних стадиях. Именно поэтому в 2015 году Рабочая группа по профилактике заболеваний США выступила с четкой рекомендацией не обучать женщин проводить самообследование молочных желез[4157 - Loh KP, Stefan MS, Friderici J, et al. Healthcare professionals’ perceptions and knowledge of the USPSTF guidelines on breast self-examination. South Med J. 2015;108(8):459–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26280768/].
Следует уточнить, что группа выступала не против самообследования молочных желез, а только против обучения женщин его проведению. Если вы обнаружите отклонения от нормы, то, безусловно, сообщите об этом своему врачу, но, как представляется, напоминание о том, что нужно заниматься самообследованием, приносит больше вреда, чем пользы. Тем не менее большинство врачей продолжают учить женщин проводить самообследование. Если доказано, что самообследование не помогает, а, наоборот, вредит, то почему врачи продолжают призывать к нему? Потому что именно так они всегда говорили женщинам. Медицинская инерция может взять верх над стремлением заботиться о женском здоровье, даже без учета многомиллиардной индустрии, склоняющей чашу весов в пользу продолжения этой практики, что и приводит нас к маммограммам.
За последние полвека более полумиллиона женщин приняли участие в 10 рандомизированных исследованиях маммографии, каждое из которых длилось около 10 лет[4158 - Welch HG. Screening mammography – a long run for a short slide? N Engl J Med. 2010;363(13):1276–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20860510/]. Что же говорит наука? Тысяча бессимптомных женщин со средним риском были разделены на две группы: одни пропускали маммографию, другие проходили скрининг в соответствии с рекомендациями, согласно которым маммографию следует проходить раз в два года, начиная с 50-летнего возраста. В течение последующих 20 лет мы ожидаем 200 «ложных тревог» (которые заставят сделать 30 биопсий), три рака будут пропущены, но будет выявлено 15 неоправданных случаев, а это означало бы, что у женщин без необходимости диагностировали бы рак молочной железы и лечили от него. (Третий потенциальный вред – рак молочной железы, вызванный облучением рентгеновскими лучами маммографа, – в модель не включен, поскольку существуют лишь грубые косвенные оценки, порядка от одного до пяти случаев рака на 10 тысяч женщин[4159 - Gigerenzer G. Women’s perception of the benefit of breast cancer screening. Maturitas. 2010;67(1):5–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20609537/].) С другой стороны, благодаря маммограммам будут предотвращены две смерти от рака молочной железы, хотя в целом, очевидно, не будет спасено ни одной жизни.
При опросах женщины отвечают, что маммограммы вдвое снижают риск смерти от рака молочной железы и спасают жизнь примерно одной из двенадцати женщин. На самом же деле в течение 10 лет от рака молочной железы без регулярного маммографического обследования умирают примерно пять женщин из тысячи, а при обследовании – четыре из тысячи. Разве спасение жизни хотя бы одной женщины из тысячи не оправдывает себя? Но даже это может оказаться неправдой. Ни одно из десяти рандомизированных исследований не показало снижения смертности, то есть, по всей видимости, ни одна жизнь не была спасена[4160 - Atkins CD. Potential hazards of mammography. J Clin Oncol. 2007;25(5):604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17290073/]. Как так? Если десятилетие маммографий предотвращает смерть от рака молочной железы одной из тысячи женщин, то единственный способ объяснить отсутствие в статистике спасения хотя бы одной жизни – это если маммограммы каким-то образом привели к смерти одной из тысячи здоровых женщин. Именно здесь может проявиться риск гипердиагностики.
Дело в том, что некоторые из крошечных опухолей, обнаруженных на маммограммах, никогда бы не прогрессировали[4161 - Barratt A. Overdiagnosis in mammography screening: a 45 year journey from shadowy idea to acknowledged reality. BMJ. 2015;350:h867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25736426/], а некоторые даже могли исчезнуть сами по себе[4162 - G?tzsche PC, J?rgensen KJ, Zahl PH, M?hlen J. Why mammography screening has not lived up to expectations from the randomised trials. Cancer Causes Control. 2012;23(1):15–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072221/]. Исследования вскрытий жертв несчастных случаев показывают, что от 7 до 39 % женщин в возрасте от 40 до 70 лет ходят с крошечными раковыми опухолями молочной железы, 96 % из которых никогда не распространятся и не убьют их. Таким образом, если бы эти опухоли не были обнаружены в ходе скрининга, женщины могли бы ни о чем не догадываться, никогда не пострадать от них и даже не знать, что они у них есть. Но если рак обнаружен на маммограмме, его нужно лечить, потому что неизвестно, чем он закончится[4163 - Pace LE, Keating NL. A systematic assessment of benefits and risks to guide breast cancer screening decisions. JAMA. 2014;311(13):1327–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24691608/]. И это лечение сопровождается всеми сопутствующими вредными последствиями в виде ненужных операций, химиотерапии и облучения[4164 - G?tzsche PC, J?rgensen KJ, Zahl PH, M?hlen J. Why mammography screening has not lived up to expectations from the randomised trials. Cancer Causes Control. 2012;23(1):15–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072221/].
Излишнее облучение грудной клетки повышает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и рака легких[4165 - Sohn E. Screening: don’t look now. Nature. 2015;527(7578):S118–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26580162/], что может объяснить, почему маммографы убивают столько же людей, сколько и спасают[4166 - Gotzsche P. Commentary: screening: a seductive paradigm that has generally failed us. Int J Epidemiol. 2015;44(1):278–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25596213/]. Те, кто выживает, становятся самыми большими приверженцами маммографии, считая, что маммограмма спасла им жизнь[4167 - Derbyshire SWG. Second opinion: doctors, diseases and decisions in modern medicine. BMJ. 2003;327(7411):399. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1126826/]. На самом деле более вероятный сценарий – в 2–10 раз более вероятный – заключается в том, что лечение ничего не дало, потому что рак все равно не причинил бы вам вреда[4168 - J?rgensen KJ, G?tzsche PC. The background review for the USPSTF recommendation on screening for breast cancer. Ann Intern Med. 2010;152(8):538; author reply 538–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20157097/]. Таким образом, вы напрасно пережили всю эту боль и страдания. В этом и заключается ирония маммографии: люди, которым наносится наибольший вред, заявляют о наибольшей пользе.
Я не против маммографии. Я против покровительственного отношения к женщинам, которых заставляют делать маммографию, не давая полной информации о ее пользе и рисках. Одни женщины все равно решат ее сделать, а другие – нет. Решать только вам.

Избавление от избытка эстрогенов
Широкая общественность настолько запуталась в маммограммах, что большинство людей считает, что они предотвращают или снижают риск развития рака[4169 - Domenighetti G, D’Avanzo B, Egger M, et al. Women’s perception of the benefits of mammography screening: population-based survey in four countries. Int J Epidemiol. 2003;32(5):816–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14559757/]. Увы, прохождение скрининга на рак не снижает риск его возникновения. Хорошей новостью является то, что изменения в питании и образе жизни, которые защищают от рака молочной железы, могут защитить и от основной причины смерти – сердечно-сосудистых заболеваний, от которых в США умирает в 10 раз больше женщин – около 400 тысяч женщин ежегодно[4170 - Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, et al. Heart disease and stroke statistics—2021 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(8):e254–743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33501848/] против 40 тысяч от рака молочной железы[4171 - National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer stat facts: female breast cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Accessed May 5, 2022.; https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html].
В ходе Гарвардского исследования «Здоровье медсестер», в котором на протяжении десятилетий отслеживались более 150 тысяч женщин и их рацион питания, ученые обнаружили, что те, кто употреблял больше растительной пищи и меньше животной, значительно реже заболевали раком молочной железы – и это даже после учета таких факторов, как масса тела, семейный анамнез, употребление алкоголя и привычка к физическим нагрузкам. Более того, оказалось, что растительная пища лучше защищает от самых смертоносных[4172 - Parise CA, Caggiano V. Breast cancer survival defined by the ER/PR/HER2 subtypes and a surrogate classification according to tumor grade and immunohistochemical biomarkers. J Cancer Epidemiol. 2014;2014:469251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24955090/] видов опухолей[4173 - Romanos-Nanclares A, Willett WC, Rosner BA, et al. Healthful and unhealthful plant-based diets and risk of breast cancer in U.S. women: results from the Nurses’ Health Studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021;30(10):1921–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34289970/]. Исследование калифорнийских учителей, в котором приняли участие более 90 тысяч женщин, показало аналогичные результаты, включающие значительное снижение риска развития рака молочной железы благодаря растительному питанию, а также наиболее трудноизлечимых опухолей[4174 - Link LB, Canchola AJ, Bernstein L, et al. Dietary patterns and breast cancer risk in the California Teachers Study cohort. Am J Clin Nutr. 2013;98(6):1524–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108781/].
Уровень циркулирующих эстрогенов у женщин в пре-[4175 - Hankinson SE. Circulating levels of sex steroids and prolactin in premenopausal women and risk of breast cancer. In: Li JJ, Li SA, Mohla S, Rochefort H, Maudelonde T, eds. Hormonal Carcinogenesis V. Springer; 2008:161–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18497040/] и постменопаузе[4176 - Key T, Appleby P, Barnes I, et al. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst. 2002;94(8):606–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11959894/] тесно связан с риском развития рака молочной железы, что потенциально объясняет взаимосвязь между избытком жира в организме и раком молочной железы[4177 - Hankinson SE. Circulating levels of sex steroids and prolactin in premenopausal women and risk of breast cancer. In: Li JJ, Li SA, Mohla S, Rochefort H, Maudelonde T, eds. Hormonal Carcinogenesis V. Springer; 2008:161–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18497040/]. (Эстроген, вырабатываемый жировой тканью, попадает в кровь[4178 - Cleary MP, Grossmann ME. Minireview: obesity and breast cancer: the estrogen connection. Endocrinology. 2009;150(6):2537–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19372199/].) Объясняет ли это, почему у тех, кто придерживается растительного питания и в среднем более стройный, риск развития рака молочной железы ниже? Есть исследования, обнаружившие более низкий средний уровень эстрогена у вегетарианок в пре-[4179 - Shultz TD, Leklem JE. Nutrient intake and hormonal status of premenopausal vegetarian Seventh-day Adventists and premenopausal nonvegetarians. Nutr Cancer. 1983;4(4):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6224137/] и постменопаузе, что, по-видимому, не объясняется только их более стройной фигурой. Это может быть связано с большим потреблением клетчатки[4180 - Barbosa JC, Shultz TD, Filley SJ, Nieman DC. The relationship among adiposity, diet, and hormone concentrations in vegetarian and nonvegetarian postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 1990;51(5):798–803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2159209/].
Наш организм избавляется от избытка эстрогена так же, как мы избавлялись от избытка холестерина, – выбрасывая его в пищеварительный тракт. Он ожидает, что там будет много клетчатки, которая захватит его, удержит и выведет из организма[4181 - Shultz TD, Howie BJ. In vitro binding of steroid hormones by natural and purified fibers. Nutr Cancer. 1986;8(2):141–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3010251/]. Без клетчатки избыток гормонов (и холестерина) может просто реабсорбироваться в кровь[4182 - Goldin BR, Woods MN, Spiegelman DL, et al. The effect of dietary fat and fiber on serum estrogen concentrations in premenopausal women under controlled dietary conditions. Cancer. 1994;74(3 Suppl):1125–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8039147/]. Наш организм предполагает, что кишечник будет наполнен клетчаткой в течение всего дня, потому что таков контекст эволюции. Мы начали есть мясо, когда у нас появились орудия труда, но растения не так быстро бегают, поэтому основная часть нашего рациона состояла из растений. По оценкам, наши древние предки получали в 7 раз больше клетчатки, чем мы получаем сейчас[4183 - Jew S, AbuMweis SS, Jones PJH. Evolution of the human diet: linking our ancestral diet to modern functional foods as a means of chronic disease prevention. J Med Food. 2009;12(5):925–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19857053/].
Ученые из моей медицинской альма-матер опубликовали в журнале The New England Journal of Medicine исследование, в котором вегетарианкам и невегетарианкам «выдавались пластиковые пакеты и изолированные коробки, наполненные сухим льдом, для трех 24-часовых сборов кала». Оказалось, что вегетарианки выделяют в 2–3 раза больше эстрогенов каждый день, потому что они производят в 2–3[4184 - Goldin BR, Adlercreutz H, Dwyer JT, Swenson L, Warram JH, Gorbach SL. Effect of diet on excretion of estrogens in pre- and postmenopausal women. Cancer Res. 1981;41(9 Pt 2):3771–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7260944/], [4185 - Goldin BR, Adlercreutz H, Gorbach SL, et al. Estrogen excretion patterns and plasma levels in vegetarian and omnivorous women. N Engl J Med. 1982;307(25):1542–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7144835/] раза больше фекалий. Таким образом, отказ от гормональных таблеток – это лишь один из способов снижения риска развития рака молочной железы. Другой – избавиться от избытка эстрогенов так, как это задумано природой.
Лучшие и худшие продукты питания при симптомах менопаузы
Более низкий уровень эстрогенов у женщин, употребляющих растительную пищу, может защитить их от рака молочной железы, но при этом будут ли они страдать от более тяжелых климактерических симптомов? Оказывается, все обстоит с точностью до наоборот. Те, кто придерживается строго растительной диеты, отмечают значительно меньшее количество беспокоящих симптомов в период менопаузы. К ним относятся вазомоторные симптомы, такие как приливы жара и ночная потливость, а также другие физические симптомы менопаузы: боли в мышцах и суставах, усталость, нарушения сна, снижение силы и выносливости, вялость, изменения кожи, увеличение веса, появление волос на лице, вздутие живота, учащение позывов к мочеиспусканию или недержание мочи. Исследователи заключили: «Растительная диета может быть полезна тем женщинам в климактерическом периоде, которые предпочитают естественные способы борьбы с симптомами»[4186 - Beezhold B, Radnitz C, McGrath RE, Feldman A. Vegans report less bothersome vasomotor and physical menopausal symptoms than omnivores. Maturitas. 2018;112:12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29704911/].
Какие продукты питания могут улучшить их состояние? Фрукты, овощи, соя и растительные продукты, богатые омега-3, такие как льняное семя, снижали выраженность симптомов, в то время как «вся плотская пища»: мясо, молочные продукты и омега-3 на основе рыбы – коррелировала с более тяжелыми климактерическими симптомами. Однако решающими факторами оказались ягоды, листовая зелень и потребление овощей в целом[4187 - Beezhold B, Radnitz C, McGrath RE, Feldman A. Vegans report less bothersome vasomotor and physical menopausal symptoms than omnivores. Maturitas. 2018;112:12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29704911/]. Согласно обзору диетического питания и симптомов менопаузы, проведенному в 2020 году, те, кто питается более качественно, включая больше фруктов, овощей и цельных зерен, как правило, страдают меньше – не только от вазомоторных и физических симптомов, но и от психологических симптомов, нарушений сна, проблем с мочевым пузырем и половыми органами. С другой стороны, рациону с высоким содержанием обработанных продуктов, сластей, мяса и насыщенных жиров сопутствовали более тяжелые симптомы[4188 - Noll PRES, Campos CAS, Leone C, et al. Dietary intake and menopausal symptoms in postmenopausal women: a systematic review. Climacteric. 2021;24(2):128–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33112163/].
Как я отмечаю в ролике see.nf/menopausal, и окислительный стресс[4189 - Cagnacci A, Cannoletta M, Palma F, Bellafronte M, Romani C, Palmieri B. Relation between oxidative stress and climacteric symptoms in early postmenopausal women. Climacteric. 2015;18(4):631–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25536006/], и воспаление[4190 - Aslani Z, Abshirini M, Heidari-Beni M, et al. Dietary inflammatory index and dietary energy density are associated with menopausal symptoms in postmenopausal women: a cross-sectional study. Menopause. 2020;27(5):568–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32068687/] связаны с климактерическими симптомами, но корреляция не обязательно означает причинно-следственную связь. Необходимы интервенционные исследования с контрольными группами, тем более что исследования приливов жара показывают такой большой эффект плацебо (по крайней мере, 35 % облегчения)[4191 - Minkin MJ. Menopause: hormones, lifestyle, and optimizing aging. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019;46(3):501–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378291/], что некоторые предлагают давать женщинам сахарные таблетки в качестве лечения[4192 - Woyka J. Consensus statement for non-hormonal-based treatments for menopausal symptoms. Post Reprod Health. 2017;23(2):71–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28643614/].
В рамках программы Women's Health Initiative проводилось крупнейшее интервенционное исследование влияния диеты на климактерические симптомы. Исследователи предложили женщинам соблюдать низкокалорийную диету. Те, кто составлял группу с низким содержанием жиров, не смогли перейти на низкокалорийную диету[4193 - Prentice RL, Howard BV, Van Horn L, et al. Nutritional epidemiology and the Women’s Health Initiative: a review. Am J Clin Nutr. 2021;113(5):1083–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33876183/], но они немного сократили количество мяса[4194 - Patterson RE, Kristal A, Rodabough R, et al. Changes in food sources of dietary fat in response to an intensive low-fat dietary intervention: early results from the Women’s Health Initiative. J Am Diet Assoc. 2003;103(4):454–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12669007/] и ели по крайней мере на одну порцию больше в день фруктов и овощей[4195 - Patterson RE, Prentice RL, Beresford S, et al. Dietary adherence in the Women’s Health Initiative dietary modification trial. J Am Diet Assoc. 2004;104(4):654–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15054353/]. Результат? У них значительно сократились случаи приливов жара и ночной потливости. Кроме того, они похудели, но эффект от вазомоторных симптомов менопаузы, по-видимому, не ограничивался только потерей веса[4196 - Kroenke CH, Caan BJ, Stefanick ML, et al. Effects of a dietary intervention and weight change on vasomotor symptoms in the Women’s Health Initiative. Menopause. 2012;19(9):980–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22781782/].
В рамках растительного рациона вегетарианская диета с ежедневным употреблением грецких орехов, миндаля и льняного масла оказалась более эффективной, чем та же диета, но с добавлением оливкового масла. Через шестнадцать недель диета без мяса, богатая растительными омега-3, значительно лучше снижала частоту приливов, чем группа с оливковым маслом[4197 - Rotolo O, Zinzi I, Veronese N, et al. Women in LOVe: lacto-ovo-vegetarian diet rich in omega-3 improves vasomotor symptoms in postmenopausal women. An exploratory randomized controlled trial. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2019;19(8):1232–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31132980/]. Более того, даже ежедневное употребление всего двух чайных ложек молотых семян льна способно значительно уменьшить проявления климактерических симптомов. В сравнительном исследовании льняных семян и гормональной терапии (обычно биоидентичный эстроген плюс прогестерон) льняные семена уменьшили симптомы менопаузы примерно в той же степени, что и гормональные таблетки[4198 - Cetisli NE, Saruhan A, Kivcak B. The effects of flaxseed on menopausal symptoms and quality of life. Holist Nurs Pract. 2015;29(3):151–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25882265/]. Однако это может быть связано не с омега-3, а с фитоэстрогенами, содержащимися в семенах льна.
Почему в японском языке нет термина «приливы»
Приливы жара являются наиболее распространенным климактерическим симптомом, по поводу которого женщины обращаются за медицинской помощью[4199 - Messina M. Soy and health update: evaluation of the clinical and epidemiologic literature. Nutrients. 2016;8(12):E754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27886135/]. От них страдают до 80–85 % американских и европейских женщин в период климакса[4200 - Thomas AJ, Ismail R, Taylor-Swanson L, et al. Effects of isoflavones and amino acid therapies for hot flashes and co-occurring symptoms during the menopausal transition and early postmenopause: a systematic review. Maturitas. 2014;78(4):263–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24951101/]. Приливы и ночная потливость продолжаются в среднем более 7 лет[4201 - Avis NE, Crawford SL, Greendale G, et al. Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med. 2015;175(4):531–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686030/]. Но как я рассказываю в ролике see.nf/hotflash, эти симптомы не являются ни универсальными, ни неизбежными[4202 - Avis NE, Kaufert PA, Lock M, McKinlay SM, Vass K. The evolution of menopausal symptoms. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1993;7(1):17–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8435051/]. В Японии, например, только 15 % женщин подвержены этим симптомам[4203 - Thomas AJ, Ismail R, Taylor-Swanson L, et al. Effects of isoflavones and amino acid therapies for hot flashes and co-occurring symptoms during the menopausal transition and early postmenopause: a systematic review. Maturitas. 2014;78(4):263–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24951101/]. Более того, в японском языке даже нет термина «приливы»[4204 - Lock M. Contested meanings of the menopause. Lancet. 1991;337(8752):1270–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1674073/].
Отсутствие в японском этого термина тем более примечательно, что этот язык, как утверждается, «бесконечно более чувствителен» к описанию состояний тела, чем английский[4205 - Avis NE, Kaufert PA, Lock M, McKinlay SM, Vass K. The evolution of menopausal symptoms. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1993;7(1):17–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8435051/], со всевозможными чрезвычайно тонкими различиями в характеристике соматических ощущений[4206 - Lock M. Contested meanings of the menopause. Lancet. 1991;337(8752):1270–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1674073/]. В японском языке существует двадцать или более слов для описания состояния желудка и кишечника, но приливы жара, по-видимому, настолько необычны, что исследователям пришлось придумывать способы их описания для японских опросов[4207 - Lock M. Ambiguities of aging: Japanese experience and perceptions of menopause. Cult Med Psychiatry. 1986;10(1):23–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3486095/]. Они предположили, что причиной может быть соя[4208 - Avis NE, Stellato R, Crawford S, et al. Is there a menopausal syndrome? Menopausal status and symptoms across racial/ethnic groups. Soc Sci Med. 2001;52(3):345–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11330770/].
В ролике see.nf/isoflavones я рассматриваю интервенционные исследования соевых продуктов и добавок с изофлавонами. Были проведены десятки подобных клинических исследований, и действительно, оказалось, что эквивалент примерно двух порций соевых продуктов в день снижает частоту приливов жара примерно на 20 % по сравнению с плацебо, а их выраженность – примерно на 25 % по сравнению с плацебо, в то время как при гормональной терапии эстрогенами этот показатель снижается примерно на 30–40 %[4209 - Taku K, Melby MK, Kronenberg F, Kurzer MS, Messina M. Extracted or synthesized soybean isoflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause. 2012;19(7):776–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22433977/]. Изофлавоны сои также справляются с другими проблемами, связанными с менопаузой, включая сухость влагалища, уменьшение плотности костей[4210 - Ghazanfarpour M, Sadeghi R, Roudsari RL. The application of soy isoflavones for subjective symptoms and objective signs of vaginal atrophy in menopause: a systematic review of randomised controlled trials. J Obstet Gynaecol. 2016;36(2):160–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26440219/], депрессию[4211 - Lambert MNT, Hu LM, Jeppesen PB. A systematic review and meta-analysis of the effects of isoflavone formulations against estrogen-deficient bone resorption in peri- and postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 2017;106(3):801–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28768649/], ухудшение памяти[4212 - Su BYW, Tung TH, Chien WH. Effects of phytoestrogens on depressive symptoms in climacteric women: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Altern Complement Med. 2018;24(8):850–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29717895/] и когнитивных функций в целом[4213 - Cheng PF, Chen JJ, Zhou XY, et al. Do soy isoflavones improve cognitive function in postmenopausal women? A meta-analysis. Menopause. 2015;22(2):198–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25003621/].
По мнению одной из экспертных групп, соя может рассматриваться как средство номер один для лечения симптомов климактерических приливов и ночной потливости[4214 - Schmidt M, Arjomand-W?lkart K, Birkh?user MH, et al. Consensus: soy isoflavones as a first-line approach to the treatment of menopausal vasomotor complaints. Gynecol Endocrinol. 2016;32(6):427–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26943176/]. Хорошим источником сои являются «соевые орехи» (сухие обжаренные соевые бобы). Центр передового опыта в области женского здоровья Гарвардской медицинской школы профинансировал рандомизированное перекрестное исследование, в ходе которого в течение 2 недель было достигнуто 50 %-ное снижение частоты приступов приливов жара благодаря употреблению полчашки несоленых «соевых орехов» в день (разделенных на три-четыре порции в течение дня)[4215 - Welty FK, Lee KS, Lew NS, Nasca M, Zhou JR. The association between soy nut consumption and decreased menopausal symptoms. J Womens Health (Larchmt). 2007;16(3):361–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17439381/]. Однако неудобство «соевых орехов» заключается в образовании AGEs (см. главу «Гликирование») в процессе обжаривания, поэтому лучше добавлять в пищу консервированные соевые бобы.
Что, если совместить растительную диету и соевые бобы? Два рандомизированных контролируемых исследования показали, что растительная диета с пониженным содержанием жиров и ежедневным употреблением половины чашки вареных цельных соевых бобов позволяет снизить количество серьезных приливов жара на 84–88 % в течение 12 недель. Большинство пациентов, вошедших в группу с растительной диетой, избавились от приливов средней и тяжелой степени, в то время как в контрольной группе от этого страдали 95 %[4216 - Barnard ND, Kahleova H, Holtz DN, et al. A dietary intervention for vasomotor symptoms of menopause: a randomized, controlled trial. Menopause. 2023;30(1):80–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36253903/], [4217 - Barnard ND, Kahleova H, Holtz DN, et al. The Women’s Study for the Alleviation of Vasomotor Symptoms (WAVS): a randomized, controlled trial of a plant-based diet and whole soybeans for postmenopausal women. Menopause. 2021;28(10):1150–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34260478/].

Соя и рак молочной железы
Вопреки распространенной в интернете дезинформации, наиболее достоверные данные свидетельствуют о защитном эффекте потребления сои в профилактике рака молочной железы[4218 - Buja A, Pierbon M, Lago L, Grotto G, Baldo V. Breast cancer primary prevention and diet: an umbrella review. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(13):E4731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32630215/], [4219 - Messina M, Messina VL. Exploring the soyfood controversy. Nutr Today. 2013;48(2):68. https://www.researchgate.net/publication/271683198_Exploring_the_Soyfood_Controversy]. Ежедневное увеличение потребления соевого белка на 5 г – менее чем на чашку соевого молока – на 12 % снижает риск смерти от рака молочной железы[4220 - Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/]. Это, вероятно, объясняет, почему женщины, живущие, например, в штате Коннектикут, могут заболеть раком молочной железы в 10 раз чаще, чем женщины, живущие в Японии[4221 - Kelsey JL. A review of the epidemiology of human breast cancer. Epidemiol Rev. 1979;1:74–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/398270/]. О механизме этого смотрите ролик see.nf/soybreast.
По оценкам, каждая восьмая американская женщина в течение жизни заболевает инвазивным раком молочной железы[4222 - Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33433946/]. Ожидается, что переход с коровьего молока на соевое снизит риск развития рака молочной железы примерно на треть, хотя это может говорить скорее о стимулирующем рак молочной железы действии коровьего молока, чем о предотвращающем рак молочной железы действии сои. Оказалось, что у женщин в постменопаузе или пременопаузе, выпивающих чашку коровьего молока в день, риск развития рака молочной железы примерно на 50 % выше, чем у тех, кто в среднем выпивает менее чашки молока раз в два месяца. Исследователи предполагают, что это может быть связано с уровнем эстрогенов в молоке (особенно с учетом того, что около 75 % коров, которых используют в молочном производстве, беременны) или с содержанием в молоке ИФР-1, а также с провоцируемым потреблением молочного белка[4223 - Fraser GE, Jaceldo-Siegl K, Orlich M, Mashchak A, Sirirat R, Knutsen S. Dairy, soy, and risk of breast cancer: those confounded milks. Int J Epidemiol. 2020;49(5):1526–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32095830/].
Достаточно ли антиэстрогенного действия соевых продуктов на молочную железу, чтобы реально изменить течение заболевания? Первое исследование, посвященное изучению потребления соевых продуктов и выживаемости при раке молочной железы, было опубликовано в 2009 году в Journal of the American Medical Association. Оно показало, что «среди женщин с раком молочной железы потребление соевых продуктов достоверно ассоциируется со снижением риска смерти и рецидива [рака молочной железы]»[4224 - Shu XO, Zheng Y, Cai H, et al. Soy food intake and breast cancer survival. JAMA. 2009;302(22):2437–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19996398/]. За этим исследованием последовало еще одно[4225 - Guha N, Kwan ML, Quesenberry CP, Weltzien EK, Castillo AL, Caan BJ. Soy isoflavones and risk of cancer recurrence in a cohort of breast cancer survivors: the Life After Cancer Epidemiology study. Breast Cancer Res Treat. 2009;118(2):395–405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19221874/], затем еще одно[4226 - Kang X, Zhang Q, Wang S, Huang X, Jin S. Effect of soy isoflavones on breast cancer recurrence and death for patients receiving adjuvant endocrine therapy. CMAJ. 2010;182(17):1857–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20956506/], в каждом из них были получены аналогичные результаты. Этого оказалось достаточно, чтобы целый ряд экспертов в области онкологии, предлагающих рекомендации по питанию для людей, переживших рак, пришли к выводу, что соевые продукты должны быть полезны[4227 - Rock CL, Doyle C, Demark-Wahnefried W, et al. Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors. CA Cancer J Clin. 2012;62(4):243–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22539238/]. С тех пор было опубликовано еще два исследования[4228 - Caan BJ, Natarajan L, Parker B, et al. Soy food consumption and breast cancer prognosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(5):854–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357380/], [4229 - Zhang YF, Kang HB, Li BL, Zhang RM. Positive effects of soy isoflavone food on survival of breast cancer patients in China. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(2):479–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524810/], в которых наблюдалось более 10 000 больных раком молочной железы, и все они указывают на одно и то же[4230 - Chi F, Wu R, Zeng YC, Xing R, Liu Y, Xu ZG. Post-diagnosis soy food intake and breast cancer survival: a meta-analysis of cohort studies. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(4):2407–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23725149/].
Объединим все результаты: оказалось, что употребление соевых продуктов после постановки диагноза рака молочной железы ассоциируется как со снижением смертности, так и с уменьшением числа рецидивов, то есть с увеличением продолжительности жизни и снижением вероятности возвращения рака. Улучшение выживаемости наблюдалось как у женщин с эстроген-рецептор-отрицательными, так и с эстроген-рецептор-положительными опухолями, причем как у молодых, так и у пожилых женщин[4231 - Chi F, Wu R, Zeng YC, Xing R, Liu Y, Xu ZG. Post-diagnosis soy food intake and breast cancer survival: a meta-analysis of cohort studies. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(4):2407–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23725149/]. Например, в одном из исследований 90 % больных раком молочной железы, употреблявших наибольшее количество фитоэстрогенов сои после постановки диагноза, были живы и через 5 лет, в то время как половина тех, кто употреблял мало сои или не употреблял ее вовсе, умерли[4232 - Kang HB, Zhang YF, Yang JD, Lu KL. Study on soy isoflavone consumption and risk of breast cancer and survival. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(3):995–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22631686/]. Передайте эдамаме.

Есть ли надежда на хмель?
В семенах льна содержатся фитоэстрогены (так называемые лигнаны), которые способствуют профилактике рака молочной железы[4233 - Buck K, Zaineddin AK, Vrieling A, Linseisen J, Chang-Claude J. Meta-analyses of lignans and enterolignans in relation to breast cancer risk. Am J Clin Nutr. 2010;92(1):141–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20463043/] и выживаемости[4234 - McCann SE, Thompson LU, Nie J, et al. Dietary lignan intakes in relation to survival among women with breast cancer: the Western New York Exposures and Breast Cancer (WEB) Study. Breast Cancer Res Treat. 2010;122(1):229–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20033482/]. Интервенционные исследования, проводившиеся до и после биопсии, показали положительный эффект у тех больных раком молочной железы, кому давали печенье, содержащее семена льна, в сравнении с плацебо без льна[4235 - Thompson LU, Chen JM, Li T, Strasser-Weippl K, Goss PE. Dietary flaxseed alters tumor biological markers in postmenopausal breast cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(10):3828–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897583/]. Более высокое содержание лигнанов может снизить смертность от рака молочной железы на 33–70 %[4236 - Calado A, Neves PM, Santos T, Ravasco P. The effect of flaxseed in breast cancer: a literature review. Front Nutr. 2018;5:4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468163/].
Кроме того, как и соя, льняное семя снижает уровень холестерина ЛПНП[4237 - Hadi A, Askarpour M, Salamat S, Ghaedi E, Symonds ME, Miraghajani M. Effect of flaxseed supplementation on lipid profile: an updated systematic review and dose-response meta-analysis of sixty-two randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2020;152:104622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31899314/], улучшает функцию артерий[4238 - Khandouzi N, Zahedmehr A, Mohammadzadeh A, Sanati HR, Nasrollahzadeh J. Effect of flaxseed consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with coronary artery disease: a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2019;73(2):258–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30127374/], нормализует артериальное давление[4239 - Ursoniu S, Sahebkar A, Andrica F, et al. Effects of flaxseed supplements on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trial. Clin Nutr. 2016;35(3):615–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26071633/]. Льняные семена также корректируют другие факторы сердечно-сосудистого риска, включая С-реактивный белок[4240 - Khandouzi N, Zahedmehr A, Mohammadzadeh A, Sanati HR, Nasrollahzadeh J. Effect of flaxseed consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with coronary artery disease: a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2019;73(2):258–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30127374/] и Лп(а)[4241 - Hadi A, Askarpour M, Ziaei R, Venkatakrishnan K, Ghaedi E, Ghavami A. Impact of flaxseed supplementation on plasma lipoprotein(A) concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2020;34(7):1599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073724/], уровень сахара в крови и вес[4242 - Almehmadi A, Lightowler H, Chohan M, Clegg ME. The effect of a split portion of flaxseed on 24-h blood glucose response. Eur J Nutr. 2021;60(3):1363–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32699911/]. К сожалению, они не столь эффективны, как соя, для улучшения симптомов менопаузы[4243 - Ghazanfarpour M, Sadeghi R, Latifnejad Roudsari R, et al. Effects of flaxseed and Hypericum perforatum on hot flash, vaginal atrophy and estrogen-dependent cancers in menopausal women: a systematic review and meta-analysis. Avicenna J Phytomed. 2016;6(3):273–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27462550/]. Метаанализы других источников фитоэстрогенов, например красного клевера и черного кохоша, оказались неутешительными[4244 - Franco OH, Chowdhury R, Troup J, et al. Use of plant-based therapies and menopausal symptoms: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016;315(23):2554–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27327802/].
Самый мощный фитоэстроген содержится в пиве[4245 - Milligan SR, Kalita JC, Heyerick A, Rong H, De Cooman L, De Keukeleire D. Identification of a potent phytoestrogen in hops (Humulus lupulus L.) and beer. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6):2249–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10372741/]. Хопеин, известный также как 8-пренилнарингенин, или 8-PN[4246 - Milligan S, Kalita J, Pocock V, et al. Oestrogenic activity of the hop phyto-oestrogen, 8-prenylnaringenin. Reproduction. 2002;123(2):235–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11866690/], является причиной того, что из-за употребления хмеля у женщин начинается менструация[4247 - Bradbury RB, White DE. 761. The chemistry of subterranean clover. Part I. Isolation of formononetin and genistein. J Chem Soc. 1951;(0):3447–9. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1951/jr/jr9510003447]. Он также может способствовать феминизации мужчин-алкоголиков, развитию гинекомастии (мужская грудь) и лобковому оволосенению по женскому типу (в форме треугольника)[4248 - Gavaler JS, Rosenblum ER, Deal SR, Bowie BT. The phytoestrogen congeners of alcoholic beverages: current status. Proc Soc Exp Biol Med. 1995;208(1):98–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7892304/]. Проэстрогенный эффект может также объяснить, почему у любителей пива лучше плотность костей[4249 - Pedrera-Zamorano JD, Lavado-Garcia JM, Roncero-Martin R, Calderon-Garcia JF, Rodriguez-Dominguez T, Canal-Macias ML. Effect of beer drinking on ultrasound bone mass in women. Nutrition. 2009;25(10):1057–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19527924/].
А как насчет хмеля для лечения приливов жара? Как я рассказываю в видео see.nf/hops, ежедневная чайная ложка сушеных цветков хмеля может значительно уменьшить симптомы приливов жара[4250 - Aghamiri V, Mirghafourvand M, Mohammad-Alizadeh-Charandabi S, Nazemiyeh H. The effect of Hop (Humulus lupulus L.) on early menopausal symptoms and hot flashes: a randomized placebo-controlled trial. Complement Ther Clin Pract. 2016;23:130–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25982391/]. Но, к сожалению, эстрогенные соединения в хмеле действуют скорее как соединения, способствующие развитию рака молочной железы, чем как соединения, предотвращающие его[4251 - Schaefer O, H?mpel M, Fritzemeier KH, Bohlmann R, Schleuning WD. 8-Prenyl naringenin is a potent ERa selective phytoestrogen present in hops and beer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003;84(2–3):359–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12711023/]. Хмель часто входит в состав так называемых добавок для увеличения груди – потому что он действует подобно животному эстрогену[4252 - Fugh-Berman A. “Bust enhancing” herbal products. Obstet Gynecol. 2003;101(6):1345–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12798545/]. Это также помогает объяснить, почему пиво может быть более канцерогенным для груди, чем некоторые другие виды алкоголя[4253 - L? MG, Hill C, Kramar A, Flamanti R. Alcoholic beverage consumption and breast cancer in a French case-control study. Am J Epidemiol. 1984;120(3):350–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6475912/].
Цветы лаванды
Лаванда широко используется для облегчения климактерических симптомов. К моему удивлению, было проведено 16 интервенционных исследований с участием более 1000 женщин[4254 - Salehi-Pourmehr H, Ostadrahimi A, Ebrahimpour-Mirzarezaei M, Farshbaf-Khalili A. Does aromatherapy with lavender affect physical and psychological symptoms of menopausal women? A systematic review and meta-analysis. Complement Ther Clin Pract. 2020;39:101150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32379682/]. Например, в одном якобы двойном слепом перекрестном клиническом исследовании 100 женщин в менопаузе проходили лавандовую ароматерапию: они нюхали лаванду по двадцать минут два раза в день в течение нескольких недель, а затем перешли на нюхание «плацебо» – разбавленного молока. Я не знаю, как женщины могли путать аромат лаванды или молока, поэтому эффект плацебо нельзя сбрасывать со счетов, но частота приступов жара в течение недель, когда они нюхали лаванду, сократилась вдвое[4255 - Kazemzadeh R, Nikjou R, Rostamnegad M, Norouzi H. Effect of lavender aromatherapy on menopause hot flushing: a crossover randomized clinical trial. J Chin Med Assoc. 2016;79(9):489–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27388435/]. Другие физические симптомы менопаузы: снижение сексуального желания, чувство тревоги и депрессия – также во время ароматерапии лавандой стали слабее[4256 - Nikjou R, Kazemzadeh R, Asadzadeh F, Fathi R, Mostafazadeh F. The effect of lavender aromatherapy on the symptoms of menopause. J Natl Med Assoc. 2018;110(3):265–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778129/].
Аромат эфирного масла лаванды, к сожалению, не помогает женщинам в постменопаузе при бессоннице – распространенной жалобе[4257 - Dos Reis Lucena L, Dos Santos-Junior JG, Tufik S, Hachul H. Lavender essential oil on postmenopausal women with insomnia: double-blind randomized trial. Complement Ther Med. 2021;59:102726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33905827/]. А как насчет простого употребления цветков лаванды? Более десятка рандомизированных контролируемых исследований показали, что запах лаванды снижает тревожность, и, по-видимому, это относится и к употреблению лаванды в пищу[4258 - Donelli D, Antonelli M, Bellinazzi C, Gensini GF, Firenzuoli F. Effects of lavender on anxiety: a systematic review and meta-analysis. Phytomedicine. 2019;65:153099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31655395/]. Восемьдесят три процента женщин в постменопаузе, принимавших дважды в день капсулы, содержащие 500 мг порошка цветков лаванды (по моим данным, это одна чайная ложка сухих цветков), отметили очевидное улучшение состояния тревоги, в то время как в группе, принимавшей плацебо, этот показатель составил всего 44 %[4259 - Farshbaf-Khalili A, Kamalifard M, Namadian M. Comparison of the effect of lavender and bitter orange on anxiety in postmenopausal women: a triple-blind, randomized, controlled clinical trial. Complement Ther Clin Pract. 2018;31:132–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29705445/]. Исследователи опробовали ту же дозу на женщинах в постменопаузе, испытывающих трудности со сном. Семьдесят четыре процента женщин, принимавших лаванду, сообщили о некотором улучшении качества сна по сравнению с 31 % в контрольной группе[4260 - Kamalifard M, Farshbaf-Khalili A, Namadian M, Ranjbar Y, Herizchi S. Comparison of the effect of lavender and bitter orange on sleep quality in postmenopausal women: a triple-blind, randomized, controlled clinical trial. Women Health. 2018;58(8):851–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28749734/]. Неясно, растворим ли активный компонент (компоненты) лаванды в воде, а значит, вопрос, может ли быть достигнут аналогичный эффект при употреблении того же количества лаванды в виде чая, остается открытым.
Семена фенхеля и пажитника

Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «Литрес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию (https://www.litres.ru/book/maykl-greger/zhivi-dolgo-nauchnyy-podhod-k-dolgoy-molodosti-i-zdorovu-71042734/?lfrom=390579938) на Литрес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.

notes
Примечания

1
Kassirer J, Angell M. Losing weight – an ill-fated New Year’s resolution. N Engl J Med. 1998;338(1):52–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9414332/

2
Nelson TD. Promoting healthy aging by confronting ageism. Am Psychol. 2016;71(4):276–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27159434/

3
Binstock RH. Anti-aging medicine and research: a realm of conflict and profound societal implications. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B523–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215257/

4
Reddy SSK, Chaiban JT. The endocrinology of aging: a key to longevity “great expectations.” Endocr Pract. 2017;23(9):1110–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28704100/

5
Kristjuhan ?. Real aging retardation in humans through diminishing risks to health. Ann N Y Acad Sci. 2007;1119:122–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056961/

6
Roe DA. Health foods and supplements for the elderly. Who can say no? N Y State J Med. 1993;93(2):109–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8455823/

7
Perls TT. Anti-aging quackery: human growth hormone and tricks of the trade – more dangerous than ever. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(7):682–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15304532/

8
United States Senate, Special Committee on Aging. Senate hearing 107–190. Swindlers, hucksters and snake oil salesmen: hype and hope of marketing anti-aging products to seniors. U.S. Government Printing Office. September 10, 2001.; https://www.govinfo.gov/content/pkg/CHRG-107shrg76011/html/CHRG-107shrg76011.htm

9
United States Congress House of Representatives, Select Committee on Aging. Quackery: a $10 billion scandal. U.S. Government Printing Office. May 31, 1984.; https://centerforinquiry.org/wp-content/uploads/sites/33/quackwatch/pepper-report.pdf

10
Newton JP. Anti-ageing – fact, fiction or faction? Gerodontology. 2011;28(3):163–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21843158/

11
Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/

12
McConnel C, Turner L. Medicine, ageing and human longevity: the economics and ethics of anti-ageing interventions. EMBO Rep. 2005;6(S1):S59–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995665/

13
Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/

14
Wick G. “Anti-aging” medicine: does it exist? A critical discussion of “anti-aging health products.” Exp Gerontol. 2002;37(8–9):1137–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12213565/

15
Caulfield T. Blinded by science. The Walrus. https://thewalrus.ca/blinded-by-science/. Published September 12, 2011. Updated April 19, 2020. Accessed January 22, 2023.; https://thewalrus.ca/blinded-by-science/

16
Winslow R. The radium water worked fine until his jaw fell off. Wall Street Journal. August 1, 1990:A1.; https://web.archive.org/web/20170216124222/ https://case.edu/affil/MeMA/MCA/11-20/1991-Nov.pdf

17
Turner L. The US direct-to-consumer marketplace for autologous stem cell interventions. Perspect Biol Med. 2018;61(1):7–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29805145/

18
Murray IR, Chahla J, Frank RM, et al. Rogue stem cell clinics. Bone Joint J. 2020;102-B(2):148–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009438/

19
Olshansky SJ, Hayflick L, Carnes BA. No truth to the fountain of youth. Sci Am. 2002;286(6):92–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12030096/

20
Epstein D. Anti-aging doctors sue professors. Inside Higher Ed. https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors. Published June 21, 2005. Accessed January 22, 2023.; https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors

21
MacGregor C, Petersen A, Parker C. Hyping the market for ‘anti-ageing’ in the news: from medical failure to success in self-transformation. BioSocieties. 2018;13(1):64–80. https://link.springer.com/article/10.1057/s41292-017-0052-5

22
The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf

23
Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/

24
Find an anti-aging product or service. World Health Network. https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi. Accessed January 31, 2023.; https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi

25
Zs-Nagy I. Is consensus in anti-aging medical intervention an elusive expectation or a realistic goal? Arch Gerontol Geriatr. 2009;48(3):271–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19269702/

26
Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/

27
The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf

28
Walker RF. On the evolution of anti-aging medicine. Clin Interv Aging. 2006;1(3):201–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18046871/

29
Rattan SIS. Anti-ageing strategies: prevention or therapy? EMBO Rep. 2005;6(Suppl 1):S25–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995657/

30
Rae MJ. All hype, no hope? Excessive pessimism in the “anti-aging medicine” special sections. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(2):139–40. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/60/2/139/563273

31
Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Retraction: cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/nejmoa2007621. N Engl J Med. 2020;382(26):2582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501665/

32
Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction – Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020;395(10240):1820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450107/

33
Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/

34
Berzlanovich AM, Keil W, Waldhoer T, Sim E, Fasching P, Fazeny-DBerzl B. Do centenarians die healthy? An autopsy study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(7):862–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079208/

35
Gessert CE, Elliott BA, Haller IV. Dying of old age: an examination of death certificates of Minnesota centenarians. J Am Geriatr Soc. 2002;50(9):1561–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12383155/

36
Wilson DM, Cohen J, Birch S, et al. “No one dies of old age”: implications for research, practice, and policy. J Palliat Care. 2011;27(2):148–56. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/082585971102700211

37
Berzlanovich AM, Missliwetz J, Sim E, et al. Unexpected out-of-hospital deaths in persons aged 85 years or older: an autopsy study of 1886 patients. Am J Med. 2003;114(5):365–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12714125/

38
John SM, Koelmeyer TD. The forensic pathology of nonagenarians and centenarians: do they die of old age? (The Auckland experience). Am J Forensic Med Pathol. 2001;22(2):150–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11394748/

39
Blagosklonny MV. Answering the ultimate question “what is the proximal cause of aging?” Aging (Albany NY). 2012;4(12):861–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425777/

40
Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/

41
Writing Group Members, Roger VL, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1): e2-e220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179539/

42
Murphy SL, Kochanek KD, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2020. NCHS Data Brief. 2021;(427):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34978528/

43
Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/

44
Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, et al. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016–40 for 195 countries and territories. Lancet. 2018;392(10159):2052–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30340847/

45
Kaeberlein M. The biology of aging: citizen scientists and their pets as a bridge between research on model organisms and human subjects. Vet Pathol. 2016;53(2):291–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077786/

46
Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/

47
Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/

48
Iyen B, Qureshi N, Weng S, et al. Sex differences in cardiovascular morbidity associated with familial hypercholesterolaemia: a retrospective cohort study of the UK Simon Broome register linked to national hospital records. Atherosclerosis. 2020;315:131–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33187671/

49
Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics—2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153–639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35078371/

50
Jortveit J, Pripp AH, Lang?rgen J, Halvorsen S. Incidence, risk factors and outcome of young patients with myocardial infarction. Heart. 2020;106(18):1420–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32111640/

51
Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/

52
Wahl D, Cogger VC, Solon-Biet SM, et al. Nutritional strategies to optimise cognitive function in the aging brain. Ageing Res Rev. 2016;31:80–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355990/

53
Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to human longevity. Science. 1990;250(4981):634–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2237414/

54
Vaiserman A, Koliada A, Lushchak O, Castillo MJ. Repurposing drugs to fight aging: the difficult path from bench to bedside. Med Res Rev. 2021;41(3):1676–700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33314257/

55
Olshansky SJ, Perry D, Miller RA, Butler RN. In pursuit of the longevity dividend. Scientist (Philadelphia, Pa). 2006;20(3):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986572/

56
Blagosklonny MV. Disease or not, aging is easily treatable. Aging (Albany NY). 2018;10(11):3067–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448823/

57
De Winter G. Aging as disease. Med Health Care Philos. 2015;18(2):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25240472/

58
Zhavoronkov A, Bhullar B. Classifying aging as a disease in the context of ICD-11. Front Genet. 2015;6:326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26583032/

59
Hodgson J. Consumer, drug firms vie in vitamins. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398. Published December 2, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398

60
Davis B. The link between Big Pharma and the supplement industry. Elsevier: Pharma R&D Today. https://web.archive.org/web/20220930062808/ https:/pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/. Published July 28th, 2017. Accessed February 10, 2023.; https://web.archive.org/web/20220930062808/ https://pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/

61
Направление, сформированное на стыке косметологии и фармакологии. – Примеч. ред.

62
Martin KI, Glaser DA. Cosmeceuticals: the new medicine of beauty. Mo Med. 2011;108(1):60–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462614/

63
Exuviance. Johnson & Johnson. https://www.jnj.com/exuviance. Accessed January 22, 2023.; https://www.jnj.com/exuviance

64
Spencer M. Coca-Cola, Sanofi in beauty venture. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612. Published October 16, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612

65
Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/

66
Donner Y, Fortney K, Calimport SRG, Pfleger K, Shah M, Betts-LaCroix J. Great desire for extended life and health amongst the American public. Front Genet. 2016;6:353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834780/

67
Eissenberg JC. Hungering for immortality. Mo Med. 2018;115(1):12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228670/

68
Hall WJ. Centenarians: metaphor becomes reality. Arch Intern Med. 2008;168(3):262–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268165/

69
Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/

70
Marengoni A, Angleman S, Melis R, et al. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res Rev. 2011;10(4):430–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21402176/

71
Barnett K, Mercer SW, Norbury M, Watt G, Wyke S, Guthrie B. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. Lancet. 2012;380(9836):37–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22579043/

72
Smith-Uffen MES, Johnson SB, Martin AJ, et al. Estimating survival in advanced cancer: a comparison of estimates made by oncologists and patients. Support Care Cancer. 2020;28(7):3399–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781946/

73
Hole B, Salem J. How long do patients with chronic disease expect to live? A systematic review of the literature. BMJ Open. 2016;6(12):e012248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039288/

74
Kaeberlein M. How healthy is the healthspan concept? GeroScience. 2018;40(4):361–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30084059/

75
Около 400 метров. – Примеч. ред.

76
Crimmins EM, Beltrаn-Sаnchez H. Mortality and morbidity trends: is there compression of morbidity? J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2011 Jan;66(1):75–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21135070/

77
de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/

78
Хуан Понсе де Леон (1460–1521) – испанский конкистадор, который основал первое европейское поселение на Пуэрто-Рико и во время поисков источника вечной молодости в 1513 году первым из европейцев высадился на берега Флориды. – Примеч. ред.

79
Furrer R, Handschin C. Lifestyle vs. pharmacological interventions for healthy aging. Aging (Albany NY). 2020;12(1):5–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937689/

80
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

81
de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/

82
Kirkwood T. Why can’t we live forever? Sci Am. 2010;303(3):42–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20812478/

83
Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/

84
Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci. 2009;3:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19915731/

85
Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/

86
Finlay BB, Pettersson S, Melby MK, Bosch TCG. The microbiome mediates environmental effects on aging. BioEssays. 2019;41(10):1800257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31157928/

87
Hayflick L. “Anti-aging” is an oxymoron. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B573–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215267/

88
Underwood M, Bartlett HP, Hall WD. Professional and personal attitudes of researchers in ageing towards life extension. Biogerontology. 2009;10(1):73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18516699/

89
de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/

90
Richmond CR. Population exposure from the fuel cycle: review and future direction. University of North Texas Libraries Government Documents Department. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/. Published January 1, 1987. Accessed November 28, 2022.; https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/

91
de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/

92
Thomson W. Kelvin on science: British lord tells his hopes for wireless telegraphy. The Newark Advocate. https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html. Published April 26, 1902. Accessed October 24, 2022.; https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html

93
Ayyadevara S, Alla R, Thaden JJ, Shmookler Reis RJ. Remarkable longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants. Aging Cell. 2008;7(1):13–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17996009/

94
Bartke A, Wright JC, Mattison JA, Ingram DK, Miller RA, Roth GS. Extending the lifespan of long-lived mice. Nature. 2001;414(6862):412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11719795/

95
Richie JP, Leutzinger Y, Parthasarathy S, Malloy V, Orentreich N, Zimmerman JA. Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats. FASEB J. 1994;8(15):1302–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8001743/

96
Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/

97
Campbell S. Will biotechnology stop aging? IEEE Pulse. 2019;10(2):3–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021750/

98
Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/

99
de Grey ADNJ. Escape velocity: why the prospect of extreme human life extension matters now. PLoS Biol. 2004;2(6):e187. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC423155/

100
Kurzweil R, Grossman T. Fantastic voyage: live long enough to live forever. The science behind radical life extension questions and answers. Stud Health Technol Inform. 2009;149:187–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19745481/

101
Raghavachari N. The impact of apolipoprotein E genetic variability in health and life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(10):1855–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789475/

102
Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/

103
Willcox DC, Willcox BJ, Poon LW. Centenarian studies: important contributors to our understanding of the aging process and longevity. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:484529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21804821/

104
Steves CJ, Spector TD, Jackson SHD. Ageing, genes, environment and epigenetics: what twin studies tell us now, and in the future. Age Ageing. 2012;41(5):581–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22826292/

105
Kirkwood T. How can we live forever? BMJ. 1996;313(7072):1571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8990987/

106
Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/

107
Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/

108
Herskind AM, McGue M, Holm NV, S?rensen TIA, Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900. Hum Genet. 1996;97(3):319–23. https://link.springer.com/article/10.1007/bf02185763

109
Skytthe A, Pedersen NL, Kaprio J, et al. Longevity studies in GenomEUtwin. Twin Res. 2003;6(5):448–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624729/

110
Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/

111
Lee MB, Hill CM, Bitto A, Kaeberlein M. Antiaging diets: separating fact from fiction. Science. 2021;374(6570):eabe7365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34793210/

112
Search results: “the hallmarks of aging.” WebofScience.com. Accessed February 15, 2023.; https://www.webofscience.com/wos/woscc/summary/55559f9d-7ef6-429d-98f8-f41bc4c102d7-84135d71/relevance/1

113
Levine M, Crimmins E. Not all smokers die young: a model for hidden heterogeneity within the human population. PLoS ONE. 2014;9(2):e87403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24520332/

114
Devi AS, Thokchom S, Devi AM. Children living with Progeria. Nurs Care Open Access J. 2017;3(4):275–8. https://medcraveonline.com/NCOAJ/children-living-with-progeria.html

115
Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a premature aging disease. Mol Neurobiol. 2018;55(5):4417–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28660486/

116
Sosnowska D, Richardson C, Sonntag WE, Csiszar A, Ungvari Z, Ridgway I. A heart that beats for 500 years: age-related changes in cardiac proteasome activity, oxidative protein damage and expression of heat shock proteins, inflammatory factors, and mitochondrial complexes in Arctica islandica, the longest-living noncolonial animal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(12):1448–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24347613/

117
Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: lesson from model organisms. Genes (Basel). 2019;10(7):518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324014/

118
Концепция проведения научных исследований с привлечением широкого круга добровольцев-любителей (неспециалистов). – Примеч. ред.

119
Имя Мафусаила, прожившего 960 лет, стало синонимом долгожительства. «Собаками Мафусаила» традиционно называют собак-долгожителей. – Примеч. ред.

120
Jоnаs D, Sаndor S, Tаtrai K, Egyed B, Kubinyi E. A preliminary study to investigate the genetic background of longevity based on whole-genome sequence data of two Methuselah dogs. Front Genet. 2020;11:315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32373156/

121
Kaeberlein M, Creevy KE, Promislow DEL. The Dog Aging Project: translational geroscience in companion animals. Mamm Genome. 2016;27(7–8):279–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27143112/

122
Pitt JN, Kaeberlein M. Why is aging conserved and what can we do about it? PLoS Biol. 2015;13(4):e1002131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923592/

123
Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/

124
Steinberg GR, Macaulay SL, Febbraio MA, Kemp BE. AMP-activated protein kinase – the fat controller of the energy railroad. Can J Physiol Pharmacol. 2006;84(7):655–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998529/

125
Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012;11(2):230–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186033/

126
Vazirian M, Nabavi SM, Jafari S, Manayi A. Natural activators of adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and their pharmacological activities. Food Chem Toxicol. 2018;122:69–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290216/

127
Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28709692/

128
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/

129
Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/

130
Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Age-related changes in AMPK activation: role for AMPK phosphatases and inhibitory phosphorylation by upstream signaling pathways. Ageing Res Rev. 2016;28:15–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27060201/

131
Wang S, Kandadi MR, Ren J. Double knockout of Akt2 and AMPK predisposes cardiac aging without affecting lifespan: role of autophagy and mitophagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1865–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31109453/

132
Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/

133
Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011;470(7334):404–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21331044/

134
Sokolov SS, Severin FF. Manipulating cellular energetics to slow aging of tissues and organs. Biochemistry (Mosc). 2020;85(6):651–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586228/

135
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/

136
Миметики – это лекарственные вещества, биохимически имитирующие естественное синтезируемое в организме вещество или вызывающие в организме изменения, сходные с теми, которые проявляются под действием какого-либо внешнего фактора. – Примеч. ред.

137
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/

138
Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334434/

139
Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230904/

140
Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809/

141
Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825964/

142
Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/

143
Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/

144
Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749163/

145
Lоpez-Lluch G, Santos-Oca?a C, Sаnchez-Alcаzar JA, et al. Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent, suspect or guilty. Biogerontology. 2015;16(5):599–620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26105157/

146
Sharma A, Smith HJ, Yao P, Mair WB. Causal roles of mitochondrial dynamics in longevity and healthy aging. EMBO Rep. 2019;20(12):e48395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667999/

147
Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: a new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol. 2014;2:936–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180170/

148
Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/

149
Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the role of mitochondria in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995290/

150
Sgarbi G, Matarrese P, Pinti M, et al. Mitochondria hyperfusion and elevated autophagic activity are key mechanisms for cellular bioenergetic preservation in centenarians. Aging (Albany NY). 2014;6(4):296–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799450/

151
Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human’s. Int J Prev Med. 2013;4(6):624–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23930179/

152
Corbisier P, Remacle J. Influence of the energetic pattern of mitochondria in cell ageing. Mech Ageing Dev. 1993;71(1):47–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8309283/

153
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/

154
Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/

155
Wu S, Zou MH. AMPK, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679729/

156
Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) 2013–2019. ClinCalc DrugStats Database version 2021.10. https://clincalc.com/DrugStats/. Accessed May 22, 2023.; https://clincalc.com/DrugStats/

157
Inzucchi SE, Fonseca V. Dethroning the king?: the future of metformin as first line therapy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2019;33(6):462–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31003925/

158
Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/

159
Glucophage® / Glucophage® XR: Response to FDA Comments of 10 12 00. U.S. Food & Drug Administration: Drugs@FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202. Accessed April 25, 2021.; https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202

160
Braun B, Eze P, Stephens BR, et al. Impact of metformin on peak aerobic capacity. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18347654/

161
Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial [published correction appears in Aging Cell. 2020;19(3):e13098]. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557380/

162
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/

163
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832527/

164
Iannello S, Camuto M, Cavaleri A, et al. Effects of short-term metformin treatment on insulin sensitivity of blood glucose and free fatty acids. Diabetes Obes Metab. 2004;6(1):8–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14686957/

165
Wen H, Gris D, Lei Y, et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011;12(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21478880/

166
Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/

167
Fatima S, Hu X, Gong RH, et al. Palmitic acid is an intracellular signaling molecule involved in disease development. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2547–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968170/

168
Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/

169
Arguello G, Balboa E, Arrese M, Zanlungo S. Recent insights on the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(9):1765–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027904/

170
Wang XJ, Malhi H. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2018;169(9):ITC65–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30398639/

171
Hydes T, Alam U, Cuthbertson DJ. The impact of macronutrient intake on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): too much fat, too much carbohydrate, or just too many calories? Front Nutr. 2021;8:640557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33665203/

172
Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/

173
Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/

174
Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/

175
Parry SA, Rosqvist F, Mozes FE, et al. Intrahepatic fat and postprandial glycemia increase after consumption of a diet enriched in saturated fat compared with free sugars. Diabetes Care. 2020;43(5):1134–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165444/

176
Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/

177
Wu Y, Song P, Zhang W, et al. Activation of AMPKa2 in adipocytes is essential for nicotine-induced insulin resistance in vivo. Nat Med. 2015;21(4):373–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25799226/

178
Mart?nez de Morentin PB, Whittle AJ, Fern? J, et al. Nicotine induces negative energy balance through hypothalamic AMP-activated protein kinase. Diabetes. 2012;61(4):807–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315316/

179
Ferguson SG, Shiffman S, Rohay JM, Gitchell JG, Garvey AJ. Effect of compliance with nicotine gum dosing on weight gained during a quit attempt. Addiction. 2011;106(3):651–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21182551/

180
Novak CM, Gavini CK. Smokeless weight loss. Diabetes. 2012;61(4):776–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442297/

181
Hadi A, Arab A, Ghaedi E, Rafie N, Miraghajani M, Kafeshani M. Barberry (Berberis vulgaris L.) is a safe approach for management of lipid parameters: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2019;43:117–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30935518/

182
Fouladi RF. Aqueous extract of dried fruit of Berberis vulgaris L. in acne vulgaris, a clinical trial. J Diet Suppl. 2012;9(4):253–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038982/

183
Emamat H, Asadian S, Zahedmehr A, Ghanavati M, Nasrollahzadeh J. The effect of barberry (Berberis vulgaris) consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with hypertension: a randomized controlled trial [published online ahead of print, 2020 Dec 22]. Phytother Res. 2020;10.1002/ptr.7000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350540/

184
Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/

185
McCarty MF. AMPK activation – protean potential for boosting healthspan. Age (Dordr). 2014;36(2):641–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248330/

186
Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/

187
Funk RS, Singh RK, Winefield RD, et al. Variability in potency among commercial preparations of berberine. J Diet Suppl. 2018;15(3):343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792254/

188
Arayne MS, Sultana N, Bahadur SS. The berberis story: Berberis vulgaris in therapeutics. Pak J Pharm Sci. 2007;20(1):83–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17337435/

189
Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/

190
Tavakoli-Rouzbehani OM, Maleki V, Shadnoush M, Taheri E, Alizadeh M. A comprehensive insight into potential roles of Nigella sativa on diseases by targeting AMP-activated protein kinase: a review. Daru. 2020;28(2):779–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33140312/

191
Mousavi SM, Sheikhi A, Varkaneh HK, Zarezadeh M, Rahmani J, Milajerdi A. Effect of Nigella sativa supplementation on obesity indices: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2018;38:48–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29857879/

192
Sahebkar A, Beccuti G, Simental-Mend?a LE, Nobili V, Bo S. Nigella sativa (black seed) effects on plasma lipid concentrations in humans: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Pharmacol Res. 2016;106:37–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26875640/

193
Sahebkar A, Soranna D, Liu X, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of supplementation with Nigella sativa (black seed) on blood pressure. J Hypertens. 2016;34(11):2127–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27512971/

194
Daryabeygi-Khotbehsara R, Golzarand M, Ghaffari MP, Djafarian K. Nigella sativa improves glucose homeostasis and serum lipids in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2017;35:6–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29154069/

195
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Sweet sunnah, whole black seeds nigella sativa. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 8, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients

196
Montazeri RS, Fatahi S, Sohouli MH, et al. The effect of nigella sativa on biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Food Biochem. 2021;45(4):e13625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559935/

197
He T, Xu X. The influence of Nigella sativa for asthma control: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 2020;38(3):589–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31892440/

198
Khabbazi A, Javadivala Z, Seyedsadjadi N, Malek Mahdavi A. A systematic review of the potential effects of Nigella sativa on rheumatoid arthritis. Planta Med. 2020;86(7):457–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32274788/

199
Tajmiri S, Abbasalizad Farhangi M, Dehghan P. Nigella Sativa treatment and serum concentrations of thyroid hormones, transforming growth factor ? (TGF-?) and interleukin 23 (IL-23) in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Eur J Integr Med. 2016;8(4):576–80. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1876382016300208

200
Ardakani Movaghati MR, Yousefi M, Saghebi SA, Sadeghi Vazin M, Iraji A, Mosavat SH. Efficacy of black seed (Nigella sativa L.) on kidney stone dissolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phytother Res. 2019;33(5):1404–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30873671/

201
Latiff LA, Parhizkar S, Dollah MA, Hassan ST. Alternative supplement for enhancement of reproductive health and metabolic profile among perimenopausal women: a novel role of Nigella sativa. Iran J Basic Med Sci. 2014;17(12):980–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25859301/

202
Lingesh A, Paul D, Naidu V, Satheeshkumar N. AMPK activating and anti adipogenic potential of Hibiscus rosa sinensis flower in 3T3-L1 cells. J Ethnopharmacol. 2019;233:123–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30593890/

203
Amos A, Khiatah B. Mechanisms of action of nutritionally rich Hibiscus sabdariffa’s therapeutic uses in major common chronic diseases: a literature review [published online ahead of print, 2021 Jan 28]. J Am Coll Nutr. 2021;1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33507846/

204
Soleimani AR, Akbari H, Soleimani S, Beladi Mousavi SS, Tamadon MR. Effect of sour tea (Lipicom) pill versus captopril on the treatment of hypertension. J Renal Inj Prev. 2015;4(3):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468478/

205
Nwachukwu DC, Aneke EI, Nwachukwu NZ, Azubike N, Obika LF. Does consumption of an aqueous extract of Hibscus sabdariffa affect renal function in subjects with mild to moderate hypertension? J Physiol Sci. 2017;67(1):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27221151/

206
Hopkins AL, Lamm MG, Funk JL, Ritenbaugh C. Hibiscus sabdariffa L. in the treatment of hypertension and hyperlipidemia: a comprehensive review of animal and human studies. Fitoterapia. 2013;85:84–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23333908/

207
Bule M, Albelbeisi AH, Nikfar S, Amini M, Abdollahi M. The antidiabetic and antilipidemic effects of Hibiscus sabdariffa: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Food Res Int (Ottawa). 2020;130:108980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156406/

208
Abubakar SM, Ukeyima MT, Spencer JPE, Lovegrove JA. Acute effects of Hibiscus sabdariffa calyces on postprandial blood pressure, vascular function, blood lipids, biomarkers of insulin resistance and inflammation in humans. Nutrients. 2019;11(2):341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30764582/

209
Chang HC, Peng CH, Yeh DM, Kao ES, Wang CJ. Hibiscus sabdariffa extract inhibits obesity and fat accumulation, and improves liver steatosis in humans. Food Funct. 2014;5(4):734–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549255/

210
Wu CH, Huang CC, Hung CH, Yao FY, Wang CJ, Chang YC. Delphinidin-rich extracts of Hibiscus sabdariffa L. trigger mitochondria-derived autophagy and necrosis through reactive oxygen species in human breast cancer cells. J Funct Foods. 2016;25:279–90. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S175646461630144X?via%3Dihub

211
Salim LZA, Mohan S, Othman R, et al. Thymoquinone induces mitochondria-mediated apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia in vitro. Molecules. 2013;18(9):11219–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24036512/

212
Chen H, Chen T, Giudici P, Chen F. Vinegar functions on health: constituents, sources, and formation mechanisms. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(6):1124–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401833/

213
Ali Z, Wang Z, Amir RM, et al. Potential uses of vinegar as a medicine and related in vivo mechanisms. Int J Vitam Nutr Res. 2018;86(3–4):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580192/

214
Bagnardi V, Rota M, Botteri E, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015;112(3):580–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422909/

215
Shield KD, Soerjomataram I, Rehm J. Alcohol use and breast cancer: a critical review. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(6):1166–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130687/

216
Ceddia RB. The role of AMP-activated protein kinase in regulating white adipose tissue metabolism. Mol Cell Endocrinol. 2013;366(2):194–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22750051/

217
Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Regulatory Affairs. CPG sec. 525.825 vinegar, definitions – adulteration with vinegar eels. United States Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels. Published March 1995. Accessed May 8, 2021.; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels

218
Park J, Kim J, Kim J, et al. Pomegranate vinegar beverage reduces visceral fat accumulation in association with AMPK activation in overweight women: a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. J Funct Foods. 2014;8:274–81. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464614001273

219
Kondo T, Kishi M, Fushimi T, Ugajin S, Kaga T. Vinegar intake reduces body weight, body fat mass, and serum triglyceride levels in obese Japanese subjects. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73(8):1837–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19661687/

220
Johnston C, Quagliano S, White S. Vinegar ingestion at mealtime reduced fasting blood glucose concentrations in healthy adults at risk for type 2 diabetes. J Funct Foods. 2013;5(4):2007–11. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464613001874

221
Mitrou P, Petsiou E, Papakonstantinou E, et al. Vinegar consumption increases insulin-stimulated glucose uptake by the forearm muscle in humans with type 2 diabetes. J Diabetes Res. 2015;2015:175204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26064976/

222
Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/

223
Abid M, Memon Z, Shaheen S, Ahmed F, Shaikh MZ, Agha F. Comparison of apple cider vinegar and metformin combination with metformin alone in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a randomized controlled trial. Int J Med Res Health Sci. 2020;9(2):1–7. https://www.ijmrhs.com/abstract/comparison-of-apple-cider-vinegar-and-metformin-combination-with-metformin-alone-in-newly-diagnosed-type-2-diabetic-pati-44684.html

224
Sakakibara S, Murakami R, Takahashi M, et al. Vinegar intake enhances flow-mediated vasodilatation via upregulation of endothelial nitric oxide synthase activity. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74(5):1055–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460711/

225
Beheshti Z, Chan YH, Nia HS, et al. Influence of apple cider vinegar on blood lipids. Life Sci J. 2012;9(4):2431–40. https://www.lifesciencesite.com/lsj/life0904/360_10755life0904_2431_2440.pdf

226
Chuang MH, Chiou SH, Huang CH, Yang WB, Wong CH. The lifespan-promoting effect of acetic acid and Reishi polysaccharide. Bioorg Med Chem. 2009;17(22):7831–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837596/

227
Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):890–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10232627/

228
Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/

229
Ko? F, Mills S, Strain C, Ross RP, Stanton C. The public health rationale for increasing dietary fibre: health benefits with a focus on gut microbiota. Nutr Bull. 2020;45:294–308. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nbu.12448

230
Pritchard SE, Marciani L, Garsed KC, et al. Fasting and postprandial volumes of the undisturbed colon: normal values and changes in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome measured using serial MRI. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(1):124–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24131490/

231
Tang R, Li L. Modulation of short-chain fatty acids as potential therapy method for type 2 diabetes mellitus. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2021;2021:6632266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488888/

232
Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/

233
Spiller G, ed. Topics in Dietary Fiber Research. Plenum Press; 1978. https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4684-2481-2

234
Eaton SB, Eaton SB, Konner MJ. Paleolithic nutrition revisited: a twelve-year retrospective on its nature and implications. Eur J Clin Nutr. 1997;51(4):207–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9104571/

235
Usual nutrient intake from food and beverages, by gender and age: what we eat in America, NHANES 2015–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf. Published January 2021. Accessed December 25, 2022.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf

236
McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/

237
Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/

238
Morgunova GV, Klebanov AA. Age-related AMP-activated protein kinase alterations: from cellular energetics to longevity. Cell Biochem Funct. 2019;37(3):169–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895648/

239
Американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл. – Примеч. ред.

240
There are many different types of autophagy, including chaperone-mediated autophagy and microautophagy. In this book, I’m referring to macroautophagy.

241
Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/

242
Levine B, Klionsky DJ. Autophagy wins the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine: breakthroughs in baker’s yeast fuel advances in biomedical research. PNAS. 2017;114(2):201–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039434/

243
Vijayakumar K, Cho G. Autophagy: an evolutionarily conserved process in the maintenance of stem cells and aging. Cell Biochem Funct. 2019;37(6):452–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31318072/

244
Kouda K, Iki M. Beneficial effects of mild stress (hormetic effects): dietary restriction and health. J Physiol Anthropol. 2010;29(4):127–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686325/

245
Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/

246
Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952

247
Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/

248
Pyo JO, Yoo SM, Ahn HH, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat Commun. 2013;4:2300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23939249/

249
Wong SQ, Kumar AV, Mills J, Lapierre LR. Autophagy in aging and longevity. Hum Genet. 2020;139(3):277–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144030/

250
Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952

251
Meijer AJ. Autophagy in practice: stevia and leucine. Autophagy. 2019;15(12):2043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455125/

252
Meijer AJ, Lorin S, Blommaart EF, Codogno P. Regulation of autophagy by amino acids and MTOR-dependent signal transduction. Amino Acids. 2015;47(10):2037–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24880909/

253
Показатель физической работоспособности, определяет максимальное количество кислорода, которое может потреблять организм во время интенсивных упражнений. – Примеч. ред.

254
Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/

255
Brandt N, Gunnarsson TP, Bangsbo J, Pilegaard H. Exercise and exercise training – induced increase in autophagy markers in human skeletal muscle. Physiol Rep. 2018;6(7):e13651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626392/

256
Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/

257
Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952

258
Melnik BC. Leucine signaling in the pathogenesis of type 2 diabetes and obesity. World J Diabetes. 2012;3(3):38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442749/

259
Rittig N, Bach E, Thomsen HH, et al. Anabolic effects of leucine-rich whey protein, carbohydrate, and soy protein with and without ?-hydroxy-?-methylbutyrate (Hmb) during fasting-induced catabolism: a human randomized crossover trial. Clin Nutr. 2017;36(3):697–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27265181/

260
Tareke E, Rydberg P, Karlsson P, Eriksson S, T?rnqvist M. Analysis of acrylamide, a carcinogen formed in heated foodstuffs. J Agric Food Chem. 2002;50:4998–5006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12166997/

261
Song D, Xu C, Holck AL, Liu R. Acrylamide inhibits autophagy, induces apoptosis and alters cellular metabolic profiles. Ecotoxicol Environ Saf. 2021;208:111543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33396091/

262
Huang M, Jiao J, Wang J, Chen X, Zhang Y. Associations of hemoglobin biomarker levels of acrylamide and all-cause and cardiovascular disease mortality among U.S. adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2006. Environ Pollut. 2018;238:852–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29627755/

263
Naruszewicz M, Zapolska-Downar D, Kosmider A, et al. Chronic intake of potato chips in humans increases the production of reactive oxygen radicals by leukocytes and increases plasma C-reactive protein: a pilot study. Am J Clin Nutr. 2009;89(3):773–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19158207/

264
Chase P, Mitchell K, Morley JE. In the steps of giants: the early geriatrics texts. J Am Geriatr Soc. 2000;48(1):89–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10642028/

265
Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/

266
Arnesen E, Huseby NE, Brenn T, Try K. The Troms? Heart Study: distribution of, and determinants for, gamma-glutamyltransferase in a free-living population. Scand J Clin Lab Invest. 1986;46(1):63–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2869572/

267
Ruhl CE, Everhart JE. Coffee and tea consumption are associated with a lower incidence of chronic liver disease in the United States. Gastroenterology. 2005;129(6):1928–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16344061/

268
Hayat U, Siddiqui AA, Okut H, Afroz S, Tasleem S, Haris A. The effect of coffee consumption on the non-alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis: a meta-analysis of 11 epidemiological studies. Ann Hepatol. 2021;20:100254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920163/

269
Ray K. Caffeine is a potent stimulator of autophagy to reduce hepatic lipid content – a coffee for NAFLD? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23982685/

270
Sinha RA, Farah BL, Singh BK, et al. Caffeine stimulates hepatic lipid metabolism by the autophagy-lysosomal pathway in mice. Hepatology. 2014;59(4):1366–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23929677/

271
Czachor J, Milek M, Galiniak S, Stepien K, Dzugan M, Molon M. Coffee extends yeast chronological lifespan through antioxidant properties. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33327536/

272
Sutphin GL, Bishop E, Yanos ME, Moller RM, Kaeberlein M. Caffeine extends life span, improves healthspan, and delays age-associated pathology in Caenorhabditis elegans. Longev Healthspan. 2012;1(1):9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24764514/

273
Pietrocola F, Malik SA, Mari?o G, et al. Coffee induces autophagy in vivo. Cell Cycle. 2014;13(12):1987–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24769862/

274
Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/

275
Известный слоган кофейного бренда Maxwell House. – Примеч. ред.

276
Saab S, Mallam D, Cox GA, Tong MJ. Impact of coffee on liver diseases: a systematic review. Liver Int. 2014;34(4):495–504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24102757/

277
Kanbay M, Siriopol D, Copur S, et al. Effect of coffee consumption on renal outcome: a systematic review and meta-analysis of clinical studies. J Ren Nutr. 2021;31(1):5–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32958376/

278
Grosso G, Godos J, Galvano F, Giovannucci EL. Coffee, caffeine, and health outcomes: an umbrella review. Annu Rev Nutr. 2017;37:131–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28826374/

279
Thomas DR, Hodges ID. Dietary research on coffee: improving adjustment for confounding. Curr Dev Nutr. 2020;4(nzz142). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31938763/

280
Duregon E, Bernier M, de Cabo R. A glance back at the journal of gerontology – coffee, dietary interventions and life span. J Geront A Biol Sci Med Sci. 2020;75(11):2029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33057720/

281
Li Q, Liu Y, Sun X, et al. Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and risk of all-cause mortality: a dose – response meta-analysis of cohort studies. J Hum Nut Diet. 2019;32(3):279–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786114/

282
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012 Dec 14;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/

283
Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/

284
Loftfield E, Cornelis MC, Caporaso N, Yu K, Sinha R, Freedman N. Association of coffee drinking with mortality by genetic variation in caffeine metabolism: findings from the UK Biobank. JAMA Intern Med. 2018;178(8):1086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29971434/

285
Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/

286
Gao LJ, Dai Y, Li XQ, Meng S, Zhong ZQ, Xu SJ. Chlorogenic acid enhances autophagy by upregulating lysosomal function to protect against SH-SY5Y cell injury induced by H2O2. Exp Ther Med. 2021;21(5):426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747165/

287
Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/

288
Mills CE, Oruna-Concha MJ, Mottram DS, Gibson GR, Spencer JPE. The effect of processing on chlorogenic acid content of commercially available coffee. Food Chem. 2013;141(4):3335–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993490/

289
Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/

290
Corr?a TAF, Monteiro MP, Mendes TMN, et al. Medium light and medium roast paper-filtered coffee increased antioxidant capacity in healthy volunteers: results of a randomized trial. Plant Foods Hum Nutr. 2012;67(3):277–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22766993/

291
DiBaise JK. A randomized, double-blind comparison of two different coffee-roasting processes on development of heartburn and dyspepsia in coffee-sensitive individuals. Dig Dis Sci. 2003;48(4):652–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12741451/

292
Liu J, Wang Q, Zhang H, Yu D, Jin S, Ren F. Interaction of chlorogenic acid with milk proteins analyzed by spectroscopic and modeling methods. Spectrosc Lett. 2016;49(1):44–50. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00387010.2015.1066826

293
Duarte GS, Farah A. Effect of simultaneous consumption of milk and coffee on chlorogenic acids’ bioavailability in humans. J Agric Food Chem. 2011;59(14):7925–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21627318/

294
Lorenz M, Jochmann N, von Krosigk A, et al. Addition of milk prevents vascular protective effects of tea. Eur Heart J. 2007;28(2):219–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213230/

295
Serafini M, Testa MF, Villa?o D, et al. Antioxidant activity of blueberry fruit is impaired by association with milk. Free Radic Biol Med. 2009;46(6):769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135520/

296
Serafini M, Bugianesi R, Maiani G, Valtuena S, De Santis S, Crozier A. Plasma antioxidants from chocolate. Nature. 2003;424(6952):1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944955/

297
Budryn G, Palecz B, Rachwal-Rosiak D, et al. Effect of inclusion of hydroxycinnamic and chlorogenic acids from green coffee bean in ?-cyclodextrin on their interactions with whey, egg white and soy protein isolates. Food Chem. 2015;168:276–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25172711/

298
Felberg I, Farah A, Monteiro M, et al. Effect of simultaneous consumption of soymilk and coffee on the urinary excretion of isoflavones, chlorogenic acids and metabolites in healthy adults. J Funct Foods. 2015;19:688–99. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464615004910?via%3Dihub

299
Colombo R, Papetti A. An outlook on the role of decaffeinated coffee in neurodegenerative diseases. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(5):760–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30614247/

300
Tverdal A, Selmer R, Cohen JM, Thelle DS. Coffee consumption and mortality from cardiovascular diseases and total mortality: does the brewing method matter? Eur J Prev Cardiol. 2020;27(18):1986–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32320635/

301
Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Letter by Aubin et al regarding article, “Association of coffee consumption with total and cause-specific mortality in 3 large prospective cohorts.” Circulation. 2016;133(20):e659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27185028/

302
Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/

303
Yang CZ, Yaniger SI, Jordan VC, Klein DJ, Bittner GD. Most plastic products release estrogenic chemicals: a potential health problem that can be solved. Environ Health Perspect. 2011;119(7):989–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21367689/

304
Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/

305
Li M, Wang M, Guo W, Wang J, Sun X. The effect of caffeine on intraocular pressure: a systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(3):435–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20706731/

306
Kang JH, Willett WC, Rosner BA, Hankinson SE, Pasquale LR. Caffeine consumption and the risk of primary open-angle glaucoma: a prospective cohort study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(5):1924–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18263806/

307
Gleason JL, Richter HE, Redden DT, Goode PS, Burgio KL, Markland AD. Caffeine and urinary incontinence in US women. Int Urogynecol J. 2013;24(2):295–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22699886/

308
Davis NJ, Vaughan CP, Johnson TM, et al. Caffeine intake and its association with urinary incontinence in United States men: results from National Health and Nutrition Examination Surveys 2005–2006 and 2007–2008. J Urol. 2013;189(6):2170–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23276513/

309
Bonilha L, Li LM. Heavy coffee drinking and epilepsy. Seizure. 2004;13(4):284–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15121141/

310
Surdea-Blaga T, Negrutiu DE, Palage M, Dumitrascu DL. Food and gastroesophageal reflux disease. Curr Med Chem. 2019;26(19):3497–511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28521699/

311
Lloret-Linares C, Lafuente-Lafuente C, Chassany O, et al. Does a single cup of coffee at dinner alter the sleep? A controlled cross-over randomised trial in real-life conditions. Nutr Diet. 2012;69(4):250–5. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1747–0080.2012.01601.x

312
Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/

313
Son H, Song HJ, Seo HJ, Lee H, Choi SM, Lee S. The safety and effectiveness of self-administered coffee enema: a systematic review of case reports. Medicine. 2020;99(36):e21998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899046/

314
Dirks-Naylor AJ. The benefits of coffee on skeletal muscle. Life Sci. 2015;143:182–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26546720/

315
Juliano LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl). 2004;176(1):1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15448977/

316
O’Keefe JH, Bhatti SK, Patil HR, DiNicolantonio JJ, Lucan SC, Lavie CJ. Effects of habitual coffee consumption on cardiometabolic disease, cardiovascular health, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013;62(12):1043–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23871889/

317
Mendez JD. The other legacy of Antonie van Leeuwenhoek: the polyamines. J Clin Mol Endocrinol. 2017;02(01):e107. https://clinical-and-molecular-endocrinology.imedpub.com/the-other-legacy-of-antonie-van-leeuwenhoek-the-polyamines.php?aid=19400

318
Bachrach U. The early history of polyamine research. Plant Physiol Biochem. 2010;48(7):490–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20219382/

319
Guerra GP, Rubin MA, Mello CF. Modulation of learning and memory by natural polyamines. Pharmacol Res. 2016;112:99–118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27015893/

320
Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/

321
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/

322
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904

323
Kaeberlein M. Spermidine surprise for a long life. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1277–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19884883/

324
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904

325
Minois N, Carmona-Gutierrez D, Madeo F. Polyamines in aging and disease. Aging (Albany NY). 2011;3(8):716–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21869457/

326
Soda K, Dobashi Y, Kano Y, Tsujinaka S, Konishi F. Polyamine-rich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice. Exp Gerontol. 2009;44(11):727–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19735716/

327
Yue F, Li W, Zou J, et al. Spermidine prolongs lifespan and prevents liver fibrosis and hepatocellular carcinoma by activating map1s-mediated autophagy. Cancer Res. 2017;77(11):2938–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28386016/

328
Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1305–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19801973/

329
Rudman D, Kutner MH, Chawla RK, Goldsmith MA, Blackston RD, Bain R. Serum and urine polyamines in normal and in short children. J Clin Invest. 1979;64(6):1661–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/500832/

330
Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/

331
Piore A. Can blood from young people slow aging? Silicon Valley bets it will. Newsweek. April 7, 2021. https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html. Accessed December 25, 2022.; https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html

332
Viltard M, Durand S, Pеrez-Lanzоn M, et al. The metabolomic signature of extreme longevity: naked mole rats versus mice. Aging (Albany NY). 2019;11(14):4783–800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31346149/

333
Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/

334
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/

335
Flurkey K, Currer JM, Harrison DE. 2007. The Mouse in Aging Research. In The Mouse in Biomedical Research 2nd Edition. Fox JG, et al, editors. American College Laboratory Animal Medicine (Elsevier), Burlington, MA. pp. 637–72.; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123694546500741?via%3Dihub

336
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/

337
Filfan M, Olaru A, Udristoiu I, et al. Long-term treatment with spermidine increases health span of middle-aged Sprague-Dawley male rats. GeroScience. 2020;42(3):937–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285289/

338
Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/

339
Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/

340
Rinaldi F, Marzani B, Pinto D, Ramot Y. A spermidine-based nutritional supplement prolongs the anagen phase of hair follicles in humans: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Derm Pract Concept. Published online October 31, 2017:17–21.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29214104/

341
Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/

342
Zhang H, Alsaleh G, Feltham J, et al. Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation, and autophagy to reverse B cell senescence. Mol Cell. 2019;76(1):110–25.e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474573/

343
Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/

344
de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/

345
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/

346
Fetterman JL, Holbrook M, Flint N, et al. Restoration of autophagy in endothelial cells from patients with diabetes mellitus improves nitric oxide signaling. Atherosclerosis. 2016;247:207–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926601/

347
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/

348
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

349
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

350
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

351
Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/

352
Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/

353
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/

354
Madeo F, Hofer SJ, Pendl T, et al. Nutritional aspects of spermidine. Annu Rev Nutr. 2020;40(1):135–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32634331/

355
Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/

356
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/

357
Еще раз напомним, что американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл: здесь и далее во всех рецептах. – Примеч. ред.

358
Ali MA, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines: total daily intake in adolescents compared to the intake estimated from the Swedish Nutrition Recommendations Objectified (Sno). Food Nutr Res. 2011;55(1):5455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249160/

359
Varghese N, Werner S, Grimm A, Eckert A. Dietary mitophagy enhancer: a strategy for healthy brain aging? Antioxidants (Basel). 2020;9(10). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33003315/

360
Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/

361
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Dill weed, fresh. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients

362
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/

363
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Potato, baked, NFS. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients

364
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nut Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

365
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Garlic, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=garlic&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103354/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients

366
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/

367
Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/

368
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

369
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

370
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/

371
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/

372
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

373
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

374
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub

375
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/

376
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

377
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/

378
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

379
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

380
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

381
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub

382
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

383
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

384
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/

385
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

386
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

387
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

388
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

389
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/

390
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/

391
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

392
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

393
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

394
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/

395
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

396
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

397
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/

398
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/

399
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub

400
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/

401
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

402
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/

403
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

404
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

405
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

406
Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/

407
Buyukuslu N, Hizli H, Esin K, Garipagaoglu M. A cross-sectional study: nutritional polyamines in frequently consumed foods of the Turkish population. Foods. 2014;3(4):541–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28234336/

408
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub

409
Reis GCL, Dala-Paula BM, Tavano OL, Guidi LR, Godoy HT, Gloria MBA. In vitro digestion of spermidine and amino acids in fresh and processed Agaricus bisporus mushroom. Food Res Int. 2020;137:109616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33233206/

410
Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/

411
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/

412
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/

413
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

414
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Mangos, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients. Published April 2018. Accessed February 10, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients

415
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/

416
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

417
Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS

418
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

419
Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/

420
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

421
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

422
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/

423
Konakovsky V, Focke M, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Levels of histamine and other biogenic amines in high-quality red wines. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2011;28(4):408–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21337238/

424
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

425
Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/

426
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

427
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Lettuce, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=lettuce&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103358/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients

428
Fukushima T, Tanaka K, Ushijima K, Moriyama M. Retrospective study of preventive effect of maize on mortality from Parkinson’s disease in Japan. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):447–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672869/

429
McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/

430
Rossetto MRM, Vianello F, Saeki MJ, Lima GPP. Polyamines in conventional and organic vegetables exposed to exogenous ethylene. Food Chem. 2015;188:218–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041185/

431
Kalac? P, Krausovа P. A review of dietary polyamines: formation, implications for growth and health and occurrence in foods. Food Chem. 2005;90(1–2):219–30. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814604002961?via%3Dihub

432
Kozovа M, Kalac P, Pelikаnovа T. Contents of biologically active polyamines in chicken meat, liver, heart and skin after slaughter and their changes during meat storage and cooking. Food Chem. 2009;116(2):419–25. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814609002441?via%3Dihub

433
.

434
Binh PNT, Soda K, Kawakami M. Gross domestic product and dietary pattern among 49 western countries with a focus on polyamine intake. Health. 2010;02(11):1327–34. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=3116

435
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

436
Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS

437
Arulkumar A, Paramithiotis S, Paramasivam S. Biogenic amines in fresh fish and fishery products and emerging control. Aquac Fish. Published online March 16, 2021. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198. Accessed December 25, 2022.; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198

438
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/

439
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/

440
Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS

441
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

442
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/

443
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/

444
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub

445
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/

446
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub

447
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/

448
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub

449
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/

450
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/

451
Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/

452
MacMillen H. Could consuming semen make you live longer? Cosmopolitan. https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553–20161201?ref=feed_1. Published online November 17, 2016. Accessed May 19, 2021.; https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553-20161201?ref=feed_1

453
Scott E. Drinking semen might help you live longer. Metro.co.uk. https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/. Published November 18, 2016. Accessed April 29, 2021.; https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/

454
Owen DH, Katz DF. A review of the physical and chemical properties of human semen and the formulation of a semen simulant. J Androl. 2005;26(4):459–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955884/

455
Fair WR, Clark RB, Wehner N. A correlation of seminal polyamine levels and semen analysis in the human. Fertil Steril. 1972;23(1):38–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5008948/

456
Definition of testament. Merriam-Webster.com. https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament. Accessed February 11, 2023.; https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament

457
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Wheat germ, plain. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients

458
Liaqat H, Jeong E, Kim KJ, Kim JY. Effect of wheat germ on metabolic markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Sci Biotechnol. 2020;29(6):739–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32523783/

459
McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/

460
Cara L, Borel P, Armand M, et al. Plasma lipid lowering effects of wheat germ in hypercholesterolemic subjects. Plant Foods Hum Nutr. 1991;41(2):135–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1649472/

461
Moreira-Rosаrio A, Pinheiro H, Marques C, Teixeira JA, Calhau C, Azevedo LF. Does intake of bread supplemented with wheat germ have a preventive role on cardiovascular disease risk markers in healthy volunteers? A randomised, controlled, crossover trial. BMJ Open. 2019;9(1):e023662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30659039/

462
Atallahi M, Amir Ali Akbari S, Mojab F, Alavi Majd H. Effects of wheat germ extract on the severity and systemic symptoms of primary dysmenorrhea: a randomized controlled clinical trial. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(8). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25389490/

463
Delzenne NM, Neyrinck AM, Cani PD. Gut microbiota and metabolic disorders: how prebiotic can work? Br J Nutr. 2013;109 Suppl 2:S81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23360884/

464
Milovic V. Polyamines in the gut lumen: bioavailability and biodistribution. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(9):1021–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11564949/

465
Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/

466
Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/

467
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904

468
M?kivuokko H, Tiihonen K, Tynkkynen S, Paulin L, Rautonen N. The effect of age and non-steroidal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br J Nutr. 2010;103(2):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19703328/

469
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904

470
Matsumoto M, Aranami A, Ishige A, Watanabe K, Benno Y. LKM512 yogurt consumption improves the intestinal environment and induces the T-helper type 1 cytokine in adult patients with intractable atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2007;37(3):358–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17359386/

471
Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/

472
Kibe R, Kurihara S, Sakai Y, et al. Upregulation of colonic luminal polyamines produced by intestinal microbiota delays senescence in mice. Sci Rep. 2014;4(1):4548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686447/

473
Matsumoto M, Kitada Y, Naito Y. Endothelial function is improved by inducing microbial polyamine production in the gut: a randomized placebo-controlled trial. Nutrients. 2019;11(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31137855/

474
Matsumoto M. Prevention of atherosclerosis by the induction of microbial polyamine production in the intestinal lumen. Biol Pharm Bull. 2020;43(2):221–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009110/

475
Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/

476
de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/

477
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/

478
Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/

479
Chavez-Dominguez R, Perez-Medina M, Lopez-Gonzalez JS, Galicia-Velasco M, Aguilar-Cazares D. The double-edge sword of autophagy in cancer: from tumor suppression to pro-tumor activity. Front Oncol. 2020;10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33117715/

480
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/

481
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/

482
Barardo D, Thornton D, Thoppil H, et al. The DrugAge database of aging-related drugs. Aging Cell. 2017;16(3):594–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28299908/

483
DrugAge: database of ageing-related drugs. https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php. Updated February 7, 2023. Accessed February 11, 2023.; https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php

484
Janssens GE, Houtkooper RH. Identification of longevity compounds with minimized probabilities of side effects. Biogerontology. 2020;21(6):709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562114/

485
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904

486
Larquе E, Sabater-Molina M, Zamora S. Biological significance of dietary polyamines. Nutrition. 2007;23(1):87–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17113752/

487
Khandia R, Dadar M, Munjal A, et al. A comprehensive review of autophagy and its various roles in infectious, non-infectious, and lifestyle diseases: current knowledge and prospects for disease prevention, novel drug design, and therapy. Cells. 2019;8(7):674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277291/

488
Hayflick L, Moorhead PS. 1961. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 25, 585–621.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13905658/

489
Zhang H, Simon AK. Polyamines reverse immune senescence via the translational control of autophagy. Autophagy. 2020;16(1):181–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679458/

490
Luo J, Si H, Jia Z, Liu D. Dietary anti-aging polyphenols and potential mechanisms. Antioxidants. 2021;10(2):283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668479/

491
Schmitt R. Senotherapy: growing old and staying young? Pflugers Arch-Eur J Physiol. 2017;469(9):1051–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28389776/

492
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/

493
Baker DJ, Petersen RC. Cellular senescence in brain aging and neurodegenerative diseases: evidence and perspectives. J Clin Invest. 2018;128(4):1208–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457783/

494
Davan-Wetton CSA, Pessolano E, Perretti M, Montero-Melendez T. Senescence under appraisal: hopes and challenges revisited. Cell Mol Life Sci. 2021;78(7):3333–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439271/

495
Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/

496
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/

497
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/

498
Mau T, Yung R. Adipose tissue inflammation in aging. Exp Gerontol. 2018;105:27–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054535/

499
Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/

500
de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/

501
Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/

502
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/

503
Hofmann B. Young blood rejuvenates old bodies: a call for reflection when moving from mice to men. Transfus Med Hemother. 2018;45(1):67–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29593463/

504
Ludwig FC, Elashoff RM. Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age. Trans N Y Acad Sci. 1972;34(7):582–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4507935/

505
Lavazza A, Garasic M. Vampires 2.0? The ethical quandaries of young blood infusion in the quest for eternal life. Med Health Care Philos. 2020;23(3):421–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447568/

506
Rebo J, Mehdipour M, Gathwala R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nat Commun. 2016;7(1):13363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27874859/

507
Mehdipour M, Skinner C, Wong N, et al. Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin. Aging (Albany NY). 2020;12(10):8790–819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474458/

508
Boada M, Lоpez OL, Olazarаn J, et al. A randomized, controlled clinical trial of plasma exchange with albumin replacement for Alzheimer’s disease: primary results of the AMBAR Study. Alzheimers Dement. 2020;16(10):1412–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32715623/

509
Biller-Andorno N. Young blood for old hands? A recent anti-ageing trial prompts ethical questions. Swiss Med Wkly. 2016;146(3940):w14359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27684581/

510
Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018;24(8):1246–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082705/

511
Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16INK4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845101/

512
de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/

513
Chen X, Yi Z, Wong GT, et al. Is exercise a senolytic medicine? A systematic review. Aging Cell. 2021;20(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7811843/

514
Fontana L, Mitchell SE, Wang B, et al. The effects of graded caloric restriction: XII. Comparison of mouse to human impact on cellular senescence in the colon. Aging Cell. 2018;17(3):e12746. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946078/

515
Rusznyаk S, Szent-Gy?rgyi A. Vitamin P: flavonols as vitamins. Nature. 1936;138(3479):27. https://www.nature.com/articles/138027a0

516
Belinha I, Amorim MA, Rodrigues P, et al. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae. J Agric Food Chem. 2007;55(6):2446–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17323973/

517
Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/

518
Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518–36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7405395/

519
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/

520
Geng L, Liu Z, Wang S, et al. Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein Cell. 2019;10(10):770–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6776572/

521
Yang D, Wang T, Long M, Li P. Quercetin: its main pharmacological activity and potential application in clinical medicine. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:1–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7790550/

522
Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/

523
Mai F, Glomb MA. Isolation of phenolic compounds from iceberg lettuce and impact on enzymatic browning. J Agric Food Chem. 2013;61(11):2868–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473017/

524
Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/

525
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/170000/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients

526
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, red, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/790577/nutrients. Published April 1, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients

527
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Apple, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients

528
Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/

529
Amanzadeh E, Esmaeili A, Rahgozar S, Nourbakhshnia M. Application of quercetin in neurological disorders: from nutrition to nanomedicine. Rev Neurosci. 2019;30(5):555–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30753166/

530
Vida RG, Fittler A, Somogyi-Vеgh A, Poоr M. Dietary quercetin supplements: assessment of online product informations and quantitation of quercetin in the products by high-performance liquid chromatography. Phytother Res. 2019;33(7):1912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155780/

531
Harwood M, Danielewska-Nikiel B, Borzelleca JF, Flamm GW, Williams GM, Lines TC. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties. Food Chem Toxicol. 2007;45(11):2179–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698276/

532
Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6796530/

533
Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267

534
Bondonno NP, Bondonno CP, Blekkenhorst LC, et al. Flavonoid-rich apple improves endothelial function in individuals at risk for cardiovascular disease: a randomized controlled clinical trial. Mol Nutr Food Res. 2018;62(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29086478/

535
Huang H, Liao D, Dong Y, Pu R. Effect of quercetin supplementation on plasma lipid profiles, blood pressure, and glucose levels: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):615–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31940027/

536
Tabrizi R, Tamtaji OR, Mirhosseini N, et al. The effects of quercetin supplementation on lipid profiles and inflammatory markers among patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(11):1855–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31017459/

537
Mohammadi-Sartang M, Mazloom Z, Sherafatmanesh S, Ghorbani M, Firoozi D. Effects of supplementation with quercetin on plasma C-reactive protein concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1033–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28537580/

538
Nakagawa T, Itoh M, Ohta K, et al. Improvement of memory recall by quercetin in rodent contextual fear conditioning and human early-stage Alzheimer’s disease patients. Neuroreport. 2016;27(9):671–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145228/

539
Nishimura M, Ohkawara T, Nakagawa T, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the effects of quercetin-rich onion on cognitive function in elderly subjects. FFHD. 2017;7(6):353–74. https://ffhdj.com/index.php/ffhd/article/view/334

540
Kalus U, Pindur G, Jung F, et al. Influence of the onion as an essential ingredient of the Mediterranean diet on arterial blood pressure and blood fluidity. Arzneimittelforschung. 2000;50(9):795–801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11050695/

541
Hertog MG, Feskens EJ, Hollman PC, Katan MB, Kromhout D. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study. Lancet. 1993;342(8878):1007–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8105262/

542
Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267

543
Hwang HV, Tran DT, Rebuffatti MN, Li CS, Knowlton AA. Investigation of quercetin and hyperoside as senolytics in adult human endothelial cells. PLoS ONE. 2018;13(1):e0190374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760026/

544
Khan S, Shukla S, Sinha S, Meeran SM. Epigenetic targets in cancer and aging: dietary and therapeutic interventions. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(6):689–703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26667209/

545
Geng L, Liu Z, Zhang W, et al. Chemical screen identifies a geroprotective role of quercetin in premature aging. Protein Cell. 2019;10(6):417–35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6538594/

546
Chondrogianni N, Kapeta S, Chinou I, Vassilatou K, Papassideri I, Gonos ES. Anti-ageing and rejuvenating effects of quercetin. Exp Gerontol. 2010;45(10):763–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20619334/

547
Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL–XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955–63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391241/

548
Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, et al. Senescence and cancer: a review of clinical implications of senescence and senotherapies. Cancers (Basel). 2020;12(8):2134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7464619/

549
Li W, Qin L, Feng R, et al. Emerging senolytic agents derived from natural products. Mech Ageing Dev. 2019;181:1–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31077707/

550
Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/

551
Maher P, Akaishi T, Abe K. Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation and enhances memory. PNAS. 2006;103(44):16568–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1637622/

552
Farsad-Naeimi A, Alizadeh M, Esfahani A, Darvish Aminabad E. Effect of fisetin supplementation on inflammatory factors and matrix metalloproteinase enzymes in colorectal cancer patients. Food Funct. 2018;9(4):2025–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29541713/

553
Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/

554
U.S. National Library of Medicine. Search results for fisetin. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed May 29, 2021.; https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=

555
Grynkiewicz G, Demchuk OM. New perspectives for fisetin. Front Chem. 2019;7:697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31750288/

556
Rabin BM, Joseph JA, Shukitt-Hale B. Effects of age and diet on the heavy particle-induced disruption of operant responding produced by a ground-based model for exposure to cosmic rays. Brain Res. 2005;1036(1–2):122–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15725409/

557
Miller MG, Thangthaeng N, Rutledge GA, Scott TM, Shukitt-Hale B. Dietary strawberry improves cognition in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in older adults. Br J Nutr. Published online January 20, 2021:1–11.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33468271/

558
Gao Q, Qin LQ, Arafa A, Eshak ES, Dong JY. Effects of strawberry intervention on cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2020;124(3):241–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238201/

559
Schell J, Scofield RH, Barrett JR, et al. Strawberries improve pain and inflammation in obese adults with radiographic evidence of knee osteoarthritis. Nutrients. 2017;9(9):949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5622709/

560
Ezzat-Zadeh Z, Henning SM, Yang J, et al. California strawberry consumption increased the abundance of gut microorganisms related to lean body weight, health and longevity in healthy subjects. Nutr Res. 2021;85:60–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33450667/

561
Morotomi M, Nagai F, Watanabe Y. Description of Christensenella minuta gen. nov., sp. nov., isolated from human faeces, which forms a distinct branch in the order Clostridiales, and proposal of Christensenellaceae fam. nov. Int J Syst Evol. 2012;62(1):144–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357455/

562
Waters JL, Ley RE. The human gut bacteria Christensenellaceae are widespread, heritable, and associated with health. BMC Biol. 2019;17(1):83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6819567/

563
Wang Y, Chang J, Liu X, et al. Discovery of piperlongumine as a potential novel lead for the development of senolytic agents. Aging (Albany NY). 2016;8(11):2915–26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5191878/

564
Yadav V, Krishnan A, Vohora D. A systematic review on Piper longum L.: bridging traditional knowledge and pharmacological evidence for future translational research. J Ethnopharmacol. 2020;247:112255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31568819/

565
Kumar S, Kamboj J, Suman, Sharma S. Overview for various aspects of the health benefits of Piper Longum Linn. fruit. J Acupunct Meridian Stud. 2011;4(2):134–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704957/

566
Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/

567
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/

568
Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/

569
Sallon S, Solowey E, Cohen Y, et al. Germination, genetics, and growth of an ancient date seed. Science. 2008;320(5882):1464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18556553/

570
Yashina S, Gubin S, Maksimovich S, Yashina A, Gakhova E, Gilichinsky D. Regeneration of whole fertile plants from 30,000-y-old fruit tissue buried in Siberian permafrost. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(10):4008–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3309767/

571
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/

572
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/

573
Американская кантри-певица и киноактриса. – Примеч. ред.

574
BBC News. 1997: Dolly the sheep is cloned. On this day: 1950–2005. BBC. http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm. Published February 22, 2005. Accessed May 26, 2021.; https://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm

575
Gurdon JB. The cloning of a frog. Development. 2013;140(12):2446–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23715536/

576
Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/

577
Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/

578
Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/

579
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/

580
Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/

581
Wakayama S, Kohda T, Obokata H, et al. Successful serial recloning in the mouse over multiple generations. Cell Stem Cell. 2013;12(3):293–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23472871/

582
Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/

583
Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012;41(1):10–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186258/

584
Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171(4356):737–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13054692/

585
Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/

586
Salzberg SL. Open questions: how many genes do we have? BMC Biol. 2018;16(1):94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124169/

587
Govindaraju D, Atzmon G, Barzilai N. Genetics, lifestyle and longevity: lessons from centenarians. Appl Transl Genom. 2015;4:23–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26937346/

588
vel Szic KS, Declerck K, Vidakovic M, Vanden Berghe W. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Clin Epigenet. 2015;7(1):33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25861393/

589
Li X, Yi C. A novel epigenetic mark derived from vitamin C. Biochemistry. 2020;59(1):8–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538774/

590
Ciccarone F, Tagliatesta S, Caiafa P, Zampieri M. DNA methylation dynamics in aging: how far are we from understanding the mechanisms? Mech Ageing Dev. 2018;174:3–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268958/

591
Mitteldorf J. How does the body know how old it is? Introducing the epigenetic clock hypothesis. In: Yashin AI, Jazwinski SM, eds. Aging and Health – A Systems Biology Perspective. Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol 40. Karger, Basel;2015:49–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25341512/

592
Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/

593
Vaiserman AM. Hormesis and epigenetics: is there a link? Ageing Res Rev. 2011;10(4):413–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292042/

594
Kawahata A, Sakamoto H. Some observations on sweating of the Aino. Jpn J Physiol. 1951;2(2):166–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14897491/

595
Painter RC, Osmond C, Gluckman P, Hanson M, Phillips DI, Roseboom TJ. Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG. 2008;115(10):1243–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18715409/

596
Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/

597
Corona M, Velarde RA, Remolina S, et al. Vitellogenin, juvenile hormone, insulin signaling, and queen honey bee longevity. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(17):7128–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17438290/

598
Bacalini MG, Friso S, Olivieri F, et al. Present and future of anti-ageing epigenetic diets. Mech Ageing Dev. 2014;136–137:101–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388875/

599
Kucharski R, Maleszka J, Foret S, Maleszka R. Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation. Science. 2008;319(5871):1827–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339900/

600
Hadi A, Najafgholizadeh A, Aydenlu ES, et al. Royal jelly is an effective and relatively safe alternative approach to blood lipid modulation: a meta-analysis. J Funct Foods. 2018;41:202–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464617307284?via%3Dihub

601
Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/

602
Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/

603
Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/

604
Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001;291(5507):1304–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11181995/

605
Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/

606
Устройство, выполняющее очень простое действие чрезвычайно сложным образом. Как правило, это происходит посредством длинной последовательности взаимодействий по «принципу домино». – Примеч. ред.

607
Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/

608
Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/

609
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/

610
Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/

611
Social Security Administration. Actuarial life table. Period life table, 2017. Social Security Administration. https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html. Accessed May 26, 2021.; https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html

612
McCrory C, Fiorito G, Hernandez B, et al. GrimAge outperforms other epigenetic clocks in the prediction of age-related clinical phenotypes and all-cause mortality. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(5):741–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211845/

613
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/

614
Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/

615
Mitteldorf J. An incipient revolution in the testing of anti-aging strategies. Biochemistry (Mosc). 2018;83(12):1517–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878026/

616
Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring. Aging (Albany NY). 2015;7(12):1159–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678252/

617
Declerck K, Vanden Berghe W. Back to the future: epigenetic clock plasticity towards healthy aging. Mech Ageing Dev. 2018;174:18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337038/

618
Austad SN, Bartke A. Sex differences in longevity and in responses to anti-aging interventions: a mini-review. Gerontology. 2015;62(1):40–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25968226/

619
Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/

620
Beach SRH, Dogan MV, Lei MK, et al. Methylomic aging as a window onto the influence of lifestyle: tobacco and alcohol use alter the rate of biological aging. J Am Geriatr Soc. 2015;63(12):2519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26566992/

621
Vyas CM, Hazra A, Chang SC, et al. Pilot study of DNA methylation, molecular aging markers and measures of health and well-being in aging. Transl Psychiatry. 2019;9(1):118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30886137/

622
Pavanello S, Campisi M, Tona F, Dal Lin C, Iliceto S. Exploring epigenetic age in response to intensive relaxing training: a pilot study to slow down biological age. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450859/

623
Chaix R, Alvarez-Lоpez MJ, Fagny M, et al. Epigenetic clock analysis in long-term meditators. Psychoneuroendocrinology. 2017;85:210–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28889075/

624
Maegawa S, Lu Y, Tahara T, et al. Caloric restriction delays age-related methylation drift. Nat Commun. 2017;8(1):539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912502/

625
Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/

626
Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/

627
Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/

628
de Toro-Mart?n J, Guеnard F, Tchernof A, et al. Body mass index is associated with epigenetic age acceleration in the visceral adipose tissue of subjects with severe obesity. Clin Epigenetics. 2019;11(1):172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31791395/

629
Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/

630
Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11(2):303–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669119/

631
Quach A, Levine ME, Tanaka T, et al. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017;9(2):419–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28198702/

632
Hardy TM, Tollefsbol TO. Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer. Epigenomics. 2011;3(4):503–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022340/

633
Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676998/

634
Duguе PA, Bassett JK, Joo JE, et al. Association of DNA methylation-based biological age with health risk factors and overall and cause-specific mortality. Am J Epidemiol. 2018;187(3):529–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020168/

635
Lind PM, Salihovic S, Lind L. High plasma organochlorine pesticide levels are related to increased biological age as calculated by DNA methylation analysis. Environ Int. 2018;113:109–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29421399/

636
Mariscal-Arcas M, Lopez-Martinez C, Granada A, Olea N, Lorenzo-Tovar ML, Olea-Serrano F. Organochlorine pesticides in umbilical cord blood serum of women from Southern Spain and adherence to the Mediterranean diet. Food Chem Toxicol. 2010;48(5):1311–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20188779/

637
Ward-Caviness CK, Nwanaji-Enwerem JC, Wolf K, et al. Long-term exposure to air pollution is associated with biological aging. Oncotarget. 2016;7(46):74510–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27793020/

638
Ryan J, Wrigglesworth J, Loong J, Fransquet PD, Woods RL. A systematic review and meta-analysis of environmental, lifestyle, and health factors associated with DNA methylation age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):481–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31001624/

639
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/

640
Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/

641
Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/

642
Nobel Media AB 2021. Shinya Yamanaka – Facts. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/. Accessed June 5, 2021.; https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/

643
Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904174/

644
Shieh SJ, Cheng TC. Regeneration and repair of human digits and limbs: fact and fiction. Regeneration. 2015;2(4):149–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27499873/

645
Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020;588(7836):124–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268865/

646
Jacobsen SC, Br?ns C, Bork-Jensen J, et al. Effects of short-term high-fat overfeeding on genome-wide DNA methylation in the skeletal muscle of healthy young men. Diabetologia. 2012;55(12):3341–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22961225/

647
Perfilyev A, Dahlman I, Gillberg L, et al. Impact of polyunsaturated and saturated fat overfeeding on the DNA-methylation pattern in human adipose tissue: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):991–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275132/

648
Miles FL, Mashchak A, Filippov V, et al. DNA methylation profiles of vegans and non-vegetarians in the Adventist Health Study-2 cohort. Nutrients. 2020;12(12):3697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33266012/

649
Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, Bradbury KE, Schmidt JA, Travis RC. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24898235/

650
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/

651
McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/

652
Thaler R, Karlic H, Rust P, Haslberger AG. Epigenetic regulation of human buccal mucosa mitochondrial superoxide dismutase gene expression by diet. Br J Nutr. 2009;101(5):743–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684339/

653
Johnson AA, Akman K, Calimport SRG, Wuttke D, Stolzing A, de Magalh?es JP. The role of DNA methylation in aging, rejuvenation, and age-related disease. Rejuvenation Res. 2012;15(5):483–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098078/

654
ElGendy K, Malcomson FC, Lara JG, Bradburn DM, Mathers JC. Effects of dietary interventions on DNA methylation in adult humans: systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(9):961–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355391/

655
Miller JW. Factors associated with different forms of folate in human serum: the folate folio continues to grow. J Nutr. 2020;150(4):650–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119743/

656
Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and Its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academies Press (US); 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193625/

657
ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, et al. Micronutrient intakes and potential inadequacies of community-dwelling older adults: a systematic review. Br J Nutr. 2015;113(8):1195–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822905/

658
Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, et al. Moderate folate depletion increases plasma homocysteine and decreases lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women. J Nutr. 1998;128(7):1204–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649607/

659
Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/

660
Amenyah SD, Hughes CF, Ward M, et al. Influence of nutrients involved in one-carbon metabolism on DNA methylation in adults – a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):647–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977026/

661
Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/

662
Mathers JC, Strathdee G, Relton CL. Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors. Adv Genet. 2010;71:3–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933124/

663
Eaton SB, Eaton SB. Paleolithic vs. modern diets – selected pathophysiological implications. Eur J Nutr. 2000;39(2):67–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10918987/

664
Метилентетрагидрофолатредуктаза, ключевой фермент фолатного цикла. – Примеч. ред.

665
Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/

666
Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/

667
Porter K, Hoey L, Hughes CF, Ward M, McNulty H. Causes, consequences and public health implications of low B-vitamin status in ageing. Nutrients. 2016;8(11). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27854316/

668
Friso S, Choi SW, Girelli D, et al. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(8):5606–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11929966/

669
Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/

670
Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/

671
Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/

672
Seitz HK, Matsuzaki S, Yokoyama A, Homann N, V?kev?inen S, Wang XD. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(5 Suppl ISBRA):137S-43S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082451/

673
Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/

674
Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/

675
Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/

676
Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/

677
Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folic acid food fortification – its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients. 2011;3(3):370–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22254102/

678
Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15424–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706381/

679
Selhub J, Rosenberg IH. Excessive folic acid intake and relation to adverse health outcome. Biochimie. 2016;126:71–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27131640/

680
Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136(1):189–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16365081/

681
Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/

682
U.S. Preventive Services Task Force. Final recommendation statement: folic acid for the prevention of neural tube defects: preventive medication. U.S. Preventive Services Task Force. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication. Published January 10, 2017. Accessed May 26, 2021.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication

683
Dudeja PK, Torania SA, Said HM. Evidence for the existence of a carrier-mediated folate uptake mechanism in human colonic luminal membranes. Am J Physiol. 1997;272(6Pt1):G1408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9227476/

684
Strozzi GP, Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains. J Clin Gastroenterol. 2008;42 Suppl 3 Pt 2:S179–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18685499/

685
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/

686
Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/

687
Teodorowicz M, Hendriks WH, Wichers HJ, Savelkoul HFJ. Immunomodulation by processed animal feed: the role of Maillard reaction products and advanced glycation end-products (AGEs). Front Immunol. 2018;9:2088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271411/

688
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/

689
Unnikrishnan R, Anjana RM, Mohan V. Drugs affecting HbA1c levels. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(4):528–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837911/

690
American Diabetes Association. Understanding A1C. American Diabetes Association website. https://www.diabetes.org/a1c. Accessed June 2, 2021.; https://www.diabetes.org/a1c

691
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/

692
Verzijl N, DeGroot J, Thorpe SR, et al. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products. J Biol Chem. 2000;275(50):39027–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10976109/

693
Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/

694
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/

695
Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/

696
Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/

697
Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/

698
Prasad C, Davis KE, Imrhan V, Juma S, Vijayagopal P. Advanced glycation end products and risks for chronic diseases: intervening through lifestyle modification. Am J Lifestyle Med. 2019;13(4):384–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31285723/

699
Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/

700
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/

701
Sergi D, Boulestin H, Campbell FM, Williams LM. The role of dietary advanced glycation end products in metabolic dysfunction. Mol Nutr Food Res. 2021;65(1):1900934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32246887/

702
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/

703
. ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/

704
Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/

705
Azman KF, Zakaria R. D-galactose-induced accelerated aging model: an overview. Biogerontology. 2019;20(6):763–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538262/

706
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/

707
Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/

708
Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/

709
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/

710
Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/

711
Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/

712
Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/

713
Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/

714
Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/

715
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

716
Sgarbieri VC, Amaya J, Tanaka M, Chichester CO. Response of rats to amino acid supplementation of brown egg albumin. J Nutr. 1973;103(12):1731–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4201784/

717
Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/

718
Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/

719
Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/

720
Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/

721
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

722
Babtan AM, Ilea A, Bosca BA, et al. Advanced glycation end products as biomarkers in systemic diseases: premises and perspectives of salivary advanced glycation end products. Biomark Med. 2019;13(6):479–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968701/

723
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

724
Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/

725
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

726
Clarivate. Web of science. https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/. Accessed June 5, 2021.; https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/

727
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

728
Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/

729
Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/

730
Hellwig M, Gensberger-Reigl S, Henle T, Pischetsrieder M. Food-derived 1,2-dicarbonyl compounds and their role in diseases. Semin Cancer Biol. 2018;49:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174601/

731
Gоmez-Ojeda A, Jaramillo-Ort?z S, Wrobel K, et al. Comparative evaluation of three different ELISA assays and HPLC-ESI–ITMS/MS for the analysis of Ne-carboxymethyl lysine in food samples. Food Chem. 2018;243:11–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29146316/

732
Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/

733
Kuzan A. Toxicity of advanced glycation end products (Review). Biomed Rep. 2021;14(5):46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786175/

734
Morales FJ, Somoza V, Fogliano V. Physiological relevance of dietary melanoidins. Amino Acids. 2012;42(4):1097–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20949365/

735
Ottum MS, Mistry AM. Advanced glycation end-products: modifiable environmental factors profoundly mediate insulin resistance. J Clin Biochem Nutr. 2015;57(1):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236094/

736
Cai W, Gao Q, Zhu L, Peppa M, He C, Vlassara H. Oxidative stress-inducing carbonyl compounds from common foods: novel mediators of cellular dysfunction. Mol Med. 2002;8(7):337–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393931/

737
Nicholl ID, Bucala R. Advanced glycation endproducts and cigarette smoking. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 1998;44(7):1025–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846884/

738
Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/

739
Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/

740
Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/

741
Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/

742
del Castillo MD, Iriondo-DeHond A, Iriondo-DeHond M, et al. Healthy eating recommendations: good for reducing dietary contribution to the body’s advanced glycation/lipoxidation end products pool? Nutr Res Rev. 2021;34(1):48–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450931/

743
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

744
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

745
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

746
Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/

747
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

748
Davis KE, Prasad C, Vijayagopal P, Juma S, Adams-Huet B, Imrhan V. Contribution of dietary advanced glycation end products (AGE) to circulating AGE: role of dietary fat. Br J Nutr. 2015;114(11):1797–806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26392152/

749
Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/

750
Senolt L, Braun M, Olejarova M, Forejtova S, Gatterova J, Pavelka K. Increased pentosidine, an advanced glycation end product, in serum and synovial fluid from patients with knee osteoarthritis and its relation with cartilage oligomeric matrix protein. Ann Rheum Dis. 2005;64(6):886–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897309/

751
Hein G, Wiegand R, Lehmann G, Stein G, Franke S. Advanced glycation end-products pentosidine and N epsilon-carboxymethyllysine are elevated in serum of patients with osteoporosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42(10):1242–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777635/

752
Meerwaldt R, Graaff R, Oomen PHN, et al. Simple non-invasive assessment of advanced glycation endproduct accumulation. Diabetologia. 2004;47(7):1324–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15243705/

753
Mahmoudi R, Jaisson S, Badr S, et al. Post-translational modification-derived products are associated with frailty status in elderly subjects. Clin Chem Lab Med. 2019;57(8):1153–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817296/

754
Cavero-Redondo I, Soriano-Cano A, Аlvarez-Bueno C, et al. Skin autofluorescence – indicated advanced glycation end products as predictors of cardiovascular and all-cause mortality in high-risk subjects: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2018;7(18):e009833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371199/

755
Igase M, Ohara M, Igase K, et al. Skin autofluorescence examination as a diagnostic tool for mild cognitive impairment in healthy people. J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1481–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27858716/

756
Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/

757
Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/

758
Cao GY, Li M, Han L, et al. Dietary fat intake and cognitive function among older populations: a systematic review and meta-analysis. J Prev Alzheimers Dis. 2019;6(3):204–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062836/

759
Holloway CJ, Cochlin LE, Emmanuel Y, et al. A high-fat diet impairs cardiac high-energy phosphate metabolism and cognitive function in healthy human subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(4):748–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21270386/

760
Cai W, He JC, Zhu L, et al. Reduced oxidant stress and extended lifespan in mice exposed to a low glycotoxin diet: association with increased AGER1 expression. Am J Pathol. 2007;170(6):1893–902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17525257/

761
Akhter F, Chen D, Akhter A, et al. High dietary advanced glycation end products impair mitochondrial and cognitive function. J Alzheimers Dis. 2020;76(1):165–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32444539/

762
Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/

763
Tsakiri EN, Iliaki KK, H?hn A, et al. Diet-derived advanced glycation end products or lipofuscin disrupts proteostasis and reduces life span in Drosophila melanogaster. Free Radic Biol Med. 2013;65:1155–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23999505/

764
Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/

765
Cai W, He JC, Zhu L, et al. Oral glycotoxins determine the effects of calorie restriction on oxidant stress, age-related diseases, and lifespan. Am J Pathol. 2008;173(2):327–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18599606/

766
Negrean M, Stirban A, Stratmann B, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro-and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2007;85(5):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17490958/

767
. ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/

768
. ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/

769
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/

770
Gaesser GA, Rodriguez J, Patrie JT, Whisner CM, Angadi SS. Effects of glycemic index and cereal fiber on postprandial endothelial function, glycemia, and insulinemia in healthy adults. Nutrients. 2019;11(10):2387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835298/

771
Pereira MA, Swain J, Goldfine AB, Rifai N, Ludwig DS. Effects of a low-glycemic load diet on resting energy expenditure and heart disease risk factors during weight loss. JAMA. 2004;292(20):2482–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15562127/

772
Jenkins DJ, Taylor RH, Goff DV, et al. Scope and specificity of acarbose in slowing carbohydrate absorption in man. Diabetes. 1981;30(11):951–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7028548/

773
Augustin LSA, Kendall CWC, Jenkins DJA, et al. Glycemic index, glycemic load and glycemic response: an international scientific consensus summit from the International Carbohydrate Quality Consortium (ICQC). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25(9):795–815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26160327/

774
Schnell O, Weng J, Sheu WH, et al. Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, non-interventional, observational study data pool. J Diabetes Complicat. 2016;30(4):628–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935335/

775
Tsunosue M, Mashiko N, Ohta Y, et al. An a-glucosidase inhibitor, acarbose treatment decreases serum levels of glyceraldehyde-derived advanced glycation end products (AGEs) in patients with type 2 diabetes. Clin Exp Med. 2010;10(2):139–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19834782/

776
Newman JC, Milman S, Hashmi SK, et al. Strategies and challenges in clinical trials targeting human aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(11):1424–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535968/

777
Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/

778
Jenkins D, Wolever T, Taylor R, Barker H, Fielden H. Exceptionally low blood glucose response to dried beans: comparison with other carbohydrate foods. BMJ. 1980;281(6240):578–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1713902/

779
Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, et al. Slow release dietary carbohydrate improves second meal tolerance. Am J Clin Nutr. 1982;35(6):1339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6282105/

780
Wolever TM, Jenkins DJ, Ocana AM, Rao VA, Collier GR. Second-meal effect: low-glycemic-index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response. Am J Clin Nutr. 1988;48(4):1041–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2844076/

781
Mollard RC, Wong CL, Luhovyy BL, Anderson GH. First and second meal effects of pulses on blood glucose, appetite, and food intake at a later meal. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(5):634–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21957874/

782
Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, et al. Effect of legumes as part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(21):1653–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089999/

783
Sievenpiper JL, Chiavaroli L, de Souza RJ, et al. “Catalytic” doses of fructose may benefit glycaemic control without harming cardiometabolic risk factors: a small meta-analysis of randomised controlled feeding trials. Br J Nutr. 2012;108(3):418–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22354959/

784
Christensen AS, Viggers L, Hasselstr?m K, Gregersen S. Effect of fruit restriction on glycemic control in patients with type 2 diabetes – a randomized trial. Nutr J. 2013;12:29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23497350/

785
Choo VL, Viguiliouk E, Mejia SB, et al. Food sources of fructose-containing sugars and glycaemic control: systematic review and meta-analysis of controlled intervention studies. BMJ. 2018;363:k4644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30463844/

786
McSwiney FT, Doyle L. Low-carbohydrate ketogenic diets in male endurance athletes demonstrate different micronutrient contents and changes in corpuscular haemoglobin over 12 weeks. Sports (Basel). 2019;7(9):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480346/

787
Sweeney JS. Dietary factors that influence the dextrose tolerance test: a preliminary study. Arch Intern Med (Chic). 1927;40(6):818–30. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/535594

788
Manco M, Bertuzzi A, Salinari S, et al. The ingestion of saturated fatty acid triacylglycerols acutely affects insulin secretion and insulin sensitivity in human subjects. Br J Nutr. 2004;92(6):895–903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15613251/

789
Koska J, Ozias MK, Deer J, et al. A human model of dietary saturated fatty acid induced insulin resistance. Metabolism. 2016;65(11):1621–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27733250/

790
Angeloni C, Zambonin L, Hrelia S. Role of methylglyoxal in Alzheimer’s disease. Biomed Res Int. 2014;2014:238485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3966409/

791
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–16.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

792
Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/

793
Franz MJ. Protein and diabetes: much advice, little research. Curr Diab Rep. 2002;2(5):457–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12643172/

794
Jones AW, R?ssner S. False-positive breath-alcohol test after a ketogenic diet. Int J Obes (Lond). 2007;31(3):559–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16894360/

795
Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/

796
Tey SL, Salleh NB, Henry CJ, Forde CG. Effects of non-nutritive (artificial vs natural) sweeteners on 24-h glucose profiles. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378852/

797
Coca-Cola. Nutrition facts – original 20 fl oz. https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original. Accessed December 26, 2022.; https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original

798
Tey SL, Salleh NB, Henry J, Forde CG. Effects of aspartame-, monk fruit-, stevia- and sucrose-sweetened beverages on postprandial glucose, insulin and energy intake. Int J Obes (Lond). 2017;41(3):450–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27956737/

799
Pepino MY, Tiemann CD, Patterson BW, Wice BM, Klein S. Sucralose affects glycemic and hormonal responses to an oral glucose load. Diabetes Care. 2013;36(9):2530–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3747933/

800
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/

801
Brand JC, Nicholson PL, Thorburn AW, Truswell AS. Food processing and the glycemic index. Am J Clin Nutr. 1985;42(6):1192–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4072954/

802
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/

803
Mofidi A, Ferraro ZM, Stewart KA, et al. The acute impact of ingestion of sourdough and whole-grain breads on blood glucose, insulin, and incretins in overweight and obese men. J Nutr Metab. 2012;2012:184710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22474577/

804
Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/

805
Jenkins DJ, Wesson V, Wolever TM, et al. Wholemeal versus wholegrain breads: proportion of whole or cracked grain and the glycaemic response. BMJ. 1988;297(6654):958–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3142566/

806
Breen C, Ryan M, Gibney MJ, Corrigan M, O’Shea D. Glycemic, insulinemic, and appetite responses of patients with type 2 diabetes to commonly consumed breads. Diabetes Educ. 2013;39(3):376–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482513/

807
Reynolds AN, Mann J, Elbalshy M, et al. Wholegrain particle size influences postprandial glycemia in type 2 diabetes: a randomized crossover study comparing four wholegrain breads. Dia Care. 2020;43(2):476–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31744812/

808
Burton P, Lightowler HJ. The impact of freezing and toasting on the glycaemic response of white bread. Eur J Clin Nutr. 2008;62(5):594–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17426743/

809
Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/

810
Yadav BS, Sharma A, Yadav RB. Studies on effect of multiple heating/cooling cycles on the resistant starch formation in cereals, legumes and tubers. Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 4:258–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19562607/

811
de Morais Cardoso L, Pinheiro SS, Martino HSD, Pinheiro-Sant’Ana HM. Sorghum (Sorghum bicolor L.): nutrients, bioactive compounds, and potential impact on human health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(2):372–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25875451/

812
Narayanan J, Sanjeevi V, Rohini U, Trueman P, Viswanathan V. Postprandial glycaemic response of foxtail millet dosa in comparison to a rice dosa in patients with type 2 diabetes. Indian J Med Res. 2016;144(5):712–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361824/

813
Poquette NM, Gu X, Lee SO. Grain sorghum muffin reduces glucose and insulin responses in men. Food Funct. 2014;5(5):894–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24608948/

814
Abdelgadir M, Abbas M, J?rvi A, Elbagir M, Eltom M, Berne C. Glycaemic and insulin responses of six traditional Sudanese carbohydrate-rich meals in subjects with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2005;22(2):213–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15660741/

815
Chen Z, Glisic M, Song M, et al. Dietary protein intake and all-cause and cause-specific mortality: results from the Rotterdam Study and a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol. 2020;35(5):411–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32076944/

816
Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Pella D, Banach M. Potato consumption is associated with total and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies with 98,569 participants. Arch Med Sci. 2020;16(2):260–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190135/

817
Fernandes G, Velangi A, Wolever TMS. Glycemic index of potatoes commonly consumed in North America. J Am Diet Assoc. 2005;105(4):557–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800557/

818
Johnston CS, Steplewska I, Long CA, Harris LN, Ryals RH. Examination of the antiglycemic properties of vinegar in healthy adults. Ann Nutr Metab. 2010;56(1):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20068289/

819
Leeman M, ?stman E, Bj?rck I. Vinegar dressing and cold storage of potatoes lowers postprandial glycaemic and insulinaemic responses in healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 2005;59(11):1266–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034360/

820
Grussu D, Stewart D, McDougall GJ. Berry polyphenols inhibit a-amylase in vitro: identifying active components in rowanberry and raspberry. J Agric Food Chem. 2011;59(6):2324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21329358/

821
Sharma KK, Gupta RK, Gupta S, Samuel KC. Antihyperglycemic effect of onion: effect on fasting blood sugar and induced hyperglycemia in man. Indian J Med Res. 1977;65(3):422–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/336527/

822
Haldar S, Chia SC, Lee SH, et al. Polyphenol-rich curry made with mixed spices and vegetables benefits glucose homeostasis in Chinese males (Polyspice Study): a dose-response randomized controlled crossover trial. Eur J Nutr. 2019;58(1):301–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29236165/

823
Azzeh FS. Synergistic effect of green tea, cinnamon and ginger combination on enhancing postprandial blood glucose. Pak J Biol Sci. 2013;16(2):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24199490/

824
Hajizadeh-Sharafabad F, Varshosaz P, Jafari-Vayghan H, Alizadeh M, Maleki V. Chamomile (Matricaria recutita L.) and diabetes mellitus, current knowledge and the way forward: a systematic review. Complement Ther Med. 2020;48:102284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987240/

825
Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/

826
Kermanian S, Mozaffari-Khosravi H, Dastgerdi G, Zavar-Reza J, Rahmanian M. The effect of chamomile tea versus black tea on glycemic control and blood lipid profiles in depressed patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JNFS, 2018;3(3):157–66. https://jnfs.ssu.ac.ir/article-1-197-en.pdf

827
Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/

828
Pirouzpanah S, Mahboob S, Sanayei M, Hajaliloo M, Safaeiyan A. The effect of chamomile tea consumption on inflammation among rheumatoid arthritis patients: randomized clinical trial. Prog Nutr. 2017;19(1-S)27–33. https://doi.org/10.23751/PN.V19I1-S.5171

829
Chang SM, Chen CH. Effects of an intervention with drinking chamomile tea on sleep quality and depression in sleep disturbed postnatal women: a randomized controlled trial. J Adv Nurs. 2016;72(2):306–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26483209/

830
Zemestani M, Rafraf M, Asghari-Jafarabadi M. Chamomile tea improves glycemic indices and antioxidants status in patients with type 2 diabetes mellitus. Nutrition. 2016;32(1):66–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26437613/

831
Villa-Rodriguez JA, Aydin E, Gauer JS, Pyner A, Williamson G, Kerimi A. Green and chamomile teas, but not acarbose, attenuate glucose and fructose transport via inhibition of GLUT2 and GLUT5. Mol Nutr Food Res. 2017;61(12):1700566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28868668/

832
Bowen AJ, Reeves RL. Diurnal variation in glucose tolerance. Arch Intern Med. 1967;119(3):261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6019944/

833
Van Cauter E, Polonsky KS, Scheen AJ. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation. Endocr Rev. 1997;18(5):716–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9331550/

834
Band?n C, Scheer FA, Luque AJ, et al. Meal timing affects glucose tolerance, substrate oxidation and circadian-related variables: a randomized, crossover trial. Int J Obes (Lond). 2015;39(5):828–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25311083/

835
Gibbs M, Harrington D, Starkey S, Williams P, Hampton S. Diurnal postprandial responses to low and high glycaemic index mixed meals. Clin Nutr. 2014;33(5):889–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135087/

836
3,2 км/ч. – Примеч. ред.

837
Colberg SR, Zarrabi L, Bennington L, et al. Postprandial walking is better for lowering the glycemic effect of dinner than pre-dinner exercise in type 2 diabetic individuals. J Am Med Dir Assoc. 2009;10(6):394–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19560716/

838
Haxhi J, Scotto di Palumbo A, Sacchetti M. Exercising for metabolic control: is timing important? Ann Nutr Metab. 2013;62(1):14–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23208206/

839
Reynolds AN, Mann JI, Williams S, Venn BJ. Advice to walk after meals is more effective for lowering postprandial glycaemia in type 2 diabetes mellitus than advice that does not specify timing: a randomised crossover study. Diabetologia. 2016;59(12):2572–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27747394/

840
Rahmadi A, Steiner N, M?nch G. Advanced glycation endproducts as gerontotoxins and biomarkers for carbonyl-based degenerative processes in Alzheimer’s disease. Clin Chem Lab Med. 2011;49(3):385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21275816/

841
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/

842
Uribarri J, He JC. The low AGE diet: a neglected aspect of clinical nephrology practice? Nephron. 2015;130(1):48–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25871778/

843
Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, Inoue H, Takeuchi M. Oral administration of AST-120 (Kremezin) is a promising therapeutic strategy for advanced glycation end product (AGE)-related disorders. Med Hypotheses. 2007;69(3):666–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17331665/

844
MIMS. Kremezin full prescribing information, dosage & side effects. https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full. Accessed December 26, 2022.; https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full

845
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/

846
Cerami C, Founds H, Nicholl I, et al. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(25):13915–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9391127/

847
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/

848
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/

849
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/

850
Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366(6454):461–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247153/

851
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/

852
Partridge L, Harvey PH. Gerontology. Methuselah among nematodes. Nature. 1993;366(6454):404–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247143/

853
Мрачный жнец – образ смерти. – Примеч. ред.

854
Coffer P. OutFOXing the grim reaper: novel mechanisms regulating longevity by Forkhead transcription factors. Sci STKE. 2003;2003(201):PE39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14506287/

855
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/

856
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/

857
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/

858
Vitale G, Pellegrino G, Vollery M, Hofland LJ. Role of IGF-1 system in the modulation of longevity: controversies and new insights from a centenarians’ perspective. Front Endocrinol. 2019;10:27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774624/

859
Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/

860
Junnila RK, List EO, Berryman DE, Murrey JW, Kopchick JJ. The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(6):366–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23591370/

861
Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/

862
Vitale G, Brugts MP, Ogliari G, et al. Low circulating IGF-I bioactivity is associated with human longevity: findings in centenarians’ offspring. Aging (Albany NY). 2012;4(9):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22983440/

863
Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/

864
Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/

865
Ben-Avraham D, Govindaraju DR, Budagov T, et al. The GH receptor exon 3 deletion is a marker of male-specific exceptional longevity associated with increased GH sensitivity and taller stature. Sci Adv. 2017;3(6):e1602025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630896/

866
Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/

867
Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/

868
van der Spoel E, Rozing MP, Houwing-Duistermaat JJ, et al. Association analysis of insulin-like growth factor-1 axis parameters with survival and functional status in nonagenarians of the Leiden Longevity Study. Aging (Albany NY). 2015;7(11):956–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26568155/

869
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/

870
Tazearslan C, Huang J, Barzilai N, Suh Y. Impaired IGF1R signaling in cells expressing longevity-associated human IGF1R alleles. Aging Cell. 2011;10(3):551–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388493/

871
Bartke A. Healthy aging: is smaller better? – a mini-review. Gerontology. 2012;58(4):337–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261798/

872
Michell AR. Longevity of British breeds of dog and its relationships with sex, size, cardiovascular variables and disease. Vet Rec. 1999;145(22):625–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10619607/

873
Sutter NB, Bustamante CD, Chase K, et al. A single IGF1 allele is a major determinant of small size in dogs. Science. 2007;316(5821):112–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17412960/

874
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/

875
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/

876
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/

877
Samaras TT, Elrick H, Storms LH. Is height related to longevity? Life Sci. 2003;72(16):1781–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12586217/

878
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/

879
Один дюйм равен 2,54 см. – Примеч. ред.

880
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/

881
Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/

882
Shors AR, Solomon C, McTiernan A, White E. Melanoma risk in relation to height, weight, and exercise (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(7):599–606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552707/

883
Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/

884
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/

885
Reed JC. Dysregulation of apoptosis in cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2941–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561374/

886
Murphy N, Knuppel A, Papadimitriou N, et al. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3, and breast cancer risk: observational and Mendelian randomization analyses with ~430 000 women. Ann Oncol. 2020;31(5):641–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169310/

887
Chi F, Wu R, Zeng Y, Xing R, Liu Y. Circulation insulin-like growth factor peptides and colorectal cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013;40(5):3583–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23269623/

888
Travis RC, Appleby PN, Martin RM, et al. A meta-analysis of individual participant data reveals an association between circulating levels of IGF-I and prostate cancer risk. Cancer Res. 2016;76(8):2288–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921328/

889
Cao H, Wang G, Meng L, et al. Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e49884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185474/

890
Li Y, Li Y, Zhang J, et al. Circulating insulin-like growth factor-1 level and ovarian cancer risk. Cell Physiol Biochem. 2016;38(2):589–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845340/

891
Gong Y, Zhang B, Liao Y, et al. Serum insulin-like growth factor axis and the risk of pancreatic cancer: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2017;9(4):394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28420208/

892
Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor I and risk of breast cancer. Lancet. 1998;351(9113):1393–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9593409/

893
Yee D. Insulin-like growth factor receptor inhibitors: baby or the bathwater? J Natl Cancer Inst. 2012;104(13):975–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761272/

894
Quan H, Tang H, Fang L, Bi J, Liu Y, Li H. IGF1(CA)19 and IGFBP-3–202A/C gene polymorphism and cancer risk: a meta-analysis. Cell Biochem Biophys. 2014;69(1):169–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310658/

895
Yokoyama NN, Denmon AP, Uchio EM, Jordan M, Mercola D, Zi X. When anti-aging studies meet cancer chemoprevention: can anti-aging agent kill two birds with one blow? Curr Pharmacol Rep. 2015;1(6):420–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26756023/

896
Elia I, Doglioni G, Fendt SM. Metabolic hallmarks of metastasis formation. Trends Cell Biol. 2018;28(8):673–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747903/

897
Kleinberg DL, Wood TL, Furth PA, Lee AV. Growth hormone and insulin-like growth factor-I in the transition from normal mammary development to preneoplastic mammary lesions. Endocr Rev. 2009;30(1):51–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075184/

898
Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/

899
Zhang Y, Ma B, Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. Cancer Lett. 2010;292(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006425/

900
Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/

901
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/

902
Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/

903
Piantanelli L. Cancer and aging: from the kinetics of biological parameters to the kinetics of cancer incidence and mortality. Ann N Y Acad Sci. 1988;521:99–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3377369/

904
Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/

905
Stanta G, Campagner L, Cavallieri F, Giarelli L. Cancer of the oldest old. What we have learned from autopsy studies. Clin Geriatr Med. 1997;13(1):55–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8995100/

906
Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/

907
Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone: a new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci 1966;2:152–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5916640/

908
Guevara-Aguirre J, Bautista C, Torres C, et al. Insights from the clinical phenotype of subjects with Laron syndrome in Ecuador. Rev Endocr Metab Disord. 2021;22(1):59–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33047268/

909
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/

910
Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/

911
Boguszewski CL, Boguszewski MC da S. Growth hormone’s links to cancer. Endocr Rev. 2019;40(2):558–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30500870/

912
Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/

913
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/

914
Ma H, Zhang T, Shen H, Cao H, Du J. The adverse events profile of anti-IGF-1R monoclonal antibodies in cancer therapy. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(6):917–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033707/

915
Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev. 1994;15(1):80–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8156941/

916
Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145127/

917
Longo VD, Anderson RM. Nutrition, longevity and disease: from molecular mechanisms to interventions. Cell. 2022;185(9):1455–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35487190/

918
Dunn SE, Kari FW, French J, et al. Dietary restriction reduces insulin-like growth factor I levels, which modulates apoptosis, cell proliferation, and tumor progression in p53-deficient mice. Cancer Res. 1997;57(21):4667–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9354418/

919
Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008;7(5):681–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18843793/

920
Sch?ler R, Markova M, Osterhoff MA, et al. Similar dietary regulation of IGF-1-and IGF-binding proteins by animal and plant protein in subjects with type 2 diabetes. Eur J Nutr. https://link.springer.com/article/10.1007/s00394–021–02518-y. Published online March 8, 2021. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33686453/

921
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/

922
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/

923
Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/

924
Flood A, Mai V, Pfeiffer R, et al. The effects of a high-fruit and – vegetable, high-fiber, low-fat dietary intervention on serum concentrations of insulin, glucose, IGF-I and IGFBP-3. Eur J Clin Nutr. 2008;62(2):186–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17487212/

925
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/

926
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/

927
Berrino F, Bellati C, Secreto G, et al. Reducing bioavailable sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(1):25–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11205485/

928
Kaaks R, Bellati C, Venturelli E, et al. Effects of dietary intervention on IGF-I and IGF-binding proteins, and related alterations in sex steroid metabolism: the Diet and Androgens (DIANA) Randomised Trial. Eur J Clin Nutr. 2003;57(9):1079–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947426/

929
Pasanisi P, Bruno E, Venturelli E, et al. A dietary intervention to lower serum levels of IGF-I in BRCA mutation carriers. Cancers (Basel). 2018;10(9):309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30181513/

930
Gulick CN, Peddie MC, Cameron C, Bradbury K, Rehrer NJ. Physical activity, dietary protein and insulin-like growth factor 1: cross-sectional analysis utilising UK Biobank. Growth Horm IGF Res. 2020;55:101353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002777/

931
Toden S, Belobrajdic DP, Bird AR, Topping DL, Conlon MA. Effects of dietary beef and chicken with and without high amylose maize starch on blood malondialdehyde, interleukins, IGF-I, insulin, leptin, MMP-2, and TIMP-2 concentrations in rats. Nutr Cancer. 2010;62(4):454–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20432166/

932
Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(S7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/

933
Один галлон равен 4,55 л. – Примеч. ред.

934
Hoppe C, Kristensen M, Boiesen M, Kudsk J, Michaelsen KF, M?lgaard C. Short-term effects of replacing milk with cola beverages on insulin-like growth factor-I and insulin – glucose metabolism: a 10 d interventional study in young men. Br J Nutr. 2009;102(7):1047–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15578035/

935
Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/

936
Adams AM, Smith AF. Risk perception and communication: recent developments and implications for anaesthesia. Anaesthesia. 2001;56(8):745–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11493237/

937
Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/

938
Naghshi S, Sadeghi O, Larijani B, Esmaillzadeh A. High vs. low-fat dairy and milk differently affects the risk of all-cause, CVD, and cancer death: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;Jan 5:1–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33397132/

939
Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/

940
Jones CM, Heinrichs J. Growth charts for dairy heifers. Penn State Extension. https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers. Updated July 28, 2017. Accessed June 9, 2021.; https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers

941
Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/

942
Honegger A, Humbel RE. Insulin-like growth factors I and II in fetal and adult bovine serum. Purification, primary structures, and immunological cross-reactivities. J Biol Chem. 1986;261(2):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3941093/

943
Collier RJ, Miller MA, Hildebrandt JR, et al. Factors affecting insulin-like growth factor-I concentration in bovine milk. J Dairy Sci. 1991;74(9):2905–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1779049/

944
Kim WK, Ryu YH, Seo DS, Lee CY, Ko Y. Effects of oral administration of insulin-like growth factor-I on circulating concentration of insulin-like growth factor-I and growth of internal organs in weanling mice. Biol Neonate. 2006;89(3):199–204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16293962/

945
Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/

946
Allen NE, Key TJ. Re: plasma insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study. J Natl Cancer Inst. 2001;93(8):649–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11309444/

947
Conover CA. Discrepancies in insulin-like growth factor signaling? No, not really. Growth Horm IGF Res. 2016;30–31:42–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792888/

948
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/

949
Clemmons DR, Seek MM, Underwood LE. Supplemental essential amino acids augment the somatomedin-C/insulin-like growth factor I response to refeeding after fasting. Metabolism. 1985;34(4):391–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3884968/

950
Mariotti F, Gardner CD. Dietary protein and amino acids in vegetarian diets – a review. Nutrients. 2019;11(11):2661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31690027/

951
Ten Have GAM, Engelen MPKJ, Soeters PB, Deutz NEP. Absence of post-prandial gut anabolism after intake of a low quality protein meal. Clin Nutr. 2012;31(2):273–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22001026/

952
Katz DL, Doughty KN, Geagan K, Jenkins DA, Gardner CD. Perspective: the public health case for modernizing the definition of protein quality. Adv Nutr. 2019;10(5):755–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31066877/

953
Freda PU, Shen W, Reyes-Vidal CM, et al. Skeletal muscle mass in acromegaly assessed by magnetic resonance imaging and dual-photon x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2880–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491226/

954
Friedlander AL, Butterfield GE, Moynihan S, et al. One year of insulin-like growth factor I treatment does not affect bone density, body composition, or psychological measures in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1496–503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11297574/

955
Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/

956
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/

957
Crimarco A, Springfield S, Petlura C, et al. A randomized crossover trial on the effect of plant-based compared with animal-based meat on trimethylamine-N-oxide and cardiovascular disease risk factors in generally healthy adults: Study With Appetizing Plantfood – Meat Eating Alternative Trial (SWAP-MEAT). Am J Clin Nutr. 2020;112(5):1188–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32780794/

958
Arjmandi BH, Khalil DA, Smith BJ, et al. Soy protein has a greater effect on bone in postmenopausal women not on hormone replacement therapy, as evidenced by reducing bone resorption and urinary calcium excretion. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1048–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629084/

959
Khalil DA, Lucas EA, Juma S, Smith BJ, Payton ME, Arjmandi BH. Soy protein supplementation increases serum insulin-like growth factor-I in young and old men but does not affect markers of bone metabolism. J Nutr. 2002;132(9):2605–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12221217/

960
Maskarinec G, Takata Y, Murphy SP, Franke AA, Kaaks R. Insulin-like growth factor-1 and binding protein-3 in a 2-year soya intervention among premenopausal women. Br J Nutr. 2005;94(3):362–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16176606/

961
Messina M, Magee P. Does soy protein affect circulating levels of unbound IGF-1? Eur J Nutr. 2018;57(2):423–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28434035/

962
Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/

963
Applegate CC, Rowles JL III, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW Jr. Soy consumption and the risk of prostate cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;10(1):40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300347/

964
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/

965
Lousuebsakul-Matthews V, Thorpe DL, Knutsen R, Beeson WL, Fraser GE, Knutsen SF. Legumes and meat analogues consumption are associated with hip fracture risk independently of meat intake among Caucasian men and women: the Adventist Health Study-2. Public Health Nutr. 2014;17(10):2333–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24103482/

966
Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, et al. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/

967
Fung TT, van Dam RM, Hankinson SE, Stampfer M, Willett WC, Hu FB. Low-carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: two cohort studies. Ann Intern Med. 2010;153(5):289–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820038/

968
Sun Y, Liu B, Snetselaar LG, et al. Association of major dietary protein sources with all-cause and cause-specific mortality: prospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2021;10(5):e015553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33624505/

969
Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/

970
Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/

971
Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/

972
Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/

973
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/

974
Sample I. Diets high in meat, eggs and dairy could be as harmful to health as smoking. Guardian. https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy. Published March 5, 2014. Accessed June 9, 2021.; https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy

975
Philip Morris, Europe. Second-hand tobacco smoke in perspective. What risks do you take? Philip Morris Records; Master Settlement Agreement. UCSF Industry Documents Library. https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113. Produced 1994. Accessed February 11 https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113

976
Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/

977
Soliman S, Aronson WJ, Barnard RJ. Analyzing serum-stimulated prostate cancer cell lines after low-fat, high-fiber diet and exercise intervention. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:529053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19376839/

978
Barnard RJ, Ngo TH, Leung PS, Aronson WJ, Golding LA. A low-fat diet and/or strenuous exercise alters the IGF axis in vivo and reduces prostate tumor cell growth in vitro. Prostate. 2003;56(3):201–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12772189/

979
Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/

980
Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/

981
Yang M, Kenfield SA, Van Blarigan EL, et al. Dairy intake after prostate cancer diagnosis in relation to disease-specific and total mortality. Int J Cancer. 2015;137(10):2462–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25989745/

982
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/

983
Mucci LA, Tamimi R, Lagiou P, et al. Are dietary influences on the risk of prostate cancer mediated through the insulin-like growth factor system? BJU Int. 2001;87(9):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11412218/

984
Gunnell D, Oliver SE, Peters TJ, et al. Are diet – prostate cancer associations mediated by the IGF axis? A cross-sectional analysis of diet, IGF-I and IGFBP-3 in healthy middle-aged men. Br J Cancer. 2003;88(11):1682–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771980/

985
Walfisch S, Walfisch Y, Kirilov E, et al. Tomato lycopene extract supplementation decreases insulin-like growth factor-I levels in colon cancer patients. Eur J Cancer Prev. 2007;16(4):298–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17554202/

986
Xie Z, Yang F. The effects of lycopene supplementation on serum insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels and cardiovascular disease: a dose-response meta-analysis of clinical trials. Complement Ther Med. 2021;56:102632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259908/

987
Rickard SE, Yuan YV, Thompson LU. Plasma insulin-like growth factor I levels in rats are reduced by dietary supplementation of flaxseed or its lignan secoisolariciresinol diglycoside. Cancer Lett. 2000;161(1):47–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078912/

988
Sturgeon SR, Volpe SL, Puleo E, et al. Dietary intervention of flaxseed: effect on serum levels of IGF-1, IGF-BP3, and C-peptide. Nutr Cancer. 2011;63(3):376–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462084/

989
Zhou JR, Yu L, Mai Z, Blackburn GL. Combined inhibition of estrogen-dependent human breast carcinoma by soy and tea bioactive components in mice. Int J Cancer. 2004;108(1):8–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14618609/

990
Biernacka KM, Holly JMP, Martin RM, et al. Effect of green tea and lycopene on the insulin-like growth factor system: the ProDiet randomized controlled trial. Eur J Cancer Prev. 2019;28(6):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921005/

991
Samavat H, Wu AH, Ursin G, et al. Green tea catechin extract supplementation does not influence circulating sex hormones and insulin-like growth factor axis proteins in a randomized controlled trial of postmenopausal women at high risk of breast cancer. J Nutr. 2019;149(4):619–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926986/

992
Teas J, Irhimeh MR, Druker S, et al. Serum IGF-1 concentrations change with soy and seaweed supplements in healthy postmenopausal American women. Nutr Cancer. 2011;63(5):743–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21711174/

993
Burgers AMG, Biermasz NR, Schoones JW, et al. Meta-analysis and dose-response metaregression: circulating insulin-like growth factor I (IGF-I) and mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9):2912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795450/

994
LeRoith D. IGF-I: panacea or poison? J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926541/

995
Zhang WB, Aleksic S, Gao T, et al. Insulin-like growth factor-1 and IGF binding proteins predict all-cause mortality and morbidity in older adults. Cells. 2020;9(6):1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32492897/

996
Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/

997
Hartley A, Sanderson E, Paternoster L, et al. Mendelian randomization provides evidence for a causal effect of higher serum IGF-1 concentration on risk of hip and knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2020;60(4):1676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027520/

998
Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/

999
Fan M, Li Y, Wang C, et al. Dietary protein consumption and the risk of type 2 diabetes: adose-response [sic] meta-analysis of prospective studies. Nutrients. 2019;11(11):2783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31731672/

1000
Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/

1001
Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/

1002
Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/

1003
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/

1004
Chainani-Wu N, Weidner G, Purnell DM, et al. Changes in emerging cardiac biomarkers after an intensive lifestyle intervention. Am J Cardiol. 2011;108(4):498–507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21624543/

1005
Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/

1006
Werner H, Laron Z. Role of the GH-IGF1 system in progression of cancer. Mol Cell Endocrinol. 2020;518:111003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32919021/

1007
McCarty MF. A low-fat, whole-food vegan diet, as well as other strategies that down-regulate IGF-I activity, may slow the human aging process. Med Hypotheses. 2003;60(6):784–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12699704/

1008
Longo VD, Lieber MR, Vijg J. Turning anti-ageing genes against cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(11):903–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946478/

1009
McCarty MF. GCN2 and FGF21 are likely mediators of the protection from cancer, autoimmunity, obesity, and diabetes afforded by vegan diets. Med Hypotheses. 2014;83(3):365–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015767/

1010
Piper MDW, Soultoukis GA, Blanc E, et al. Matching dietary amino acid balance to the in silico – translated exome optimizes growth and reproduction without cost to lifespan. Cell Metab. 2017;25(3):610–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28273481/

1011
Slavich GM. Understanding inflammation, its regulation, and relevance for health: a top scientific and public priority. Brain Behav Immun. 2015;45:13–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25449576/

1012
Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/

1013
Rubio-Ruiz ME, Peredo-Escаrcega AE, Cano-Mart?nez A, Guarner-Lans V. An evolutionary perspective of nutrition and inflammation as mechanisms of cardiovascular disease. Int J Evol Biol. 2015:2015:179791.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26693381/

1014
Rogers J. The inflammatory response in Alzheimer’s disease. J Periodontol. 2008;79(8 Suppl):1535–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18673008/

1015
Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/

1016
Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/

1017
Bray C, Bell LN, Liang H, et al. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein measurements and their relevance in clinical medicine. WMJ. 2016;115(6):317–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29094869/

1018
Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/

1019
Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/

1020
National Center for Injury Prevention and Control, CDC using WISQARS?.10 leading causes of death by age group, United States—2018. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg. Accessed June 29, 2021.; https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg

1021
Weyh C, Kr?ger K, Strasser B. Physical activity and diet shape the immune system during aging. Nutrients. 2020;12(3):622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32121049/

1022
Fagiolo U, Cossarizza A, Scala E, et al. Increased cytokine production in mononuclear cells of healthy elderly people. Eur J Immunol. 1993;23(9):2375–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8370415/

1023
Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Immunosenescence and inflamm-aging as two sides of the same coin: friends or foes? Front Immunol. 2018;8:1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29375577/

1024
Cevenini E, Monti D, Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):14–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23132168/

1025
Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/

1026
Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/

1027
Tait JL, Duckham RL, Milte CM, Main LC, Daly RM. Associations between inflammatory and neurological markers with quality of life and well-being in older adults. Exp Gerontol. 2019;125:110662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323254/

1028
Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/

1029
Rajasekaran S, Tangavel C, Anand SV KS, et al. Inflammaging determines health and disease in lumbar discs – evidence from differing proteomic signatures of healthy, aging, and degenerating discs. Spine J. 2020;20(1):48–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31125691/

1030
Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(Pt 23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/

1031
Barron E, Lara J, White M, Mathers JC. Blood-borne biomarkers of mortality risk: systematic review of cohort studies. PLoS ONE. 2015;10(6):e0127550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039142/

1032
Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/

1033
Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/

1034
Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/

1035
Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38:329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/

1036
Bonaf? M, Olivieri F, Cavallone L, et al. A gender – dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur J Immunol. 2001;31(8):2357–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500818/

1037
Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/

1038
Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/

1039
Hu L, Mauro TM, Dang E, et al. Epidermal dysfunction leads to an age-associated increase in levels of serum inflammatory cytokines. J Invest Dermatol. 2017;137(6):1277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28115059/

1040
Ye L, Mauro TM, Dang E, et al. Topical applications of an emollient reduce circulating pro-inflammatory cytokine levels in chronically aged humans: a pilot clinical study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(11):2197–201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30835878/

1041
Arai Y, Martin-Ruiz CM, Takayama M, et al. Inflammation, but not telomere length, predicts successful ageing at extreme old age: a longitudinal study of semi-supercentenarians. EBioMedicine. 2015;2(10):1549–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26629551/

1042
Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25(12):1822–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31806905/

1043
Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/

1044
Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and ‘garb-aging.’ Trends Endocrinol. Metab. 2017;28(3):199–212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27789101/

1045
Monti D, Ostan R, Borelli V, Castellani G, Franceschi C. Inflammaging and human longevity in the omics era. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):129–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28038993/

1046
Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/

1047
Choi J, Joseph L, Pilote L. Obesity and C-reactive protein in various populations: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2013;14(3):232–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23171381/

1048
Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci. 2017;13(4):851–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28721154/

1049
Pasarica M, Sereda OR, Redman LM, et al. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity: evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and inflammation without an angiogenic response. Diabetes. 2009;58(3):718–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074987/

1050
Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112(12):1796–808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14679176/

1051
Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res. 2005;46(11):2347–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16150820/

1052
Bays HE, Gonzаlez-Campoy JM, Bray GA, et al. Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consequences of adipocyte hypertrophy and increased visceral adiposity. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6(3):343–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18327995/

1053
Welsh P, Polisecki E, Robertson M, et al. Unraveling the directional link between adiposity and inflammation: a bidirectional Mendelian randomization approach. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):93–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199503/

1054
Timpson NJ, Nordestgaard BG, Harbord RM, et al. C-reactive protein levels and body mass index: elucidating direction of causation through reciprocal Mendelian randomization. Int J Obes (Lond). 2011;35(2):300–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20714329/

1055
Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/

1056
Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/

1057
Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/

1058
Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/

1059
Xu Z, McClure ST, Appel LJ. Dietary cholesterol intake and sources among U.S. adults: results from National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), 2001–2014. Nutrients. 2018;10(6):E771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29903993/

1060
Morgan-Bathke ME, Jensen MD. Preliminary evidence for reduced adipose tissue inflammation in vegetarians compared with omnivores. Nutr J. 2019;18(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405384/

1061
Hegsted DM. Dietary goals – a progressive view. Am J Clin Nutr. 1978;31(9):1504–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662/

1062
Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/

1063
Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/

1064
Zamboni M, Nori N, Brunelli A, Zoico E. How does adipose tissue contribute to inflammageing? Exp Gerontol. 2021;143:111162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253807/

1065
Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004;292(14):1724–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15479938/

1066
Rao SR. Inflammatory markers and bariatric surgery: a meta-analysis. Inflamm Res. 2012;61(8):789–807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22588278/

1067
Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/

1068
Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/

1069
Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/

1070
Egger G, Dixon J. Non-nutrient causes of low-grade, systemic inflammation: support for a ‘canary in the mineshaft’ view of obesity in chronic disease. Obes Rev. 2011;12(5):339–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20701689/

1071
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

1072
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

1073
Ryu S, Shivappa N, Veronese N, et al. Secular trends in Dietary Inflammatory Index among adults in the United States, 1999–2014. Eur J Clin Nutr. 2019;73(10):1343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542148/

1074
Xu H, Sj?gren P, ?rnl?v J, et al. A proinflammatory diet is associated with systemic inflammation and reduced kidney function in elderly adults. J Nutr. 2015;145(4):729–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25833776/

1075
Han YY, Forno E, Shivappa N, Wirth MD, Hеbert JR, Celedоn JC. The Dietary Inflammatory Index and current wheeze among children and adults in the United States. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):834–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29426751/

1076
Cantero I, Abete I, Babio N, et al. Dietary Inflammatory Index and liver status in subjects with different adiposity levels within the PREDIMED trial. Clin Nutr. 2018;37(5):1736–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28734553/

1077
Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary Inflammatory Index and cardiovascular risk and mortality – a meta-analysis. Nutrients. 2018;10(2):200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/

1078
Shivappa N, Wirth MD, Hurley TG, Hеbert JR. Association between the dietary inflammatory index (DII) and telomere length and C-reactive protein from the National Health and Nutrition Examination Survey—1999–2002. Mol Nutr Food Res. 2017;61(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29675557/

1079
Garc?a-Calzоn S, Zalba G, Ruiz-Canela M, et al. Dietary inflammatory index and telomere length in subjects with a high cardiovascular disease risk from the PREDIMED-NAVARRA study: cross-sectional and longitudinal analyses over 5 y. Am J Clin Nutr. 2015;102(4):897–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26354530/

1080
Shivappa N, Stubbs B, Hеbert JR, et al. The relationship between the Dietary Inflammatory Index and incident frailty: a longitudinal cohort study. J Am Med Dir Assoc. 2018;19(1):77–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28943182/

1081
Cervo MMC, Scott D, Seibel MJ, et al. Proinflammatory diet increases circulating inflammatory biomarkers and falls risk in community-dwelling older men. J Nutr. 2020;150(2):373–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665502/

1082
Kheirouri S, Alizadeh M. Dietary inflammatory potential and the risk of neurodegenerative diseases in adults. Epidemiol Rev. 2019;41(1):109–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31565731/

1083
Phillips CM, Shivappa N, Hеbert JR, Perry IJ. Dietary inflammatory index and mental health: a cross-sectional analysis of the relationship with depressive symptoms, anxiety and well-being in adults. Clin Nutr. 2018;37(5):1485–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912008/

1084
Godos J, Ferri R, Caraci F, et al. Dietary inflammatory index and sleep quality in southern Italian adults. Nutrients. 2019;11(6):1324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200445/

1085
Shivappa N, Jackson MD, Bennett F, Hеbert JR. Increased dietary inflammatory index (DII) is associated with increased risk of prostate cancer in Jamaican men. Nutr Cancer. 2015;67(6):941–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/

1086
Shivappa N, Hеbert JR, Jalilpiran Y, Faghih S. Association between dietary inflammatory index and prostate cancer in Shiraz province of Iran. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(2):415–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479991/

1087
Shivappa N, Miao Q, Walker M, Hеbert JR, Aronson KJ. Association between a dietary inflammatory index and prostate cancer risk in Ontario, Canada. Nutr Cancer. 2017;69(6):825–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718711/

1088
Huang WQ, Mo XF, Ye YB, et al. A higher Dietary Inflammatory Index score is associated with a higher risk of breast cancer among Chinese women: a case-control study. Br J Nutr. 2017;117(10):1358–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104043/

1089
Shivappa N, Sandin S, L?f M, Hеbert JR, Adami HO, Weiderpass E. Prospective study of dietary inflammatory index and risk of breast cancer in Swedish women. Br J Cancer. 2015;113(7):1099–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26335605/

1090
Shivappa N, Hеbert JR, Zucchetto A, et al. Dietary inflammatory index and endometrial cancer risk in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2016;115(1):138–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26507451/

1091
Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and ovarian cancer risk in a large Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2016;27(7):897–906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27262447/

1092
Shivappa N, Zucchetto A, Serraino D, Rossi M, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of esophageal squamous cell cancer in a case-control study from Italy. Cancer Causes Control. 2015;26(10):1439–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208592/

1093
Shivappa N, Hеbert JR, Ferraroni M, La Vecchia C, Rossi M. Association between dietary inflammatory index and gastric cancer risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2016;68(8):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636679/

1094
Shivappa N, Hеbert JR, Polesel J, et al. Inflammatory potential of diet and risk for hepatocellular cancer in a case-control study from Italy. Br J Nutr. 2016;115(2):324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26556602/

1095
Shivappa N, Bosetti C, Zucchetto A, Serraino D, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of pancreatic cancer in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2015;113(2):292–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25515552/

1096
Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary inflammatory index and colorectal cancer risk – a meta-analysis. Nutrients. 2017 Sep 20;9(9):1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28930191/

1097
Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and renal cell carcinoma risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2017;69(6):833–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718670/

1098
Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and risk of bladder cancer in a large Italian case-control study. Urology. 2017;100:84–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693878/

1099
Shivappa N, Hеbert JR, Taborelli M, et al. Dietary inflammatory index and non-Hodgkin lymphoma risk in an Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2017;28(7):791–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28503716/

1100
Fowler ME, Akinyemiju TF. Meta-analysis of the association between dietary inflammatory index (DII) and cancer outcomes. Int J Cancer. 2017;141(11):2215–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28795402/

1101
Shivappa N, Hebert JR, Kivimaki M, Akbaraly T. Alternate Healthy Eating Index 2010, Dietary Inflammatory Index and risk of mortality: results from the Whitehall II cohort study and meta-analysis of previous Dietary Inflammatory Index and mortality studies. Br J Nutr. 2017;118(3):210–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28831955/

1102
Edwards MK, Shivappa N, Mann JR, Hеbert JR, Wirth MD, Loprinzi PD. The association between physical activity and dietary inflammatory index on mortality risk in U.S. adults. Phys Sportsmed. 2018;46(2):249–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29463180/

1103
Shivappa N, Harris H, Wolk A, Hebert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality among women in the Swedish Mammography Cohort. Eur J Nutr. 2016;55(5):1891–900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26227485/

1104
Shivappa N, Blair CK, Prizment AE, Jacobs DR, Steck SE, Hеbert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality in the Iowa Women’s Health study. Eur J Nutr. 2016;55(4):1491–502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26130324/

1105
Tomata Y, Shivappa N, Zhang S, et al. Dietary inflammatory index and disability-free survival in community-dwelling older adults. Nutrients. 2018;10(12):1896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30513971/

1106
Garcia-Arellano A, Mart?nez-Gonzаlez MA, Ramallal R, et al. Dietary inflammatory index and all-cause mortality in large cohorts: the SUN and PREDIMED studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1221–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30651193/

1107
Nilsson MI, Bourgeois JM, Nederveen JP, et al. Lifelong aerobic exercise protects against inflammaging and cancer. PLoS One. 2019;14(1):e0210863. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0210863

1108
Bautmans I, Salimans L, Njemini R, Beyer I, Lieten S, Liberman K. The effects of exercise interventions on the inflammatory profile of older adults: a systematic review of the recent literature. Exp Gerontol. 2021;146:111236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33453323/

1109
Ferrer MD, Capо X, Martorell M, et al. Regular practice of moderate physical activity by older adults ameliorates their anti-inflammatory status. Nutrients. 2018;10(11):1780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30453505/

1110
Piercy KL, Troiano RP, Ballard RM, et al. The Physical Activity Guidelines for Americans. JAMA. 2018;320(19):2020–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30418471/

1111
Harvard T.H. Chan School of Public Health. Top food sources of saturated fat in the U.S. https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf. Accessed November 23, 2021.; https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf

1112
Exler J, Lemar L, Smith J. Fat and fatty acid content of selected foods containing trans-fatty acids: special purpose table no. 1. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf. Published January 1996. Accessed June 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf

1113
Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol. 1997;79(3):350–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9036757/

1114
Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/

1115
Kesteloot HE, Sasaki S. Nutrition and the aging process: a population study. Am J Geriatr Cardiol. 1994;3(2):8–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416305/

1116
Emerson SR, Kurti SP, Harms CA, et al. Magnitude and timing of the postprandial inflammatory response to a high-fat meal in healthy adults: a systematic review. Adv Nutr. 2017;8(2):213–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28298267/

1117
Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP, et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 1999;106(5):506–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10335721/

1118
Jonnalagadda SS, Egan SK, Heimbach JT, et al. Fatty acid consumption pattern of Americans: 1987–1988 USDA Nationwide Food Consumption Survey. Nutr Res. 1995;15(12):1767–81. https://agris.fao.org/agris-search/search.do?recordID=US19970167025

1119
Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/

1120
Korbecki J, Bajdak-Rusinek K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: an overview of molecular mechanisms. Inflamm Res. 2019;68(11):915–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31363792/

1121
Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/

1122
Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/

1123
Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/

1124
Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/

1125
Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/

1126
Одна американская унция = 28,3 грамма, но в данном случае это метафора, а не точное количество. – Примеч. ред.

1127
Wassenaar TM, Zimmermann K. Lipopolysaccharides in food, food supplements, and probiotics: should we be worried? Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2018;8(3):63–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345085/

1128
Ghoshal S, Witta J, Zhong J, de Villiers W, Eckhardt E. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res. 2009;50(1):90–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815435/

1129
Ghezzal S, Postal BG, Quevrain E, et al. Palmitic acid damages gut epithelium integrity and initiates inflammatory cytokine production. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(2):158530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31647994/

1130
Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/

1131
Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/

1132
Cho B, Kim MS, Chao K, Lawrence K, Park B, Kim K. Detection of fecal residue on poultry carcasses by laser-induced fluorescence imaging. J Food Sci. 2009;74(3):E154–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19397721/

1133
Giombelli A, Gloria MB. Prevalence of Salmonella and Campylobacter on broiler chickens from farm to slaughter and efficiency of methods to remove visible fecal contamination. J Food Prot. 2014;77(11):1851–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364917/

1134
Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/

1135
Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/

1136
Tournas VH. Spoilage of vegetable crops by bacteria and fungi and related health hazards. Crit Rev Microbiol. 2005;31(1):33–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839403/

1137
Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/

1138
Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/

1139
Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/

1140
Neale EP, Tapsell LC, Guan V, Batterham MJ. The effect of nut consumption on markers of inflammation and endothelial function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2017;7(11):e016863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29170286/

1141
Chen CYO, Holbrook M, Duess MA, et al. Effect of almond consumption on vascular function in patients with coronary artery disease: a randomized, controlled, cross-over trial. Nutr J. 2015;14:61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26080804/

1142
Li Z, Wong A, Henning SM, et al. Hass avocado modulates postprandial vascular reactivity and postprandial inflammatory responses to a hamburger meal in healthy volunteers. Food Funct. 2013;4(3):384–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23196671/

1143
Haskins CP, Henderson G, Champ CE. Meat, eggs, full-fat dairy, and nutritional boogeymen: does the way in which animals are raised affect health differently in humans? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(17):2709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29672133/

1144
Eaton SB. Humans, lipids and evolution. Lipids. 1992;27(10):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1435101/

1145
Arya F, Egger S, Colquhoun D, Sullivan D, Pal S, Egger G. Differences in postprandial inflammatory responses to a ‘modern’ v. traditional meat meal: a preliminary study. Br J Nutr. 2010;104(5):724–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20377925/

1146
Wang Y, Lehane C, Ghebremeskel K, et al. Modern organic and broiler chickens sold for human consumption provide more energy from fat than protein. Public Health Nutr. 2010;13(3):400–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19728900/

1147
Kollander B, Widemo F, ?gren E, Larsen EH, L?schner K. Detection of lead nanoparticles in game meat by single particle ICP-MS following use of lead-containing bullets. Anal Bioanal Chem. 2017;409(7):1877–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27966171/

1148
Metryka E, Chibowska K, Gutowska I, et al. Lead (Pb) exposure enhances expression of factors associated with inflammation. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29925772/

1149
Хронически повышенный уровень LPS, вызванный высококалорийной диетой. – Примеч. ред.

1150
Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/

1151
National Cancer Institute. Identification of top food sources of various dietary components. Epidemiology and Genomics Research Program website. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources. Updated November 30, 2019. Accessed June 20, 2021.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources

1152
Ghanim H, Batra M, Abuaysheh S, et al. Antiinflammatory and ROS suppressive effects of the addition of fiber to a high-fat high-calorie meal. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):858–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27906549/

1153
Simon AH, Lima PR, Almerinda M, Alves VF, Bottini PV, de Faria JB. Renal haemodynamic responses to a chicken or beef meal in normal individuals. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(9):2261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9761506/

1154
Kontessis P, Jones S, Dodds R, et al. Renal, metabolic and hormonal responses to ingestion of animal and vegetable proteins. Kidney Int. 1990 Jul;38(1):136–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2166857/

1155
Liu Z, Ho SC, Chen Y, Tang N, Woo J. Effect of whole soy and purified isoflavone daidzein on renal function – a 6-month randomized controlled trial in equol-producing postmenopausal women with prehypertension. Clin Biochem. 2014;47(13–14):1250–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877660/

1156
Fioretto P, Trevisan R, Valerio A, et al. Impaired renal response to a meat meal in insulin-dependent diabetes: role of glucagon and prostaglandins. Am J Physiol. 1990;258(3 Pt 2):F675–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2316671/

1157
N-гликолилнейраминовая кислота. – Примеч. ред.

1158
Varki A. Are humans prone to autoimmunity? Implications from evolutionary changes in hominin sialic acid biology. J Autoimmun. 2017;83:134–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28755952/

1159
Pham T, Gregg CJ, Karp F, et al. Evidence for a novel human-specific xeno-auto-antibody response against vascular endothelium. Blood. 2009;114(25):5225–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828701/

1160
Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/

1161
Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/

1162
Samraj AN, Pearce OMT, L?ubli H, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(2):542–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548184/

1163
Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/

1164
Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/

1165
Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/

1166
Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/

1167
Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/

1168
MacGregor GA, Markandu ND, Best FE, et al. Double-blind randomised crossover trial of moderate sodium restriction in essential hypertension. Lancet. 1982;1(8268):351–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6120346/

1169
Yi B, Titze J, Rykova M, et al. Effects of dietary salt levels on monocytic cells and immune responses in healthy human subjects: a longitudinal study. Transl Res. 2015;166(1):103–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25497276/

1170
Mickleborough TD, Lindley MR, Ray S. Dietary salt, airway inflammation, and diffusion capacity in exercise-induced asthma. Med Sci Sports Exerc. 2005;37(6):904–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947713/

1171
Farez MF, Fiol MP, Gaitаn MI, Quintana FJ, Correale J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(1):26–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28556498/

1172
Krajina I, Stupin A, ?ola M, Mihalj M. Oxidative stress induced by high salt diet – possible implications for development and clinical manifestation of cutaneous inflammation and endothelial dysfunction in Psoriasis vulgaris. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35883760/

1173
Carranza-Leоn DA, Oeser A, Marton A, et al. Tissue sodium content in patients with systemic lupus erythematosus: association with disease activity and markers of inflammation. Lupus. 2020;29(5):455–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32070186/

1174
Jung SM, Kim Y, Kim J, et al. Sodium chloride aggravates arthritis via Th17 polarization. Yonsei Med J. 2019;60(1):88–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30554495/

1175
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

1176
United States Department of Health and Human Services, United States Department of Agriculture. Appendix 13. Food sources of dietary fiber. In: 2015–2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed. DietaryGuidelines.gov. 2015:114–8.; https://health.gov/our-work/nutrition-physical-activity/dietary-guidelines/previous-dietary-guidelines/2015

1177
Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/

1178
Haytowitz DB, Bhagwat S, Harnly J, Holden JM, Gebhardt SE. Sources of flavonoids in the U.S. diet using USDA’s updated database on the flavonoid content of selected foods. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf. Published 2006. Accessed July 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf

1179
Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/

1180
Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, Mackay CR, Macia L. The role of short-chain fatty acids in health and disease. In: Alt FW, ed. Advances in Immunology. Vol 121. Academic Press, Elsevier; 2014:91–119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388214/

1181
Pukatzki S, Provenzano D. Vibrio cholerae as a predator: lessons from evolutionary principles. Front Microbiol. 2013;4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368907/

1182
Chang PV, Hao L, Offermanns S, Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(6):2247–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24390544/

1183
McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/

1184
Nilsson AC, ?stman EM, Knudsen KEB, Holst JJ, Bj?rck IME. A cereal-based evening meal rich in indigestible carbohydrates increases plasma butyrate the next morning. J Nutr. 2010;140(11):1932–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20810606/

1185
Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20823773/

1186
Dai Z, Lu N, Niu J, Felson DT, Zhang Y. Dietary fiber intake in relation to knee pain trajectory. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(9):1331–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27899003/

1187
Dai Z, Niu J, Zhang Y, Jacques P, Felson DT. Dietary intake of fibre and risk of knee osteoarthritis in two US prospective cohorts [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2103]. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1411–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28536116/

1188
Vaughan A, Frazer ZA, Hansbro PM, Yang IA. COPD and the gut-lung axis: the therapeutic potential of fibre. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 17):S2173–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6831926/

1189
Reynolds A, Mann J, Cummings J, Winter N, Mete E, Te Morenga L. Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses. Lancet. 2019;393(10170):434-45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30638909/

1190
Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL Jr. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/

1191
Su B, Liu H, Li J, et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015;7(5):729–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327485/

1192
Zhang X, Fang Z, Zhang C, et al. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: a randomized, double-blind, controlled crossover trial. Diabetes Ther. 2017;8(2):293–307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5380489/

1193
Wolever TMS, Chiasson JL. Acarbose raises serum butyrate in human subjects with impaired glucose tolerance. Br J Nutr. 2000;84(1):57–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10961161/

1194
McCay CM, Ku CC, Woodward JC, Sehgal BS. Cellulose in the diet of rats and mice: two figures. J Nutr. 1934;8(4):435–47. https://academic.oup.com/jn/article-abstract/8/4/435/4727178

1195
Smith BJ, Miller RA, Ericsson AC, Harrison DC, Strong R, Schmidt TM. Changes in the gut microbiome and fermentation products concurrent with enhanced longevity in acarbose-treated mice. BMC Microbiol. 2019;19(1):130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6567620/

1196
Hovey AL, Jones GP, Devereux HM, Walker KZ. Whole cereal and legume seeds increase faecal short chain fatty acids compared to ground seeds. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):477–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672874/

1197
Stephen AM, Cummings JH. The microbial contribution to human faecal mass. J Med Microbiol. 1980;13(1):45–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7359576/

1198
Singh RK, Chang HW, Yan D, et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med. 2017;15(1):73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5385025/

1199
Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/

1200
Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/

1201
Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/

1202
S?emann MD, B?hmig GA, ?sterreicher CH, et al. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production. FASEB J. 2000;14(15):2380–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11024006/

1203
Vitaglione P, Mennella I, Ferracane R, et al. Whole-grain wheat consumption reduces inflammation in a randomized controlled trial on overweight and obese subjects with unhealthy dietary and lifestyle behaviors: role of polyphenols bound to cereal dietary fiber. Am J Clin Nutr. 2015;101(2):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25646321/

1204
Kohl A, G?gebakan ?, M?hlig M, et al. Increased interleukin-10 but unchanged insulin sensitivity after 4 weeks of (1, 3)(1, 6)-?-glycan consumption in overweight humans. Nutr Res. 2009;29(4):248–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19410976/

1205
Barclay GR, McKenzie H, Pennington J, Parratt D, Pennington CR. The effect of dietary yeast on the activity of stable chronic Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 1992;27(3):196–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1502481/

1206
Cannistr? C, Finocchi V, Trivisonno A, Tambasco D. New perspectives in the treatment of hidradenitis suppurativa: surgery and brewer’s yeast-exclusion diet. Surgery. 2013;154(5):1126–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23891479/

1207
Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/

1208
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

1209
Barbaresko J, Koch M, Schulze MB, N?thlings U. Dietary pattern analysis and biomarkers of low-grade inflammation: a systematic literature review. Nutr Rev. 2013;71(8):511–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23865797/

1210
Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/

1211
Sutliffe JT, Wilson LD, de Heer HD, Foster RL, Carnot MJ. C-reactive protein response to a vegan lifestyle intervention. Complement Ther Med. 2015;23(1):32–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25637150/

1212
Macknin M, Kong T, Weier A, et al. Plant-based, no-added-fat or American Heart Association diets: impact on cardiovascular risk in obese children with hypercholesterolemia and their parents. J Pediatr. 2015;166(4):953–9.e1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25684089/

1213
Hosseinpour-Niazi S, Mirmiran P, Fallah-Ghohroudi A, Azizi F. Non-soya legume-based therapeutic lifestyle change diet reduces inflammatory status in diabetic patients: a randomised cross-over clinical trial. Br J Nutr. 2015;114(2):213–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077375/

1214
Watzl B, Kulling SE, M?seneder J, Barth SW, Bub A. A 4-wk intervention with high intake of carotenoid-rich vegetables and fruit reduces plasma C-reactive protein in healthy, nonsmoking men. Am J Clin Nutr. 2005;82(5):1052–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280438/

1215
Lee-Kwan SH, Moore LV, Blanck HM, Harris DM, Galuska D. Disparities in state-specific adult fruit and vegetable consumption – United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66:1241–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29145355/

1216
Baden MY, Satija A, Hu FB, Huang T. Change in plant-based diet quality is associated with changes in plasma adiposity-associated biomarker concentrations in women. J Nutr. 2019;149(4):676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30927000/

1217
Ricker MA, Haas WC. Anti-inflammatory diet in clinical practice: a review. Nutr Clin Pract. 2017;32(3):318–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28350517/

1218
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

1219
Li K, Huang T, Zheng J, Wu K, Li D. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor a: a meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9(2):e88103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24505395/

1220
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Search results: PUFA 22:6 n-3 (DHA) (g). FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272. Published April 1, 2019. Accessed July 19, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272

1221
Stella AB, Cappellari GG, Barazzoni R, Zanetti M. Update on the impact of omega 3 fatty acids on inflammation, insulin resistance and sarcopenia: a review. Int J Mol Sci. 2018;19(1):218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5796167/

1222
Alhassan A, Young J, Lean MEJ, Lara J. Consumption of fish and vascular risk factors: a systematic review and meta-analysis of intervention studies. Atherosclerosis. 2017;266:87–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28992469/

1223
Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/

1224
Raymond MR, Christensen KY, Thompson BA, Anderson HA. Associations between fish consumption and contaminant biomarkers with cardiovascular conditions among older male anglers in Wisconsin. J Occup Environ Med. 2016;58(7):676–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27253229/

1225
Tabung FK, Smith-Warner SA, Chavarro JE, et al. Development and validation of an empirical dietary inflammatory index. J Nutr. 2016;146(8):1560–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358416/

1226
Hjart?ker A, Knudsen MD, Tretli S, Weiderpass E. Consumption of berries, fruits and vegetables and mortality among 10,000 Norwegian men followed for four decades. Eur J Nutr. 2015;54(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25087093/

1227
Cassidy A, Rogers G, Peterson JJ, Dwyer JT, Lin H, Jacques PF. Higher dietary anthocyanin and flavonol intakes are associated with anti-inflammatory effects in a population of US adults. Am J Clin Nutr. 2015;102(1):172–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26016863/

1228
Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/

1229
Moazen S, Amani R, Homayouni Rad A, Shahbazian H, Ahmadi K, Taha Jalali M. Effects of freeze-dried strawberry supplementation on metabolic biomarkers of atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes: a randomized double-blind controlled trial. Ann Nutr Metab. 2013;63(3):256–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24334868/

1230
Moylan S, Berk M, Dean OM, et al. Oxidative & nitrosative stress in depression: why so much stress? Neurosci Biobehav Rev. 2014;45:46–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24858007/

1231
Franzini L, Ardigi D, Valtue?a S, et al. Food selection based on high total antioxidant capacity improves endothelial function in a low cardiovascular risk population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674303/

1232
Sun CH, Li Y, Zhang YB, Wang F, Zhou XL, Wang F. The effect of vitamin – mineral supplementation on CRP and IL-6: a systemic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(8):576–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399082/

1233
Fallah AA, Sarmast E, Fatehi P, Jafari T. Impact of dietary anthocyanins on systemic and vascular inflammation: systematic review and meta-analysis on randomised clinical trials. Food Chem Toxicol. 2020;135:110922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669599/

1234
do Rosario VA, Chang C, Spencer J, et al. Anthocyanins attenuate vascular and inflammatory responses to a high fat high energy meal challenge in overweight older adults: a cross-over, randomized, double-blind clinical trial. Clin Nutr. 2021;40(3):879–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071012/

1235
O’Hara C, Ojo B, Emerson SR, et al. Acute freeze-dried mango consumption with a high-fat meal has minimal effects on postprandial metabolism, inflammation and antioxidant enzymes. Nutr Metab Insights. 2019;12:1178638819869946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452602/

1236
Wang P, Zhang Q, Hou H, et al. The effects of pomegranate supplementation on biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2020;49:102358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32147056/

1237
Aptekmann NP, Cesar TB. Orange juice improved lipid profile and blood lactate of overweight middle-aged women subjected to aerobic training. Maturitas. 2010;67(4):343–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20729016/

1238
McAnulty LS, Nieman DC, Dumke CL, et al. Effect of blueberry ingestion on natural killer cell counts, oxidative stress, and inflammation prior to and after 2.5 h of running. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(6):976–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22111516/

1239
Connolly DA, McHugh MP, Padilla-Zakour OI, Carlson L, Sayers SP. Efficacy of a tart cherry juice blend in preventing the symptoms of muscle damage. Br J Sports Med. 2006;40(8):679–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16790484/

1240
Peake JM, Suzuki K, Coombes JS. The influence of antioxidant supplementation on markers of inflammation and the relationship to oxidative stress after exercise. J Nutr Biochem. 2007;18(6):357–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17156994/

1241
Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/

1242
McHugh M. The health benefits of cherries and potential applications in sports. Scand J Med Sci Sports. 2011;21(5):615–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917014/

1243
Blau LW. Cherry diet control for gout and arthritis. Tex Rep Biol Med. 1950;8(3):309–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14776685/

1244
Overman T. Pegloticase: a new treatment for gout. Pharmacotherapy Update. 2011;14(2):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29204266/

1245
Finkelstein Y, Aks SE, Hutson JR, et al. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clin Toxicol (Phila). 2010;48(5):407–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20586571/

1246
Fritsch PO, Sidoroff A. Drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Am J Clin Dermatol. 2000;1(6):349–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11702611/

1247
Wang M, Jiang X, Wu W, Zhang D. A meta-analysis of alcohol consumption and the risk of gout. Clin Rheumatol. 2013;32(11):1641–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23881436/

1248
Zhang Y, Chen C, Choi H, et al. Purine-rich foods intake and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis. 2012;71(9):1448–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648933/

1249
Menzel J, Jabakhanji A, Biemann R, Mai K, Abraham K, Weikert C. Systematic review and meta-analysis of the associations of vegan and vegetarian diets with inflammatory biomarkers. Sci Rep. 2020;10:21736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303765/

1250
Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/

1251
Tran E, Dale HF, Jensen C, Lied GA. Effects of plant-based diets on weight status: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:3433–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33061504/

1252
Shah B, Newman JD, Woolf K, et al. Anti-inflammatory effects of a vegan diet versus the American Heart Association – recommended diet in coronary artery disease trial. J Am Heart Assoc. 2018;7(23):e011367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571591/

1253
Margolis KL, Manson JE, Greenland P, et al. Leukocyte count as a predictor of cardiovascular events and mortality in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med. 2005;165(5):500–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767524/

1254
Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/

1255
Gkrania-Klotsas E, Ye Z, Cooper AJ, et al. Differential white blood cell count and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of cross-sectional and prospective studies. PLoS One. 2010;5(10):e13405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20976133/

1256
Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/

1257
de Labry LO, Campion EW, Glynn RJ, Vokonas PS. White blood cell count as a predictor of mortality: results over 18 years from the Normative Aging Study. J Clin Epidemiol. 1990;43(2):153–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2303845/

1258
Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, et al. Effect of exposure to secondhand smoke on markers of inflammation: the ATTICA study. Am J Med. 2004;116(3):145–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14749157/

1259
Swanson E. Prospective clinical study reveals significant reduction in triglyceride level and white blood cell count after liposuction and abdominoplasty and no change in cholesterol levels. Plast Reconstr Surg. 2011;128(3):182e-97e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21865992/

1260
Domene PA, Moir HJ, Pummell E, Knox A, Easton C. The health-enhancing efficacy of Zumba® fitness: an 8-week randomised controlled study. J Sports Sci. 2016;34(15):1396–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571136/

1261
Kjeldsen-Kragh J. Rheumatoid arthritis treated with vegetarian diets. Am J Clin Nutr. 1999;70(3 Suppl):594S-600S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10479237/

1262
Schultz H, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Rising plasma beta-carotene is associated with diminishing C-reactive protein in patients consuming a dark green leafy vegetable – rich, Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) diet. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827619894954. Published December 21, 2019. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916884/

1263
Perzia B, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Once-daily Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) smoothie or the full LIFE diet lowers C-reactive protein and raises plasma beta-carotene in 7 days. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827620962458. Published October 5, 2020. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36389047/

1264
Castenmiller JJM, West CE, Linssen JPH, van het Hof KH, Voragen AGJ. The food matrix of spinach is a limiting factor in determining the bioavailability of ?-carotene and to a lesser extent of lutein in humans. J Nutr. 1999;129(2):349–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10024612/

1265
Lin KH, Hsu CY, Huang YP, et al. Chlorophyll-related compounds inhibit cell adhesion and inflammation in human aortic cells. J Med Food. 2013;16(10):886–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24066944/

1266
Subramoniam A, Asha VV, Nair SA, et al. Chlorophyll revisited: anti-inflammatory activities of chlorophyll a and inhibition of expression of TNF-a gene by the same. Inflammation. 2012;35(3):959–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22038065/

1267
Jiang Y, Wu SH, Shu XO, et al. Cruciferous vegetable intake is inversely correlated with circulating levels of proinflammatory markers in women. J Acad Nutr Diet. 2014;114(5):700–8.e2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/

1268
Zhang X, Shu XO, Xiang YB, et al. Cruciferous vegetable consumption is associated with a reduced risk of total and cardiovascular disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):240–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21593509/

1269
Navarro SL, Schwarz Y, Song X, et al. Cruciferous vegetables have variable effects on biomarkers of systemic inflammation in a randomized controlled trial in healthy young adults. J Nutr. 2014;144(11):1850–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/

1270
Lоpez-Chillоn MT, Carazo-D?az C, Prieto-Merino D, Zafrilla P, Moreno DA, Villa?o D. Effects of long-term consumption of broccoli sprouts on inflammatory markers in overweight subjects. Clin Nutr. 2019;38(2):745–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573889/

1271
Bentley J. Potatoes and tomatoes account for over half of U.S. vegetable availability. Economic Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability. Published September 8, 2015. Accessed June 20, 2021.; https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability/

1272
Ghavipour M, Saedisomeolia A, Djalali M, et al. Tomato juice consumption reduces systemic inflammation in overweight and obese females. Br J Nutr. 2013;109(11):2031–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23069270/

1273
Burton-Freeman B, Talbot J, Park E, Krishnankutty S, Edirisinghe I. Protective activity of processed tomato products on postprandial oxidation and inflammation: a clinical trial in healthy weight men and women. Mol Nutr Food Res. 2012;56(4):622–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331646/

1274
Markovits N, Ben Amotz A, Levy Y. The effect of tomato-derived lycopene on low carotenoids and enhanced systemic inflammation and oxidation in severe obesity. Isr Med Assoc J. 2009;11(10):598–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20077945/

1275
Dai X, Stanilka JM, Rowe CA, et al. Consuming Lentinula edodes (shiitake) mushrooms daily improves human immunity: a randomized dietary intervention in healthy young adults. J Am Coll Nutr. 2015;34(6):478–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25866155/

1276
World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. American Institute for Cancer Research; 2007. https://www.researchgate.net/publication/315725512_Food_Nutrition_Physical_Activity_and_the_Prevention_of_Cancer_A_Global_Perspective_Summary

1277
American Heart Association. Types of whole grains. Heart.org. https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains. Published January 1, 2015. Accessed November 5, 2021.; https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains

1278
Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/

1279
Jacobs DR, Andersen LF, Blomhoff R. Whole-grain consumption is associated with a reduced risk of noncardiovascular, noncancer death attributed to inflammatory diseases in the Iowa Women’s Health Study. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1606–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556700/

1280
Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/

1281
Afshin A, Sun PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/

1282
Yu Z, Malik VS, Keum NN, et al. Associations between nut consumption and inflammatory biomarkers. Am J Clin Nutr. 2016;104(3):722–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27465378/

1283
Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/

1284
Chen GC, Zhang R, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Nut consumption in relation to all-cause and cause-specific mortality: a meta-analysis 18 prospective studies. Food Funct. 2017;8(11):3893–905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28875220/

1285
Xiao Y, Xia J, Ke Y, et al. Effects of nut consumption on selected inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition. 2018;54:129–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852452/

1286
Eftekhar Sadat B, Khadem Haghighian M, Alipoor B, Malek Mahdavi A, Asghari Jafarabadi M, Moghaddam A. Effects of sesame seed supplementation on clinical signs and symptoms in patients with knee osteoarthritis. Int J Rheum Dis. 2013;16(5):578–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24164846/

1287
Rodriguez-Leyva D, Weighell W, Edel AL, et al. Potent antihypertensive action of dietary flaxseed in hypertensive patients. Hypertension. 2013;62(6):1081–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24126178/

1288
Rahimlou M, Jahromi NB, Hasanyani N, Ahmadi AR. Effects of flaxseed interventions on circulating inflammatory biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Adv Nutr. 2019;10(6):1108–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115436/

1289
Caligiuri SPB, Parikh M, Stamenkovic A, Pierce GN, Aukema HM. Dietary modulation of oxylipins in cardiovascular disease and aging. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;313(5):H903–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28801523/

1290
Caligiuri SPB, Aukema HM, Ravandi A, Pierce GN. Elevated levels of pro-inflammatory oxylipins in older subjects are normalized by flaxseed consumption. Exp Gerontol. 2014;59:51–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747581/

1291
Srinivasan K. Anti-inflammatory influences of culinary spices and their bioactives. Food Rev Int. 2020;Nov:1–17. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/87559129.2020.1839761?journalCode=lfri20

1292
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

1293
Allijn IE, Vaessen SF, Quarles van Ufford LC, et al. Head-to-head comparison of anti-inflammatory performance of known natural products in vitro. PLoS ONE. 2016;11(5):e0155325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27163931/

1294
Daily JW, Yang M, Park S. Efficacy of turmeric extracts and curcumin for alleviating the symptoms of joint arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Med Food. 2016;19(8):717–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27533649/

1295
Abidi A, Gupta S, Agarwal M, Bhalla HL, Saluja M. Evaluation of efficacy of curcumin as an add-on therapy in patients of bronchial asthma. J Clin Diagn Res. 2014;8(8):HC19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25302215/

1296
Panahi Y, Sahebkar A, Parvin S, Saadat A. A randomized controlled trial on the anti-inflammatory effects of curcumin in patients with chronic sulphur mustard-induced cutaneous complications. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 6):580–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038702/

1297
Garg SK, Ahuja V, Sankar MJ, Kumar A, Moss AC. Curcumin for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD008424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076948/

1298
Khajehdehi P, Zanjaninejad B, Aflaki E, et al. Oral supplementation of turmeric decreases proteinuria, hematuria, and systolic blood pressure in patients suffering from relapsing or refractory lupus nephritis: a randomized and placebo-controlled study. J Ren Nutr. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21742514/

1299
Vors C, Couillard C, Paradis ME, et al. Supplementation with resveratrol and curcumin does not affect the inflammatory response to a high-fat meal in older adults with abdominal obesity: a randomized, placebo-controlled crossover trial. J Nutr. 2018;148(3):379–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546309/

1300
Derosa G, Maffioli P, Simental-Mend?a LE, Bo S, Sahebkar A. Effect of curcumin on circulating interleukin-6 concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;111:394–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27392742/

1301
Sahebkar A, Cicero AFG, Simental-Mend?a LE, Aggarwal BB, Gupta SC. Curcumin downregulates human tumor necrosis factor-a levels: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;107:234–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27025786/

1302
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

1303
Morvaridzadeh M, Fazelian S, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine. 2020;135:155224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32763761/

1304
Aryaeian N, Shahram F, Mahmoudi M, et al. The effect of ginger supplementation on some immunity and inflammation intermediate genes expression in patients with active Rheumatoid Arthritis. Gene. 2019;698:179–185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844477/

1305
Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, et al. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoar Cartil. 2015;23(1):13–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300574/

1306
Haghighi M, Khalvat A, Toliat T, Jallaei SH. Comparing the effects of ginger (Zingiber officinale) extract and ibuprofen on patients with osteoarthritis. Arch Iran Med. 2005;8(4):267–71. https://www.researchgate.net/publication/235007127_Comparing_the_Effects_of_ginger_Zingiber_officinale_extract_and_ibuprofen_On_patients_with_osteoarthritis

1307
Haniadka R, Saldanha E, Sunita V, Palatty PL, Fayad R, Baliga MS. A review of the gastroprotective effects of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Food Funct. 2013;4(6):845–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23612703/

1308
Caunedo-Alvarez A, Gоmez-Rodr?guez BJ, Romero-Vаzquez J, et al. Macroscopic small bowel mucosal injury caused by chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use as assessed by capsule endoscopy. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102(2):80–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20361843/

1309
Maghbooli M, Golipour F, Moghimi Esfandabadi A, Yousefi M. Comparison between the efficacy of ginger and sumatriptan in the ablative treatment of the common migraine. Phytother Res. 2014;28(3):412–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657930/

1310
Kashefi F, Khajehei M, Alavinia M, Golmakani E, Asili J. Effect of ginger (Zingiber officinale) on heavy menstrual bleeding: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Phytother Res. 2015;29(1):114–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25298352/

1311
Dugasani S, Pichika MR, Nadarajah VD, Balijepalli MK, Tandra S, Korlakunta JN. Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol. J Ethnopharmacol. 2010;127(2):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833188/

1312
Darooghegi Mofrad M, Milajerdi A, Koohdani F, Surkan PJ, Azadbakht L. Garlic supplementation reduces circulating C-reactive protein, tumor necrosis factor, and interleukin-6 in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Nutr. 2019;149(4):605–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949665/

1313
Moosavian SP, Paknahad Z, Habibagahi Z, Maracy M. The effects of garlic (Allium sativum) supplementation on inflammatory biomarkers, fatigue, and clinical symptoms in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phytother Res. 2020;34(11):2953–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32478922/

1314
Taghizadeh M, Hamedifard Z, Jafarnejad S. Effect of garlic supplementation on serum C-reactive protein level: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2019;33(2):243–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30370629/

1315
Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/

1316
Payahoo L, Ostadrahimi A, Mobasseri M, et al. Anethum graveolens L. supplementation has anti-inflammatory effect in type 2 diabetic patients. Indian J Tradit Knowl. 2014:13(3):461–5.; https://www.researchgate.net/publication/267032371_Anethum_graveolens_L_supplementation_has_anti-inflammatory_effect_in_type_2_diabetic_patients

1317
Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/

1318
Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum Zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/

1319
Vаzquez-Agell M, Urpi-Sarda M, Sacanella E, et al. Cocoa consumption reduces NF-?B activation in peripheral blood mononuclear cells in humans. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(3):257–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21824756/

1320
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

1321
Eshghpour M, Mortazavi H, Mohammadzadeh Rezaei NM, Nejat AH. Effectiveness of green tea mouthwash in postoperative pain control following surgical removal of impacted third molars: double blind randomized clinical trial. Daru. 2013;21(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23866761/

1322
Sridharan S, Archer N, Manning N. Premature constriction of the fetal ductus arteriosus following the maternal consumption of camomile herbal tea. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(3):358–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19705407/

1323
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-Activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/

1324
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/

1325
Fuster V, Sweeny JM. Aspirin: a historical and contemporary therapeutic overview. Circulation. 2011;123(7):768–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343593/

1326
Saad M, Abdelaziz HK, Mehta JL. Aspirin for primary prevention in the elderly. Aging (Albany NY). 2019;11(17):6618–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31492828/

1327
Patrono C, Baigent C. Role of aspirin in primary prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2019;16(11):675–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31243390/

1328
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/

1329
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/

1330
Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/

1331
Knutsen SF. Lifestyle and the use of health services. Am J Clin Nutr. 1994;59(5 Suppl):1171S-5S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8172119/

1332
McCarty MF. Dietary nitrate and reductive polyphenols may potentiate the vascular benefit and alleviate the ulcerative risk of low-dose aspirin. Med Hypotheses. 2013;80(2):186–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23265354/

1333
Scheier L. Salicylic acid: one more reason to eat your fruits and vegetables. J Am Diet Assoc. 2001;101(12):1406–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11762733/

1334
Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/

1335
Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub

1336
Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub

1337
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/

1338
Keszycka PK, Szkop M, Gajewska D. Overall content of salicylic acid and salicylates in food available on the European market. J Agric Food Chem. 2017;65(50):11085–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29182277/

1339
Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/

1340
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/

1341
Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub

1342
Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/

1343
Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/

1344
Популярное индийское блюдо, завезенное в Гоа португальскими моряками. – Примеч. ред.

1345
Традиционные индийские блюда, приправленные куркумой, перцем чили, чесноком, кумином, кориандром, имбирем, тамариндом, лимонной кислотой, растительным маслом, уксусом и солью. – Примеч. ред.

1346
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/

1347
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/

1348
Pasche B, Wang M, Pennison M, Jimenez H. Prevention and treatment of cancer with aspirin: where do we stand? Semin Oncol. 2014;41(3):397–401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25023355/

1349
Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/

1350
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/

1351
Pawelec G. Aging as an inflammatory disease and possible reversal strategies. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1355–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32142747/

1352
Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/

1353
Assmann KE, Adjibade M, Shivappa N, et al. The inflammatory potential of the diet at midlife is associated with later healthy aging in French adults. J Nutr. 2018;148(3):437–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546305/

1354
Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/

1355
O’Keefe JH, Bell DSH. Postprandial hyperglycemia/hyperlipidemia (postprandial dysmetabolism) is a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol. 2007;100(5):899–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17719342/

1356
Vеzina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1102508/

1357
Garza-Lombо C, Gonsebatt ME. Mammalian target of rapamycin: its role in early neural development and in adult and aged brain function. Front Cell Neurosci. 2016;10:157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27378854/

1358
Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/

1359
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/

1360
Blagosklonny MV. TOR-driven aging: speeding car without brakes. Cell Cycle. 2009;8(24):4055–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19923900/

1361
Schmeisser K, Parker JA. Pleiotropic effects of mTOR and autophagy during development and aging. Front Cell Dev Biol. 2019;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31572724/

1362
Vasunilashorn S, Finch CE, Crimmins EM, et al. Inflammatory gene variants in the Tsimane, an indigenous Bolivian population with a high infectious load. Biodemography Soc Biol. 2011;57(1):33–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21845926/

1363
Huebbe P, Schloesser A, Rimbach G. A nutritional perspective on cellular rejuvenation. Oncotarget. 2015;6(16):13846–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116836/

1364
Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/

1365
Blagosklonny MV. Does rapamycin slow down time? Oncotarget. 2018;9(54):30210–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100983/

1366
Wei Y, Zhang YJ, Cai Y. Growth or longevity: the TOR’s decision on lifespan regulation. Biogerontology. 2013;14(4):353–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23740528/

1367
Swindell WR. Meta-analysis of 29 experiments evaluating the effects of rapamycin on life span in the laboratory mouse. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1024–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27519886/

1368
Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/

1369
Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/

1370
Sharp ZD, Strong R. The role of mTOR signaling in controlling mammalian life span: what a fungicide teaches us about longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(6):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20083554/

1371
Kaeberlein M, Kennedy BK. A midlife longevity drug? Nature. 2009;460(7253):331–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19606132/

1372
Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/

1373
Arriola Apelo SI, Lamming DW. Rapamycin: an inhibiTOR of aging emerges from the soil of Easter Island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):841–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27208895/

1374
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/

1375
Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/

1376
Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med. 2005;352(13):1317–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800227/

1377
Majumder S, Caccamo A, Medina DX, et al. Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1? and enhancing NMDA signaling. Aging Cell. 2012;11(2):326–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22212527/

1378
Wilkinson JE, Burmeister L, Brooks SV, et al. Rapamycin slows aging in mice. Aging Cell. 2012;11(4):675–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22587563/

1379
An JY, Kerns KA, Ouellette A, et al. Rapamycin rejuvenates oral health in aging mice. Elife. 2020;9:e54318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342860/

1380
Altschuler RA, Kanicki A, Martin C, Kohrman DC, Miller RA. Rapamycin but not acarbose decreases age-related loss of outer hair cells in the mouse cochlea. Hear Res. 2018;370:11–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30245283/

1381
Lesniewski LA, Seals DR, Walker AE, et al. Dietary rapamycin supplementation reverses age-related vascular dysfunction and oxidative stress, while modulating nutrient-sensing, cell cycle, and senescence pathways. Aging Cell. 2017;16(1):17–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27660040/

1382
Zaseck LW, Miller RA, Brooks SV. Rapamycin attenuates age-associated changes in tibialis anterior tendon viscoelastic properties. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):858–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26809496/

1383
Dai DF, Karunadharma PP, Chiao YA, et al. Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart. Aging Cell. 2014;13(3):529–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612461/

1384
Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW. Intermittent administration of rapamycin extends the life span of female C57BL/6J mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):876–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27091134/

1385
Bitto A, Ito TK, Pineda VV, et al. Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. Elife. 2016;5:e16351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27549339/

1386
Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. Geroscience. 2017;39(2):117–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374166/

1387
Gonzаlez A, Hall MN, Lin SC, Hardie DG. AMPK and TOR: the Yin and Yang of cellular nutrient sensing and growth control. Cell Metab. 2020;31(3):472–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32130880/

1388
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/

1389
Michels KB, Ekbom A. Caloric restriction and incidence of breast cancer. JAMA. 2004;291(10):1226–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15010444/

1390
Wazir U, Newbold RF, Jiang WG, Sharma AK, Mokbel K. Prognostic and therapeutic implications of mTORC1 and Rictor expression in human breast cancer. Oncol Rep. 2013;29(5):1969–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23503572/

1391
Arcelus J, Mitchell AJ, Wales J, Nielsen S. Mortality rates in patients with anorexia nervosa and other eating disorders. A meta-analysis of 36 studies. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(7):724–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21727255/

1392
Dar BA, Dar MA, Bashir S. Calorie restriction the fountain of youth. Food Nutr Sci. 2012;3(11):1522–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=24485

1393
Dirks AJ, Leeuwenburgh C. Caloric restriction in humans: potential pitfalls and health concerns. Mech Ageing Dev. 2006;127(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16226298/

1394
Bourzac K. Interventions: live long and prosper. Nature. 2012;492(7427):S18–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222670/

1395
Nakagawa S, Lagisz M, Hector KL, Spencer HG. Comparative and meta-analytic insights into life extension via dietary restriction. Aging Cell. 2012;11(3):401–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268691/

1396
Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 2014;19(3):418–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606899/

1397
Ross MH. Length of life and nutrition in the rat. J Nutr. 1961;75:197–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14494200/

1398
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/

1399
Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span – from yeast to humans. Science. 2010;328(5976):321–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395504/

1400
Kitada M, Xu J, Ogura Y, Monno I, Koya D. Mechanism of activation of mechanistic target of rapamycin complex 1 by methionine. Front Cell Dev Biol. 2020;8:715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32850834/

1401
Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/

1402
Norton LE, Layman DK, Bunpo P, Anthony TG, Brana DV, Garlick PJ. The leucine content of a complete meal directs peak activation but not duration of skeletal muscle protein synthesis and mammalian target of rapamycin signaling in rats. J Nutr. 2009;139(6):1103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403715/

1403
Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/

1404
Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/

1405
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/

1406
Green CL, Lamming DW. Regulation of metabolic health by essential dietary amino acids. Mech Ageing Dev. 2019;177:186–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30044947/

1407
Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/

1408
Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/

1409
Davinelli S, Willcox DC, Scapagnini G. Extending healthy ageing: nutrient sensitive pathway and centenarian population. Immun Ageing. 2012;9:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524452/

1410
Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/

1411
Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, et al. Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal localization and apoptosis in podocytes. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(7):1097–108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726883/

1412
Obersby D, Chappell DC, Dunnett A, Tsiami AA. Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;109(5):785–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23298782/

1413
Khayati K, Antikainen H, Bonder EM, et al. The amino acid metabolite homocysteine activates mTORC1 to inhibit autophagy and form abnormal proteins in human neurons and mice. FASEB J. 2017;31(2):598–609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28148781/

1414
Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/

1415
Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/

1416
Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/

1417
Moro T, Brightwell CR, Velarde B, et al. Whey protein hydrolysate increases amino acid uptake, mTORC1 signaling, and protein synthesis in skeletal muscle of healthy young men in a randomized crossover trial. J Nutr. 2019;149(7):1149–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31095313/

1418
Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/

1419
Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/

1420
Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/

1421
Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/

1422
Melnik BC, John SM, Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr J. 2013;12:103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23883112/

1423
Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138(12):1584–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12472346/

1424
Danby FW. Acne and milk, the diet myth, and beyond. J Am Acad Dermatol. 2005;52(2):360–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15692488/

1425
Aghasi M, Golzarand M, Shab-Bidar S, Aminianfar A, Omidian M, Taheri F. Dairy intake and acne development: a meta-analysis of observational studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1067–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778512/

1426
Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/

1427
Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/

1428
Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/

1429
Baron JA, Weiderpass E, Newcomb PA, et al. Metabolic disorders and breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(10):875–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11808705/

1430
Sutcliffe S, Giovannucci E, Isaacs WB, Willett WC, Platz EA. Acne and risk of prostate cancer. Int J Cancer. 2007;121(12):2688–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17724724/

1431
Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/

1432
Sargsyan A, Dubasi HB. Milk consumption and prostate cancer: a systematic review. World J Mens Health. 2021;39(3):419–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32777868/

1433
Pettersson A, Kasperzyk JL, Kenfield SA, et al. Milk and dairy consumption among men with prostate cancer and risk of metastases and prostate cancer death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(3):428–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315365/

1434
Tognon G, Nilsson LM, Shungin D, et al. Nonfermented milk and other dairy products: associations with all-cause mortality. Am J Clin Nutr. 2017;105(6):1502–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28490510/

1435
Melnik BC, Schmitz G. Pasteurized non-fermented cow’s milk but not fermented milk is a promoter of mTORC1-driven aging and increased mortality. Ageing Res Rev. 2021;67:101270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33571703/

1436
Gao X, Jia H, Chen G, Li C, Hao M. Yogurt intake reduces all-cause and cardiovascular disease mortality: a meta-analysis of eight prospective cohort studies. Chin J Integr Med. 2020;26(6):462–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970674/

1437
Sahin K, Orhan C, Tuzcu M, et al. Tomato powder modulates NF-?B, mTOR, and Nrf2 pathways during aging in healthy rats. J Aging Res. 2019;2019:1643243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30719353/

1438
Takeshima M, Ono M, Higuchi T, Chen C, Hara T, Nakano S. Anti-proliferative and apoptosis-inducing activity of lycopene against three subtypes of human breast cancer cell lines. Cancer Sci. 2014;105(3):252–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24397737/

1439
Thomson CA, Ho E, Strom MB. Chemopreventive properties of 3,3’-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies. Nutr Rev. 2016;74(7):432–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27261275/

1440
Du H, Zhang X, Zeng Y, et al. A novel phytochemical, DIM, inhibits proliferation, migration, invasion and TNF-a induced inflammatory cytokine production of synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis patients by targeting MAPK and AKT/mTOR signal pathway. Front Immunol. 2019;10:1620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31396207/

1441
Zhang Y, Gilmour A, Ahn YH, de la Vega L, Dinkova-Kostova AT. The isothiocyanate sulforaphane inhibits mTOR in an NRF2-independent manner. Phytomedicine. 2021;86:153062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31409554/

1442
Li N, Wu X, Zhuang W, et al. Green leafy vegetable and lutein intake and multiple health outcomes. Food Chem. 2021;360:130145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34034049/

1443
Sato A. mTOR, a potential target to treat autism spectrum disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(5):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27071790/

1444
Matusheski NV, Juvik JA, Jeffery EH. Heating decreases epithiospecifier protein activity and increases sulforaphane formation in broccoli. Phytochemistry. 2004;65(9):1273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15184012/

1445
Singh K, Connors SL, Macklin EA, et al. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD). Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(43):15550–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313065/

1446
Wanke V, Cameroni E, Uotila A, et al. Caffeine extends yeast lifespan by targeting TORC1. Mol Microbiol. 2008;69(1):277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18513215/

1447
Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/

1448
Van Aller GS, Carson JD, Tang W, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea, is a dual phosphoinositide-3-kinase/mTOR inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2011;406(2):194–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21300025/

1449
Elsaie ML, Abdelhamid MF, Elsaaiee LT, Emam HM. The efficacy of topical 2 % green tea lotion in mild-to-moderate acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2009;8(4):358–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19363854/

1450
Cassidy A, Chung M, Zhao N, et al. Dose – response relation between tea consumption and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Adv Nutr. 2020;11(4):790–814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073596/

1451
Lamming DW. Inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) – rapamycin and beyond. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27048303/

1452
Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/

1453
Morley JE. The mTOR conundrum: essential for muscle function, but dangerous for survival. J Am Med Dir Assoc. 2016;17(11):963–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780571/

1454
Blagosklonny MV. Why men age faster but reproduce longer than women: mTOR and evolutionary perspectives. Aging (Albany NY). 2010;2(5):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519781/

1455
Markofski MM, Dickinson JM, Drummond MJ, et al. Effect of age on basal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling in a large cohort of young and older men and women. Exp Gerontol. 2015;65:1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735236/

1456
Leenders M, Verdijk LB, van der Hoeven L, et al. Prolonged leucine supplementation does not augment muscle mass or affect glycemic control in elderly type 2 diabetic men. J Nutr. 2011;141(6):1070–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21525248/

1457
Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, et al. Long-term leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1468–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321567/

1458
Tang H, Shrager JB, Goldman D. Rapamycin protects aging muscle. Aging (Albany NY). 2019;11(16):5868–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454792/

1459
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/

1460
Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/

1461
Тор (Tor) – в германо-скандинавской мифологии бог грома и молний, защищающий богов и людей от великанов и чудовищ с помощью боевого молота (hammer). – Примеч. ред.

1462
Lamming DW, Salmon AB. TORwards a victory over aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31544928/

1463
Caldana C, Martins MCM, Mubeen U, Urrea-Castellanos R. The magic “hammer” of TOR: the multiple faces of a single pathway in the metabolic regulation of plant growth and development. J Exp Bot. 2019;70(8):2217–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30722050/

1464
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/

1465
Kaeberlein M, Galvan V. Rapamycin and Alzheimer’s disease: time for a clinical trial? Sci Transl Med. 2019;11(476):eaar4289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674654/

1466
Kapahi P, Chen D, Rogers AN, et al. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging. Cell Metab. 2010;11(6):453–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519118/

1467
Sansevero TB. The Profit Machine. Cultiva Libros; 2009.

1468
Harman D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc. 1972;20(4):145–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5016631/

1469
Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/

1470
Liebman SE, Le TH. Eat your broccoli: oxidative stress, NRF2, and sulforaphane in chronic kidney disease. Nutrients. 2021;13(1):266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33477669/

1471
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/

1472
Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):676–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20471444/

1473
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/

1474
Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin. Biomolecules. 2015;5(2):545–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25906193/

1475
Logan S, Royce GH, Owen D, et al. Accelerated decline in cognition in a mouse model of increased oxidative stress. GeroScience. 2019;41(5):591–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31641924/

1476
Hensley K, Floyd RA. Reactive oxygen species and protein oxidation in aging: a look back, a look ahead. Arch Biochem Biophys. 2002;397(2):377–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11795897/

1477
Yeung AWK, Tzvetkov NT, El-Tawil OS, Bungau SG, Abdel-Daim MM, Atanasov AG. Antioxidants: scientific literature landscape analysis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8278454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728893/

1478
Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/

1479
Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/

1480
Fusco D, Colloca G, Lo Monaco MR, Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process. Clin Interv Aging. 2007;2(3):377–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044188/

1481
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

1482
Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/

1483
Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11(3):298–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13332224/

1484
Biesalski HK. Free radical theory of aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002;5(1):5–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790942/

1485
Keane M, Semeiks J, Webb AE, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome. Cell Rep. 2015;10(1):112–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25565328/

1486
.

1487
Butler PG, Wanamaker AD Jr, Scourse JD, Richardson CA, Reynolds DJ. Variability of marine climate on the North Icelandic shelf in a 1357-year proxy archive based on growth increments in the bivalve Arctica islandica. Palaeogeogr, Palaeoclimatol, Palaeoecol. 2013;373:141–51. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031018212000302?via%3Dihub

1488
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

1489
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

1490
Capt C, Passamonti M, Breton S. The human mitochondrial genome may code for more than 13 proteins. Mitochondrial DNA Part A. 2016;27(5):3098–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25630734/

1491
Willyard C. New human gene tally reignites debate. Nature. 2018;558(7710):354–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921859/

1492
Venditti P, Masullo P, Di Meo S. Effect of training on H2O2 release by mitochondria from rat skeletal muscle. Arch Biochem Biophys. 1999;372(2):315–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10600170/

1493
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

1494
Ruiz MC, Ayala V, Portero-Ot?n M, Requena JR, Barja G, Pamplona R. Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals. Mech Ageing Dev. 2005;126(10):1106–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955547/

1495
Gomez J, Sanchez-Roman I, Gomez A, et al. Methionine and homocysteine modulate the rate of ROS generation of isolated mitochondria in vitro. J Bioenerg Biomembr. 2011;43(4):377–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748404/

1496
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

1497
Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/

1498
Sanz A, Stefanatos RKA. The mitochondrial free radical theory of aging: a critical view. Curr Aging Sci. 2008;1(1):10–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20021368/

1499
Sanz A, Caro P, Ayala V, Portero-Otin M, Pamplona R, Barja G. Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins. FASEB J. 2006;20(8):1064–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16770005/

1500
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

1501
Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/

1502
Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/

1503
What we eat in America, NHANES 2017–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/tables_1–36%20and%2041–56_2017–2018.pdf. Published 2020. Accessed July 6, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/wweia_2017_2018_data.pdf

1504
Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/

1505
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/

1506
Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/

1507
Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/

1508
Darmadi-Blackberry I, Wahlqvist ML, Kouris-Blazos A, et al. Legumes: the most important dietary predictor of survival in older people of different ethnicities. Asia Pac J Clin Nutr. 2004;13(2):217–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15228991/

1509
Buettner D. The Blue Zones: 9 Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest. 2nd ed. National Geographic Books; 2012. https://www.worldcat.org/title/777659970

1510
McCarty MF, Barroso-Aranda J, Contreras F. The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy. Med Hypotheses. 2009;72(2):125–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18789600/

1511
Scudellari M. Myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/

1512
Stuart JA, Maddalena LA, Merilovich M, Robb EL. A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan. 2014;3(1):4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24690218/

1513
Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/

1514
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):40–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24241129/

1515
Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of gastrointestinal cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2004;364(9441):1219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15464182/

1516
Serafini M, Jakszyn P, Lujаn-Barroso L, et al. Dietary total antioxidant capacity and gastric cancer risk in the European prospective investigation into cancer and nutrition study. Int J Cancer. 2012;131(4):E544–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072493/

1517
Jacobs DR, Tapsell LC. Food synergy: the key to a healthy diet. Proc Nutr Soc. 2013;72(2):200–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312372/

1518
C?mert ED, G?kmen V. Evolution of food antioxidants as a core topic of food science for a century. Food Res Int. 2018;105:76–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29433271/

1519
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/

1520
Chial H, Craig J. mtDNA and mitochondrial diseases. Nature Education. 2008;1(1):217. https://www.nature.com/scitable/topicpage/mtdna-and-mitochondrial-diseases-903/

1521
Tubbs A, Nussenzweig A. Endogenous DNA damage as a source of genomic instability in cancer. Cell. 2017;168(4):644–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28187286/

1522
Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/

1523
Soares JP, Cortinhas A, Bento T, et al. Aging and DNA damage in humans: a meta-analysis study. Aging (Albany NY). 2014;6(6):432–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25140379/

1524
Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/

1525
Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/

1526
Yousefzadeh M, Henpita C, Vyas R, Soto-Palma C, Robbins P, Niedernhofer L. DNA damage – how and why we age? Elife. 2021;10:e62852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33512317/

1527
Liochev SI. Reflections on the theories of aging, of oxidative stress, and of science in general. Is it time to abandon the free radical (oxidative stress) theory of aging? Antioxid Redox Signal. 2015;23(3):187–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24949668/

1528
Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/

1529
Liguori I, Russo G, Curcio F, et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clin Interv Aging. 2018;13:757–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29731617/

1530
Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/

1531
Salmon AB, Richardson A, Pеrez VI. Update on the oxidative stress theory of aging: does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? Free Radic Biol Med. 2010;48(5):642–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20036736/

1532
Edrey YH, Salmon AB. Revisiting an age-old question regarding oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2014;71:368–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24704971/

1533
Cannon G. Nutritional science for this century. Public Health Nutr. 2005;8(4):344–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15975178/

1534
Andrews P. Last common ancestor of apes and humans: morphology and environment. FPR. 2020;91(2):122–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31533109/

1535
Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/

1536
Milton K. Back to basics: why foods of wild primates have relevance for modern human health. Nutrition. 2000;16(7–8):480–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10906529/

1537
Milton K. Hunter-gatherer diets: a different perspective. Am J Clin Nutr. 2000;71(3):665–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10702155/

1538
Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/

1539
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/

1540
Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/

1541
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/

1542
Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/

1543
Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/

1544
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/

1545
Schuch AP, Moreno NC, Schuch NJ, Menck CFM, Garcia CCM. Sunlight damage to cellular DNA: focus on oxidatively generated lesions. Free Radic Biol Med. 2017;107:110–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28109890/

1546
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/

1547
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/

1548
Coffey DS. Similarities of prostate and breast cancer: evolution, diet, and estrogens. Urology. 2001;57(4 Suppl 1):31–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295592/

1549
Jallinoja P, Niva M, Helakorpi S, Kahma N. Food choices, perceptions of healthiness, and eating motives of self-identified followers of a low-carbohydrate diet. Food Nutr Res. 2014;58:23552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25490960/

1550
Nestle M. Paleolithic diets: a sceptical view. Nutr Bull. 2000;25:43–7. https://nyuscholars.nyu.edu/en/publications/paleolithic-diets-a-sceptical-view

1551
Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/

1552
Abbasalizad Farhangi M, Vajdi M. Dietary total antioxidant capacity (TAC) significantly reduces the risk of site-specific cancers: an updated systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer. 2021;73(5):721–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462920/

1553
Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/

1554
Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/

1555
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/

1556
Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/

1557
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010 Jan 22;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/

1558
Bastin S, Henken K. Water content of fruits and vegetables. University of Kentucky College of Agriculture Cooperative Extension Service. https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables. Published December 1997. Accessed November 11, 2021.; https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables

1559
Cao G, Prior RL. Comparison of different analytical methods for assessing total antioxidant capacity of human serum. Clin Chem. 1998;44(6 Pt 1):1309–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9625058/

1560
Halliwell B. The antioxidant paradox: less paradoxical now? Br J Clin Pharmacol. 2013;75(3):637–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22420826/

1561
van Poppel G, Poulsen H, Loft S, Verhagen H. No influence of beta carotene on oxidative DNA damage in male smokers. J Natl Cancer Inst. 1995;87(4):310–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7707423/

1562
Priemе H, Loft S, Nyyss?nen K, Salonen JT, Poulsen HE. No effect of supplementation with vitamin E, ascorbic acid, or coenzyme Q10 on oxidative DNA damage estimated by 8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyguanosine excretion in smokers. Am J Clin Nutr. 1997;65(2):503–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9022536/

1563
Cao G, Booth SL, Sadowski JA, Prior RL. Increases in human plasma antioxidant capacity after consumption of controlled diets high in fruit and vegetables. Am J Clin Nutr. 1998;68(5):1081–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9808226/

1564
Johnson SA, Feresin RG, Navaei N, et al. Effects of daily blueberry consumption on circulating biomarkers of oxidative stress, inflammation, and antioxidant defense in postmenopausal women with pre-and stage 1-hypertension: a randomized controlled trial. Food Funct. 2017;8(1):372–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28059417/

1565
Verhagen H, Poulsen HE, Loft S, van Poppel G, Willems MI, van Bladeren PJ. Reduction of oxidative DNA-damage in humans by brussels sprouts. Carcinogenesis. 1995;16(4):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7728983/

1566
Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/

1567
Ha K, Kim K, Sakaki JR, Chun OK. Relative validity of dietary total antioxidant capacity for predicting all-cause mortality in comparison to diet quality indexes in US adults. Nutrients. 2020;12(5):1210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344879/

1568
Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/

1569
Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/

1570
Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/

1571
Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2970–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10946914/

1572
Prior RL, Gu L, Wu X, et al. Plasma antioxidant capacity changes following a meal as a measure of the ability of a food to alter in vivo antioxidant status. J Am Coll Nutr. 2007;26(2):170–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17536129/

1573
Darvin ME, Patzelt A, Knorr F, Blume-Peytavi U, Sterry W, Lademann J. One-year study on the variation of carotenoid antioxidant substances in living human skin: influence of dietary supplementation and stress factors. J Biomed Opt. 2008;13(4):044028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19021355/

1574
Blacker BC, Snyder SM, Eggett DL, Parker TL. Consumption of blueberries with a high-carbohydrate, low-fat breakfast decreases postprandial serum markers of oxidation. Br J Nutr. 2013;109(9):1670–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22935321/

1575
Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/

1576
Del Bо C, Riso P, Campolo J, et al. A single portion of blueberry (Vaccinium corymbosum L) improves protection against DNA damage but not vascular function in healthy male volunteers. Nutr Res. 2013;33(3):220–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/

1577
Szeto YT, Chu WK, Benzie IFF. Antioxidants in fruits and vegetables: a study of cellular availability and direct effects on human DNA. Biosci Biotechnol Biochem. 2006;70(10):2551–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17031063/

1578
Lоpez-Uriarte P, Noguеs R, Saez G, et al. Effect of nut consumption on oxidative stress and the endothelial function in metabolic syndrome. Clin Nutr. 2010;29(3):373–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20064680/

1579
Porrini M, Riso P. Lymphocyte lycopene concentration and DNA protection from oxidative damage is increased in women after a short period of tomato consumption. J Nutr. 2000;130(2):189–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10720168/

1580
Porrini M, Riso P, Oriani G. Spinach and tomato consumption increases lymphocyte DNA resistance to oxidative stress but this is not related to cell carotenoid concentrations. Eur J Nutr. 2002;41(3):95–100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12111045/

1581
Frugе AD, Smith KS, Riviere AJ, et al. A dietary intervention high in green leafy vegetables reduces oxidative DNA damage in adults at increased risk of colorectal cancer: biological outcomes of the randomized controlled meat and three greens (M3G) feasibility trial. Nutrients. 2021;13(4):1220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33917165/

1582
Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/

1583
Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/

1584
Fogarty MC, Hughes CM, Burke G, Brown JC, Davison GW. Acute and chronic watercress supplementation attenuates exercise-induced peripheral mononuclear cell DNA damage and lipid peroxidation. Br J Nutr. 2013;109(2):293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22475430/

1585
Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/

1586
Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/

1587
Szeto YT, To TL, Pak SC, Kalle W. A study of DNA protective effect of orange juice supplementation. Appl Physiol Nutr Metab. 2013;38(5):533–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668761/

1588
Guarnieri S, Riso P, Porrini M. Orange juice vs vitamin C: effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage in mononuclear blood cells. Br J Nutr. 2007;97(4):639–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17349075/

1589
Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/

1590
Collins BH, Horskа A, Hotten PM, Riddoch C, Collins AR. Kiwifruit protects against oxidative DNA damage in human cells and in vitro. Nutr Cancer. 2001;39(1):148–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11588897/

1591
Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/

1592
Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/

1593
Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/

1594
Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/

1595
Collins AR, Azqueta A, Langie SAS. Effects of micronutrients on DNA repair. Eur J Nutr. 2012;51(3):261–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362552/

1596
Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/

1597
Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/

1598
Wang J, Deng N, Wang H, et al. Effects of orange extracts on longevity, healthspan, and stress resistance in Caenorhabditis elegans. Molecules. 2020;25(2):351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31952185/

1599
Wang E, Wink M. Chlorophyll enhances oxidative stress tolerance in Caenorhabditis elegans and extends its lifespan. PeerJ. 2016;4:e1879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27077003/

1600
Salehi B, Azzini E, Zucca P, et al. Plant-derived bioactives and oxidative stress-related disorders: a key trend towards healthy aging and longevity promotion. Appl Sci. 2020;10(3):947. https://www.mdpi.com/2076-3417/10/3/947

1601
Saul N, Pietsch K, St?rzenbaum SR, Menzel R, Steinberg CEW. Diversity of polyphenol action in Caenorhabditis elegans: between toxicity and longevity. J Nat Prod. 2011;74(8):1713–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805983/

1602
Ferk F, Chakraborty A, J?ger W, et al. Potent protection of gallic acid against DNA oxidation: results of human and animal experiments. Mutat Res. 2011;715(1–2):61–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827773/

1603
Ferk F, Kundi M, Brath H, et al. Gallic acid improves health-associated biochemical parameters and prevents oxidative damage of DNA in type 2 diabetes patients: results of a placebo-controlled pilot study. Mol Nutr Food Res. 2018;62(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193677/

1604
Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/

1605
Kampk?tter A, Timpel C, Zurawski RF, et al. Increase of stress resistance and lifespan of Caenorhabditis elegans by quercetin. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2008;149(2):314–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18024103/

1606
Shimizu C, Wakita Y, Inoue T, et al. Effects of lifelong intake of lemon polyphenols on aging and intestinal microbiome in the senescence-accelerated mouse prone 1 (SAMP1). Sci Rep. 2019;9(1):3671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30842523/

1607
Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/

1608
Chattopadhyay D, Thirumurugan K. Longevity promoting efficacies of different plant extracts in lower model organisms. Mech Ageing Dev. 2018;171:47–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29526449/

1609
Bahadorani S, Hilliker AJ. Cocoa confers life span extension in Drosophila melanogaster. Nutr Res. 2008;28(6):377–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19083435/

1610
Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/

1611
Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/

1612
Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/

1613
Kapoor MP, Suzuki K, Derek T, Ozeki M, Okubo T. Clinical evaluation of Emblica Officinalis Gatertn (Amla) in healthy human subjects: health benefits and safety results from a randomized, double-blind, crossover placebo-controlled study. Contemp Clin Trials Commun. 2020;17:100499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31890983/

1614
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/

1615
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/

1616
Zhu C, Yan H, Zheng Y, Santos HO, Macit MS, Zhao K. Impact of cinnamon supplementation on cardiometabolic biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020;53:102517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33066854/

1617
Ninfali P, Mea G, Giorgini S, Rocchi M, Bacchiocca M. Antioxidant capacity of vegetables, spices and dressings relevant to nutrition. Br J Nutr. 2005;93(2):257–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15788119/

1618
Morvaridzadeh M, Sadeghi E, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) supplementation on oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis. J Food Biochem. 2021;45(2):e13612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458848/

1619
Askari M, Mozaffari H, Darooghegi Mofrad M, et al. Effects of garlic supplementation on oxidative stress and antioxidative capacity biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2021;35(6):3032–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33484037/

1620
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/

1621
Mehrabani S, Arab A, Mohammadi H, Amani R. The effect of cocoa consumption on markers of oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of interventional studies. Complement Ther Med. 2020;48:102240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987247/

1622
Grassi D, Desideri G, Necozione S, et al. Cocoa consumption dose-dependently improves flow-mediated dilation and arterial stiffness decreasing blood pressure in healthy individuals. J Hypertens. 2015;33(2):294–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25380152/

1623
Taubert D, Berkels R, Roesen R, Klaus W. Chocolate and blood pressure in elderly individuals with isolated systolic hypertension. JAMA. 2003;290(8):1029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12941673/

1624
Carnevale R, Loffredo L, Pignatelli P, et al. Dark chocolate inhibits platelet isoprostanes via NOX2 down-regulation in smokers. J Thromb Haemost. 2012;10(1):125–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22066819/

1625
Parsaeyan N, Mozaffari-Khosravi H, Absalan A, Mozayan MR. Beneficial effects of cocoa on lipid peroxidation and inflammatory markers in type 2 diabetic patients and investigation of probable interactions of cocoa active ingredients with prostaglandin synthase-2 (PTGS-2/COX-2) using virtual analysis. J Diabetes Metab Disord. 2014;13(1):30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24495354/

1626
Onuegbu AJ, Olisekodiaka JM, Irogue SE, et al. Consumption of soymilk reduces lipid peroxidation but may lower micronutrient status in apparently healthy individuals. J Med Food. 2018;21(5):506–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29432056/

1627
Ballard KD, Mah E, Guo Y, Pei R, Volek JS, Bruno RS. Low-fat milk ingestion prevents postprandial hyperglycemia-mediated impairments in vascular endothelial function in obese individuals with metabolic syndrome. J Nutr. 2013;143(10):1602–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23966328/

1628
Dickinson KM, Clifton PM, Keogh JB. Endothelial function is impaired after a high-salt meal in healthy subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(3):500–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21228265/

1629
Jablonski KL, Racine ML, Geolfos CJ, et al. Dietary sodium restriction reverses vascular endothelial dysfunction in middle-aged/older adults with moderately elevated systolic blood pressure. J Am Coll Cardiol. 2013;61(3):335–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141486/

1630
McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit 7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/

1631
Chai SC, Davis K, Zhang Z, Zha L, Kirschner KF. Effects of tart cherry juice on biomarkers of inflammation and oxidative stress in older adults. Nutrients. 2019;11(2):228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30678193/

1632
Dourado GKZS, Cesar TB. Investigation of cytokines, oxidative stress, metabolic, and inflammatory biomarkers after orange juice consumption by normal and overweight subjects. Food Nutr Res. 2015;59(1):28147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26490535/

1633
Shema-Didi L, Sela S, Ore L, et al. One year of pomegranate juice intake decreases oxidative stress, inflammation, and incidence of infections in hemodialysis patients: a randomized placebo-controlled trial. Free Radic Biol Med. 2012;53(2):297–304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609423/

1634
Ghavipour M, Sotoudeh G, Ghorbani M. Tomato juice consumption improves blood antioxidative biomarkers in overweight and obese females. Clin Nutr. 2015;34(5):805–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25466953/

1635
Shyam R, Singh SN, Vats P, et al. Wheat grass supplementation decreases oxidative stress in healthy subjects: a comparative study with spirulina. J Altern Complement Med. 2007;13(8):789–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17983333/

1636
Basu A, Betts NM, Ortiz J, Simmons B, Wu M, Lyons TJ. Low-calorie cranberry juice decreases lipid oxidation and increases plasma antioxidant capacity in women with metabolic syndrome. Nutr Res. 2011;31(3):190–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21481712/

1637
de Lima Tavares Toscano L, Silva AS, de Fran?a ACL, et al. A single dose of purple grape juice improves physical performance and antioxidant activity in runners: a randomized, crossover, double-blind, placebo study. Eur J Nutr. 2020;59(7):2997–3007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31732851/

1638
Cao G, Russell RM, Lischner N, Prior RL. Serum antioxidant capacity is increased by consumption of strawberries, spinach, red wine or vitamin C in elderly women. J Nutr. 1998;128(12):2383–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9868185/

1639
Ursini F, Zamburlini A, Cazzolato G, Maiorino M, Bon GB, Sevanian A. Postprandial plasma lipid hydroperoxides: a possible link between diet and atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 1998;25(2):250–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9667503/

1640
Caccetta RAA, Burke V, Mori TA, Beilin LJ, Puddey IB, Croft KD. Red wine polyphenols, in the absence of alcohol, reduce lipid peroxidative stress in smoking subjects. Free Radic Biol Med. 2001;30(6):636–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295361/

1641
Meagher EA, Barry OP, Burke A, et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans. J Clin Invest. 1999;104(6):805–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10491416/

1642
Xue KX, Wang S, Ma GJ, et al. Micronucleus formation in peripheral-blood lymphocytes from smokers and the influence of alcohol- and tea-drinking habits. Int J Cancer. 1992;50(5):702–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1544703/

1643
Bloomer RJ, Trepanowski JF, Farney TM. Influence of acute coffee consumption on postprandial oxidative stress. Nutr Metab Insights. 2013;6:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23935371/

1644
Takahashi M, Miyashita M, Suzuki K, et al. Acute ingestion of catechin-rich green tea improves postprandial glucose status and increases serum thioredoxin concentrations in postmenopausal women. Br J Nutr. 2014;112(9):1542–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230741/

1645
Leenen R, Roodenburg AJ, Tijburg LB, Wiseman SA. A single dose of tea with or without milk increases plasma antioxidant activity in humans. Eur J Clin Nutr. 2000;54(1):87–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10694777/

1646
Rashidinejad A, Birch EJ, Sun-Waterhouse D, Everett DW. Addition of milk to tea infusions: helpful or harmful? Evidence from in vitro and in vivo studies on antioxidant properties. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(15):3188–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517348/

1647
Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/

1648
Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/

1649
Dias TR, Alves MG, Tomаs GD, Socorro S, Silva BM, Oliveira PF. White tea as a promising antioxidant medium additive for sperm storage at room temperature: a comparative study with green tea. J Agric Food Chem. 2014;62(3):608–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24372402/

1650
Choi SW, Yeung VTF, Collins AR, Benzie IFF. Redox-linked effects of green tea on DNA damage and repair, and influence of microsatellite polymorphism in HMOX-1: results of a human intervention trial. Mutagenesis. 2015;30(1):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25527735/

1651
Leaf DA, Kleinman MT, Hamilton M, Deitrick RW. The exercise-induced oxidative stress paradox: the effects of physical exercise training. Am J Med Sci. 1999;317(5):295–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10334116/

1652
Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/

1653
Vollaard NBJ, Shearman JP, Cooper CE. Exercise-induced oxidative stress: myths, realities and physiological relevance. Sports Med. 2005;35(12):1045–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16336008/

1654
Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/

1655
Fisher-Wellman K, Bloomer RJ. Acute exercise and oxidative stress: a 30 year history. Dyn Med. 2009;8:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19144121/

1656
Ristow M, Zarse K, Oberbach A, et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(21):8665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19433800/

1657
Braakhuis AJ. Effect of vitamin C supplements on physical performance. Curr Sports Med Rep. 2012;11(4):180–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22777327/

1658
Kashi DS, Shabir A, Da Boit M, Bailey SJ, Higgins MF. The efficacy of administering fruit-derived polyphenols to improve health biomarkers, exercise performance and related physiological responses. Nutrients. 2019;11(10):E2389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591287/

1659
Van der Avoort CMT, Van Loon LJC, Hopman MTE, Verdijk LB. Increasing vegetable intake to obtain the health promoting and ergogenic effects of dietary nitrate. Eur J Clin Nutr. 2018;72(11):1485–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29559721/

1660
Trapp D, Knez W, Sinclair W. Could a vegetarian diet reduce exercise-induced oxidative stress? A review of the literature. J Sports Sci. 2010;28(12):1261–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20845212/

1661
Lyall KA, Hurst SM, Cooney J, et al. Short-term blackcurrant extract consumption modulates exercise-induced oxidative stress and lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;297(1):R70–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403859/

1662
Funes L, Carrera-Quintanar L, Cerdаn-Calero M, et al. Effect of lemon verbena supplementation on muscular damage markers, proinflammatory cytokines release and neutrophils’ oxidative stress in chronic exercise. Eur J Appl Physiol. 2011;111(4):695–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967458/

1663
Ghezzi P, Jaquet V, Marcucci F, Schmidt HHHW. The oxidative stress theory of disease: levels of evidence and epistemological aspects. Br J Pharmacol. 2017;174(12):1784–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27425643/

1664
Scudellari M. The science myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/

1665
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/

1666
Milisav I, Ribaric S, Poljsak B. Antioxidant vitamins and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:1–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779004/

1667
Smejkal GB, Kakumanu S. Enzymes and their turnover numbers. Expert Rev Proteom. 2019;16(7):543–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220960/

1668
Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/

1669
Zang H, Mathew RO, Cui T. The dark side of Nrf2 in the heart. Front Physiol. 2020;11:722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32733266/

1670
Brandes MS, Gray NE. NRF2 as a therapeutic target in neurodegenerative diseases. ASN Neuro. 2020;12:1759091419899782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31964153/

1671
Sharma V, Kaur A, Singh TG. Counteracting role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 pathway in Alzheimer’s disease. Biomed Pharmacother. 2020;129:110373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32603894/

1672
Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/

1673
Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/

1674
Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/

1675
Ferguson LR, Schlothauer RC. The potential role of nutritional genomics tools in validating high health foods for cancer control: broccoli as example. Mol Nutr Food Res. 2012;56(1):126–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22147677/

1676
Sun Y, Yang T, Leak RK, Chen J, Zhang F. Preventive and protective roles of dietary Nrf2 activators against central nervous system diseases. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(3):326–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28042770/

1677
Yang L, Palliyaguru DL, Kensler TW. Frugal chemoprevention: targeting Nrf2 with foods rich in sulforaphane. Semin Oncol. 2016;43(1):146–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26970133/

1678
Qu Z, Sun J, Zhang W, Yu J, Zhuang C. Transcription factor NRF2 as a promising therapeutic target for Alzheimer’s disease. Free Radic Biol Med. 2020;159:87–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730855/

1679
Lewis KN, Mele J, Hayes JD, Buffenstein R. Nrf2, a guardian of healthspan and gatekeeper of species longevity. Integr Comp Biol. 2010;50(5):829–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21031035/

1680
Tullet JMA, Hertweck M, An JH, et al. Direct inhibition of the longevity-promoting factor SKN-1 by insulin-like signaling in C. elegans. Cell. 2008;132(6):1025–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358814/

1681
Sykiotis GP, Bohmann D. Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and lifespan in Drosophila. Dev Cell. 2008;14(1):76–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194654/

1682
Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/

1683
Yu C, Li Y, Holmes A, et al. RNA sequencing reveals differential expression of mitochondrial and oxidation reduction genes in the long-lived naked mole-rat when compared to mice. PLoS ONE. 2011;6(11):e26729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22073188/

1684
Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/

1685
Andziak B, O’Connor TP, Buffenstein R. Antioxidants do not explain the disparate longevity between mice and the longest-living rodent, the naked mole-rat. Mech Ageing Dev. 2005;126(11):1206–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16087218/

1686
Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/

1687
Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/

1688
Zhou L, Zhang H, Davies KJA, Forman HJ. Aging-related decline in the induction of Nrf2-regulated antioxidant genes in human bronchial epithelial cells. Redox Biol. 2018;14:35–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28863281/

1689
Mallard AR, Spathis JG, Coombes JS. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) and exercise. Free Radic Biol Med. 2020;160:471–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871230/

1690
Zhang DD, Chapman E. The role of natural products in revealing NRF2 function. Nat Prod Rep. 2020;37(6):797–826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32400766/

1691
Su X, Jiang X, Meng L, Dong X, Shen Y, Xin Y. Anticancer activity of sulforaphane: the epigenetic mechanisms and the Nrf2 signaling pathway. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:5438179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29977456/

1692
Bose C, Alves I, Singh P, et al. Sulforaphane prevents age-associated cardiac and muscular dysfunction through Nrf2 signaling. Aging Cell. 2020;19(11):e13261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067900/

1693
Kubo E, Chhunchha B, Singh P, Sasaki H, Singh DP. Sulforaphane reactivates cellular antioxidant defense by inducing Nrf2/ARE/Prdx6 activity during aging and oxidative stress. Sci Rep. 2017;7:14130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074861/

1694
Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/

1695
Riso P, Martini D, M?ller P, et al. DNA damage and repair activity after broccoli intake in young healthy smokers. Mutagenesis. 2010;25(6):595–602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713433/

1696
Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/

1697
Egner PA, Chen JG, Zarth AT, et al. Rapid and sustainable detoxication of airborne pollutants by broccoli sprout beverage: results of a randomized clinical trial in China. Cancer Prev Res. 2014;7(8):813–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24913818/

1698
Heber D, Li Z, Garcia-Lloret M, et al. Sulforaphane-rich broccoli sprout extract attenuates nasal allergic response to diesel exhaust particles. Food Funct. 2014;5(1):35–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24287881/

1699
Eagles SK, Gross AS, McLachlan AJ. The effects of cruciferous vegetable-enriched diets on drug metabolism: a systematic review and meta-analysis of dietary intervention trials in humans. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):212–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32086800/

1700
Knatko EV, Ibbotson SH, Zhang Y, et al. Nrf2 activation protects against solar-simulated ultraviolet radiation in mice and humans. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(6):475–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25804610/

1701
Houghton CA, Fassett RG, Coombes JS. Sulforaphane and other nutrigenomic Nrf2 activators: can the clinician’s expectation be matched by the reality? Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:7857186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881038/

1702
Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality – a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Epidemiol. 2017;46(3):1029–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28338764/

1703
Mori N, Shimazu T, Charvat H, et al. Cruciferous vegetable intake and mortality in middle-aged adults: a prospective cohort study. Clin Nutr. 2019;38(2):631–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29739681/

1704
Gr?nwald S, Stellzig J, Adam IV, et al. Longevity in the red flour beetle Tribolium castaneum is enhanced by broccoli and depends on nrf-2, jnk-1 and foxo-1 homologous genes. Genes Nutr. 2013;8(5):439–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321956/

1705
Hanschen FS. Domestic boiling and salad preparation habits affect glucosinolate degradation in red cabbage (Brassica oleracea var. capitata f. rubra). Food Chem. 2020;321:126694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244140/

1706
Hernаndez-Ruiz А, Garc?a-Villanova B, Guerra-Hernаndez E, Amiano P, Ruiz-Canela M, Molina-Montes E. A review of a priori defined oxidative balance scores relative to their components and impact on health outcomes. Nutrients. 2019;11(4):774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987200/

1707
Holland RD, Gehring T, Taylor J, Lake BG, Gooderham NJ, Turesky RJ. Formation of a mutagenic heterocyclic aromatic amine from creatinine in urine of meat eaters and vegetarians. Chem Res Toxicol. 2005;18(3):579–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15777097/

1708
Carvalho AM, Miranda AM, Santos FA, Loureiro APM, Fisberg RM, Marchioni DM. High intake of heterocyclic amines from meat is associated with oxidative stress. Br J Nutr. 2015;113(8):1301–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25812604/

1709
Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/

1710
Kanner J, Lapidot T. The stomach as a bioreactor: dietary lipid peroxidation in the gastric fluid and the effects of plant-derived antioxidants. Free Radic Biol Med. 2001;31(11):1388–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728810/

1711
Mohamed B, Mohamed I. The effects of residual blood of carcasses on poultry technological quality. Food Nutri Sci. 2012;03(10):1382–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=23386

1712
Alvarado CZ, Richards MP, O’Keefe SF, Wang H. The effect of blood removal on oxidation and shelf life of broiler breast meat. Poult Sci. 2007;86(1):156–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17179431/

1713
Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/

1714
Gorelik S, Kanner J, Schurr D, Kohen R. A rational approach to prevent postprandial modification of LDL by dietary polyphenols. J Funct Foods. 2013;5(1):163–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464612001466?via%3Dihub

1715
Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628. Published May 6, 2021. Accessed July 10, 2021.; https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628

1716
Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/

1717
Edalati S, Bagherzadeh F, Asghari Jafarabadi M, Ebrahimi-Mamaghani M. Higher ultra-processed food intake is associated with higher DNA damage in healthy adolescents. Br J Nutr. 2021;125(5):568–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32513316/

1718
Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/

1719
Aleksandrova K, Koelman L, Rodrigues CE. Dietary patterns and biomarkers of oxidative stress and inflammation: a systematic review of observational and intervention studies. Redox Biol. 2021;42:101869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541846/

1720
Benzie IFF, Wachtel-Galor S. Vegetarian diets and public health: biomarker and redox connections. Antioxid Redox Signal. 2010;13(10):1575–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20222825/

1721
Burri BJ. Antioxidant status in vegetarians versus omnivores: a mechanism for longer life? Nutrition. 2000;16(2):149–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10755825/

1722
Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Bеderovа A, Klvanovа J, Brtkovа A, Grancicovа E. Lipid and antioxidant blood levels in vegetarians. Nahrung. 1996;40(1):17–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8975140/

1723
Kovаcikovа Z, Cerhata D, Kadrabovа J, Madaric A, Ginter E. Antioxidant status in vegetarians and nonvegetarians in Bratislava region (Slovakia). Z Ernahrungswiss. 1998;37(2):178–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9698645/

1724
Nagyovа A, Kudlаckovа M, Grancicovа E, Magаlovа T. LDL oxidizability and antioxidative status of plasma in vegetarians. Ann Nutr Metab. 1998;42(6):328–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9895420/

1725
Boanca MM, Colosi HA, Craciun EC. The impact of the lacto-ovo vegetarian diet on the erythrocyte superoxide dismutase activity: a study in the Romanian population. Eur J Clin Nutr. 2014;68(2):184–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24105324/

1726
Krajcovicovа-Kudlаckovа M, Valachovicovа M, Paukovа V, Du?inskа M. Effects of diet and age on oxidative damage products in healthy subjects. Physiol Res. 2008;57(4):647–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705666/

1727
Somannavar MS, Kodliwadmath MV. Correlation between oxidative stress and antioxidant defence in South Indian urban vegetarians and non-vegetarians. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(3):351–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22530352/

1728
Manjari V, Suresh Y, Sailaja Devi MM, Das UN. Oxidant stress, anti-oxidants and essential fatty acids in South Indian vegetarians and non-vegetarians. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2001;64(1):53–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11161585/

1729
Kim MK, Cho SW, Park YK. Long-term vegetarians have low oxidative stress, body fat, and cholesterol levels. Nutr Res Pract. 2012;6(2):155–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22586505/

1730
Szeto YT, Kwok TCY, Benzie IFF. Effects of a long-term vegetarian diet on biomarkers of antioxidant status and cardiovascular disease risk. Nutrition. 2004;20(10):863–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474873/

1731
Gajski G, Geric M, Vucic Lovrencic M, et al. Analysis of health-related biomarkers between vegetarians and non-vegetarians: a multi-biomarker approach. J Funct Foods. 2018;48:643–53. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464618304109?via%3Dihub

1732
Poornima K, Cariappa M, Asha K, Kedilaya HP, Nandini M. Oxidant and antioxidant status in vegetarians and fish eaters. Indian J Clin Biochem. 2003;18(2):197–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23105412/

1733
Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Babinskа K, Bеderovа A. Levels of lipid peroxidation and antioxidants in vegetarians. Eur J Epidemiol. 1995;11(2):207–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7672077/

1734
Nadimi H, Yousefinejad A, Djazayery A, Hosseini M, Hosseini S. Association of vegan diet with RMR, body composition and oxidative stress. Acta Sci Pol Technol Aliment. 2013;12(3):311–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584960/

1735
Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin B12, and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001;47(6):1094–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11375297/

1736
van de Lagemaat EE, de Groot LCPGM, van den Heuvel EGHM. Vitamin B12 in relation to oxidative stress: a systematic review. Nutrients. 2019;11(2):E482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30823595/

1737
Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667752/

1738
Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/

1739
Wellington CL, Frikke-Schmidt R. Relation between plasma and brain lipids. Curr Opin Lipidol. 2016;27(3):225–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27149391/

1740
Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/

1741
Gamba P, Testa G, Gargiulo S, Staurenghi E, Poli G, Leonarduzzi G. Oxidized cholesterol as the driving force behind the development of Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2015;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26150787/

1742
Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/

1743
Iuliano L, Micheletta F, Natoli S, et al. Measurement of oxysterols and a-tocopherol in plasma and tissue samples as indices of oxidant stress status. Anal Biochem. 2003;312(2):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531208/

1744
Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/

1745
Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/

1746
Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/

1747
Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/

1748
Si R, Qu K, Jiang Z, Yang X, Gao P. Egg consumption and breast cancer risk: a meta-analysis. Breast Cancer. 2014;21(3):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504557/

1749
Li C, Yang L, Zhang D, Jiang W. Systematic review and meta-analysis suggest that dietary cholesterol intake increases risk of breast cancer. Nutr Res. 2016;36(7):627–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27333953/

1750
Asghari A, Umetani M. Obesity and cancer: 27-hydroxycholesterol, the missing link. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32650428/

1751
Nelson ER, Chang C, McDonnell DP. Cholesterol and breast cancer pathophysiology. Trends Endocrinol & Metab. 2014;25(12):649–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458418/

1752
Kaiser J. Cholesterol forges link between obesity and breast cancer. Science. 2013;342(6162):1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24288308/

1753
Staprans I, Pan XM, Rapp JH, Feingold KR. Oxidized cholesterol in the diet is a source of oxidized lipoproteins in human serum. J Lipid Res. 2003;44(4):705–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12562864/

1754
Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x

1755
Natella F, Macone A, Ramberti A, et al. Red wine prevents the postprandial increase in plasma cholesterol oxidation products: a pilot study. Br J Nutr. 2011;105(12):1718–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21294933/

1756
Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/

1757
Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x

1758
Khan MI, Min JS, Lee SO, et al. Cooking, storage, and reheating effect on the formation of cholesterol oxidation products in processed meat products. Lipids Health Dis. 2015;14:89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26260472/

1759
Min JS, Lee SO, Khan MI, et al. Monitoring the formation of cholesterol oxidation products in model systems using response surface methodology. Lipids Health Dis. 2015;14:77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26201850/

1760
Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products

1761
Echarte M, Ansorena D, Astiasarаn I. Consequences of microwave heating and frying on the lipid fraction of chicken and beef patties. J Agric Food Chem. 2003;51(20):5941–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13129298/

1762
Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products

1763
Maldonado-Pereira L, Schweiss M, Barnaba C, Medina-Meza IG. The role of cholesterol oxidation products in food toxicity. Food Chem Toxicol. 2018;118:908–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29940280/

1764
Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/

1765
Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/

1766
Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/

1767
Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/

1768
Jacobson MS. Cholesterol oxides in Indian ghee: possible cause of unexplained high risk of atherosclerosis in Indian immigrant populations. Lancet. 1987;2(8560):656–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2887943/

1769
Raheja BS. Ghee, cholesterol, and heart disease. Lancet. 1987;2(8568):1144–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2890036/

1770
Connor JM. Global Price Fixing. 2nd ed. Springer-Verlag; 2008. https://worldcat.org/title/238586901

1771
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements to prevent mortality. JAMA. 2013;310(11):1178–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24045742/

1772
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of antioxidants supplementation on aging and longevity. Biomed Res Int. 2014;2014:404680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783202/

1773
Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/

1774
Vajdi M, Abbasalizad Farhangi M. Alpha-lipoic acid supplementation significantly reduces the risk of obesity in an updated systematic review and dose response meta-analysis of randomised placebo-controlled clinical trials. Int J Clin Pract. 2020;74(6):e13493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32091656/

1775
de Barcelos IP, Haas RH. CoQ10 and aging. Biology (Basel). 2019;8(2):28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31083534/

1776
Raizner AE, Qui?ones MA. Coenzyme Q10 for patients with cardiovascular disease: JAAC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2021;77(5):609–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538259/

1777
Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/

1778
Nagase M, Yamamoto Y, Matsumoto N, Arai Y, Hirose N. Increased oxidative stress and coenzyme Q10 deficiency in centenarians. J Clin Biochem Nutr. 2018;63(2):129–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30279624/

1779
Varela-Lоpez A, Giampieri F, Battino M, Quiles JL. Coenzyme Q and its role in the dietary therapy against aging. Molecules. 2016;21(3):373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26999099/

1780
Asencio C, Rodr?guez-Aguilera JC, Ruiz-Ferrer M, Vela J, Navas P. Silencing of ubiquinone biosynthesis genes extends life span in Caenorhabditis elegans. FASEB J. 2003;17(9):1135–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12709403/

1781
D?az-Casado ME, Quiles JL, Barriocanal-Casado E, et al. The paradox of coenzyme Q10 in aging. Nutrients. 2019;11(9):E2221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540029/

1782
Fan L, Feng Y, Chen GC, Qin LQ, Fu CL, Chen LH. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017;119:128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179205/

1783
Akbari A, Mobini GR, Agah S, et al. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(11):1483–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32583356/

1784
Jafari M, Mousavi SM, Asgharzadeh A, Yazdani N. Coenzyme Q10 in the treatment of heart failure: a systematic review of systematic reviews. Indian Heart J. 2018;70(Suppl 1):S111–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30122240/

1785
Sazali S, Badrin S, Norhayati MN, Idris NS. Coenzyme Q10 supplementation for prophylaxis in adult patients with migraine – a meta-analysis. BMJ Open. 2021;11(1):e039358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33402403/

1786
Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/

1787
Qu J, Ma L, Zhang J, Jockusch S, Washington I. Dietary chlorophyll metabolites catalyze the photoreduction of plasma ubiquinone. Photochem Photobiol. 2013;89(2):310–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22928808/

1788
Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion. 2007;7S:S168–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482884/

1789
Lee TK, Johnke RM, Allison RR, O’Brien KF, Dobbs LJ. Radioprotective potential of ginseng. Mutagenesis. 2005;20(4):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956041/

1790
Fan S, Zhang Z, Su H, et al. Panax ginseng clinical trials: current status and future perspectives. Biomed Pharmacother. 2020;132:110832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33059260/

1791
Shergis JL, Zhang AL, Zhou W, Xue CC. Panax ginseng in randomised controlled trials: a systematic review. Phytother Res. 2013;27(7):949–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22969004/

1792
Gui QF, Xu ZR, Xu KY, Yang YM. The efficacy of ginseng-related therapies in type 2 diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis. Medicine. 2016;95(6):e2584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871778/

1793
Szeto YT, Sin YSP, Pak SC, Kalle W. American ginseng tea protects cellular DNA within 2?h from consumption: results of a pilot study in healthy human volunteers. Int J Food Sci Nutr. 2015;66(7):815–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26393910/

1794
Szeto YT, Lee LKY. Rapid but mild genoprotective effect on lymphocytic DNA with Panax notoginseng extract supplementation. J Intercult Ethnopharmacol. 2014;3(4):155–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26401366/

1795
Szeto YT, Ko AW. Acute genoprotective effects on lymphocytic DNA with ginseng extract supplementation. J Aging Res Clin Practice. 2013;2(2):174–7. https://www.researchgate.net/publication/244990213_Acute_genoprotective_effects_on_lymphocytic_DNA_with_ginseng_extract_supplementation

1796
Kim HG, Yoo SR, Park HJ, et al. Antioxidant effects of Panax ginseng C.A. Meyer in healthy subjects: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Food Chem Toxicol. 2011;49(9):2229–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699953/

1797
Dickman JR, Koenig RT, Ji LL. American ginseng supplementation induces an oxidative stress in postmenopausal women. J Am Coll Nutr. 2009;28(2):219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828907/

1798
Flurkey K, Astle CM, Harrison DE. Life extension by diet restriction and N-acetyl-L-cysteine in genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(12):1275–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819793/

1799
Oh SI, Park JK, Park SK. Lifespan extension and increased resistance to environmental stressors by N-Acetyl-L–Cysteine in Caenorhabditis elegans. Clinics. 2015;70(5):380–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039957/

1800
Niraula P, Kim MS. N-Acetylcysteine extends lifespan of Drosophila via modulating ROS scavenger gene expression. Biogerontology. 2019;20(4):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115735/

1801
Zoidis E, Seremelis I, Kontopoulos N, Danezis GP. Selenium-dependent antioxidant enzymes: actions and properties of selenoproteins. Antioxidants (Basel). 2018;7(5):66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29758013/

1802
Schiavon M, Nardi S, dalla Vecchia F, Ertani A. Selenium biofortification in the 21st century: status and challenges for healthy human nutrition. Plant Soil. 2020;453(1–2):245–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32836404/

1803
Duarte GBS, Reis BZ, Rogero MM, et al. Consumption of Brazil nuts with high selenium levels increased inflammation biomarkers in obese women: a randomized controlled trial. Nutrition. 2019;63–64:162–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026738/

1804
Xiang S, Dai Z, Man C, Fan Y. Circulating selenium and cardiovascular or all-cause mortality in the general population: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2020;195(1):55–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31368032/

1805
Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium levels and all-cause, cancer, and cardiovascular mortality among US adults. Arch Intern Med. 2008;168(4):404–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18299496/

1806
Rayman MP, Winther KH, Pastor-Barriuso R, et al. Effect of long-term selenium supplementation on mortality: results from a multiple-dose, randomised controlled trial. Free Radic Biol Med. 2018;127:46–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454039/

1807
Faghihi T, Radfar M, Barmal M, et al. A randomized, placebo-controlled trial of selenium supplementation in patients with type 2 diabetes: effects on glucose homeostasis, oxidative stress, and lipid profile. Am J Ther. 2014;21(6):491–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23633679/

1808
Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147(4):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620655/

1809
Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/

1810
Camarena V, Wang G. The epigenetic role of vitamin C in health and disease. Cell Mol Life Sci. 2016;73(8):1645–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26846695/

1811
Schaus R. The ascorbic acid content of human pituitary, cerebral cortex, heart, and skeletal muscle and its relation to age. Am J Clin Nutr. 1957;5(1):39–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13394538/

1812
Granger M, Eck P. Dietary vitamin C in human health. Adv Food Nutr Res. 2018;83:281–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29477224/

1813
Duarte TL, Lunec J. Review: When is an antioxidant not an antioxidant? A review of novel actions and reactions of vitamin C. Free Radic Res. 2005;39(7):671–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16036346/

1814
Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/

1815
Mendes-da-Silva RF, Lopes-de-Morais AAC, Bandim-da-Silva ME, et al. Prooxidant versus antioxidant brain action of ascorbic acid in well-nourished and malnourished rats as a function of dose: a cortical spreading depression and malondialdehyde analysis. Neuropharmacology. 2014;86:155–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25008558/

1816
Pallauf K, Bendall JK, Scheiermann C, et al. Vitamin C and lifespan in model organisms. Food Chem Toxicol. 2013;58:255–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643700/

1817
Brauchla M, Dekker MJ, Rehm CD. Trends in vitamin C consumption in the United States: 1999–2018. Nutrients. 2021;13(2):420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33525516/

1818
Thomas LDK, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, ?kesson A. Ascorbic acid supplements and kidney stone incidence among men: a prospective study. JAMA Intern Med. 2013;173(5):386–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381591/

1819
Fletcher RH. The risk of taking ascorbic acid. JAMA Intern Med. 2013;173(5):388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381657/

1820
Cavuoto P, Fenech MF. A review of methionine dependency and the role of methionine restriction in cancer growth control and life-span extension. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):726–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22342103/

1821
Toledo C, Saltsman K. Genetics by the numbers. Inside Life Science. National Institute of General Medical Sciences. https://www.nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/genetics-by-the-numbers.aspx. Published June 12, 2012. Accessed June 28, 2021.; https://nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/Genetics-by-the-Numbers.aspx

1822
Zhang F, Wang S, Gan L, et al. Protective effects and mechanisms of sirtuins in the nervous system. Prog Neurobiol. 2011;95(3):373–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21930182/

1823
Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/

1824
Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology. 2017;18(4):447–76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514220/

1825
Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317077/

1826
Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/

1827
Satoh A, Brace CS, Rensing N, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011076/

1828
Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012;483(7388):218–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22367546/

1829
Brenner C. Sirtuins are not conserved longevity genes. Life Metabolism. Published online September 22, 2022. https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac025/6711379. Accessed December 27, 2022.; https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/2/122/6711379

1830
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/

1831
Wang RH, Sengupta K, Li C, et al. Impaired DNA damage response, genome instability, and tumorigenesis in SIRT1 mutant mice. Cancer Cell. 2008;14(4):312–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18835033/

1832
Lee SH, Lee JH, Lee HY, Min KJ. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep. 2019;52(1):24–34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6386230/

1833
Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/

1834
Palacios JA, Herranz D, De Bonis ML, Velasco S, Serrano M, Blasco MA. SIRT1 contributes to telomere maintenance and augments global homologous recombination. J Cell Biol. 2010;191(7):1299–313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3010065/

1835
Morris BJ. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2013;56:133–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104101/

1836
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/

1837
Flachsbart F, Croucher PJP, Nikolaus S, et al. Sirtuin 1 (SIRT1) sequence variation is not associated with exceptional human longevity. Exp Gerontol. 2006;41(1):98–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16257164/

1838
Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):225–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22395773/

1839
Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/

1840
Xu W, Deng YY, Yang L, et al. Metformin ameliorates the proinflammatory state in patients with carotid artery atherosclerosis through sirtuin 1 induction. Transl Res. 2015;166(5):451–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141671/

1841
Dang W. The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol. 2014;12:e9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25027380/

1842
Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/

1843
Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/

1844
Asghari S, Asghari-Jafarabadi M, Somi MH, Ghavami SM, Rafraf M. Comparison of calorie-restricted diet and resveratrol supplementation on anthropometric indices, metabolic parameters, and serum sirtuin-1 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Nutr. 2018;37(3):223–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29313746/

1845
Crujeiras AB, Parra D, Goyenechea E, Mart?nez JA. Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction. Eur J Clin Invest. 2008;38(9):672–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18837744/

1846
Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle. Horm Metab Res. 2012;44(9):650–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22674476/

1847
Lilja S, Stoll C, Krammer U, et al. Five days periodic fasting elevates levels of longevity related Christensenella and sirtuin expression in humans. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33652686/

1848
Heilbronn LK, Civitarese AE, Bogacka I, Smith SR, Hulver M, Ravussin E. Glucose tolerance and skeletal muscle gene expression in response to alternate day fasting. Obes Res. 2005;13(3):574–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833943/

1849
Mansur AP, Roggerio A, Goes MFS, et al. Serum concentrations and gene expression of sirtuin 1 in healthy and slightly overweight subjects after caloric restriction or resveratrol supplementation: a randomized trial. Int J Cardiol. 2017;227:788–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28029409/

1850
Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341128/

1851
Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/

1852
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/

1853
Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/

1854
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/

1855
Smoliga JM, Blanchard O. Enhancing the delivery of resveratrol in humans: if low bioavailability is the problem, what is the solution? Molecules. 2014;19(11):17154–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25347459/

1856
Pezzuto JM. Resveratrol: twenty years of growth, development and controversy. Biomol Ther (Seoul). 2019;27(1):1–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30332889/

1857
Singh CK, Liu X, Ahmad N. Resveratrol, in its natural combination in whole grape, for health promotion and disease management. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):150–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099945/

1858
Сравнительно низкий уровень сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания и обилии в нем жиров. – Примеч. ред.

1859
Visioli F, Panaite SA, Tomе-Carneiro J. Wine’s phenolic compounds and health: a Pythagorean view. Molecules. 2020;25(18):4105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32911765/

1860
Burr ML. Explaining the French paradox. J R Soc Health. 1995;115(4):217–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7562866/

1861
Vang O. What is new for resveratrol? Is a new set of recommendations necessary? Ann N Y Acad Sci. 2013;1290:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855460/

1862
Resveratrol. National Library of Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol. Accessed January 18, 2023.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol

1863
Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/

1864
Rascоn B, Hubbard BP, Sinclair DA, Amdam GV. The lifespan extension effects of resveratrol are conserved in the honey bee and may be driven by a mechanism related to caloric restriction. Aging (Albany NY). 2012;4(7):499–508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433935/

1865
Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/

1866
Kim E, Ansell CM, Dudycha JL. Resveratrol and food effects on lifespan and reproduction in the model crustacean Daphnia. J Exp Zool A Ecol Genet Physiol. 2014;321(1):48–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24133070/

1867
Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/

1868
Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010;285(11):8340–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061378/

1869
Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. Is resveratrol an imposter? Mol Nutr Food Res. 2015;59(1):7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25558005/

1870
Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health – promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151891/

1871
Артефакт эксперимента (от лат. arte – «искусственно» + factus – «сделанный») – эффект в эксперименте, возникающий вследствие дефектов методики проведения опыта. – Примеч. ред.

1872
Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/

1873
Roehr B. Cardiovascular researcher fabricated data in studies of red wine. BMJ. 2012;344:e406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250221/

1874
Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/

1875
Resveratrol clinical trial, humans from 2014/12/1–3000/12/12. National Library of Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol&filter=pubt.clinicaltrial&filter=dates.2014%2F12%2F1–3000%2F12%2F12&filter=hum_ani.humans. Accessed January 18, 2023.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol&filter=pubt.clinicaltrial&filter=dates.2014%2F12%2F1-3000%2F12%2F12&filter=hum_ani.humans

1876
Rabassa M, Zamora-Ros R, Urpi-Sarda M, et al. Association of habitual dietary resveratrol exposure with the development of frailty in older age: the Invecchiare in Chianti study. Am J Clin Nutr. 2015;102(6):1534–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26490492/

1877
Semba RD, Ferrucci L, Bartali B, et al. Resveratrol levels and all-cause mortality in older community-dwelling adults. JAMA Intern Med. 2014;174(7):1077–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24819981/

1878
Omidian M, Abdolahi M, Daneshzad E, et al. The effects of resveratrol on oxidative stress markers: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2020;20(5):718–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31738139/

1879
Koushki M, Lakzaei M, Khodabandehloo H, Hosseini H, Meshkani R, Panahi G. Therapeutic effect of resveratrol supplementation on oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Postgrad Med J. 2020;96(1134):197–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31628212/

1880
Heger A, Ferk F, Nersesyan A, et al. Intake of a resveratrol-containing dietary supplement has no impact on DNA stability in healthy subjects. Mutat Res. 2012;749(1–2):82–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22981768/

1881
Zeraattalab-Motlagh S, Jayedi A, Shab-Bidar S. The effects of resveratrol supplementation in patients with type 2 diabetes, metabolic syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease: an umbrella review of meta-analyses of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2021;114(5):1675–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34320173/

1882
Zhang T, He Q, Liu Y, Chen Z, Hu H. Efficacy and safety of resveratrol supplements on blood lipid and blood glucose control in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:5644171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34484395/

1883
Zeraattalab-Motlagh S, Jayedi A, Shab-Bidar S. The effects of resveratrol supplementation in patients with type 2 diabetes, metabolic syndrome, and nonalcoholic fatty liver disease: an umbrella review of meta-analyses of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2021;114(5):1675–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34320173/

1884
Bashmakov YK, Assaad-Khalil SH, Abou Seif M, et al. Resveratrol promotes foot ulcer size reduction in type 2 diabetes patients. ISRN Endocrinol. 2014;2014:816307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24701359/

1885
Moxey PW, Gogalniceanu P, Hinchliffe RJ, et al. Lower extremity amputations – a review of global variability in incidence. Diabet Med. 2011;28(10):1144–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388445/

1886
Bhattarai G, Poudel SB, Kook SH, Lee JC. Resveratrol prevents alveolar bone loss in an experimental rat model of periodontitis. Acta Biomater. 2016;29:398–408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26497626/

1887
Zhen L, Fan DS, Zhang Y, Cao XM, Wang LM. Resveratrol ameliorates experimental periodontitis in diabetic mice through negative regulation of TLR4 signaling. Acta Pharmacol Sin. 2015;36(2):221–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25530164/

1888
Javid AZ, Hormoznejad R, Yousefimanesh HA, Haghighi-Zadeh MH, Zakerkish M. Impact of resveratrol supplementation on inflammatory, antioxidant, and periodontal markers in type 2 diabetic patients with chronic periodontitis. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(4):2769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405706/

1889
Samsamikor M, Daryani NE, Asl PR, Hekmatdoost A. Resveratrol supplementation and oxidative/anti-oxidative status in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Arch Med Res. 2016;47(4):304–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27664491/

1890
Samsami-Kor M, Daryani NE, Asl PR, Hekmatdoost A. Anti-inflammatory effects of resveratrol in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Arch Med Res. 2015;46(4):280–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26002728/

1891
Hussain SA, Marouf BH, Ali ZS, Ahmmad RS. Efficacy and safety of co-administration of resveratrol with meloxicam in patients with knee osteoarthritis: a pilot interventional study. Clin Interv Aging. 2018;13:1621–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30233159/

1892
Qasem RJ. The estrogenic activity of resveratrol: a comprehensive review of in vitro and in vivo evidence and the potential for endocrine disruption. Crit Rev Toxicol. 2020;50(5):439–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32744480/

1893
Dzator JSA, Howe PRC, Coupland KG, Wong RHX. A randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial of resveratrol supplementation for prophylaxis of hormonal migraine. Nutrients. 2022;14(9):1763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35565731/

1894
Mansour A, Samadi M, Sanginabadi M, et al. Effect of resveratrol on menstrual cyclicity, hyperandrogenism and metabolic profile in women with PCOS. Clin Nutr. 2021;40(6):4106–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33610422/

1895
Zaw JJT, Howe PRC, Wong RHX. Long-term resveratrol supplementation improves pain perception, menopausal symptoms, and overall well-being in postmenopausal women: findings from a 24-month randomized, controlled, crossover trial. Menopause. 2020;28(1):40–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32881835/

1896
Li Q, Yang G, Xu H, Tang S, Lee WYW. Effects of resveratrol supplementation on bone quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Complement Med Ther. 2021;21(1):214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34420523/

1897
Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, et al. Enhancing the bioavailability of resveratrol by combining it with piperine. Mol Nutr Food Res. 2011;55(8):1169–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21714124/

1898
Turner RS, Thomas RG, Craft S, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology. 2015;85(16):1383-91 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4626244/

1899
Gliemann L. What are the chances that resveratrol will be the drug of tomorrow? Pharmacol Res. 2018;129:139–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29425727/

1900
Semba RD, Ferrucci L, Bartali B, et al. Resveratrol levels and all-cause mortality in older community-dwelling adults. JAMA Intern Med. 2014;174(7):1077–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24819981/

1901
Wahab A, Gao K, Jia C, et al. Significance of resveratrol in clinical management of chronic diseases. Molecules. 2017;22(8):1329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28820474/

1902
Scribbans TD, Ma JK, Edgett BA, et al. Resveratrol supplementation does not augment performance adaptations or fibre-type-specific responses to high-intensity interval training in humans. Appl Physiol Nutr Metab. 2014;39(11):1305–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25211703/

1903
Gliemann L, Schmidt JF, Olesen J, et al. Resveratrol blunts the positive effects of exercise training on cardiovascular health in aged men. J Physiol. 2013;591(Pt 20):5047–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878368/

1904
Meng X, Zhou J, Zhao CN, Gan RY, Li HB. Health benefits and molecular mechanisms of resveratrol: a narrative review. Foods. 2020;9(3):340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32183376/

1905
45,36 кг. – Примеч. ред.

1906
Dybkowska E, Sadowska A, Swiderski F, Rakowska R, Wysocka K. The occurrence of resveratrol in foodstuffs and its potential for supporting cancer prevention and treatment. A review. Rocz Panstw Zakl Hig. 2018;69(1):5–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29517181/

1907
Morris BJ. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2013;56:133–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104101/

1908
Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1a. Cell. 2006;127(6):1109–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17112576/

1909
Timmers S, Konings E, Bilet L, et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab. 2011;14(5):612–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22055504/

1910
Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health – promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151891/

1911
Gliemann L, Olesen J, Biens? RS, et al. Reply from Lasse Gliemann, Jesper Olesen, Rasmus Sj?rup Biens?, Stefan Peter Mortensen, Michael Nyberg, Jens Bangsbo, Henriette Pilegaard and Ylva Hellsten. J Physiol. 2014;592(Pt 3):553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24488075/

1912
Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/

1913
Li D, Cui Y, Wang X, Liu F, Li X. Apple polyphenol extract alleviates lipid accumulation in free-fatty-acid-exposed HepG2 cells via activating autophagy mediated by SIRT1/AMPK signaling. Phytother Res. 2021;35(3):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33037751/

1914
Gayer BA, Avendano EE, Edelson E, Nirmala N, Johnson EJ, Raman G. Effects of intake of apples, pears, or their products on cardiometabolic risk factors and clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. Curr Dev Nutr. 2019;3(10):nzz109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667463/

1915
Hodgson JM, Prince RL, Woodman RJ, et al. Apple intake is inversely associated with all-cause and disease-specific mortality in elderly women. Br J Nutr. 2016;115(5):860–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26787402/

1916
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/

1917
Xiang L, Sun K, Lu J, et al. Anti-aging effects of phloridzin, an apple polyphenol, on yeast via the SOD and Sir2 genes. Biosci Biotechnol Biochem. 2011;75(5):854–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21597195/

1918
Peng C, Chan HYE, Huang Y, Yu H, Chen ZY. Apple polyphenols extend the mean lifespan of Drosophila melanogaster. J Agric Food Chem. 2011;59(5):2097–106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21319854/

1919
Shaposhnikov M, Latkin D, Plyusnina E, et al. The effects of pectins on life span and stress resistance in Drosophila melanogaster. Biogerontology. 2014;15(2):113–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24305778/

1920
Palermo V, Mattivi F, Silvestri R, La Regina G, Falcone C, Mazzoni C. Apple can act as anti-aging on yeast cells. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:491759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22970337/

1921
Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/

1922
Sunagawa T, Shimizu T, Kanda T, Tagashira M, Sami M, Shirasawa T. Procyanidins from apples (Malus pumila Mill.) extend the lifespan of Caenorhabditis elegans. Planta Med. 2011;77(2):122–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20717869/

1923
Song B, Wang H, Xia W, Zheng B, Li T, Liu RH. Combination of apple peel and blueberry extracts synergistically induced lifespan extension via DAF-16 in Caenorhabditis elegans. Food Funct. 2020;11(7):6170–85. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/FO/D0FO00718H

1924
Pallauf K, Giller K, Huebbe P, Rimbach G. Nutrition and healthy ageing: calorie restriction or polyphenol-rich “MediterrAsian” diet? Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:707421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24069505/

1925
Wu X, Cao N, Fenech M, Wang X. Role of sirtuins in maintenance of genomic stability: relevance to cancer and healthy aging. DNA Cell Biol. 2016;35(10):542–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27380140/

1926
Khazdouz M, Daryani NE, Alborzi F, et al. Effect of selenium supplementation on expression of SIRT1 and PGC-1a genes in ulcerative colitis patients: a double blind randomized clinical trial. Clin Nutr Res. 2020;9(4):284–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33204668/

1927
Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147(4):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620655/

1928
Fusi J, Bianchi S, Daniele S, et al. An in vitro comparative study of the antioxidant activity and SIRT1 modulation of natural compounds. Biomed Pharmacother. 2018;101:805–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29525677/

1929
Yang Y, Duan W, Lin Y, et al. SIRT1 activation by curcumin pretreatment attenuates mitochondrial oxidative damage induced by myocardial ischemia reperfusion injury. Free Radic Biol Med. 2013;65:667–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23880291/

1930
Heshmati J, Golab F, Morvaridzadeh M, et al. The effects of curcumin supplementation on oxidative stress, Sirtuin-1 and peroxisome proliferator activated receptor ? coactivator 1a gene expression in polycystic ovarian syndrome (PCOS) patients: a randomized placebo-controlled clinical trial. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(2):77–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31991296/

1931
Daneshi-Maskooni M, Keshavarz SA, Qorbani M, et al. Green cardamom supplementation improves serum irisin, glucose indices, and lipid profiles in overweight or obese non-alcoholic fatty liver disease patients: a double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30871514/

1932
Daneshi-Maskooni M, Keshavarz SA, Qorbani M, et al. Green cardamom increases Sirtuin-1 and reduces inflammation in overweight or obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: a double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. Nutr Metab (Lond). 2018;15:63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30263038/

1933
Zhong Y, Chen AF, Zhao J, Gu YJ, Fu GX. Serum levels of cathepsin D, sirtuin1, and endothelial nitric oxide synthase are correlatively reduced in elderly healthy people. Aging Clin Exp Res. 2016;28(4):641–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26462844/

1934
Kumar R, Mohan N, Upadhyay AD, et al. Identification of serum sirtuins as novel noninvasive protein markers for frailty. Aging Cell. 2014;13(6):975–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25100619/

1935
Kumar R, Chaterjee P, Sharma PK, et al. Sirtuin1: a promising serum protein marker for early detection of Alzheimer’s disease. PLoS One. 2013;8(4):e61560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23613875/

1936
Yanagisawa S, Papaioannou AI, Papaporfyriou A, et al. Decreased serum sirtuin-1 in COPD. Chest. 2017;152(2):343–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28506610/

1937
Kazemi S, Yaghooblou F, Siassi F, et al. Cardamom supplementation improves inflammatory and oxidative stress biomarkers in hyperlipidemic, overweight, and obese pre-diabetic women: a randomized double-blind clinical trial. J Sci Food Agric. 2017;97(15):5296–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28480505/

1938
Shekarchizadeh-Esfahani P, Arab A, Ghaedi E, Hadi A, Jalili C. Effects of cardamom supplementation on lipid profile: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Phytother Res. 2020;34(3):475–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31755188/

1939
Daneshi-Maskooni M, Keshavarz SA, Qorbani M, et al. Green cardamom supplementation improves serum irisin, glucose indices, and lipid profiles in overweight or obese non-alcoholic fatty liver disease patients: a double-blind randomized placebo-controlled clinical trial. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30871514/

1940
Rajendrasozhan S, Yang SR, Kinnula VL, Rahman I. SIRT1, an antiinflammatory and antiaging protein, is decreased in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(8):861–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18174544/

1941
Caito S, Rajendrasozhan S, Cook S, et al. SIRT1 is a redox-sensitive deacetylase that is post-translationally modified by oxidants and carbonyl stress. FASEB J. 2010;24(9):3145–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20385619/

1942
Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/

1943
Rizzi L, Roriz-Cruz M. Sirtuin 1 and Alzheimer’s disease: an up-to-date review. Neuropeptides. 2018;71:54–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30007474/

1944
Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/

1945
Potthast AB, Nebl J, Wasserfurth P, et al. Impact of nutrition on short-term exercise-induced sirtuin regulation: vegans differ from omnivores and lacto-ovo vegetarians. Nutrients. 2020;12(4):1004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32260570/

1946
Brenner C. Sirtuins are not conserved longevity genes. Life Metabolism. Published online September 22, 2022. https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac025/6711379. Accessed December 27, 2022.; https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/2/122/6711379

1947
Boccardi V, Mecocci P. Telomerase activation and human health-span: an open issue. Aging Clin Exp Res. 2018;30(2):221–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28470632/

1948
Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019;20(5):299–309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760854/

1949
Herrmann W, Herrmann M. The importance of telomere shortening for atherosclerosis and mortality. J Cardiovasc Dev Dis. 2020;7(3):29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32781553/

1950
Serrano M, Blasco MA. Cancer and ageing: convergent and divergent mechanisms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):715–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17717516/

1951
Bonaf? M, Sabbatinelli J, Olivieri F. Exploiting the telomere machinery to put the brakes on inflamm-aging. Ageing Res Rev. 2020;59:101027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32068123/

1952
Stone RC, Horvath K, Kark JD, Susser E, Tishkoff SA, Aviv A. Telomere length and the cancer – atherosclerosis trade-off. PLoS Genet. 2016;12(7):e1006144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27386863/

1953
Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019;20(5):299–309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760854/

1954
Saretzki G. Telomeres, telomerase and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:221–308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779012/

1955
Rizvi S, Raza ST, Mahdi F. Telomere length variations in aging and age-related diseases. Curr Aging Sci. 2014;7(3):161–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25612739/

1956
Wang J, Liu Y, Xia Q, et al. Potential roles of telomeres and telomerase in neurodegenerative diseases. Int J Biol Macromol. 2020;163:1060–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32673712/

1957
Leung CW, Laraia BA, Needham BL, et al. Soda and cell aging: associations between sugar-sweetened beverage consumption and leukocyte telomere length in healthy adults from the National Health and Nutrition Examination Surveys. Am J Public Health. 2014;104(12):2425–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25322305/

1958
Huang Z, Liu C, Ruan Y, et al. Dynamics of leukocyte telomere length in adults aged 50 and older: a longitudinal population-based cohort study. GeroScience. 2021;43(2):645–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469834/

1959
Prieto-Oliveira P. Telomerase activation in the treatment of aging or degenerative diseases: a systematic review. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):599–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33001374/

1960
Zhou J, Wang J, Shen Y, et al. The association between telomere length and frailty: a systematic review and meta-analysis. Exp Gerontol. 2018;106:16–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29518479/

1961
Cohen S, Janicki-Deverts D, Turner RB, et al. Association between telomere length and experimentally induced upper respiratory viral infection in healthy adults. JAMA. 2013;309(7):699–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23423415/

1962
Zhan Y, Clements MS, Roberts RO, et al. Association of telomere length with general cognitive trajectories: a meta-analysis of four prospective cohort studies. Neurobiol Aging. 2018;69:111–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29870951/

1963
Smith L, Luchini C, Demurtas J, et al. Telomere length and health outcomes: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies. Ageing Res Rev. 2019;51:1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30776454/

1964
Herrmann W, Herrmann M. The importance of telomere shortening for atherosclerosis and mortality. J Cardiovasc Dev Dis. 2020;7(3):29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32781553/

1965
Zhan Y, Liu XR, Reynolds CA, Pedersen NL, H?gg S, Clements MS. Leukocyte telomere length and all-cause mortality: a between-within twin study with time-dependent effects using generalized survival models. Am J Epidemiol. 2018;187(10):2186–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29961868/

1966
Christensen K, Thinggaard M, McGue M, et al. Perceived age as clinically useful biomarker of ageing: cohort study. BMJ. 2009;339:b5262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20008378/

1967
Christensen K, Thinggaard M, McGue M, et al. Perceived age as clinically useful biomarker of ageing: cohort study. BMJ. 2009;339:b5262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20008378/

1968
Zhan Y, H?gg S. Association between genetically predicted telomere length and facial skin aging in the UK Biobank: a Mendelian randomization study. GeroScience. 2021;43(3):1519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33033864/

1969
Astuti Y, Wardhana A, Watkins J, Wulaningsih W. Cigarette smoking and telomere length: a systematic review of 84 studies and meta-analysis. Environ Res. 2017;158:480–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28704792/

1970
Aviv A, Shay JW. Reflections on telomere dynamics and ageing-related diseases in humans. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018;373(1741):20160436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29335375/

1971
Whittemore K, Vera E, Mart?nez-Nevado E, Sanpera C, Blasco MA. Telomere shortening rate predicts species life span. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(30):15122–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31285335/

1972
Fick LJ, Fick GH, Li Z, et al. Telomere length correlates with life span of dog breeds. Cell Rep. 2012;2(6):1530–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23260664/

1973
Mu?oz-Lorente MA, Cano-Martin AC, Blasco MA. Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans. Nat Commun. 2019;10(1):4723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31624261/

1974
Blackburn EH, Epel ES, Lin J. Human telomere biology: a contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science. 2015;350(6265):1193–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785477/

1975
Zhu Y, Liu X, Ding X, Wang F, Geng X. Telomere and its role in the aging pathways: telomere shortening, cell senescence and mitochondria dysfunction. Biogerontology. 2019;20(1):1–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30229407/

1976
Blackburn EH, Epel ES, Lin J. Human telomere biology: a contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science. 2015;350(6265):1193–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785477/

1977
Tsuji A, Ishiko A, Takasaki T, Ikeda N. Estimating age of humans based on telomere shortening. Forensic Sci Int. 2002;126(3):197–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12062940/

1978
Huang Z, Liu C, Ruan Y, et al. Dynamics of leukocyte telomere length in adults aged 50 and older: a longitudinal population-based cohort study. GeroScience. 2021;43(2):645–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469834/

1979
Blackburn EH. Telomeres and telomerase: the means to the end (Nobel lecture). Angew Chemie Int Ed Engl. 2010;49(41):7405–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20821774/

1980
Laberthonni?re C, Magdinier F, Robin JD. Bring it to an end: does telomeres size matter? Cells. 2019;8(1):30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30626097/

1981
Saretzki G. Telomeres, telomerase and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:221–308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779012/

1982
Boccardi V, Mecocci P. Telomerase activation and human health-span: an open issue. Aging Clin Exp Res. 2018;30(2):221–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28470632/

1983
Flanary BE, Kletetschka G. Analysis of telomere length and telomerase activity in tree species of various life-spans, and with age in the bristlecone pine Pinus longaeva. Biogerontology. 2005;6(2):101–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034678/

1984
Wright WE, Piatyszek MA, Rainey WE, Byrd W, Shay JW. Telomerase activity in human germline and embryonic tissues and cells. Dev Genet. 1996;18(2):173–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8934879/

1985
Shay JW, Bacchetti S. A survey of telomerase activity in human cancer. Eur J Cancer. 1997;33(5):787–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9282118/

1986
Lulkiewicz M, Bajsert J, Kopczynski P, Barczak W, Rubis B. Telomere length: how the length makes a difference. Mol Biol Rep. 2020;47(9):7181–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32876842/

1987
Huang Z, Liu C, Ruan Y, et al. Dynamics of leukocyte telomere length in adults aged 50 and older: a longitudinal population-based cohort study. GeroScience. 2021;43(2):645–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469834/

1988
Chen W, Kimura M, Kim S, et al. Longitudinal versus cross-sectional evaluations of leukocyte telomere length dynamics: age-dependent telomere shortening is the rule. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66(3):312–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21310811/

1989
Epel ES, Merkin SS, Cawthon R, et al. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men. Aging (Albany NY). 2008;1(1):81–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20195384/

1990
Tedone E, Arosio B, Gussago C, et al. Leukocyte telomere length and prevalence of age-related diseases in semisupercentenarians, centenarians and centenarians’ offspring. Exp Gerontol. 2014;58:90–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24975295/

1991
Tedone E, Huang E, O’Hara R, et al. Telomere length and telomerase activity in T cells are biomarkers of high-performing centenarians. Aging Cell. 2019;18(1):e12859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30488553/

1992
Kamal S, Junaid M, Ejaz A, Bibi I, Akash MSH, Rehman K. The secrets of telomerase: retrospective analysis and future prospects. Life Sci. 2020;257:118115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698073/

1993
Boccardi V, Paolisso G. Telomerase activation: a potential key modulator for human healthspan and longevity. Ageing Res Rev. 2014;15:1–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24561251/

1994
B?r C, Blasco MA. Telomeres and telomerase as therapeutic targets to prevent and treat age-related diseases. F1000Res. 2016;5:89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27081482/

1995
Tomаs-Loba A, Flores I, Fernаndez-Marcos PJ, et al. Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice. Cell. 2008;135(4):609–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19013273/

1996
Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012;4(8):691–704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585399/

1997
B?r C, Bernardes de Jesus B, Serrano R, et al. Telomerase expression confers cardioprotection in the adult mouse heart after acute myocardial infarction. Nat Commun. 2014;5:5863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25519492/

1998
Rudolph KL, Chang S, Millard M, Schreiber-Agus N, DePinho RA. Inhibition of experimental liver cirrhosis in mice by telomerase gene delivery. Science. 2000;287(5456):1253–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10678830/

1999
B?r C, Bernardes de Jesus B, Serrano R, et al. Telomerase expression confers cardioprotection in the adult mouse heart after acute myocardial infarction. Nat Commun. 2014;5:5863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25519492/

2000
Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012;4(8):691–704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585399/

2001
Eitan E, Tichon A, Gazit A, Gitler D, Slavin S, Priel E. Novel telomerase-increasing compound in mouse brain delays the onset of amyotrophic lateral sclerosis. EMBO Mol Med. 2012;4(4):313–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22351600/

2002
Gilson E, Sеgal-Bendirdjian E. The telomere story or the triumph of an open-minded research. Biochimie. 2010;92(4):321–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096746/

2003
Suram A, Herbig U. The replicometer is broken: telomeres activate cellular senescence in response to genotoxic stresses. Aging Cell. 2014;13(5):780–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25040628/

2004
Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019;20(5):299–309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760854/

2005
Hornsby PJ. Telomerase and the aging process. Exp Gerontol. 2007;42(7):575–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482404/

2006
Bodnar AG, Ouellette M, Frolkis M, et al. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science. 1998;279(5349):349–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9454332/

2007
Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012;4(8):691–704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585399/

2008
Huang Z, Liu C, Ruan Y, et al. Dynamics of leukocyte telomere length in adults aged 50 and older: a longitudinal population-based cohort study. GeroScience. 2021;43(2):645–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469834/

2009
Broer L, Codd V, Nyholt DR, et al. Meta-analysis of telomere length in 19713 subjects reveals high heritability, stronger maternal inheritance and a paternal age effect. Eur J Hum Genet. 2013;21(10):1163–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321625/

2010
Maugeri A, Barchitta M, Magnano San Lio R, et al. The effect of alcohol on telomere length: a systematic review of epidemiological evidence and a pilot study during pregnancy. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(9):5038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068820/

2011
Ip P, Chung BHY, Ho FKW, et al. Prenatal tobacco exposure shortens telomere length in children. Nicotine Tob Res. 2017;19(1):111–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27194546/

2012
Zhao B, Vo HQ, Johnston FH, Negishi K. Air pollution and telomere length: a systematic review of 12,058 subjects. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(4):480–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30214863/

2013
Aviv A, Shay JW. Reflections on telomere dynamics and ageing-related diseases in humans. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018;373(1741):20160436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29335375/

2014
Gali? S, Canudas S, Muralidharan J, Garc?a-Gavilаn J, Bullо M, Salas-Salvadо J. Impact of nutrition on telomere health: systematic review of observational cohort studies and randomized clinical trials. Adv Nutr. 2020;11(3):576–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31688893/

2015
Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336(8708):129–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1973470/

2016
Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/

2017
U.S. National Library of Medicine. Can lifestyle changes reverse early-stage Alzheimer’s disease. ClincalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04606420. Updated October 28, 2020. Accessed July 17, 2021.; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04606420

2018
Ornish D, Lin J, Daubenmier J, et al. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol. 2008;9(11):1048–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18799354/

2019
Ornish D, Lin J, Daubenmier J, et al. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol. 2008;9(11):1048–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18799354/

2020
Skordalakes E. Telomerase and the benefits of healthy living. Lancet Oncol. 2008;9(11):1023–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19012852/

2021
Ornish D, Lin J, Chan JM, et al. Effect of comprehensive lifestyle changes on telomerase activity and telomere length in men with biopsy-proven low-risk prostate cancer: 5-year follow-up of a descriptive pilot study. Lancet Oncol. 2013;14(11):1112–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24051140/

2022
В российском прокате – «Отпуск по обмену». – Примеч. ред.

2023
Blackburn EH, Epel ES. Too toxic to ignore. Nature. 2012;490(7419):169–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23060172/

2024
Epel ES, Lin J, Dhabhar FS, et al. Dynamics of telomerase activity in response to acute psychological stress. Brain Behav Immun. 2010;24(4):531–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20018236/

2025
Damjanovic AK, Yang Y, Glaser R, et al. Accelerated telomere erosion is associated with a declining immune function of caregivers of Alzheimer’s disease patients. J Immunol. 2007;179(6):4249–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17785865/

2026
Schutte NS, Malouff JM, Keng SL. Meditation and telomere length: a meta-analysis. Psychol Health. 2020;35(8):901–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31903785/

2027
Cherkas LF, Hunkin JL, Kato BS, et al. The association between physical activity in leisure time and leukocyte telomere length. Arch Intern Med. 2008;168(2):154–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18227361/

2028
Tucker LA. Walking and biologic ageing: evidence based on NHANES telomere data. J Sports Sci. 2020;38(9):1026–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32175820/

2029
Lin X, Zhou J, Dong B. Effect of different levels of exercise on telomere length: A systematic review and meta-analysis. J Rehabil Med. 2019;51(7):473–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31093683/

2030
Mundstock E, Zatti H, Louzada FM, et al. Effects of physical activity in telomere length: Systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2015;22:72–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25956165/

2031
Abrahin O, Cortinhas-Alves EA, Vieira RP, Guerreiro JF. Elite athletes have longer telomeres than sedentary subjects: a meta-analysis. Exp Gerontol. 2019;119:138–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30735724/

2032
Aguiar SS, Sousa CV, Santos PA, et al. Master athletes have longer telomeres than age-matched non-athletes. A systematic review, meta-analysis and discussion of possible mechanisms. Exp Gerontol. 2021;146:111212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33387607/

2033
Denham J, Nelson CP, O’Brien BJ, et al. Longer leukocyte telomeres are associated with ultra-endurance exercise independent of cardiovascular risk factors. PLoS One. 2013;8(7):e69377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23936000/

2034
Werner C, F?rster T, Widmann T, et al. Physical exercise prevents cellular senescence in circulating leukocytes and in the vessel wall. Circulation. 2009;120(24):2438–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19948976/

2035
Friedenreich CM, Wang Q, Ting NS, et al. Effect of a 12-month exercise intervention on leukocyte telomere length: results from the ALPHA Trial. Cancer Epidemiol. 2018;56:67–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30075329/

2036
Sj?gren P, Fisher R, Kallings L, Svenson U, Roos G, Hellеnius ML. Stand up for health – avoiding sedentary behaviour might lengthen your telomeres: secondary outcomes from a physical activity RCT in older people. Br J Sports Med. 2014;48(19):1407–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25185586/

2037
Mason C, Risques RA, Xiao L, et al. Independent and combined effects of dietary weight loss and exercise on leukocyte telomere length in postmenopausal women. Obesity (Silver Spring). 2013;21(12):E549–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23640743/

2038
Werner CM, Hecksteden A, Morsch A, et al. Differential effects of endurance, interval, and resistance training on telomerase activity and telomere length in a randomized, controlled study. Eur Heart J. 2019;40(1):34–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30496493/

2039
Werner CM, Hecksteden A, Morsch A, et al. Differential effects of endurance, interval, and resistance training on telomerase activity and telomere length in a randomized, controlled study. Eur Heart J. 2019;40(1):34–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30496493/

2040
To-Miles FYL, Backman CL. What telomeres say about activity and health: a rapid review. Can J Occup Ther. 2016;83(3):143–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27053148/

2041
Mason C, Risques RA, Xiao L, et al. Independent and combined effects of dietary weight loss and exercise on leukocyte telomere length in postmenopausal women. Obesity (Silver Spring). 2013;21(12):E549–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23640743/

2042
Himbert C, Thompson H, Ulrich CM. Effects of intentional weight loss on markers of oxidative stress, DNA repair and telomere length – a systematic review. Obes Facts. 2017;10(6):648–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29237161/

2043
Ornish D, Lin J, Daubenmier J, et al. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol. 2008;9(11):1048–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18799354/

2044
Ornish D, Lin J, Chan JM, et al. Effect of comprehensive lifestyle changes on telomerase activity and telomere length in men with biopsy-proven low-risk prostate cancer: 5-year follow-up of a descriptive pilot study. Lancet Oncol. 2013;14(11):1112–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24051140/

2045
Lulkiewicz M, Bajsert J, Kopczynski P, Barczak W, Rubis B. Telomere length: how the length makes a difference. Mol Biol Rep. 2020;47(9):7181–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32876842/

2046
Prieto-Oliveira P. Telomerase activation in the treatment of aging or degenerative diseases: a systematic review. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):599–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33001374/

2047
De Meyer T, Bekaert S, De Buyzere ML, et al. Leukocyte telomere length and diet in the apparently healthy, middle-aged Asklepios population. Sci Rep. 2018;8(1):6540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29695838/

2048
Tucker LA. Milk fat intake and telomere length in U.S. women and men: the role of the milk fat fraction. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:1574021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31772698/

2049
Marin C, Delgado-Lista J, Ramirez R, et al. Mediterranean diet reduces senescence-associated stress in endothelial cells. Age (Dordr). 2012;34(6):1309–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21894446/

2050
Alonso-Pedrero L, Ojeda-Rodr?guez A, Mart?nez-Gonzаlez MA, Zalba G, Bes-Rastrollo M, Marti A. Ultra-processed food consumption and the risk of short telomeres in an elderly population of the Seguimiento Universidad de Navarra (SUN) Project. Am J Clin Nutr. 2020;111(6):1259–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32330232/

2051
Askari M, Heshmati J, Shahinfar H, Tripathi N, Daneshzad E. Ultra-processed food and the risk of overweight and obesity: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Obes (Lond). 2020;44(10):2080–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32796919/

2052
Pagliai G, Dinu M, Madarena MP, Bonaccio M, Iacoviello L, Sofi F. Consumption of ultra-processed foods and health status: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2021;125(3):308–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32792031/

2053
Strandberg TE, Strandberg AY, Saijonmaa O, Tilvis RS, Pitk?l? KH, Fyhrquist F. Association between alcohol consumption in healthy midlife and telomere length in older men. The Helsinki Businessmen Study. Eur J Epidemiol. 2012;27(10):815–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22875407/

2054
Maugeri A, Barchitta M, Magnano San Lio R, et al. The effect of alcohol on telomere length: a systematic review of epidemiological evidence and a pilot study during pregnancy. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(9):5038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068820/

2055
Huang Y, Cao D, Chen Z, et al. Red and processed meat consumption and cancer outcomes: umbrella review. Food Chem. 2021;356:129697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33838606/

2056
Fretts AM, Howard BV, Siscovick DS, et al. Processed meat, but not unprocessed red meat, is inversely associated with leukocyte telomere length in the Strong Heart Family Study. J Nutr. 2016;146(10):2013–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22277554/

2057
De Meyer T, Bekaert S, De Buyzere ML, et al. Leukocyte telomere length and diet in the apparently healthy, middle-aged Asklepios population. Sci Rep. 2018;8(1):6540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29695838/

2058
Nettleton JA, Diez-Roux A, Jenny NS, Fitzpatrick AL, Jacobs DR Jr. Dietary patterns, food groups, and telomere length in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Clin Nutr. 2008;88(5):1405–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18996878/

2059
Gali? S, Canudas S, Muralidharan J, Garc?a-Gavilаn J, Bullо M, Salas-Salvadо J. Impact of nutrition on telomere health: systematic review of observational cohort studies and randomized clinical trials. Adv Nutr. 2020;11(3):576–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31688893/

2060
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

2061
Farzaneh-Far R, Lin J, Epel ES, Harris WS, Blackburn EH, Whooley MA. Association of marine omega-3 fatty acid levels with telomeric aging in patients with coronary heart disease. JAMA. 2010;303(3):250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20085953/

2062
Pawelczyk T, Grancow-Grabka M, Trafalska E, Szemraj J, Zurner N, Pawelczyk A. Telomerase level increase is related to n-3 polyunsaturated fatty acid efficacy in first episode schizophrenia: secondary outcome analysis of the OFFER randomized clinical trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018;83:142–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31098654/

2063
O’Callaghan N, Parletta N, Milte CM, Benassi-Evans B, Fenech M, Howe PRC. Telomere shortening in elderly individuals with mild cognitive impairment may be attenuated with ?-3 fatty acid supplementation: a randomized controlled pilot study. Nutrition. 2014;30(4):489–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24342530/

2064
Holub A, Mousa S, Abdolahi A, et al. The effects of aspirin and N-3 fatty acids on telomerase activity in adults with diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020;30(10):1795–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32723580/

2065
Kiecolt-Glaser JK, Epel ES, Belury MA, et al. Omega-3 fatty acids, oxidative stress, and leukocyte telomere length: a randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2013;28:16–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23010452/

2066
Barden A, O’Callaghan N, Burke V, et al. n–3 fatty acid supplementation and leukocyte telomere length in patients with chronic kidney disease. Nutrients. 2016;8(3):175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007392/

2067
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

2068
Pitk?nen N, Pahkala K, Rovio SP, et al. Effects of randomized controlled infancy-onset dietary intervention on leukocyte telomere length – the Special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project (STRIP). Nutrients. 2021;13(2):318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33499376/

2069
Marin C, Delgado-Lista J, Ramirez R, et al. Mediterranean diet reduces senescence-associated stress in endothelial cells. Age (Dordr). 2012;34(6):1309–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21894446/

2070
Canudas S, Becerra-Tomаs N, Hernаndez-Alonso P, et al. Mediterranean diet and telomere length: a systematic review and meta-analysis. Adv Nutr. 2020;11(6):1544–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730558/

2071
Tucker LA. Milk fat intake and telomere length in U.S. women and men: the role of the milk fat fraction. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:e1574021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31772698/

2072
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/

2073
Tucker LA. Dietary fiber and telomere length in 5674 U.S. adults: an NHANES study of biological aging. Nutrients. 2018;10(4):400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29570620/

2074
Fretts AM, Howard BV, Siscovick DS, et al. Processed meat, but not unprocessed red meat, is inversely associated with leukocyte telomere length in the Strong Heart Family Study. J Nutr. 2016;146(10):2013–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22277554/

2075
Leung CW, Laraia BA, Needham BL, et al. Soda and cell aging: associations between sugar-sweetened beverage consumption and leukocyte telomere length in healthy adults from the National Health and Nutrition Examination Surveys. Am J Public Health. 2014;104(12):2425–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25322305/

2076
Valdes AM, Andrew T, Gardner JP, et al. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet. 2005;366(9486):662–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16112303/

2077
Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Proposed Definition of Dietary Fiber. National Academies Press; 2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25057569/

2078
Xu Q, Parks CG, DeRoo LA, Cawthon RM, Sandler DP, Chen H. Multivitamin use and telomere length in women. Am J Clin Nutr. 2009;89(6):1857–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19279081/

2079
Min KB, Min JY. Association between leukocyte telomere length and serum carotenoid in US adults. Eur J Nutr. 2017;56(3):1045–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26818530/

2080
Liu JJ, Crous-Bou M, Giovannucci E, De Vivo I. Coffee consumption is positively associated with longer leukocyte telomere length in the Nurses’ Health Study. J Nutr. 2016;146(7):1373–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27281805/

2081
Tucker LA. Caffeine consumption and telomere length in men and women of the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Nutr Metab (Lond). 2017;14(1):10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28603543/

2082
Freitas-Simoes TM, Ros E, Sala-Vila A. Telomere length as a biomarker of accelerated aging: is it influenced by dietary intake? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018;21(6):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30148739/

2083
Chan R, Woo J, Suen E, Leung J, Tang N. Chinese tea consumption is associated with longer telomere length in elderly Chinese men. Br J Nutr. 2010;103(1):107–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19671205/

2084
Sheng R, Gu ZL, Xie ML. Epigallocatechin gallate, the major component of polyphenols in green tea, inhibits telomere attrition mediated cardiomyocyte apoptosis in cardiac hypertrophy. Int J Cardiol. 2013;162(3):199–209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22000973/

2085
Rusak G, Komes D, Likic S, Horzic D, Kovac M. Phenolic content and antioxidative capacity of green and white tea extracts depending on extraction conditions and the solvent used. Food Chem. 2008;110(4):852–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26047270/

2086
Hovanloo F, Fallah Huseini H, Hedayati M, Teimourian M. Effects of aerobic training combined with green tea extract on leukocyte telomere length, quality of life and body composition in elderly women. J Med Plants. 2016;15(59):47–57. https://www.researchgate.net/publication/309402738_Effects_of_Aerobic_Training_Combined_with_Green_Tea_Extract_on_Leukocyte_Telomere_Length_Quality_of_Life_and_Body_Composition_in_Elderly_Women

2087
Tran HTT, Schreiner M, Schlotz N, Lamy E. Short-term dietary intervention with cooked but not raw Brassica leafy vegetables increases telomerase activity in CD8+ lymphocytes in a randomized human trial. Nutrients. 2019;11(4):786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30959753/

2088
Sarma DN, Barrett ML, Chavez ML, et al. Safety of green tea extracts: a systematic review by the US Pharmacopeia. Drug Saf. 2008;31(6):469–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18484782/

2089
Yu Z, Samavat H, Dostal AM, et al. Effect of green tea supplements on liver enzyme elevation: results from a randomized intervention study in the United States. Cancer Prev Res (Phila). 2017;10(10):571–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28765194/

2090
Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. The safety of green tea and green tea extract consumption in adults – results of a systematic review. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;95:412–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580974/

2091
O’Callaghan N, Parletta N, Milte CM, Benassi-Evans B, Fenech M, Howe PRC. Telomere shortening in elderly individuals with mild cognitive impairment may be attenuated with ?-3 fatty acid supplementation: a randomized controlled pilot study. Nutrition. 2014;30(4):489–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24342530/

2092
Holub A, Mousa S, Abdolahi A, et al. The effects of aspirin and N-3 fatty acids on telomerase activity in adults with diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020;30(10):1795–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32723580/

2093
Kiecolt-Glaser JK, Epel ES, Belury MA, et al. Omega-3 fatty acids, oxidative stress, and leukocyte telomere length: a randomized controlled trial. Brain Behav Immun. 2013;28:16–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23010452/

2094
Barden A, O’Callaghan N, Burke V, et al. n–3 fatty acid supplementation and leukocyte telomere length in patients with chronic kidney disease. Nutrients. 2016;8(3):175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007392/

2095
Garc?a-Calzоn S, Mart?nez-Gonzаlez MA, Razquin C, et al. Mediterranean diet and telomere length in high cardiovascular risk subjects from the PREDIMED-NAVARRA study. Clin Nutr. 2016;35(6):1399–405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27083496/

2096
Pusceddu I, Herrmann M, Kirsch SH, et al. Prospective study of telomere length and LINE-1 methylation in peripheral blood cells: the role of B vitamins supplementation. Eur J Nutr. 2016;55(5):1863–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27083496/

2097
Sharif R, Thomas P, Zalewski P, Fenech M. Zinc supplementation influences genomic stability biomarkers, antioxidant activity, and zinc transporter genes in an elderly Australian population with low zinc status. Mol Nutr Food Res. 2015;59(6):1200–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25755079/

2098
Zarei M, Zarezadeh M, Hamedi Kalajahi F, Javanbakht MH. The relationship between vitamin D and telomere/telomerase: a comprehensive review. J Frailty Aging. 2021;10(1):2–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33331615/

2099
Zhu H, Guo D, Li K, et al. Increased telomerase activity and vitamin D supplementation in overweight African Americans. Int J Obes (Lond). 2012;36(6):805–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21986705/

2100
Yang T, Wang H, Xiong Y, et al. Vitamin D supplementation improves cognitive function through reducing oxidative stress regulated by telomere length in older adults with mild cognitive impairment: a 12-month randomized controlled trial. J Alzheimers Dis. 2020;78(4):1509–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33164936/

2101
Guo Z, Lou Y, Kong M, Luo Q, Liu Z, Wu J. A systematic review of phytochemistry, pharmacology and pharmacokinetics on Astragali radix: implications for Astragali radix as a personalized medicine. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30909474/

2102
Liu P, Zhao H, Luo Y. Anti-aging implications of Astragalus membranaceus (Huangqi): a well-known Chinese tonic. Aging Dis. 2017;8(6):868–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344421/

2103
Fauce SR, Jamieson BD, Chin AC, et al. Telomerase-based pharmacologic enhancement of antiviral function of human CD8+ T lymphocytes. J Immunol. 2008;181(10):7400–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18981163/

2104
Dow CT, Harley CB. Evaluation of an oral telomerase activator for early age-related macular degeneration – a pilot study. Clin Ophthalmol. 2016;10:243–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26869760/

2105
United States of America before the Federal Trade Commission in the matter of Telomerase Activation Sciences, Inc., and Noel Thomas Patton. Docket No. C-4644. FTC.gov. https://www.ftc.gov/system/files/documents/cases/142_3103_-_telomerase_complaint_final.pdf. Updated April 19, 2018. Accessed December10, 2021.; https://www.ftc.gov/system/files/documents/cases/142_3103_-_telomerase_complaint_final.pdf

2106
Tsoukalas D, Fragkiadaki P, Docea AO, et al. Discovery of potent telomerase activators: unfolding new therapeutic and anti-aging perspectives. Mol Med Rep. 2019;20(4):3701–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31485647/

2107
Tsoukalas D, Fragkiadaki P, Docea AO, et al. Discovery of potent telomerase activators: unfolding new therapeutic and anti-aging perspectives. Mol Med Rep. 2019;20(4):3701–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31485647/

2108
Chandrika UG, Kumara PAASP. Gotu kola (Centella asiatica): nutritional properties and plausible health benefits. Adv Food Nutr Res. 2015;76:125–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26602573/

2109
Tsoukalas D, Fragkiadaki P, Docea AO, et al. Discovery of potent telomerase activators: unfolding new therapeutic and anti-aging perspectives. Mol Med Rep. 2019;20(4):3701–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31485647/

2110
Puttarak P, Dilokthornsakul P, Saokaew S, et al. Effects of Centella asiatica (L.) Urb. on cognitive function and mood related outcomes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017;7(1):10646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28878245/

2111
Larrick JW, Mendelsohn AR. Telomerase redux: ready for prime time? Rejuvenation Res. 2015;18(2):185–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25790341/

2112
Shammas MA. Telomeres, lifestyle, cancer, and aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14(1):28–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21102320/

2113
Prieto-Oliveira P. Telomerase activation in the treatment of aging or degenerative diseases: a systematic review. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):599–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33001374/

2114
Artandi SE, Depinho RA. Telomeres and telomerase in cancer. Carcinogenesis. 2010;31(1):9–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19887512/

2115
Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/

2116
Skordalakes E. Telomerase and the benefits of healthy living. Lancet Oncol. 2008;9(11):1023–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19012852/

2117
Huzen J, Wong LS, van Veldhuisen DJ, et al. Telomere length loss due to smoking and metabolic traits. J Intern Med. 2014;275(2):155–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24118582/

2118
Garc?a-Calzоn S, Moleres A, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Dietary total antioxidant capacity is associated with leukocyte telomere length in a children and adolescent population. Clin Nutr. 2015;34(4):694–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25131600/

2119
Leung CW, Laraia BA, Needham BL, et al. Soda and cell aging: associations between sugar-sweetened beverage consumption and leukocyte telomere length in healthy adults from the National Health and Nutrition Examination Surveys. Am J Public Health. 2014;104(12):2425–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25322305/

2120
Nettleton JA, Diez-Roux A, Jenny NS, Fitzpatrick AL, Jacobs DR. Dietary patterns, food groups, and telomere length in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Clin Nutr. 2008;88(5):1405–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18996878/

2121
Gu Y, Honig LS, Schupf N, et al. Mediterranean diet and leukocyte telomere length in a multi-ethnic elderly population. Age (Dordr). 2015;37(2):9758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25750063/

2122
Hou L, Savage SA, Blaser MJ, et al. Telomere length in peripheral leukocyte DNA and gastric cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(11):3103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19861514/

2123
Gu Y, Honig LS, Schupf N, et al. Mediterranean diet and leukocyte telomere length in a multi-ethnic elderly population. Age (Dordr). 2015;37(2):9758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25750063/

2124
Garc?a-Calzоn S, Moleres A, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Dietary total antioxidant capacity is associated with leukocyte telomere length in a children and adolescent population. Clin Nutr. 2015;34(4):694–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25131600/

2125
Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/

2126
Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/

2127
Strong R, Miller RA, Antebi A, et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an a-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell. 2016;15(5):872–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27312235/

2128
Gebreslassie M, Sampaio F, Nystrand C, Ssegonja R, Feldman I. Economic evaluations of public health interventions for physical activity and healthy diet: a systematic review. Prev Med. 2020;136:106100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32353572/

2129
Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095–128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23245604/

2130
Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/

2131
Afshin A, Sur PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/

2132
Gebreslassie M, Sampaio F, Nystrand C, Ssegonja R, Feldman I. Economic evaluations of public health interventions for physical activity and healthy diet: a systematic review. Prev Med. 2020;136:106100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32353572/

2133
Das P, Samarasekera U. The story of GBD 2010: a “super-human” effort. Lancet. 2012;380(9859):2067–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23259158/

2134
Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/

2135
Dato S, Bellizzi D, Rose G, Passarino G. The impact of nutrients on the aging rate: a complex interaction of demographic, environmental and genetic factors. Mech Ageing Dev. 2016;154:49–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26876763/

2136
Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019;571(7764):183–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31292558/

2137
Govindaraju T, Sahle BW, McCaffrey TA, McNeil JJ, Owen AJ. Dietary patterns and quality of life in older adults: a systematic review. Nutrients. 2018;10(8):971. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30050006/

2138
Milte CM, McNaughton SA. Dietary patterns and successful ageing: a systematic review. Eur J Nutr. 2016;55(2):423–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26695408/

2139
Reedy J, Krebs-Smith SM, Miller PE, et al. Higher diet quality is associated with decreased risk of all-cause, cardiovascular disease, and cancer mortality among older adults. J Nutr. 2014;144(6):881–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572039/

2140
McCullough ML. Diet patterns and mortality: common threads and consistent results. J Nutr. 2014;144(6):795–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24717365/

2141
Reedy J, Krebs-Smith SM, Miller PE, et al. Higher diet quality is associated with decreased risk of all-cause, cardiovascular disease, and cancer mortality among older adults. J Nutr. 2014;144(6):881–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572039/

2142
Afshin A, Sur PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/

2143
Yip CSC, Chan W, Fielding R. The associations of fruit and vegetable intakes with burden of diseases: a systematic review of meta-analyses. J Acad Nutr Diet. 2019;119(3):464–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30639206/

2144
Fisher D. Study finds no link between secondhand smoke and cancer. Forbes. https://www.forbes.com/sites/danielfisher/2013/12/12/study-finds-no-link-between-secondhand-smoke-and-cancer/?sh=77c79a2565d4. Published December 12, 2013. Accessed December 12, 2021.; https://www.forbes.com/sites/danielfisher/2013/12/12/study-finds-no-link-between-secondhand-smoke-and-cancer/?sh=77c79a2565d4

2145
Hackshaw AK, Law MR, Wald NJ. The accumulated evidence on lung cancer and environmental tobacco smoke. BMJ. 1997;315(7114):980–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9365295/

2146
Gori GB, Mantel N. Mainstream and environmental tobacco smoke. Regul Toxicol Pharmacol. 1991;14(1):88–105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1947248/

2147
Barnes DE, Bero LA. Why review articles on the health effects of passive smoking reach different conclusions. JAMA. 1998;279(19):1566–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9605902/

2148
Drope J, Chapman S. Tobacco industry efforts at discrediting scientific knowledge of environmental tobacco smoke: a review of internal industry documents. J Epidemiol Community Health. 2001;55(8):588–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11449018/

2149
Barnes DE, Bero LA. Why review articles on the health effects of passive smoking reach different conclusions. JAMA. 1998;279(19):1566–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9605902/

2150
Fardet A, Boirie Y. Associations between food and beverage groups and major diet-related chronic diseases: an exhaustive review of pooled/meta-analyses and systematic reviews. Nutr Rev. 2014;72(12):741–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406801/

2151
Fardet A, Boirie Y. Associations between food and beverage groups and major diet-related chronic diseases: an exhaustive review of pooled/meta-analyses and systematic reviews. Nutr Rev. 2014;72(12):741–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406801/

2152
Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7:CD003177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30019766/

2153
Gonzales JF, Barnard ND, Jenkins DJA, et al. Applying the precautionary principle to nutrition and cancer. J Am Coll Nutr. 2014;33(3):239–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24870117/

2154
Lane KE, Wilson M, Hellon TG, Davies IG. Bioavailability and conversion of plant based sources of omega-3 fatty acids – a scoping review to update supplementation options for vegetarians and vegans. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;62(18):4982–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33576691/

2155
Fardet A, Boirie Y. Associations between food and beverage groups and major diet-related chronic diseases: an exhaustive review of pooled/meta-analyses and systematic reviews. Nutr Rev. 2014;72(12):741–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406801/

2156
Yip CSC, Lam W, Fielding R. A summary of meat intakes and health burdens. Eur J Clin Nutr. 2018;72(1):18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792013/

2157
Spiegelhalter D. Microlives. Understanding Uncertainty. http://understandinguncertainty.org/microlives. Published November 22, 2011. Accessed August 30, 2021.; https://understandinguncertainty.org/microlives

2158
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/

2159
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/

2160
Zhuang P, Wu F, Mao L, et al. Egg and cholesterol consumption and mortality from cardiovascular and different causes in the United States: a population-based cohort study. PLoS Med. 2021;18(2):e1003508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33561122/

2161
Zeraatkar D, Han MA, Guyatt GH, et al. Red and processed meat consumption and risk for all-cause mortality and cardiometabolic outcomes: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Ann Intern Med. 2019;171(10):703–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31569213/

2162
Heard CL, Rakow T, Spiegelhalter D. Comparing comprehension and perception for alternative speed-of-ageing and standard hazard ratio formats. Appl Cognit Psychol. 2018;32(1):81–93. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/acp.3381

2163
Heard CL, Rakow T, Spiegelhalter D. Comparing comprehension and perception for alternative speed-of-ageing and standard hazard ratio formats. Appl Cognit Psychol. 2018;32(1):81–93. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/acp.3381

2164
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; Volume 114: Red Meat and Processed Meat. IARC Press; 2018. https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/mono114.pdf. Accessed December 19 https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/mono114.pdf

2165
Chaffetz J. Letter on behalf of the U.S. House of Representatives Committee on Oversight and Government Reform of the 114th Congress to Francis S. Collins, M.D., Ph.D., Director, National Institutes of Health. September 26, 2016.; https://oversight.house.gov/wp-content/uploads/2016/09/2016-09-26-JEC-to-Collins-NIH-IARC-Funding-due-10-10.pdf

2166
Boobis AR, Cohen SM, Dellarco VL, et al. Classification schemes for carcinogenicity based on hazard-identification have become outmoded and serve neither science nor society. Regul Toxicol Pharmacol. 2016;82:158–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780763/

2167
Wild CP. Letter to Dr. Francis S. Collins re: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. October 5, 2016. https://monographs.iarc.who.int/ENG/News/LetterFromDrWild-to-DrCollins.pdf. Accessed December 19, 2021.; https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/LetterFromDrWild-to-DrCollins.pdf

2168
International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Q&A on the carcinogenicity of the consumption of red meat and processed meat. 2015. https://www.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/11/Monographs-QA_Vol114.pdf. Accessed December 28, 2022.; https://www.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/11/Monographs-QA_Vol114.pdf

2169
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; Volume 114: Red Meat and Processed Meat. IARC Press; 2018. https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/mono114.pdf. Accessed December 19 https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/mono114.pdf

2170
Office on Smoking and Health (US). The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. Centers for Disease Control and Prevention (US); 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20669524/

2171
Modica C, Lewis JH, Bay C. Colorectal cancer: applying the value transformation framework to increase the percent of patients receiving screening in federally qualified health centers. Prev Med Rep. 2019;15:100894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31198660/

2172
Kim H, Caulfield LE, Rebholz CM. Healthy plant-based diets are associated with lower risk of all-cause mortality in US adults. J Nutr. 2018;148(4):624–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29659968/

2173
Bamia C, Trichopoulos D, Ferrari P, et al. Dietary patterns and survival of older Europeans: the EPIC – Elderly Study (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). Public Health Nutr. 2007;10(6):590–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17381929/

2174
Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Plant-based diets for healthy aging. J Am Coll Nutr. 2021;40(5):478–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32643581/

2175
Ekmekcioglu C. Nutrition and longevity – from mechanisms to uncertainties. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(18):3063–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31631676/

2176
Everitt AV, Hilmer SN, Brand-Miller JC, et al. Dietary approaches that delay age-related diseases. Clin Interv Aging. 2006;1(1):11–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18047254/

2177
Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Plant-based diets for healthy aging. J Am Coll Nutr. 2021;40(5):478–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32643581/

2178
O’Hara JK. The $11 trillion reward: how simple dietary changes can save lives and money, and how we get there. UCSusa.org. https://www.ucsusa.org/sites/default/files/2019–09/11-trillion-reward.pdf. Published August 2013. Accessed December 15, 2021.; https://www.ucsusa.org/sites/default/files/2019-09/11-trillion-reward.pdf

2179
Cross AJ, Pollock JRA, Bingham SA. Haem, not protein or inorganic iron, is responsible for endogenous intestinal N-nitrosation arising from red meat. Cancer Res. 2003;63(10):2358–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12750250/

2180
Tucker KL, Hallfrisch J, Qiao N, Muller D, Andres R, Fleg JL. The combination of high fruit and vegetable and low saturated fat intakes is more protective against mortality in aging men than is either alone: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Nutr. 2005;135(3):556–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15735093/

2181
Jenkins DJ, Kendall CW. The Garden of Eden: plant-based diets, the genetic drive to store fat and conserve cholesterol, and implications for epidemiology in the 21st century. Epidemiology. 2006;17(2):128–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16477249/

2182
Eaton SB, Konner M. Paleolithic nutrition. A consideration of its nature and current implications. N Engl J Med. 1985;312(5):283–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2981409/

2183
Anderson JW, Konz EC, Jenkins DJ. Health advantages and disadvantages of weight-reducing diets: a computer analysis and critical review. J Am Coll Nutr. 2000;19(5):578–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11022871/

2184
Hladik CM, Pasquet P. The human adaptations to meat eating: a reappraisal. Hum Evol. 2002;17(3–4):199–206. https://link.springer.com/article/10.1007/BF02436371

2185
Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/

2186
Jenkins DJA, Kendall CWC, Marchie A, et al. The Garden of Eden – plant based diets, the genetic drive to conserve cholesterol and its implications for heart disease in the 21st century. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):141–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527636/

2187
Larsen SC, ?ngquist L, S?rensen TI, Heitmann BL. 24h urinary sodium excretion and subsequent change in weight, waist circumference and body composition. PLoS ONE. 2013;8(7):e69689. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23936079/

2188
Roberts WC. High salt intake, its origins, its economic impact, and its effect on blood pressure. Am J Cardiol. 2001;88(11):1338–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728372/

2189
Yin X, Tian M, Neal B. Sodium reduction: how big might the risks and benefits be? Heart Lung Circ. 2021;30(2):180–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32855069/

2190
Afshin A, Sur PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/

2191
MacGregor GA, Markandu ND, Best FE, et al. Double-blind randomised crossover trial of moderate sodium restriction in essential hypertension. Lancet. 1982;1(8268):351–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6120346/

2192
Rudelt A, French S, Harnack L. Fourteen-year trends in sodium content of menu offerings at eight leading fast-food restaurants in the USA. Public Nutr. 2014;17(8):1682–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24018166/

2193
Suckling RJ, He FJ, Markandu ND, MacGregor GA. Dietary salt influences postprandial plasma sodium concentration and systolic blood pressure. Kidney Int. 2012;81(4):407–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22048126/

2194
Chobufo MD, Gayam V, Soluny J, et al. Prevalence and control rates of hypertension in the USA: 2017–2018. Int J Cardiol Hypertens. 2020;6:100044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33447770/

2195
Celermajer DS, Neal B. Excessive sodium intake and cardiovascular disease: a-salting our vessels. J Am Coll Cardiol. 2013;61(3):344–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141488/

2196
Mancilha-Carvalho J de J, de Souza e Silva NA. The Yanomami Indians in the INTERSALT Study. Arq Bras Cardiol. 2003;80(3):289–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12856272/

2197
Roberts WC. High salt intake, its origins, its economic impact, and its effect on blood pressure. Am J Cardiol. 2001;88(11):1338–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728372/

2198
Cappuccio FP, Capewell S, Lincoln P, McPherson K. Policy options to reduce population salt intake. BMJ. 2011;343:d4995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21835876/

2199
Toldrа F, Barat JM. Strategies for salt reduction in foods. Recent Pat Food Nutr Agric. 2012;4(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22316270/

2200
Appel LJ, Anderson CA. Compelling evidence for public health action to reduce salt intake. N Engl J Med. 2010;362(7):650–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20089959/

2201
Drewnowski A, Rehm CD. Sodium intakes of US children and adults from foods and beverages by location of origin and by specific food source. Nutrients. 2013;5(6):1840–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23760055/

2202
.;

2203
Select Committee on Nutrition and Human Needs. Dietary Goals for the United States – Supplemental Views. U.S. Government Printing Office; 1977. https://naldc.nal.usda.gov/catalog/1759572

2204
Foscolou A, Critselis E, Tyrovolas S, et al. The association of sodium intake with successful aging, in 3,349 middle-aged and older adults: results from the ATTICA and MEDIS cross-sectional epidemiological studies. Nutr Healthy Aging. 2020;5(4):287–96. https://content.iospress.com/articles/nutrition-and-healthy-aging/nha190080

2205
Madiloggovit J, Chotechuang N, Trachootham D. Impact of self-tongue brushing on taste perception in Thai older adults: a pilot study. Geriatr Nurs. 2016;37(2):128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26747405/

2206
Quirynen M, Avontroodt P, Soers C, Zhao H, Pauwels M, van Steenberghe D. Impact of tongue cleansers on microbial load and taste. J Clin Periodontol. 2004;31(7):506–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15191584/

2207
Madiloggovit J, Chotechuang N, Trachootham D. Impact of self-tongue brushing on taste perception in Thai older adults: a pilot study. Geriatr Nurs. 2016;37(2):128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26747405/

2208
Sigurdsson EL. Salt: a taste of death? Scand J Prim Health Care. 2014;32(2):53–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24939739/

2209
Maleki A, Soltanian AR, Zeraati F, Sheikh V, Poorolajal J. The flavor and acceptability of six different potassium-enriched (sodium reduced) iodized salts: a single-blind, randomized, crossover design. Clin Hypertens. 2016;22(1):18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28031983/

2210
Whelton PK, Appel LJ, Sacco RL, et al. Sodium, blood pressure, and cardiovascular disease: further evidence supporting the American Heart Association sodium reduction recommendations. Circulation. 2012;126(24):2880–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23124030/

2211
Cogswell ME, Zhang Z, Carriquiry AL, et al. Sodium and potassium intakes among US adults: NHANES 2003–2008. Am J Clin Nutr. 2012;96(3):647–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22854410/

2212
Sebastian A, Cordain L, Frassetto L, Banerjee T, Morris RC. Postulating the major environmental condition resulting in the expression of essential hypertension and its associated cardiovascular diseases: dietary imprudence in daily selection of foods in respect of their potassium and sodium content resulting in oxidative stress-induced dysfunction of the vascular endothelium, vascular smooth muscle, and perivascular tissues. Med Hypotheses. 2018;119:110–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30122481/

2213
Palmer BF, Clegg DJ. Achieving the benefits of a high-potassium, paleolithic diet, without the toxicity. Mayo Clin Proc. 2016;91(4):496–508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26948054/

2214
Jew S, AbuMweis SS, Jones PJH. Evolution of the human diet: linking our ancestral diet to modern functional foods as a means of chronic disease prevention. J Med Food. 2009;12(5):925–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19857053/

2215
Drewnowski A, Maillot M, Rehm C. Reducing the sodium-potassium ratio in the US diet: a challenge for public health. Am J Clin Nutr. 2012;96(2):439–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22760562/

2216
van Buren L, D?tsch-Klerk M, Seewi G, Newson RS. Dietary impact of adding potassium chloride to foods as a sodium reduction technique. Nutrients. 2016;8(4):235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27110818/

2217
Jafarnejad S, Mirzaei H, Clark CCT, Taghizadeh M, Ebrahimzadeh A. The hypotensive effect of salt substitutes in stage 2 hypertension: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32106813/

2218
Chang HY, Hu YW, Yue CSJ, et al. Effect of potassium-enriched salt on cardiovascular mortality and medical expenses of elderly men. Am J Clin Nutr. 2006;83(6):1289–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16762939/

2219
Lambert K, Conley M, Dumont R, et al. Letter to the editor on “Potential use of salt substitutes to reduce blood pressure.” J Clin Hypertens. 2019;21(10):1609–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31448881/

2220
Farrand C, MacGregor G, Campbell NRC, Webster J. Potential use of salt substitutes to reduce blood pressure. J Clin Hypertens. 2019;21(3):350–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30690859/

2221
Greer RC, Marklund M, Anderson CAM, et al. Potassium-enriched salt substitutes as a means to lower blood pressure: benefits and risks. Hypertension. 2020;75(2):266–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838902/

2222
Greer RC, Marklund M, Anderson CAM, et al. Potassium-enriched salt substitutes as a means to lower blood pressure: benefits and risks. Hypertension. 2020;75(2):266–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838902/

2223
Greer RC, Marklund M, Anderson CAM, et al. Potassium-enriched salt substitutes as a means to lower blood pressure: benefits and risks. Hypertension. 2020;75(2):266–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838902/

2224
Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/

2225
Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/

2226
Reedy J, Krebs-Smith SM, Miller PE, et al. Higher diet quality is associated with decreased risk of all-cause, cardiovascular disease, and cancer mortality among older adults. J Nutr. 2014;144(6):881–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572039/

2227
Devries S, Willett W, Bonow RO. Nutrition education in medical school, residency training, and practice. JAMA. 2019;321(14):1351–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30896728/

2228
Freeman KJ, Grega ML, Friedman SM, et al. Lifestyle medicine reimbursement: a proposal for policy priorities informed by a cross-sectional survey of lifestyle medicine practitioners. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(21):11632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34770148/

2229
Brody H. Pharmaceutical industry financial support for medical education: benefit, or undue influence? J Law Med Ethics. 2009;37(3):451–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19723256/

2230
Proctor RN. The history of the discovery of the cigarette – lung cancer link: evidentiary traditions, corporate denial, global toll. Tob Control. 2012;21(2):87–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22345227/

2231
Office on Smoking and Health, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, CDC. Tobacco use – United States, 1900–1999. JAMA. 1999;282(23):2202–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10605963/

2232
Editorial. The advertising of cigarettes. JAMA. 1948;138(9):652–3. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/302011

2233
Editorial. The advertising of cigarettes. JAMA. 1948;138(9):652–3. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/302011

2234
Proctor RN. The history of the discovery of the cigarette – lung cancer link: evidentiary traditions, corporate denial, global toll. Tob Control. 2012;21(2):87–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22345227/

2235
Gugiu PC, Gugiu MR. Levels of evidence: a reply to Berger and Knoll. Eval Health Prof. 2011;34(1):127–30. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0163278710391467

2236
Chopra M, Darnton-Hill I. Tobacco and obesity epidemics: not so different after all? BMJ. 2004;328(7455):1558–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15217877/

2237
Industries. OpenSecrets.org. https://www.opensecrets.org/federal-lobbying/industries. Published July 23, 2021. Accessed August 31, 2021.; https://www.opensecrets.org/federal-lobbying/industries

2238
Maplight, Feed the Truth. Draining the Big Food swamp. FeedtheTruth.org. https://feedthetruth.org/wp-content/uploads/2021/08/FTT-DrainingTheSwamp-ExecSummary-FINAL.pdf. Published February 25, 2021. Accessed January 6, 2022.; https://www.readkong.com/page/draining-the-big-food-feed-the-truth-5969302

2239
Ищи, кому выгодно (лат.). – Примеч. ред.

2240
Sarna L, Bialous SA, Nandy K, Antonio ALM, Yang Q. Changes in smoking prevalences among health care professionals from 2003 to 2010–2011. JAMA. 2014;311(2):197–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24399560/

2241
Jindeel A. Health care providers who smoke. Am J Nurs. 2010;110(6):11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20505442/

2242
Aggarwal M, Singh Ospina N, Kazory A, et al. The mismatch of nutrition and lifestyle beliefs and actions among physicians: a wake-up call. Am J Lifestyle Med. 2020;14(3):304–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32477033/

2243
Bertozzi B, Tosti V, Fontana L. Beyond calories: an integrated approach to promote health, longevity and well-being. Gerontology. 2017;63(1):13–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27173125/

2244
Fadnes LT, ?kland JM, Haaland ?A, Johansson KA. Estimating impact of food choices on life expectancy: a modeling study. PLoS Med. 2022;19(2):e1003889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35134067/

2245
Hooper L, Bunn D, Jimoh FO, Fairweather-Tait SJ. Water-loss dehydration and aging. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:50–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24333321/

2246
Kenney WL, Chiu P. Influence of age on thirst and fluid intake. Med Sci Sports Exerc. 2001;33(9):1524–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11528342/

2247
Lorenzo I, Serra-Prat M, Yеbenes JC. The role of water homeostasis in muscle function and frailty: a review. Nutrients. 2019;11(8):E1857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405072/

2248
Hooper L, Bunn D, Jimoh FO, Fairweather-Tait SJ. Water-loss dehydration and aging. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:50–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24333321/

2249
Popkin BM, Armstrong LE, Bray GM, Caballero B, Frei B, Willett WC. A new proposed guidance system for beverage consumption in the United States. Am J Clin Nutr. 2006;83(3):529–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16522898/

2250
Walsh NP, Fortes MB, Purslow C, Esmaeelpour M. Author response: is whole body hydration an important consideration in dry eye? Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(3):1713–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23471906/

2251
Chan J, Knutsen SF, Blix GG, Lee JW, Fraser GE. Water, other fluids, and fatal coronary heart disease: the Adventist Health Study. Am J Epidemiol. 2002;155(9):827–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11978586/

2252
Cui R, Iso H, Eshak ES, Maruyama K, Tamakoshi A, JACC Study Group. Water intake from foods and beverages and risk of mortality from CVD: the Japan Collaborative Cohort (JACC) Study. Public Health Nutr. 2018;21(16):3011–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30107863/

2253
Stookey JD, Kavouras S?, Suh H, Lang F. Underhydration is associated with obesity, chronic diseases, and death within 3 to 6 years in the U.S. population aged 51–70 years. Nutrients. 2020;12(4):E905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32224908/

2254
Lim WH, Wong G, Lewis JR, et al. Total volume and composition of fluid intake and mortality in older women: a cohort study. BMJ Open. 2017;7(3):e011720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28341683/

2255
Kant AK, Graubard BI. A prospective study of water intake and subsequent risk of all-cause mortality in a national cohort. Am J Clin Nutr. 2017;105(1):212–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27903521/

2256
Leurs LJ, Schouten LJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Total fluid and specific beverage intake and mortality due to IHD and stroke in the Netherlands Cohort Study. Br J Nutr. 2010;104(8):1212–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20456812/

2257
Loomba RS, Aggarwal S, Arora RR. Raw water consumption does not affect all-cause or cardiovascular mortality: a secondary analysis. Am J Ther. 2016;23(6):e1287–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25611360/

2258
Hooper L, Bunn D, Jimoh FO, Fairweather-Tait SJ. Water-loss dehydration and aging. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:50–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24333321/

2259
Masot O, Miranda J, Santamar?a AL, Paraiso Pueyo E, Pascual A, Botiguе T. Fluid intake recommendation considering the physiological adaptations of adults over 65 years: a critical review. Nutrients. 2020;12(11):E3383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33158071/

2260
McKenzie AL, Mu?oz CX, Armstrong LE. Accuracy of urine color to detect equal to or greater than 2 % body mass loss in men. J Athl Train. 2015;50(12):1306–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26642041/

2261
McKenzie AL, Armstrong LE. Monitoring body water balance in pregnant and nursing women: the validity of urine color. Ann Nutr Metab. 2017;70 Suppl 1:18–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28614809/

2262
Perrier ET, Johnson EC, McKenzie AL, Ellis LA, Armstrong LE. Urine colour change as an indicator of change in daily water intake: a quantitative analysis. Eur J Nutr. 2016;55(5):1943–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26286348/

2263
Kostelnik SB, Davy KP, Hedrick VE, Thomas DT, Davy BM. The validity of urine color as a hydration biomarker within the general adult population and athletes: a systematic review. J Am Coll Nutr. 2021;40(2):172–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32330109/

2264
Hooper L, Abdelhamid A, Attreed NJ, et al. Clinical symptoms, signs and tests for identification of impending and current water-loss dehydration in older people. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(4):CD009647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25924806/

2265
Benelam B, Wyness L. Hydration and health: a review. Nutr Bull. 2010;35:3–25. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1467–3010.2009.01795.x

2266
Vivanti AP. Origins for the estimations of water requirements in adults. Eur J Clin Nutr. 2012;66(12):1282–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23093341/

2267
Benelam B, Wyness L. Hydration and health: a review. Nutr Bull. 2010;35:3–25. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1467–3010.2009.01795.x

2268
Masot O, Miranda J, Santamar?a AL, Paraiso Pueyo E, Pascual A, Botiguе T. Fluid intake recommendation considering the physiological adaptations of adults over 65 years: a critical review. Nutrients. 2020;12(11):E3383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33158071/

2269
Hoffman MD, Bross TL, Hamilton RT. Are we being drowned by overhydration advice on the Internet? Phys Sportsmed. 2016;44(4):343–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27548748/

2270
Onufrak SJ, Park S, Sharkey JR, Sherry B. The relationship of perceptions of tap water safety with intake of sugar-sweetened beverages and plain water among US adults. Public Health Nutr. 2014;17(1):179–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098620/

2271
Saleh MA, Abdel-Rahman FH, Woodard BB, et al. Chemical, microbial and physical evaluation of commercial bottled waters in greater Houston area of Texas. J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng. 2008;43(4):335–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18273738/

2272
Fardet A, Boirie Y. Associations between food and beverage groups and major diet-related chronic diseases: an exhaustive review of pooled/meta-analyses and systematic reviews. Nutr Rev. 2014;72(12):741–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25406801/

2273
. ?verby NC, Lillegaard ITL, Johansson L, Andersen LF. High intake of added sugar among Norwegian children and adolescents. Public Health Nutr. 2004;7(2):285–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15003136/

2274
Chikritzhs T, Stockwell T, Naimi T, Andreasson S, Dangardt F, Liang W. Has the leaning tower of presumed health benefits from ‘moderate’ alcohol use finally collapsed? Addiction. 2015;110(5):726–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613200/

2275
Fillmore KM, Stockwell T, Chikritzhs T, Bostrom A, Kerr W. Moderate alcohol use and reduced mortality risk: systematic error in prospective studies and new hypotheses. Ann Epidemiol. 2007;17(5 Suppl):S16–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17478320/

2276
Johnson T, Gerson L, Hershcovici T, Stave C, Fass R. Systematic review: the effects of carbonated beverages on gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(6):607–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20055784/

2277
Lesser LI, Ebbeling CB, Goozner M, Wypij D, Ludwig DS. Relationship between funding source and conclusion among nutrition-related scientific articles. PLoS Med. 2007;4(1):e5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17214504/

2278
Quik M. Smoking, nicotine and Parkinson’s disease. Trends Neurosci. 2004;27(9):561–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15331239/

2279
Searles Nielsen S, Gallagher LG, Lundin JI, et al. Environmental tobacco smoke and Parkinson’s disease. Mov Disord. 2012;27(2):293–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22095755/

2280
U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General. Centers for Disease Control and Prevention; 2014. https://www.cdc.gov/tobacco/sgr/50th-anniversary/index.htm#complete-report

2281
Nielsen SS, Franklin GM, Longstreth WT, Swanson PD, Checkoway H. Nicotine from edible Solanaceae and risk of Parkinson disease. Ann Neurol. 2013;74(3):472–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23661325/

2282
Aune D, Rosenblatt DAN, Chan DSM, et al. Dairy products, calcium, and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr. 2015;101(1):87–117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25527754/

2283
Vasconcelos A, Santos T, Ravasco P, Neves PM. Dairy products: is there an impact on promotion of prostate cancer? A review of the literature. Front Nutr. 2019;6:62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31139629/

2284
Aune D, Lau R, Chan DSM, et al. Dairy products and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Ann Oncol. 2012;23(1):37–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21617020/

2285
Veettil SK, Ching SM, Lim KG, Saokaew S, Phisalprapa P, Chaiyakunapruk N. Effects of calcium on the incidence of recurrent colorectal adenomas: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials. Medicine. 2017;96(32):e7661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28796047/

2286
Gonzales JF, Barnard ND, Jenkins DJA, et al. Applying the precautionary principle to nutrition and cancer. J Am Coll Nutr. 2014;33(3):239–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24870117/

2287
Bridges, M. Moo-ove over, cow’s milk: the rise of plant-based dairy alternatives. Pract Gastroenterol. 2018;42(1):20–7. https://practicalgastro.com/2019/07/29/moo-ove-over-cows-milk-the-rise-of-plant-based-dairy-alternatives/

2288
Boland, MA. Milk processors are going bankrupt as Americans ditch dairy. Bloomberg. https://www.bloomberg.com/news/articles/2020–01–10/distaste-for-dairy-sends-milk-processors-to-bankruptcy-court. Published January 10, 2020. Accessed January 6, 2022.; https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-01-10/distaste-for-dairy-sends-milk-processors-to-bankruptcy-court?leadSource=uverify%20wall

2289
Silva ARA, Silva MMN, Ribeiro BD. Health issues and technological aspects of plant-based alternative milk. Food Res Int. 2020;131:108972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32247441/

2290
Jacobs ET, Foote JA, Kohler LN, Skiba MB, Thomson CA. Re-examination of dairy as a single commodity in US dietary guidance. Nutr Rev. 2020;78(3):225–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31904838/

2291
Vanga SK, Raghavan V. How well do plant based alternatives fare nutritionally compared to cow’s milk? J Food Sci Technol. 2018;55(1):10–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29358791/

2292
Непереносимость лактозы. – Примеч. ред.

2293
Storhaug CL, Fosse SK, Fadnes LT. Country, regional, and global estimates for lactose malabsorption in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):738–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28690131/

2294
National Institute of Child Health and Human Development. Lactose intolerance: information for health care providers. U.S. Dept. of Health and Human Services, National Institutes of Health. http://purl.access.gpo.gov/GPO/LPS80173. Published January 2006. Accessed January 6, 2022.; https://purl.access.gpo.gov/GPO/LPS80173

2295
Bertron P, Barnard ND, Mills M. Racial bias in federal nutrition policy, part I: the public health implications of variations in lactase persistence. J Natl Med Assoc. 1999;91(3):151–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10203917/

2296
Jacobs ET, Foote JA, Kohler LN, Skiba MB, Thomson CA. Re-examination of dairy as a single commodity in US dietary guidance. Nutr Rev. 2020;78(3):225–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31904838/

2297
Jacobs ET, Foote JA, Kohler LN, Skiba MB, Thomson CA. Re-examination of dairy as a single commodity in US dietary guidance. Nutr Rev. 2020;78(3):225–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31904838/

2298
Godlee F, Malone R, Timmis A, et al. Journal policy on research funded by the tobacco industry. Thorax. 2013;68(12):1090–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24130154/

2299
Yi M, Wu X, Zhuang W, et al. Tea consumption and health outcomes: umbrella review of meta-analyses of observational studies in humans. Mol Nutr Food Res. 2019;63(16):e1900389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216091/

2300
Zhang L, Jie G, Zhang J, Zhao B. Significant longevity-extending effects of EGCG on Caenorhabditis elegans under stress. Free Radic Biol Med. 2009;46(3):414–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19061950/

2301
Niu Y, Na L, Feng R, et al. The phytochemical, EGCG, extends lifespan by reducing liver and kidney function damage and improving age-associated inflammation and oxidative stress in healthy rats. Aging Cell. 2013;12(6):1041–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834676/

2302
Yi M, Wu X, Zhuang W, et al. Tea consumption and health outcomes: umbrella review of meta-analyses of observational studies in humans. Mol Nutr Food Res. 2019;63(16):e1900389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216091/

2303
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/

2304
Yi M, Wu X, Zhuang W, et al. Tea consumption and health outcomes: umbrella review of meta-analyses of observational studies in humans. Mol Nutr Food Res. 2019;63(16):e1900389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216091/

2305
Jochmann N, Lorenz M, von Krosigk A, et al. The efficacy of black tea in ameliorating endothelial function is equivalent to that of green tea. Br J Nutr. 2008;99(4):863–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17916273/

2306
Lorenz M, Jochmann N, von Krosigk A, et al. Addition of milk prevents vascular protective effects of tea. Eur Heart J. 2007;28(2):219–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213230/

2307
Ahmad AF, Rich L, Koch H, et al. Effect of adding milk to black tea on vascular function in healthy men and women: a randomised controlled crossover trial. Food Funct. 2018;9(12):6307–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30411751/

2308
Serafini M, Testa MF, Villa?o D, et al. Antioxidant activity of blueberry fruit is impaired by association with milk. Free Radic Biol Med. 2009;46(6):769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135520/

2309
Serafini M, Bugianesi R, Maiani G, Valtuena S, De Santis S, Crozier A. Plasma antioxidants from chocolate. Nature. 2003;424(6952):1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944955/

2310
Duarte GS, Farah A. Effect of simultaneous consumption of milk and coffee on chlorogenic acids’ bioavailability in humans. J Agric Food Chem. 2011;59(14):7925–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21627318/

2311
Получают из побегов аспалатуса линейного, кустарника из семейства бобовых. – Примеч. ред.

2312
Chen W, Sudji IR, Wang E, Joubert E, van Wyk BE, Wink M. Ameliorative effect of aspalathin from rooibos (Aspalathus linearis) on acute oxidative stress in Caenorhabditis elegans. Phytomedicine. 2013;20(3–4):380–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23218401/

2313
Yoo KM, Hwang IK, Moon B. Comparative flavonoids contents of selected herbs and associations of their radical scavenging activity with antiproliferative actions in V79–4 cells. J Food Sci. 2009;74(6):C419–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19723177/

2314
Damiani E, Carloni P, Rocchetti G, et al. Impact of cold versus hot brewing on the phenolic profile and antioxidant capacity of rooibos (Aspalathus linearis) herbal tea. Antioxidants (Basel). 2019;8(10):499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31640245/

2315
Cleverdon R, Elhalaby Y, McAlpine MD, Gittings W, Ward WE. Total polyphenol content and antioxidant capacity of tea bags: comparison of black, green, red rooibos, chamomile and peppermint over different steep times. Beverages. 2018;4(1):15. https://www.mdpi.com/2306-5710/4/1/15

2316
Peterson J, Dwyer J, Jacques P, Rand W, Prior R, Chui K. Tea variety and brewing techniques influence flavonoid content of black tea. J Food Compost Anal. 2004;17(3–4):397–405. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157504000614

2317
Saklar S, Ertas E, Ozdemir IS, Karadeniz B. Effects of different brewing conditions on catechin content and sensory acceptance in Turkish green tea infusions. J Food Sci Technol. 2015;52(10):6639–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26396411/

2318
Pеrez-Burillo S, Gimеnez R, Rufiаn-Henares JA, Pastoriza S. Effect of brewing time and temperature on antioxidant capacity and phenols of white tea: relationship with sensory properties. Food Chem. 2018;248:111–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29329833/

2319
Nikniaz Z, Mahdavi R, Ghaemmaghami SJ, Yagin NL, Nikniaz L. Effect of different brewing times on antioxidant activity and polyphenol content of loosely packed and bagged black teas (Camellia sinensis L.). Avicenna J Phytomed. 2016;6(3):313–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27462554/

2320
Malik VS, Li Y, Pan A, et al. Long-term consumption of sugar-sweetened and artificially sweetened beverages and risk of mortality in US adults. Circulation. 2019;139(18):2113–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30882235/

2321
Zhang YB, Jiang YW, Chen JX, Xia PF, Pan A. Association of consumption of sugar-sweetened beverages or artificially sweetened beverages with mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Adv Nutr. 2021;12(2):374–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786594/

2322
Huang C, Huang J, Tian Y, Yang X, Gu D. Sugar sweetened beverages consumption and risk of coronary heart disease: a meta-analysis of prospective studies. Atherosclerosis. 2014;234(1):11–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24583500/

2323
Imamura F, O’Connor L, Ye Z, et al. Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction. BMJ. 2015;351:h3576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26199070/

2324
Zhang YB, Jiang YW, Chen JX, Xia PF, Pan A. Association of consumption of sugar-sweetened beverages or artificially sweetened beverages with mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Adv Nutr. 2021;12(2):374–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786594/

2325
Gardener H, Elkind MSV. Artificial sweeteners, real risks. Stroke. 2019;50(3):549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760171/

2326
Huang CW, Wang HD, Bai H, et al. Tequila regulates insulin-like signaling and extends life span in Drosophila melanogaster. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(12):1461–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26265729/

2327
Didelot G, Molinari F, Tchеnio P, et al. Tequila, a neurotrypsin ortholog, regulates long-term memory formation in Drosophila. Science. 2006;313(5788):851–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16902143/

2328
Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/

2329
Degenhardt L, Charlson F, Ferrari A, et al. The global burden of disease attributable to alcohol and drug use in 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Psychiatry. 2018;5(12):987–1012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30392731/

2330
CDC Morbidity and Mortality Weekly Report. Alcohol-attributable deaths and years of potential life lost – United States, 2001. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5337a2.htm. Published September 24, 2004. Accessed October 31. 2021.; https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5337a2.htm

2331
Martinez P, Kerr WC, Subbaraman MS, Roberts SCM. New estimates of the mean ethanol content of beer, wine, and spirits sold in the United States show a greater increase in per capita alcohol consumption than previous estimates. Alcohol Clin Exp Res. 2019;43(3):509–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30742317/

2332
Editorial. Alcohol and health: time for an overdue conversation. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(3):229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32061324/

2333
Seyedsadjadi N, Grant R. The potential benefit of monitoring oxidative stress and inflammation in the prevention of non-communicable diseases (NCDs). Antioxidants (Basel). 2020;10(1):15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33375428/

2334
Guest J, Guillemin GJ, Heng B, Grant R. Lycopene pretreatment ameliorates acute ethanol induced NAD+ depletion in human astroglial cells. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26075038/

2335
Chen H, Chen T, Giudici P, Chen F. Vinegar functions on health: constituents, sources, and formation mechanisms. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(6):1124–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401833/

2336
Ali Z, Wang Z, Amir RM, et al. Potential uses of vinegar as a medicine and related in vivo mechanisms. Int J Vitam Nutr Res. 2018;86(3–4):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580192/

2337
Bagnardi V, Rota M, Botteri E, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015;112(3):580–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422909/

2338
Choi YJ, Myung SK, Lee JH. Light alcohol drinking and risk of cancer: a meta-analysis of cohort studies. Cancer Res Treat. 2018;50(2):474–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28546524/

2339
Testino G, Leone S, Sumberaz A, Borro P. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res. 2015;39(11):2261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26332802/

2340
Brien SE, Ronksley PE, Turner BJ, Mukamal KJ, Ghali WA. Effect of alcohol consumption on biological markers associated with risk of coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of interventional studies. BMJ. 2011;342:d636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343206/

2341
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012;380(9841):572–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22607825/

2342
Linsel-Nitschke P, G?tz A, Erdmann J, et al. Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease – a Mendelian randomisation study. PLoS One. 2008;3(8):e2986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18714375/

2343
Britton AR, Grobbee DE, den Ruijter HM, et al. Alcohol consumption and common carotid intima-media thickness: the USE-IMT Study. Alcohol Alcohol. 2017;52(4):483–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28525540/

2344
Отложение солей кальция на стенках артерий, питающих сердце. – Примеч. ред.

2345
Pletcher MJ, Varosy P, Kiefe CI, Lewis CE, Sidney S, Hulley SB. Alcohol consumption, binge drinking, and early coronary calcification: findings from the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. Am J Epidemiol. 2005;161(5):423–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15718478/

2346
McFadden CB, Brensinger CM, Berlin JA, Townsend RR. Systematic review of the effect of daily alcohol intake on blood pressure. Am J Hypertens. 2005;18(2):276–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15752957/

2347
Xi B, Veeranki SP, Zhao M, Ma C, Yan Y, Mi J. Relationship of alcohol consumption to all-cause, cardiovascular, and cancer-related mortality in U.S. adults. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):913–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28818200/

2348
Xi B, Veeranki SP, Zhao M, Ma C, Yan Y, Mi J. Relationship of alcohol consumption to all-cause, cardiovascular, and cancer-related mortality in U.S. adults. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):913–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28818200/

2349
Stockwell T, Zhao J. Alcohol’s contribution to cancer is underestimated for exactly the same reason that its contribution to cardioprotection is overestimated. Addiction. 2017;112(2):230–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27891690/

2350
Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality from cancer in relation to smoking: 50 years observations on British doctors. Br J Cancer. 2005;92(3):426–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15668706/

2351
Stockwell T, Zhao J, Panwar S, Roemer A, Naimi T, Chikritzhs T. Do “moderate” drinkers have reduced mortality risk? A systematic review and meta-analysis of alcohol consumption and all-cause mortality. J Stud Alcohol Drugs. 2016;77(2):185–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26997174/

2352
Sattar N, Preiss D. Reverse causality in cardiovascular epidemiological research: more common than imagined? Circulation. 2017;135(24):2369–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28606949/

2353
Costantino G, Montano N, Casazza G. When should we change our clinical practice based on the results of a clinical study? The hierarchy of evidence. Intern Emerg Med. 2015;10(6):745–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25860505/

2354
Huynh K. Reducing alcohol intake improves heart health. Nat Rev Cardiol. 2014;11(9):495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25072907/

2355
Stott DJ. Alcohol and mortality in older people: understanding the J-shaped curve. Age Ageing. 2020;49(3):332–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32343789/

2356
Costantino G, Montano N, Casazza G. When should we change our clinical practice based on the results of a clinical study? The hierarchy of evidence. Intern Emerg Med. 2015;10(6):745–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25860505/

2357
Mohammadi-Shemirani P, Chong M, Pigeyre M, Morton RW, Gerstein HC, Parе G. Effects of lifelong testosterone exposure on health and disease using Mendelian randomization. Elife. 2020;9:e58914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33063668/

2358
Zuccolo L, Holmes MV. Commentary: Mendelian randomization-inspired causal inference in the absence of genetic data. Int J Epidemiol. 2017;46(3):962–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28025256/

2359
Zuccolo L, Holmes MV. Commentary: Mendelian randomization-inspired causal inference in the absence of genetic data. Int J Epidemiol. 2017;46(3):962–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28025256/

2360
Goulden R. Moderate alcohol consumption is not associated with reduced all-cause mortality. Am J Med. 2016;129(2):180–6.e4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26524703/

2361
Zuccolo L, Holmes MV. Commentary: Mendelian randomization-inspired causal inference in the absence of genetic data. Int J Epidemiol. 2017;46(3):962–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28025256/

2362
Holmes MV, Dale CE, Zuccolo L, et al. Association between alcohol and cardiovascular disease: Mendelian randomisation analysis based on individual participant data. BMJ. 2014;349:g4164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25011450/

2363
Xi B, Veeranki SP, Zhao M, Ma C, Yan Y, Mi J. Relationship of alcohol consumption to all-cause, cardiovascular, and cancer-related mortality in U.S. adults. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):913–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28818200/

2364
Costanzo S, de Gaetano G, Di Castelnuovo A, Djoussе L, Poli A, van Velden DP. Moderate alcohol consumption and lower total mortality risk: justified doubts or established facts? Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(10):1003–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400826/

2365
Oppenheimer GM, Bayer R. Is moderate drinking protective against heart disease? The science, politics and history of a public health conundrum. Milbank Q. 2020;98(1):39–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31803980/

2366
Skovenborg E, Gr?nb?k M, Ellison RC. Benefits and hazards of alcohol-the J-shaped curve and public health. DAT. 2021;21(1):54–69. https://portal.findresearcher.sdu.dk/en/publications/benefits-and-hazards-of-alcohol-the-j-shaped-curve-and-public-hea

2367
Golder S, McCambridge J. Alcohol, cardiovascular disease and industry funding: a co-authorship network analysis of systematic reviews. Soc Sci Med. 2021;289:114450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34607052/

2368
Costanzo S, de Gaetano G, Di Castelnuovo A, Djoussе L, Poli A, van Velden DP. Moderate alcohol consumption and lower total mortality risk: justified doubts or established facts? Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(10):1003–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400826/

2369
Connor J. Why do alcohol’s assumed benefits have any role in policymaking? J Stud Alcohol Drugs. 2016;77(2):201–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26997176/

2370
Rabin RC. Federal agency courted alcohol industry to fund study on benefits of moderate drinking. The New York Times. https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html. Published March 17, 2018. Accessed October 21, 2021.; https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html

2371
Rabin RC. Federal agency courted alcohol industry to fund study on benefits of moderate drinking. The New York Times. https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html. Published March 17, 2018. Accessed October 21, 2021.; https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html

2372
Rabin RC. Major study of drinking will be shut down. The New York Times. https://www.nytimes.com/2018/06/15/health/alcohol-nih-drinking.html. Published June 15, 2018. Accessed October 21, 2021.; https://www.nytimes.com/2018/06/15/health/alcohol-nih-drinking.html

2373
Rabin RC. Federal agency courted alcohol industry to fund study on benefits of moderate drinking. The New York Times. https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html. Published March 17, 2018. Accessed October 21, 2021.; https://www.nytimes.com/2018/03/17/health/nih-alcohol-study-liquor-industry.html

2374
Braillon A, Wilson M. Does moderate alcohol consumption really have health benefits? BMJ. 2018;362:k3888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30224550/

2375
Oppenheimer GM, Bayer R. Is moderate drinking protective against heart disease? The science, politics and history of a public health conundrum. Milbank Q. 2020;98(1):39–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31803980/

2376
Britton A. Moderate alcohol consumption and total mortality risk: do not advocate drinking for “health benefits.” Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(10):1009–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31362849/

2377
Burton R, Sheron N. No level of alcohol consumption improves health. Lancet. 2018;392(10152):987–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146328/

2378
Britton A. Moderate alcohol consumption and total mortality risk: do not advocate drinking for “health benefits.” Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(10):1009–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31362849/

2379
Manolis TA, Manolis AA, Manolis AS. Cardiovascular effects of alcohol: a double-edged sword / how to remain at the nadir point of the J-curve? Alcohol. 2019;76:117–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30735906/

2380
Arora M, ElSayed A, Beger B, et al. The impact of alcohol consumption on cardiovascular health: myths and measures. Glob Heart. 2022;17(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36051324/

2381
Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/

2382
Holahan CJ, Schutte KK, Brennan PL, et al. Wine consumption and 20-year mortality among late-life moderate drinkers. J Stud Alcohol Drugs. 2012;73(1):80–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24588326/

2383
Frankel EN, Kanner J, German JB, Parks E, Kinsella JE. Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet. 1993;341(8843):454–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8094487/

2384
Meagher EA, Barry OP, Burke A, et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans. J Clin Invest. 1999;104(6):805–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10491416/

2385
Di Renzo L, Carraro A, Valente R, Iacopino L, Colica C, De Lorenzo A. Intake of red wine in different meals modulates oxidized LDL level, oxidative and inflammatory gene expression in healthy people: a randomized crossover trial. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:681318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24876915/

2386
Caccetta RAA, Burke V, Mori TA, Beilin LJ, Puddey IB, Croft KD. Red wine polyphenols, in the absence of alcohol, reduce lipid peroxidative stress in smoking subjects. Free Radic Biol Med. 2001;30(6):636–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295361/

2387
Schrieks IC, van den Berg R, Sierksma A, Beulens JWJ, Vaes WHJ, Hendriks HFJ. Effect of red wine consumption on biomarkers of oxidative stress. Alcohol Alcohol. 2013;48(2):153–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22859618/

2388
Chiva-Blanch G, Urpi-Sarda M, Ros E, et al. Dealcoholized red wine decreases systolic and diastolic blood pressure and increases plasma nitric oxide: short communication. Circ Res. 2012;111(8):1065–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22955728/

2389
Naissides M, Mamo JCL, James AP, Pal S. The effect of acute red wine polyphenol consumption on postprandial lipaemia in postmenopausal women. Atherosclerosis. 2004;177(2):401–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15530916/

2390
Williams MJA, Sutherland WHF, Whelan AP, McCormick MP, de Jong SA. Acute effect of drinking red and white wines on circulating levels of inflammation-sensitive molecules in men with coronary artery disease. Metabolism. 2004;53(3):318–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15015143/

2391
Agewall S, Wright S, Doughty RN, Whalley GA, Duxbury M, Sharpe N. Does a glass of red wine improve endothelial function? Eur Heart J. 2000;21(1):74–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10610747/

2392
Hashimoto M, Kim S, Eto M, et al. Effect of acute intake of red wine on flow-mediated vasodilatation of the brachial artery. Am J Cardiol. 2001;88(12):1457–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11741577/

2393
Boban M, Modun D, Music I, et al. Red wine induced modulation of vascular function: separating the role of polyphenols, ethanol, and urates. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47(5):695–701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16775510/

2394
Whelan AP, Sutherland WHF, McCormick MP, Yeoman DJ, de Jong SA, Williams MJA. Effects of white and red wine on endothelial function in subjects with coronary artery disease. Intern Med J. 2004;34(5):224–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15151666/

2395
Karatzi K, Papamichael C, Aznaouridis K, et al. Constituents of red wine other than alcohol improve endothelial function in patients with coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2004;15(8):485–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15585989/

2396
Shukitt-Hale B, Carey A, Simon L, Mark DA, Joseph JA. Effects of Concord grape juice on cognitive and motor deficits in aging. Nutrition. 2006;22(3):295–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16412610/

2397
Smith JM, Stouffer EM. Concord grape juice reverses the age-related impairment in latent learning in rats. Nutr Neurosci. 2014;17(2):81–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23541291/

2398
Американская компания, с 1956 года принадлежит Национальной виноградной кооперативной ассоциации, кооперативу производителей винограда. – Примеч. ред.

2399
Krikorian R, Nash TA, Shidler MD, Shukitt-Hale B, Joseph JA. Concord grape juice supplementation improves memory function in older adults with mild cognitive impairment. Br J Nutr. 2010;103(5):730–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20028599/

2400
Wang DD, Li Y, Bhupathiraju SN, et al. Fruit and vegetable intake and mortality: results from 2 prospective cohort studies of US men and women and a meta-analysis of 26 cohort studies. Circulation. 2021;143(17):1642–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33641343/

2401
Dai Q, Borenstein AR, Wu Y, Jackson JC, Larson EB. Fruit and vegetable juices and Alzheimer’s disease: the Kame Project. Am J Med. 2006;119(9):751–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945610/

2402
Dai Q, Borenstein AR, Wu Y, Jackson JC, Larson EB. Fruit and vegetable juices and Alzheimer’s disease: the Kame Project. Am J Med. 2006;119(9):751–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945610/

2403
Mee KA, Gee DL. Apple fiber and gum arabic lowers total and low-density lipoprotein cholesterol levels in men with mild hypercholesterolemia. J Am Diet Assoc. 1997;97(4):422–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9120199/

2404
Buscemi S, Rosafio G, Arcoleo G, et al. Effects of red orange juice intake on endothelial function and inflammatory markers in adult subjects with increased cardiovascular risk. Am J Clin Nutr. 2012;95(5):1089–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22492368/

2405
H?gele FA, B?sing F, Nas A, et al. High orange juice consumption with or in-between three meals a day differently affects energy balance in healthy subjects. Nutr Diabetes. 2018;8(1):19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29695707/

2406
Silaste ML, Alfthan G, Aro A, Kes?niemi YA, H?rkk? S. Tomato juice decreases LDL cholesterol levels and increases LDL resistance to oxidation. Br J Nutr. 2007;98(6):1251–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17617941/

2407
Samaras A, Tsarouhas K, Paschalidis E, et al. Effect of a special carbohydrate-protein bar and tomato juice supplementation on oxidative stress markers and vascular endothelial dynamics in ultra-marathon runners. Food Chem Toxicol. 2014;69:231–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24705018/

2408
Mazidi M, Katsiki N, George ES, Banach M. Tomato and lycopene consumption is inversely associated with total and cause-specific mortality: a population-based cohort study, on behalf of the International Lipid Expert Panel (ILEP). Br J Nutr. 2020;124(12):1303–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31434581/

2409
Pan B, Ge L, Lai H, et al. Association of soft drink and 100 % fruit juice consumption with all-cause mortality, cardiovascular diseases mortality, and cancer mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;Jun 13:1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34121531/

2410
Scheffers FR, Boer JMA. Sugar intake and all-cause mortality-differences between sugar-sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and pure fruit juices. BMC Med. 2020;18(1):112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32316967/

2411
Yip CSC, Chan W, Fielding R. The associations of fruit and vegetable intakes with burden of diseases: a systematic review of meta-analyses. J Acad Nutr Diet. 2019;119(3):464–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30639206/

2412
Leaf A. Long-lived populations: extreme old age. J Am Geriatr Soc. 1982;30(8):485–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6212609/

2413
Zak N. Evidence that Jeanne Calment died in 1934, not 1997. Rejuvenation Res. 2019;22(1):3–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30696353/

2414
Leaf A. Long-lived populations: extreme old age. J Am Geriatr Soc. 1982;30(8):485–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6212609/

2415
Mazess RB, Forman SH. Longevity and age exaggeration in Vilcabamba, Ecuador. J Gerontol. 1979;34(1):94–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/759498/

2416
Poulain M, Herm A, Pes G. The Blue Zones: areas of exceptional longevity around the world. Vienna Yearb Popul Res. 2014;11:87–108. https://www.researchgate.net/publication/255508953_The_Blue_Zones_areas_of_exceptional_longevity_around_the_world

2417
Willcox BJ, Willcox DC, Ferrucci L. Secrets of healthy aging and longevity from exceptional survivors around the globe: lessons from octogenarians to supercentenarians. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(11):1181–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19038832/

2418
Willcox DC, Willcox BJ, Poon LW. Centenarian studies: important contributors to our understanding of the aging process and longevity. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:484529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21804821/

2419
Poulain M, Herm A, Pes G. The Blue Zones: areas of exceptional longevity around the world. Vienna Yearb Popul Res. 2014;11:87–108. https://www.researchgate.net/publication/255508953_The_Blue_Zones_areas_of_exceptional_longevity_around_the_world

2420
Carter ED. Making the Blue Zones: neoliberalism and nudges in public health promotion. Soc Sci Med. 2015;133:374–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25605430/

2421
Madrigal-Leer F, Mart?nez-Montand?n A, Sol?s-Uma?a M, et al. Clinical, functional, mental and social profile of the Nicoya Peninsula centenarians, Costa Rica, 2017. Aging Clin Exp Res. 2020;32(2):313–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30919261/

2422
Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/

2423
Marston HR, Niles-Yokum K, Silva PA. A commentary on Blue Zones®: a critical review of age-friendly environments in the 21st century and beyond. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(2):837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33478140/

2424
Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Siasos G, et al. Sociodemographic and lifestyle statistics of oldest old people (80 years) living in Ikaria Island: the Ikaria Study. Cardiol Res Pract. 2011;2011:679187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21403883/

2425
Food guidelines. BlueZones.com. https://www.bluezones.com/recipes/food-guidelines/. Accessed December 28, 2022.; https://www.bluezones.com/recipes/food-guidelines/

2426
Meccariello R, D’Angelo S. Impact of polyphenolic-food on longevity: an elixir of life. An overview. Antioxidants (Basel). 2021;10(4):507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33805092/

2427
Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/

2428
Food guidelines. BlueZones.com. https://www.bluezones.com/recipes/food-guidelines/. Accessed December 28, 2022.; https://www.bluezones.com/recipes/food-guidelines/

2429
Weber H. A lecture on means for the prolongation of life: delivered before the Royal College of Physicians of London. BMJ. 1903;2(2240):1445–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20761218/

2430
Stathakos D, Pratsinis H, Zachos I, et al. Greek centenarians: assessment of functional health status and life-style characteristics. Exp Gerontol. 2005;40(6):512–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15935588/

2431
Chen C. A survey of the dietary nutritional composition of centenarians. Chin Med J (Engl). 2001;114(10):1095–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11677774/

2432
Li Y, Bai Y, Tao QL, et al. Lifestyle of Chinese centenarians and their key beneficial factors in Chongqing, China. Asia Pac J Clin Nutr. 2014;23(2):309–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24901102/

2433
Ye JJ, Li JC, Peng L, et al. Nonagenarians and centenarians in a rural Han Chinese population: lifestyle and epidemics: letters to the editor. J Am Geriatr Soc. 2009;57(9):1723–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19895443/

2434
Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/

2435
Buettner D. The Blue Zones: 9 Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest. National Geographic; 2012. https://worldcat.org/title/777659970

2436
Darmadi-Blackberry I, Wahlqvist ML, Kouris-Blazos A, et al. Legumes: the most important dietary predictor of survival in older people of different ethnicities. Asia Pac J Clin Nutr. 2004;13(2):217–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15228991/

2437
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Beans, NFS. FoodDataCentral. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/1100362/portions. Published October 30, 2020. Accessed February 16, 2022.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/1100362/portions

2438
Fadnes LT, ?kland JM, Haaland ?A, Johansson KA. Estimating impact of food choices on life expectancy: a modeling study. PLoS Med. 2022;19(2):e1003889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35134067/

2439
U.S. Department of Agriculture. Beans, peas, and lentils. MyPlate.gov. https://www.myplate.gov/eat-healthy/protein-foods/beans-and-peas. Accessed February 16, 2022.; https://www.myplate.gov/eat-healthy/protein-foods/beans-and-peas

2440
Drewnowski A, Rehm CD. Vegetable cost metrics show that potatoes and beans provide most nutrients per penny. PLoS One. 2013;8(5):e63277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23691007/

2441
Kabagambe EK, Baylin A, Ruiz-Narvarez E, Siles X, Campos H. Decreased consumption of dried mature beans is positively associated with urbanization and nonfatal acute myocardial infarction. J Nutr. 2005;135(7):1770–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15987863/

2442
Luyken R, Pikaar NA, Polman H, Schippers FA. The influence of legumes on the serum cholesterol level. Voeding. 1962;23:447–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14467529/

2443
Ferreira H, Vasconcelos M, Gil AM, Pinto E. Benefits of pulse consumption on metabolism and health: a systematic review of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;61(1):85–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31983216/

2444
Abeysekara S, Chilibeck PD, Vatanparast H, Zello GA. A pulse-based diet is effective for reducing total and LDL-cholesterol in older adults. Br J Nutr. 2012;108 Suppl 1:S103–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22916805/

2445
Tokede OA, Onabanjo TA, Yansane A, Gaziano JM, Djoussе L. Soya products and serum lipids: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2015;114(6):831–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21559039/

2446
Kou T, Wang Q, Cai J, et al. Effect of soybean protein on blood pressure in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct. 2017;8(8):2663–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28675204/

2447
Bazzano LA, Thompson AM, Tees MT, Nguyen CH, Winham DM. Non-soy legume consumption lowers cholesterol levels: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(2):94–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19939654/

2448
Sievenpiper JL, Kendall CW, Esfahani A, et al. Effect of non-oil-seed pulses on glycaemic control: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled experimental trials in people with and without diabetes. Diabetologia. 2009;52(8):1479–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526214/

2449
Palmer SM, Winham DM, Hradek C. Knowledge gaps of the health benefits of beans among low-income women. Am J Health Behav. 2018;42(1):27–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29320336/

2450
Hosseinpour-Niazi S, Mirmiran P, Fallah-Ghohroudi A, Azizi F. Non-soya legume-based therapeutic lifestyle change diet reduces inflammatory status in diabetic patients: a randomised cross-over clinical trial. Br J Nutr. 2015;114(2):213–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077375/

2451
Mirmiran P, Hosseinpour-Niazi S, Azizi F. Therapeutic lifestyle change diet enriched in legumes reduces oxidative stress in overweight type 2 diabetic patients: a crossover randomised clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2018;72(1):174–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28722030/

2452
Mullins AP, Arjmandi BH. Health benefits of plant-based nutrition: focus on beans in cardiometabolic diseases. Nutrients. 2021;13(2):519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33562498/

2453
Mathur KS, Khan MA, Sharma RD. Hypocholesterolaemic effect of Bengal gram: a long-term study in man. Br Med J. 1968;1(5583):30–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5636741/

2454
Esselstyn CB. In cholesterol lowering, moderation kills. Cleve Clin J Med. 2000;67(8):560–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10946449/

2455
Геометрическая схема, которая используется для моделирования множеств и для схематичного изображения и отношений между ними. – Примеч. ред.

2456
Tor-Roca A, Garcia-Aloy M, Mattivi F, Llorach R, Andres-Lacueva C, Urpi-Sarda M. Phytochemicals in legumes: a qualitative reviewed analysis. J Agric Food Chem. 2020;68(47):13486–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33169614/

2457
Bruno JA, Feldman CH, Konas DW, Kerrihard AL, Matthews EL. Incorporating sprouted chickpea flour in pasta increases brachial artery flow-mediated dilation. Physiol Int. 2019;106(3):207–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31564118/

2458
Zahradka P, Wright B, Weighell W, et al. Daily non-soy legume consumption reverses vascular impairment due to peripheral artery disease. Atherosclerosis. 2013;230(2):310–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24075762/

2459
West GB, Brown JH, Enquist BJ. A general model for the origin of allometric scaling laws in biology. Science. 1997;276(5309):122–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9082983/

2460
Levine HJ. Rest heart rate and life expectancy. J Am Coll Cardiol. 1997;30(4):1104–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9316546/

2461
Cook S, Hess OM. Resting heart rate and cardiovascular events: time for a new crusade? Eur Heart J. 2010;31(5):517–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19933283/

2462
Woodward M, Webster R, Murakami Y, et al. The association between resting heart rate, cardiovascular disease and mortality: evidence from 112,680 men and women in 12 cohorts. Eur J Prev Cardiol. 2014;21(6):719–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718796/

2463
Woodward M, Webster R, Murakami Y, et al. The association between resting heart rate, cardiovascular disease and mortality: evidence from 112,680 men and women in 12 cohorts. Eur J Prev Cardiol. 2014;21(6):719–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718796/

2464
Teodorescu C, Reinier K, Uy-Evanado A, Gunson K, Jui J, Chugh SS. Resting heart rate and risk of sudden cardiac death in the general population: influence of left ventricular systolic dysfunction and heart rate-modulating drugs. Heart Rhythm. 2013;10(8):1153–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23680897/

2465
Cooney MT, Vartiainen E, Laatikainen T, Juolevi A, Dudina A, Graham IM. Elevated resting heart rate is an independent risk factor for cardiovascular disease in healthy men and women. Am Heart J. 2010;159(4):612–9.e3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20362720/

2466
Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, et al. Effect of legumes as part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(21):1653–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089999/

2467
Sloan RP, Shapiro PA, DeMeersman RE, et al. The effect of aerobic training and cardiac autonomic regulation in young adults. Am J Public Health. 2009;99(5):921–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19299682/

2468
Viguiliouk E, Glenn AJ, Nishi SK, et al. Associations between dietary pulses alone or with other legumes and cardiometabolic disease outcomes: an umbrella review and updated systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S308–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728500/

2469
Fadnes LT, ?kland JM, Haaland ?A, Johansson KA. Estimating impact of food choices on life expectancy: a modeling study. PLoS Med. 2022;19(2):e1003889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35134067/

2470
Schwingshackl L, Schwedhelm C, Hoffmann G, et al. Food groups and risk of all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr. 2017;105(6):1462–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28446499/

2471
Liu W, Hu B, Dehghan M, et al. Fruit, vegetable, and legume intake and the risk of all-cause, cardiovascular, and cancer mortality: a prospective study. Clin Nutr. 2021;40(6):4316–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33581953/

2472
Krebs-Smith SM, Guenther PM, Subar AF, Kirkpatrick SI, Dodd KW. Americans do not meet federal dietary recommendations. J Nutr. 2010;140(10):1832–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20702750/

2473
Desrochers N, Brauer PM. Legume promotion in counselling: an e-mail survey of dietitians. Can J Diet Pract Res. 2001;62(4):193–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11742561/

2474
Winham DM, Hutchins AM. Perceptions of flatulence from bean consumption among adults in 3 feeding studies. Nutr J. 2011;10(1):128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22104320/

2475
Winham DM, Hutchins AM. Perceptions of flatulence from bean consumption among adults in 3 feeding studies. Nutr J. 2011;10(1):128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22104320/

2476
Steggerda FR, Dimmick JF. Effects of bean diets on concentration of carbon dioxide in flatus. Am J Clin Nutr. 1966;19(2):120–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5916034/

2477
McEligot AJ, Gilpin EA, Rock CL, et al. High dietary fiber consumption is not associated with gastrointestinal discomfort in a diet intervention trial. J Am Diet Assoc. 2002;102(4):549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11985415/

2478
How you can limit your gas production. 12 tips for dealing with flatulence. Harv Health Lett. 2007;32(12):3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18246621/

2479
Zartl B, Silberbauer K, Loeppert R, Viernstein H, Praznik W, Mueller M. Fermentation of non-digestible raffinose family oligosaccharides and galactomannans by probiotics. Food Funct. 2018;9(3):1638–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29465736/

2480
Winham DM, Hutchins AM. Perceptions of flatulence from bean consumption among adults in 3 feeding studies. Nutr J. 2011;10:128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22104320/

2481
Spiro HM. Fat, foreboding, and flatulence. Ann Intern Med. 1999;130(4 Pt 1):320–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10068391/

2482
Schneiderman N, Chirinos DA, Avilеs-Santa ML, Heiss G. Challenges in preventing heart disease in hispanics: early lessons learned from the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL). Prog Cardiovasc Dis. 2014;57(3):253–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25212986/

2483
Kochanek KD, Murphy SL, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2013. Centers for Disease Control and Prevention. NCHS Data Brief. No. 178. Published December 2014. Accessed December 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25549183/

2484
The Hispanic paradox. Lancet. 2015;385(9981):1918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26090624/

2485
Colоn-Ramos U, Thompson FE, Yaroch AL, et al. Differences in fruit and vegetable intake among Hispanic subgroups in California: results from the 2005 California Health Interview Survey. J Am Diet Assoc. 2009;109(11):1878–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19857629/

2486
Reyes-Ortiz CA, Ju H, Eschbach K, Kuo YF, Goodwin JS. Neighbourhood ethnic composition and diet among Mexican-Americans. Public Health Nutr. 2009;12(12):2293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19254428/

2487
Nieddu A, Vindas L, Errigo A, Vindas J, Pes GM, Dore MP. Dietary habits, anthropometric features and daily performance in two independent long-lived populations from Nicoya peninsula (Costa Rica) and Ogliastra (Sardinia). Nutrients. 2020;12(6):E1621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32492804/

2488
Reyes-Ortiz CA, Ju H, Eschbach K, Kuo YF, Goodwin JS. Neighbourhood ethnic composition and diet among Mexican-Americans. Public Health Nutr. 2009;12(12):2293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19254428/

2489
Shen J, Shan J, Zhu X, et al. Sex specific effects of capsaicin on longevity regulation. Exp Gerontol. 2020;130:110788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31790803/

2490
Bonaccio M, Di Castelnuovo A, Costanzo S, et al. Chili pepper consumption and mortality in Italian adults. J Am Coll Cardiol. 2019;74(25):3139–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31856971/

2491
Chopan M, Littenberg B. The association of hot red chili pepper consumption and mortality: a large population-based cohort study. PLoS One. 2017;12(1):e0169876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28068423/

2492
Lv J, Qi L, Yu C, et al. Consumption of spicy foods and total and cause specific mortality: population based cohort study. BMJ. 2015;351:h3942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26242395/

2493
Hashemian M, Poustchi H, Murphy G, et al. Turmeric, pepper, cinnamon, and saffron consumption and mortality. J Am Heart Assoc. 2019;8(18):e012240. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.119.012240

2494
Janssens PLHR, Hursel R, Martens EAP, Westerterp-Plantenga MS. Acute effects of capsaicin on energy expenditure and fat oxidation in negative energy balance. PLoS One. 2013;8(7):e67786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23844093/

2495
Bonaccio M, Di Castelnuovo A, Costanzo S, et al. Chili pepper consumption and mortality in Italian adults. J Am Coll Cardiol. 2019;74(25):3139–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31856971/

2496
American Heart Association News. Retired? Hardly – at 99, this pioneering heart doctor is still leading the way. American Heart Association. https://www.heart.org/en/news/2019/10/18/retired-hardly-at-99-this-pioneering-heart-doctor-is-still-leading-the-way. Published October 18, 2019. Accessed December 27, 2021.; https://www.heart.org/en/news/2019/10/18/retired-hardly-at-99-this-pioneering-heart-doctor-is-still-leading-the-way

2497
Stamler J. Toward a modern Mediterranean diet for the 21st century. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(12):1159–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24238655/

2498
Nestle M. Mediterranean diets: historical and research overview. Am J Clin Nutr. 1995;61(6 Suppl):1313S-20S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7754981/

2499
Keys A, Menotti A, Karvonen MJ, et al. The diet and 15-year death rate in the Seven Countries Study. Am J Epidemiol. 1986;124(6):903–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3776973/

2500
Davinelli S, Trichopoulou A, Corbi G, De Vivo I, Scapagnini G. The potential nutrigeroprotective role of Mediterranean diet and its functional components on telomere length dynamics. Ageing Res Rev. 2019;49:1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448616/

2501
Keys A. Mediterranean diet and public health: personal reflections. Am J Clin Nutr. 1995;61(6 Suppl):1321S-3S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7754982/

2502
Russo GL, Siani A, Fogliano V, et al. The Mediterranean diet from past to future: key concepts from the second “Ancel Keys” International Seminar. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021;31(3):717–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33558092/

2503
Voukiklaris GE, Kafatos A, Dontas AS. Changing prevalence of coronary heart disease risk factors and cardiovascular diseases in men of a rural area of Crete from 1960 to 1991. Angiology. 1996;47(1):43–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8546344/

2504
Altomare R, Cacciabaudo F, Damiano G, et al. The Mediterranean diet: a history of health. Iran J Public Health. 2013;42(5):449–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23802101/

2505
Keys A. Mediterranean diet and public health: personal reflections. Am J Clin Nutr. 1995;61(6 Suppl):1321S-3S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7754982/

2506
Sofi F, Macchi C, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Mediterranean diet and health status: an updated meta-analysis and a proposal for a literature-based adherence score. Public Health Nutr. 2014;17(12):2769–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24476641/

2507
Kastorini CM, Milionis HJ, Esposito K, Giugliano D, Goudevenos JA, Panagiotakos DB. The effect of Mediterranean diet on metabolic syndrome and its components: a meta-analysis of 50 studies and 534,906 individuals. J Am Coll Cardiol. 2011;57(11):1299–313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21392646/

2508
Soltani S, Jayedi A, Shab-Bidar S, Becerra-Tomаs N, Salas-Salvadо J. Adherence to the Mediterranean diet in relation to all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Adv Nutr. 2019;10(6):1029–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31111871/

2509
Bellavia A, Tektonidis TG, Orsini N, Wolk A, Larsson SC. Quantifying the benefits of Mediterranean diet in terms of survival. Eur J Epidemiol. 2016;31(5):527–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26848763/

2510
Critselis E, Panagiotakos D. Adherence to the Mediterranean diet and healthy ageing: current evidence, biological pathways, and future directions. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(13):2148–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31272195/

2511
Wang Y, Hao Q, Su L, Liu Y, Liu S, Dong B. Adherence to the Mediterranean diet and the risk of frailty in old people: a systematic review and meta-analysis. J Nutr Health Aging. 2018;22(5):613–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29717762/

2512
Eleftheriou D, Benetou V, Trichopoulou A, La Vecchia C, Bamia C. Mediterranean diet and its components in relation to all-cause mortality: meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(10):1081–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401007/

2513
Pett KD, Willett WC, Vartiainen E, Katz DL. The Seven Countries Study. Eur Heart J. 2017;38(42):3119–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29121230/

2514
Montani JP. Ancel Keys: the legacy of a giant in physiology, nutrition, and public health. Obes Rev. 2021;22 Suppl 2:e13196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33496369/

2515
Sparling PB. Legacy of nutritionist Ancel Keys. Mayo Clin Proc. 2020;95(3):615–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32138891/

2516
American Heart Association News. Retired? Hardly – at 99, this pioneering heart doctor is still leading the way. American Heart Association. https://www.heart.org/en/news/2019/10/18/retired-hardly-at-99-this-pioneering-heart-doctor-is-still-leading-the-way. Published October 18, 2019. Accessed December 27, 2021.; https://www.heart.org/en/news/2019/10/18/retired-hardly-at-99-this-pioneering-heart-doctor-is-still-leading-the-way

2517
Paul M. As Jeremiah Stamler turns 100, ‘he continues to do brilliant science’. Northwestern Now. https://news.northwestern.edu/stories/2019/10/jeremiah-stamler/. Published October 29, 2019. Accessed December 27, 2021.; https://news.northwestern.edu/stories/2019/10/jeremiah-stamler/

2518
Winter L. “Father of Preventive Cardiology” Jeremiah Stamler dies at 102. The Scientist. https://www.the-scientist.com/news-opinion/father-of-preventive-cardiology-jeremiah-stamler-dies-at-102–69718. Published February 18, 2022. Accessed April 4, 2022.; https://www.the-scientist.com/news-opinion/father-of-preventive-cardiology-jeremiah-stamler-dies-at-102-69718

2519
Bes-Rastrollo M, Sаnchez-Villegas A, de la Fuente C, de Irala J, Mart?nez JA, Mart?nez-Gonzаlez MA. Olive oil consumption and weight change: the SUN prospective cohort study. Lipids. 2006;41(3):249–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16711599/

2520
Guasch-Ferrе M, Liu G, Li Y, et al. Olive oil consumption and cardiovascular risk in U.S. adults. J Am Coll Cardiol. 2020;75(15):1729–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35027106/

2521
Blankenhorn DH, Johnson RL, Mack WJ, El Zein HA, Vailas LI. The influence of diet on the appearance of new lesions in human coronary arteries. JAMA. 1990;263(12):1646–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2407875/

2522
Schwingshackl L, Bogensberger B, Bencic A, Kn?ppel S, Boeing H, Hoffmann G. Effects of oils and solid fats on blood lipids: a systematic review and network meta-analysis. J Lipid Res. 2018;59(9):1771–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30006369/

2523
Tentolouris N, Arapostathi C, Perrea D, Kyriaki D, Revenas C, Katsilambros N. Differential effects of two isoenergetic meals rich in saturated or monounsaturated fat on endothelial function in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2008;31(12):2276–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18835957/

2524
Cortеs B, N??ez I, Cofаn M, et al. Acute effects of high-fat meals enriched with walnuts or olive oil on postprandial endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8):1666–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17045905/

2525
Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11079642/

2526
Vogel RA. Brachial artery ultrasound: a noninvasive tool in the assessment of triglyceride-rich lipoproteins. Clin Cardiol. 1999;22(Suppl II):II-34–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10376195/

2527
Rueda-Clausen CF, Silva FA, Lindarte MA, et al. Olive, soybean and palm oils intake have a similar acute detrimental effect over the endothelial function in healthy young subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17174226/

2528
Ong PJ, Dean TS, Hayward CS, Della Monica PL, Sanders TAB, Collins P. Effect of fat and carbohydrate consumption on endothelial function. Lancet. 1999;354(9196):2134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10609824/

2529
Casas-Agustench P, Lоpez-Uriarte P, Ros E, Bullо M, Salas-Salvadо J. Nuts, hypertension and endothelial function. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21 Suppl 1:S21–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20031380/

2530
Park E, Edirisinghe I, Burton-Freeman B. Avocado fruit on postprandial markers of cardio-metabolic risk: a randomized controlled dose response trial in overweight and obese men and women. Nutrients. 2018;10(9):E1287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30213052/

2531
Традиционный соус, в состав которого входят оливковое масло, бальзамический уксус, мед, горчица и чеснок. – Примеч. ред.

2532
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Olives, ripe, canned (jumbo-super colossal). FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169095/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed December 28, 2022.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169095/nutrients

2533
Mart?nez-Gonzаlez MА, Corella D, Salas-Salvadо J, et al. Cohort profile: design and methods of the PREDIMED study. Int J Epidemiol. 2012;41(2):377–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21172932/

2534
Mart?nez-Gonzаlez MА, Corella D, Salas-Salvadо J, et al. Cohort profile: design and methods of the PREDIMED study. Int J Epidemiol. 2012;41(2):377–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21172932/

2535
Estruch R, Ros E, Salas-Salvadо J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013;368(14):1279–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29897866/

2536
Agarwal A, Ioannidis JPA. PREDIMED trial of Mediterranean diet: retracted, republished, still trusted? BMJ. 2019;364:l341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30733217/

2537
Rees K, Takeda A, Martin N, et al. Mediterranean-style diet for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019;3:CD009825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30864165/

2538
Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/

2539
Estruch R, Ros E, Salas-Salvadо J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29897866/

2540
Sala-Vila A, Romero-Mamani ES, Gilabert R, et al. Changes in ultrasound-assessed carotid intima-media thickness and plaque with a Mediterranean diet: a substudy of the PREDIMED trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(2):439–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24285581/

2541
Estruch R, Ros E, Salas-Salvadо J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29897866/

2542
Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics—2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153–639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35078371/

2543
Estruch R, Ros E, Salas-Salvadо J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29897866/

2544
Guasch-Ferrе M, Bullо M, Mart?nez-Gonzаlez MА, et al. Frequency of nut consumption and mortality risk in the PREDIMED nutrition intervention trial. BMC Med. 2013;11:164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23866098/

2545
Guasch-Ferrе M, Hu FB, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Olive oil intake and risk of cardiovascular disease and mortality in the PREDIMED Study. BMC Med. 2014;12:78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24886626/

2546
Keys A. Olive oil and coronary heart disease. Lancet. 1987;1(8539):983–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2882379/

2547
Valls-Pedret C, Sala-Vila A, Serra-Mir M, et al. Mediterranean diet and age-related cognitive decline: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(7):1094–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25961184/

2548
Mart?nez-Gonzаlez MА, Toledo E, Arоs F, et al. Extra-virgin olive oil consumption reduces risk of atrial fibrillation: the PREDIMED trial. Circulation. 2014;130(1):18–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24787471/

2549
Ruiz-Canela M, Estruch R, Corella D, Salas-Salvadо J, Mart?nez-Gonzаlez MA. Association of Mediterranean diet with peripheral artery disease: the PREDIMED randomized trial. JAMA. 2014;311(4):415–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24449321/

2550
Salas-Salvadо J, Bullо M, Estruch R, et al. Prevention of diabetes with Mediterranean diets: a subgroup analysis of a randomized trial. Ann Intern Med. 2014;160(1):1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24573661/

2551
D?az-Lоpez A, Babio N, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Erratum. Mediterranean diet, retinopathy, nephropathy, and microvascular diabetes complications: a post hoc analysis of a randomized trial. Diabetes Care 2015;38:2134–2141. Diabetes Care. 2018;41(10):2260–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26370380/

2552
Mart?nez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, et al. Virgin olive oil supplementation and long-term cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomized, trial. J Nutr Health Aging. 2013;17(6):544–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23732551/

2553
Toledo E, Salas-Salvadо J, Donat-Vargas C, et al. Mediterranean diet and invasive breast cancer risk among women at high cardiovascular risk in the PREDIMED trial: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(11):1752–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26365989/

2554
Bogani P, Galli C, Villa M, Visioli F. Postprandial anti-inflammatory and antioxidant effects of extra virgin olive oil. Atherosclerosis. 2007;190(1):181–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16488419/

2555
Visioli F, Caruso D, Galli C, Viappiani S, Galli G, Sala A. Olive oils rich in natural catecholic phenols decrease isoprostane excretion in humans. Biochem Biophys Res Commun. 2000;278(3):797–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11095986/

2556
Bucciantini M, Leri M, Nardiello P, Casamenti F, Stefani M. Olive polyphenols: antioxidant and anti-inflammatory properties. Antioxidants (Basel). 2021;10(7):1044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34209636/

2557
Tiong SH, Saparin N, Teh HF, et al. Natural organochlorines as precursors of 3-monochloropropanediol esters in vegetable oils. J Agric Food Chem. 2018;66(4):999–1007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29260544/

2558
Gao B, Li Y, Huang G, Yu L. Fatty acid esters of 3-monochloropropanediol: a review. Annu Rev Food Sci Technol. 2019;10:259–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30908955/

2559
Yan J, Oey SB, van Leeuwen SPJ, van Ruth SM. Discrimination of processing grades of olive oil and other vegetable oils by monochloropropanediol esters and glycidyl esters. Food Chem. 2018;248:93–100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29329876/

2560
Mossoba MM, Azizian H, Fardin-Kia AR, Karunathilaka SR, Kramer JKG. First application of newly developed FT-NIR spectroscopic methodology to predict authenticity of extra virgin olive oil retail products in the USA. Lipids. 2017;52(5):443–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28401382/

2561
Frankel EN, Mailed RJ, Wang SC, et al. Evaluation of extra-virgin olive oil sold in California. UC Davis Olive Center. https://olivecenter.ucdavis.edu/media/files/report2011three.pdf. Published April 2011. Accessed December 28, 2021.; https://issuu.com/oliveoiltimes/docs/report_041211_final_reduced

2562
Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/

2563
Huedo-Medina TB, Garcia M, Bihuniak JD, Kenny A, Kerstetter J. Methodologic quality of meta-analyses and systematic reviews on the Mediterranean diet and cardiovascular disease outcomes: a review. Am J Clin Nutr. 2016;103(3):841–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26864357/

2564
Galbete C, Schwingshackl L, Schwedhelm C, Boeing H, Schulze MB. Evaluating Mediterranean diet and risk of chronic disease in cohort studies: an umbrella review of meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2018;33(10):909–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30030684/

2565
Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/

2566
Galbete C, Schwingshackl L, Schwedhelm C, Boeing H, Schulze MB. Evaluating Mediterranean diet and risk of chronic disease in cohort studies: an umbrella review of meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2018;33(10):909–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30030684/

2567
Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/

2568
White C. Suspected research fraud: difficulties of getting at the truth. BMJ. 2005;331(7511):281–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16052022/

2569
Horton R. Expression of concern: Indo-Mediterranean diet heart study. Lancet. 2005;366(9483):354–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16054927/

2570
de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994;343(8911):1454–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7911176/

2571
Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids and antioxidants in edible wild plants. Biol Res. 2004;37(2):263–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455656/

2572
Pourrajab B, Sharifi-Zahabi E, Soltani S, Shahinfar H, Shidfar F. Comparison of canola oil and olive oil consumption on the serum lipid profile in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online July 22, 2022:1–15.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35866510/

2573
Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11079642/

2574
de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994;343(8911):1454–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7911176/

2575
de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999;99(6):779–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9989963/

2576
Esselstyn CB, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD? J Fam Pract. 2014;63(7):356–64b. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25198208/

2577
Rimm EB, Stampfer MJ. Diet, lifestyle, and longevity – the next steps? JAMA. 2004;292(12):1490–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15383521/

2578
Drewnowski A, Hill JO, Wansink B, Murray R, Diekman C. Achieve better health with nutrient-rich foods. Nutr Today. 2012;47(1):23–9. https://journals.lww.com/nutritiontodayonline/Abstract/2012/01000/Achieve_Better_Health_With_Nutrient_Rich_Foods.5.aspx

2579
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/

2580
Willcox DC, Willcox BJ, He Q, Wang NC, Suzuki M. They really are that old: a validation study of centenarian prevalence in Okinawa. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(4):338–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18426957/

2581
Shao A, Drewnowski A, Willcox DC, et al. Optimal nutrition and the ever-changing dietary landscape: a conference report. Eur J Nutr. 2017;56(Suppl 1):1–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28474121/

2582
Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–137:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/

2583
Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/

2584
Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/

2585
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/

2586
Suzuki M, Willcox DC, Rosenbaum MW, Willcox BJ. Oxidative stress and longevity in Okinawa: an investigation of blood lipid peroxidation and tocopherol in Okinawan centenarians. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:380460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21490698/

2587
Suzuki M, Wilcox BJ, Wilcox CD. Implications from and for food cultures for cardiovascular disease: longevity. Asia Pac J Clin Nutr. 2001;10(2):165–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710359/

2588
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/

2589
Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/

2590
Willcox BJ, Willcox DC. Caloric restriction, caloric restriction mimetics, and healthy aging in Okinawa: controversies and clinical implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):51–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24316687/

2591
Chen X, Jiao J, Zhuang P, et al. Current intake levels of potatoes and all-cause mortality in China: a population-based nationwide study. Nutrition. 2021;81:110902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32739659/

2592
Center for Science in the Public Interest. 10 Best Foods. https://cspinet.org/eating-healthy/what-eat/10-best-foods. Accessed January 5, 2022.; https://cspinet.org/eating-healthy/what-eat/10-best-foods

2593
Wilson CD, Pace RD, Bromfield E, Jones G, Lu JY. Consumer acceptance of vegetarian sweet potato products intended for space missions. Life Support Biosph Sci. 1998;5(3):339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876201/

2594
Drewnowski A. New metrics of affordable nutrition: which vegetables provide most nutrients for least cost? J Acad Nutr Diet. 2013;113(9):1182–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23714199/

2595
Sunthonkun P, Palajai R, Somboon P, Suan CL, Ungsurangsri M, Soontorngun N. Life-span extension by pigmented rice bran in the model yeast Saccharomyces cerevisiae. Sci Rep. 2019;9(1):18061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31792269/

2596
Chen W, M?ller D, Richling E, Wink M. Anthocyanin-rich purple wheat prolongs the life span of Caenorhabditis elegans probably by activating the DAF-16/FOXO transcription factor. J Agric Food Chem. 2013;61(12):3047–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23470220/

2597
Zuo Y, Peng C, Liang Y, et al. Black rice extract extends the lifespan of fruit flies. Food Funct. 2012;3(12):1271–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22930061/

2598
Lu X, Zhou Y, Wu T, Hao L. Ameliorative effect of black rice anthocyanin on senescent mice induced by D-galactose. Food Funct. 2014;5(11):2892–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25190075/

2599
Kano M, Takayanagi T, Harada K, Makino K, Ishikawa F. Antioxidative activity of anthocyanins from purple sweet potato, Ipomoera batatas cultivar Ayamurasaki. Biosci Biotechnol Biochem. 2005;69(5):979–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15914919/

2600
Majid M, Nasir B, Zahra SS, Khan MR, Mirza B, Haq I. Ipomoea batatas L. Lam. ameliorates acute and chronic inflammations by suppressing inflammatory mediators, a comprehensive exploration using in vitro and in vivo models. BMC Complement Altern Med. 2018;18(1):216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30005651/

2601
Wang YJ, Zheng YL, Lu J, et al. Purple sweet potato color suppresses lipopolysaccharide-induced acute inflammatory response in mouse brain. Neurochem Int. 2010;56(3):424–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19941923/

2602
Wu DM, Lu J, Zheng YL, Zhou Z, Shan Q, Ma DF. Purple sweet potato color repairs D-galactose-induced spatial learning and memory impairment by regulating the expression of synaptic proteins. Neurobiol Learn Mem. 2008;90(1):19–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316211/

2603
Sun C, Diao Q, Lu J, et al. Purple sweet potato color attenuated NLRP3 inflammasome by inducing autophagy to delay endothelial senescence. J Cell Physiol. 2019;234(5):5926–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30585631/

2604
Su W, Zhang C, Chen F, et al. Purple sweet potato color protects against hepatocyte apoptosis through Sirt1 activation in high-fat-diet-treated mice. Food Nutr Res. 2020;64:10.29219/fnr.v64.1509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32110174/

2605
Han Y, Guo Y, Cui SW, Li H, Shan Y, Wang H. Purple Sweet Potato Extract extends lifespan by activating autophagy pathway in male Drosophila melanogaster. Exp Gerontol. 2021;144:111190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33301922/

2606
Zhang X, Yang Y, Wu Z, Weng P. The modulatory effect of anthocyanins from purple sweet potato on human intestinal microbiota in vitro. J Agric Food Chem. 2016;64(12):2582–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26975278/

2607
Suda I, Ishikawa F, Hatakeyama M, et al. Intake of purple sweet potato beverage affects on serum hepatic biomarker levels of healthy adult men with borderline hepatitis. Eur J Clin Nutr. 2008;62(1):60–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17299464/

2608
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/

2609
Shi Z, Zhang T, Byles J, Martin S, Avery JC, Taylor AW. Food habits, lifestyle factors and mortality among oldest old Chinese: the Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey (CLHLS). Nutrients. 2015;7(9):7562–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26371039/

2610
Mejia SB, Messina M, Li SS, et al. A meta-analysis of 46 studies identified by the FDA demonstrates that soy protein decreases circulating LDL and total cholesterol concentrations in adults. J Nutr. 2019;149(6):968–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31006811/

2611
Mosallanezhad Z, Mahmoodi M, Ranjbar S, et al. Soy intake is associated with lowering blood pressure in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials. Complement Ther Med. 2021;59:102692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33636295/

2612
Bazzano LA, Thompson AM, Tees MT, Nguyen CH, Winham DM. Non-soy legume consumption lowers cholesterol levels: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(2):94–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19939654/

2613
Mejia SB, Messina M, Li SS, et al. A meta-analysis of 46 studies identified by the FDA demonstrates that soy protein decreases circulating LDL and total cholesterol concentrations in adults. J Nutr. 2019;149(6):968–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31006811/

2614
Tokede OA, Onabanjo TA, Yansane A, Gaziano JM, Djoussе L. Soya products and serum lipids: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2015;114(6):831–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21559039/

2615
Yan Z, Zhang X, Li C, Jiao S, Dong W. Association between consumption of soy and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of observational studies. Eur J Prev Cardiol. 2017;24(7):735–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28067550/

2616
Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/

2617
D’elia L, Rossi G, Ippolito R, Cappuccio FP, Strazzullo P. Habitual salt intake and risk of gastric cancer: a meta-analysis of prospective studies. Clin Nutr. 2012;31(4):489–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22296873/

2618
Kanda A, Hoshiyama Y, Kawaguchi T. Association of lifestyle parameters with the prevention of hypertension in elderly Japanese men and women: a four-year follow-up of normotensive subjects. Asia Pac J Public Health. 1999;11(2):77–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11195162/

2619
Ito K. Review of the health benefits of habitual consumption of miso soup: focus on the effects on sympathetic nerve activity, blood pressure, and heart rate. Environ Health Prev Med. 2020;25(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32867671/

2620
Kondo H, Tomari HS, Yamakawa S, et al. Long-term intake of miso soup decreases nighttime blood pressure in subjects with high-normal blood pressure or stage I hypertension. Hypertens Res. 2019;42(11):1757–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31371810/

2621
Du DD, Yoshinaga M, Sonoda M, Kawakubo K, Uehara Y. Blood pressure reduction by Japanese traditional Miso is associated with increased diuresis and natriuresis through dopamine system in Dahl salt-sensitive rats. Clin Exp Hypertens. 2014;36(5):359–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24047246/

2622
Willcox BJ, Willcox DC. Caloric restriction, caloric restriction mimetics, and healthy aging in Okinawa: controversies and clinical implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):51–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24316687/

2623
Iso H, Kubota Y. Nutrition and disease in the Japan Collaborative Cohort Study for evaluation of cancer (JACC). Asian Pac J Cancer Prev. 2007;8 Suppl:35–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18260705/

2624
Lashmanova E, Proshkina E, Zhikrivetskaya S, et al. Fucoxanthin increases lifespan of Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. Pharmacol Res. 2015;100:228–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26292053/

2625
Zhao T, Zhang Q, Qi H, Liu X, Li Z. Extension of life span and improvement of vitality of Drosophila melanogaster by long-term supplementation with different molecular weight polysaccharides from Porphyra haitanensis. Pharmacol Res. 2008;57(1):67–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18221885/

2626
Wada K, Nakamura K, Tamai Y, et al. Seaweed intake and blood pressure levels in healthy pre-school Japanese children. Nutr J. 2011;10:83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827710/

2627
Ono A, Shibaoka M, Yano J, Asai Y, Fujita T. Eating habits and intensity of medication in elderly hypertensive outpatients. Hypertens Res. 2000;23(3):195–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10821126/

2628
Teas J, Baldeоn ME, Chiriboga DE, Davis JR, Sarriеs AJ, Braverman LE. Could dietary seaweed reverse the metabolic syndrome? Asia Pac J Clin Nutr. 2009;18(2):145–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713172/

2629
Ma W, He X, Braverman L. Iodine content in milk alternatives. Thyroid. 2016;26(9):1308–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358189/

2630
Flachowsky G, Franke K, Meyer U, Leiterer M, Sch?ne F. Influencing factors on iodine content of cow milk. Eur J Nutr. 2014;53(2):351–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24185833/

2631
Teas J, Pino S, Critchley A, Braverman LE. Variability of iodine content in common commercially available edible seaweeds. Thyroid. 2004;14(10):836–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15588380/

2632
Combet E. Iodine status, thyroid function, and vegetarianism. In: Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention. Elsevier; 2017:769–90. https://worldcat.org/title/988275855

2633
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/

2634
Sаnchez JE, Jimеnez-Pеrez G, Liedo P. Can consumption of antioxidant rich mushrooms extend longevity?: antioxidant activity of Pleurotus spp. and its effects on Mexican fruit flies’ (Anastrepha ludens) longevity. Age (Dordr). 2015;37(6):107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26499817/

2635
Beelman RB, Kalaras MD, Phillips AT, Richie JP. Is ergothioneine a ‘longevity vitamin’ limited in the American diet? J Nutr Sci. 2020;9:e52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244403/

2636
Beelman RB, Kalaras MD, Phillips AT, Richie JP. Is ergothioneine a ‘longevity vitamin’ limited in the American diet? J Nutr Sci. 2020;9:e52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244403/

2637
Ames BN. Prolonging healthy aging: longevity vitamins and proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(43):10836–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30322941/

2638
Smith E, Ottosson F, Hellstrand S, et al. Ergothioneine is associated with reduced mortality and decreased risk of cardiovascular disease. Heart. 2020;106(9):691–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31672783/

2639
Paul BD, Snyder SH. The unusual amino acid L-ergothioneine is a physiologic cytoprotectant. Cell Death Differ. 2010;17(7):1134–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19911007/

2640
Beelman RB, Kalaras MD, Phillips AT, Richie JP. Is ergothioneine a ‘longevity vitamin’ limited in the American diet? J Nutr Sci. 2020;9:e52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244403/

2641
Beelman RB, Kalaras MD, Richie JP. Micronutrients and bioactive compounds in mushrooms: a recipe for healthy aging? Nutr Today. 2019;54(1):16–22. https://journals.lww.com/nutritiontodayonline/Abstract/2019/01000/Micronutrients_and_Bioactive_Compounds_in.5.aspx

2642
Ba DM, Gao X, Al-Shaar L, et al. Prospective study of dietary mushroom intake and risk of mortality: results from continuous National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003–2014 and a meta-analysis. Nutr J. 2021;20(1):80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34548082/

2643
Cheah IK, Feng L, Tang RMY, Lim KHC, Halliwell B. Ergothioneine levels in an elderly population decrease with age and incidence of cognitive decline; a risk factor for neurodegeneration? Biochem Biophys Res Commun. 2016;478(1):162–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27444382/

2644
Kameda M, Teruya T, Yanagida M, Kondoh H. Frailty markers comprise blood metabolites involved in antioxidation, cognition, and mobility. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(17):9483–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32295884/

2645
Cheah IK, Feng L, Tang RMY, Lim KHC, Halliwell B. Ergothioneine levels in an elderly population decrease with age and incidence of cognitive decline; a risk factor for neurodegeneration? Biochem Biophys Res Commun. 2016;478(1):162–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27444382/

2646
Lagrange E, Vernoux JP. Warning on false or true morels and button mushrooms with potential toxicity linked to hydrazinic toxins: an update. Toxins (Basel). 2020;12(8):482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32751277/

2647
Heer RS, Patel NB, Mandal AKJ, Lewis F, Missouris CG. Not a fungi to be with: shiitake mushroom flagellate dermatitis. Am J Emerg Med. 2020;38(2):412.e1–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31864870/

2648
Stijve T, Pittet A. Absence of agaritine in Pleurotus species and in other cultivated and wild-growing mushrooms not belonging to the genus Agaricus. Dtsch Lebensm-Rundsch. 2000;96(7):251–4. https://www.researchgate.net/publication/286669322_Absence_of_Agaritine_in_Pleurotus_species_and_in_other_cultivated_and_wild-growing_mushrooms_not_belonging_to_the_genus_Agaricus

2649
Money NP. Are mushrooms medicinal? Fungal Biol. 2016;120(4):449–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27020147/

2650
Money NP. Are mushrooms medicinal? Fungal Biol. 2016;120(4):449–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27020147/

2651
Litten W. The most poisonous mushrooms. Sci Am. 1975;232(3):90–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1114308/

2652
Lim CS, Chhabra N, Leikin S, Fischbein C, Mueller GM, Nelson ME. Atlas of select poisonous plants and mushrooms. Dis Mon. 2016;62(3):41–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26965743/

2653
Грибы рода Amanita. В Европе это Amanita virosa, а в восточной и западной части Северной Америки – A. bisporigera и A. ocreata. В России известен как бледная поганка (Amanita phalloides). – Примеч. ред.

2654
Culliton BJ. The destroying angel: a story of a search for an antidote. Science. 1974;185(4151):600–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17791229/

2655
Loyd AL, Richter BS, Jusino MA, et al. Identifying the “mushroom of immortality”: assessing the Ganoderma species composition in commercial reishi products. Front Microbiol. 2018;9:1557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061872/

2656
Wang J, Cao B, Zhao H, Feng J. Emerging roles of Ganoderma lucidum in anti-aging. Aging Dis. 2017;8(6):691–707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344411/

2657
Pan Y, Lin Z. Anti-aging effect of Ganoderma (Lingzhi) with health and fitness. Adv Exp Med Bio. 2019;1182:299–309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31777025/

2658
Cuong VT, Chen W, Shi J, et al. The anti-oxidation and anti-aging effects of Ganoderma lucidum in Caenorhabditis elegans. Exp Gerontol. 2019;117:99–105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28750751/

2659
Wang J, Cao B, Zhao H, Feng J. Emerging roles of Ganoderma lucidum in anti-aging. Aging Dis. 2017;8(6):691–707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344411/

2660
Hsu KD, Cheng KC. From nutraceutical to clinical trial: frontiers in Ganoderma development. App Microbiol Biotechnol. 2018;102(21). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30182215/

2661
Loyd AL, Richter BS, Jusino MA, et al. Identifying the “mushroom of immortality”: assessing the Ganoderma species composition in commercial reishi products. Front Microbiol. 2018;9:1557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061872/

2662
Loyd AL, Richter BS, Jusino MA, et al. Identifying the “mushroom of immortality”: assessing the Ganoderma species composition in commercial reishi products. Front Microbiol. 2018;9:1557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061872/

2663
Totelin L. When foods become remedies in ancient Greece: The curious case of garlic and other substances. J Ethnopharmacol. 2015;167:30–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25173971/

2664
Shi X, Lv Y, Mao C, et al. Garlic consumption and all-cause mortality among Chinese oldest-old individuals: a population-based cohort study. Nutrients. 2019;11(7):E1504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31262080/

2665
Lau KK, Chan YH, Wong YK, et al. Garlic intake is an independent predictor of endothelial function in patients with ischemic stroke. J Nutr Health Aging. 2013;17(7):600–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23933870/

2666
Mahdavi-Roshan M, Mirmiran P, Arjmand M, Nasrollahzadeh J. Effects of garlic on brachial endothelial function and capacity of plasma to mediate cholesterol efflux in patients with coronary artery disease. Anatol J Cardiol. 2017;18(2):116–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28554988/

2667
Mahdavi-Roshan M, Zahedmehr A, Mohammad-Zadeh A, et al. Effect of garlic powder tablet on carotid intima-media thickness in patients with coronary artery disease: a preliminary randomized controlled trial. Nutr Health. 2013;22(2):143–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25573347/

2668
Shabani E, Sayemiri K, Mohammadpour M. The effect of garlic on lipid profile and glucose parameters in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Prim Care Diabetes. 2019;13(1):28–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30049636/

2669
Xiong XJ, Wang PQ, Li SJ, Li XK, Zhang YQ, Wang J. Garlic for hypertension: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytomedicine. 2015;22(3):352–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25837272/

2670
Atkin M, Laight D, Cummings MH. The effects of garlic extract upon endothelial function, vascular inflammation, oxidative stress and insulin resistance in adults with type 2 diabetes at high cardiovascular risk. A pilot double blind randomized placebo controlled trial. J Diabetes Complications. 2016;30(4):723–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26954484/

2671
Soleimani D, Paknahad Z, Askari G, Iraj B, Feizi A. Effect of garlic powder consumption on body composition in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Adv Biomed Res. 2016;5:2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26955623/

2672
Shabani E, Sayemiri K, Mohammadpour M. The effect of garlic on lipid profile and glucose parameters in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Prim Care Diabetes. 2019;13(1):28–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30049636/

2673
Rajan TV, Hein M, Porte P, Wikel S. A double-blinded, placebo-controlled trial of garlic as a mosquito repellant: a preliminary study. Med Vet Entomol. 2005;19(1):84–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15752181/

2674
Stjernberg L, Berglund J. Garlic as an insect repellent. JAMA. 2000;284(7):831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10938169/

2675
Tunоn H. Garlic as a tick repellent. JAMA. 2001;285(1):41–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11150101/

2676
Yusof YAM. Gingerol and its role in chronic diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;929:177–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27771925/

2677
Liu J, Shi JZ, Yu LM, Goyer RA, Waalkes MP. Mercury in traditional medicines: is cinnabar toxicologically similar to common mercurials? Exp Biol Med (Maywood). 2008;233(7):810–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445765/

2678
Anh NH, Kim SJ, Long NP, et al. Ginger on human health: a comprehensive systematic review of 109 randomized controlled trials. Nutrients. 2020;12(1):E157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31935866/

2679
Bodagh MN, Maleki I, Hekmatdoost A. Ginger in gastrointestinal disorders: a systematic review of clinical trials. Food Sci Nutr. 2018;7(1):96–108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30680163/

2680
Mowrey DB, Clayson DE. Motion sickness, ginger, and psychophysics. Lancet. 1982;1(8273):655–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30680163/

2681
Palatty PL, Haniadka R, Valder B, Arora R, Baliga MS. Ginger in the prevention of nausea and vomiting: a review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2013;53(7):659–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23638927/

2682
Adib-Hajbaghery M, Hosseini FS. Investigating the effects of inhaling ginger essence on post-nephrectomy nausea and vomiting. Complement Ther Med. 2015;23(6):827–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645524/

2683
Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, et al. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2015;23(1):13–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300574/

2684
Khayat S, Kheirkhah M, Behboodi Moghadam Z, Fanaei H, Kasaeian A, Javadimehr M. Effect of treatment with ginger on the severity of premenstrual syndrome symptoms. ISRN Obstet Gynecol. 2014;2014:792708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944825/

2685
Ozgoli G, Goli M, Moattar F. Comparison of effects of ginger, mefenamic acid, and ibuprofen on pain in women with primary dysmenorrhea. J Altern Complement Med. 2009;15(2):129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19216660/

2686
Martins LB, Rodrigues AMdS, Monteze NM, et al. Double-blind placebo-controlled randomized clinical trial of ginger (Zingiber officinale Rosc.) in the prophylactic treatment of migraine. Cephalalgia. 2020;40(1):88–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29768938/

2687
Chen L, Cai Z. The efficacy of ginger for the treatment of migraine: a meta-analysis of randomized controlled studies. Am J Emerg Med. 2021;46:567–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33293189/

2688
Pourmasoumi M, Hadi A, Rafie N, Najafgholizadeh A, Mohammadi H, Rouhani MH. The effect of ginger supplementation on lipid profile: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Phytomedicine. 2018;43:28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747751/

2689
Makhdoomi Arzati M, Mohammadzadeh Honarvar N, Saedisomeolia A, et al. The effects of ginger on fasting blood sugar, hemoglobin A1c, and lipid profiles in patients with type 2 diabetes. Int J Endocrinol Metab. 2017;15(4):e57927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344037/

2690
Hasani H, Arab A, Hadi A, Pourmasoumi M, Ghavami A, Miraghajani M. Does ginger supplementation lower blood pressure? A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Phytother Res. 2019;33(6):1639–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30972845/

2691
Maharlouei N, Tabrizi R, Lankarani KB, et al. The effects of ginger intake on weight loss and metabolic profiles among overweight and obese subjects: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018:1–14.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29393665/

2692
Morvaridzadeh M, Sadeghi E, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) supplementation on oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis. J Food Biochem. 2021;45(2):e13612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458848/

2693
Mazidi M, Gao HK, Rezaie P, Ferns GA. The effect of ginger supplementation on serum C-reactive protein, lipid profile and glycaemia: a systematic review and meta-analysis. Food Nutr Res. 2016;60:32613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27806832/

2694
Choi JG, Kim SY, Jeong M, Oh MS. Pharmacotherapeutic potential of ginger and its compounds in age-related neurological disorders. Pharmacol Ther. 2018;182:56–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28842272/

2695
Bischoff-Kont I, F?rst R. Benefits of ginger and its constituent 6-shogaol in inhibiting inflammatory processes. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(6):571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34203813/

2696
Teschke R, Xuan TD. Viewpoint: a contributory role of shell ginger (Alpinia zerumbet) for human longevity in Okinawa, Japan? Nutrients. 2018;10(2):166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29385084/

2697
Upadhyay A, Chompoo J, Taira N, Fukuta M, Tawata S. Significant longevity-extending effects of Alpinia zerumbet leaf extract on the life span of Caenorhabditis elegans. Biosci Biotechnol Biochem. 2013;77(2):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23391900/

2698
Rasheed N. Ginger and its active constituents as therapeutic agents: recent perspectives with molecular evidences. Int J Health Sci (Qassim). 2020;14(6):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192225/

2699
Lee EB, Kim JH, Kim YJ, et al. Lifespan-extending property of 6-shogaol from Zingiber officinale Roscoe in Caenorhabditis elegans. Arch Pharm Res. 2018;41(7):743–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29978428/

2700
Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/

2701
Stepien K, Wojdyla D, Nowak K, Molon M. Impact of curcumin on replicative and chronological aging in the Saccharomyces cerevisiae yeast. Biogerontology. 2020;21(1):109–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31659616/

2702
Liao VHC, Yu CW, Chu YJ, Li WH, Hsieh YC, Wang TT. Curcumin-mediated lifespan extension in Caenorhabditis elegans. Mech Ageing Dev. 2011;132(10):480–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855561/

2703
Suckow BK, Suckow MA. Lifespan extension by the antioxidant curcumin in Drosophila melanogaster. Int J Biomed Sci. 2006;2(4):402–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23675008/

2704
Kitani K, Osawa T, Yokozawa T. The effects of tetrahydrocurcumin and green tea polyphenol on the survival of male C57BL/6 mice. Biogerontology. 2007;8(5):567–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17516143/

2705
Lao CD, Ruffin MT IV, Normolle D, et al. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern Med. 2006;6:10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16545122/

2706
Bala K, Tripathy BC, Sharma D. Neuroprotective and anti-ageing effects of curcumin in aged rat brain regions. Biogerontology. 2006;7(2):81–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16802111/

2707
Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/

2708
Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/

2709
DiSilvestro RA, Joseph E, Zhao S, Bomser J. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in healthy middle aged people. Nutr J. 2012;11:79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23013352/

2710
Rakha A, Rehman K, Babar Imran M, Shahid M, Jahan N. Mitigation of 131-I induced oxidative stress by supplementation of turmeric and green cardamom in thyroid patients. Int J Radiat Res. 2022;20(1):29–36. https://ijrr.com/article-1-4063-en.html

2711
Thorogood M, Appleby PN, Key TJ, Mann J. Relation between body mass index and mortality in an unusually slim cohort. J Epidemiol Community Health. 2003;57(2):130–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12540689/

2712
Aune D, Sen A, Prasad M, et al. BMI and all cause mortality: systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of 230 cohort studies with 3.74 million deaths among 30.3 million participants. BMJ. 2016;353:i2156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27146380/

2713
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Curb JD, Suzuki M. Caloric restriction and human longevity: what can we learn from the Okinawans? Biogerontology. 2006;7(3):173–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16810568/

2714
Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/

2715
Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/

2716
Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/

2717
Willcox BJ, Willcox DC. Caloric restriction, caloric restriction mimetics, and healthy aging in Okinawa: controversies and clinical implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):51–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24316687/

2718
Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/

2719
Gavrilova NS, Gavrilov LA. Comments on dietary restriction, Okinawa diet and longevity. Gerontology. 2012;58(3):221–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21893946/

2720
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/

2721
Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/

2722
Mart?nez-Gonzаlez MA, Gea A, Ruiz-Canela M. The Mediterranean diet and cardiovascular health. Circ Res. 2019;124(5):779–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817261/

2723
Marston HR, Niles-Yokum K, Silva PA. A commentary on Blue Zones®: a critical review of age-friendly environments in the 21st century and beyond. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(2):837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33478140/

2724
Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/

2725
Cockerham WC, Yamori Y. Okinawa: an exception to the social gradient of life expectancy in Japan. Asia Pac J Clin Nutr. 2001;10(2):154–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710357/

2726
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/

2727
Bajpai P. World’s 5 richest nations by GDP per capita. Nasdaq. https://www.nasdaq.com/articles/worlds-5-richest-nations-by-gdp-per-capita-2021–05–20. Published May 20, 2021. Accessed January 10, 2022.; https://www.nasdaq.com/articles/worlds-5-richest-nations-by-gdp-per-capita-2021-05-20

2728
Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/

2729
Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/

2730
Kent LM, Morton DP, Ward EJ, et al. The influence of religious affiliation on participant responsiveness to the Complete Health Improvement Program (CHIP) lifestyle intervention. J Relig Health. 2016;55(5):1561–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26472654/

2731
Fraser GE. Diet as primordial prevention in Seventh-Day Adventists. Prev Med. 1999;29(6):S18–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10641813/

2732
Orlich MJ, Chiu THT, Dhillon PK, et al. Vegetarian epidemiology: review and discussion of findings from geographically diverse cohorts. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S284–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728496/

2733
Sloan RP, Bagiella E, Powell T. Religion, spirituality, and medicine. Lancet. 1999;353(9153):664–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10030348/

2734
Chida Y, Steptoe A, Powell LH. Religiosity/spirituality and mortality: a systematic quantitative review. Psychother Psychosom. 2009;78(2):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19142047/

2735
Sullivan AR. Mortality differentials and religion in the United States: religious affiliation and attendance. J Sci Study Relig. 2010;49(4):740–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21318110/

2736
Schnall E, Wassertheil-Smoller S, Swencionis C, et al. The relationship between religion and cardiovascular outcomes and all-cause mortality in the Women’s Health Initiative Observational Study. Psychol Health. 2010;25(2):249–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20391218/

2737
Hill TD, Ellison CG, Burdette AM, Taylor J, Friedman KL. Dimensions of religious involvement and leukocyte telomere length. Soc Sci Med. 2016;163:168–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27174242/

2738
Koenig HG, Nelson B, Shaw SF, Saxena S, Cohen HJ. Religious involvement and telomere length in women family caregivers. J Nerv Ment Dis. 2016;204(1):36–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26669979/

2739
Schnall E, Wassertheil-Smoller S, Swencionis C, et al. The relationship between religion and cardiovascular outcomes and all-cause mortality in the Women’s Health Initiative Observational Study. Psychol Health. 2010;25(2):249–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20391218/

2740
Sloan RP, Bagiella E, Powell T. Religion, spirituality, and medicine. Lancet. 1999;353(9153):664–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10030348/

2741
Morton D, Rankin P, Kent L, Dysinger W. The Complete Health Improvement Program (CHIP): history, evaluation, and outcomes. Am J Lifestyle Med. 2016;10(1):64–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6124862/

2742
Kent LM, Morton DP, Ward EJ, et al. The influence of religious affiliation on participant responsiveness to the Complete Health Improvement Program (CHIP) lifestyle intervention. J Relig Health. 2016;55(5):1561–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26472654/

2743
World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. 5th ed. WHO Press; 2010. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44261

2744
Orzylowska EM, Jacobson JD, Bareh GM, Ko EY, Corselli JU, Chan PJ. Food intake diet and sperm characteristics in a blue zone: a Loma Linda Study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;203:112–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27280539/

2745
Messina M, Watanabe S, Setchell KDR. Report on the 8th international symposium on the role of soy in health promotion and chronic disease prevention and treatment. J Nutr. 2009;139(4):796S-802S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19225130/

2746
Zhang Y, Hood WR. Current versus future reproduction and longevity: a re-evaluation of predictions and mechanisms. J Exp Biol. 2016;219(Pt 20):3177–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27802148/

2747
Mukhopadhyay A, Tissenbaum HA. Reproduction and longevity: secrets revealed by C. elegans. Trends Cell Biol. 2007;17(2):65–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17187981/

2748
Hsin H, Kenyon C. Signals from the reproductive system regulate the lifespan of C. elegans. Nature. 1999;399(6734):362–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10360574/

2749
Flatt T, Min KJ, D’Alterio C, et al. Drosophila germ-line modulation of insulin signaling and lifespan. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(17):6368–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18434551/

2750
American Veterinary Medical Association. Banfield: spaying, neutering correlate with longer lives. JAVMA News. https://www.avma.org/javma-news/2013–07–01/banfield-spaying-neutering-correlate-longer-lives. Published June 19, 2013. Accessed January 10, 2022.; https://www.avma.org/javma-news/2013-07-01/banfield-spaying-neutering-correlate-longer-lives

2751
Banfield Pet Hospital. State of Pet Health 2013 Report. Banfield.com. https://www.banfield.com/-/media/Project/Banfield/Main/en/general/SOPH-Infographic/PDFs/Banfield-State-of-Pet-Health-Report_2013.pdf?rev=a8612f3fa39141e3bf2876a5ed6760de&hash=D79B771D2C3539DF737353E65D310504. Accessed February 21, 2022.; https://www.banfield.com/en/pet-health/State-of-pet-health

2752
Min KJ, Lee CK, Park HN. The lifespan of Korean eunuchs. Curr Biol. 2012;22(18):R792–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23017989/

2753
Reilly PR. Involuntary sterilization in the United States: a surgical solution. Q Rev Biol. 1987;62(2):153–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3299450/

2754
Buck v. Bell, 274 US 200 (1927).; https://supreme.justia.com/cases/federal/us/274/200/

2755
Hamilton JB, Mestler GE. Mortality and survival: comparison of eunuchs with intact men and women in a mentally retarded population. J Gerontol. 1969;24(4):395–411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5362349/

2756
Hsu CH, Posegga O, Fischbach K, Engelhardt H. Examining the trade-offs between human fertility and longevity over three centuries using crowdsourced genealogy data. PLoS One. 2021;16(8):e0255528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34351988/

2757
Tabatabaie V, Atzmon G, Rajpathak SN, Freeman R, Barzilai N, Crandall J. Exceptional longevity is associated with decreased reproduction. Aging (Albany NY). 2011;3(12):1202–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22199025/

2758
Zwaan B, Bijlsma R, Hoekstra RF. Direct selection on life span in Drosophila melanogaster. Evolution. 1995;49(4):649–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28565142/

2759
Mukhopadhyay A, Tissenbaum HA. Reproduction and longevity: secrets revealed by C. elegans. Trends Cell Biol. 2007;17(2):65–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17187981/

2760
Franklin JC, Scheile BC, Brozek J, Keys A. Observations on human behavior in experimental semi-starvation and rehabilitation. J Clin Psychol. 1948;4(1):28–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18903450/

2761
Templeman NM, Murphy CT. Regulation of reproduction and longevity by nutrient-sensing pathways. J Cell Biol. 2018;217(1):93–106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074705/

2762
Chen X, Liu Y, Sun X, et al. Age at menarche and risk of all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis. Menopause. 2018;26(6):670–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30562317/

2763
Fuhrman BJ, Moore SC, Byrne C, et al. Association of the age at menarche with site-specific cancer risks in pooled data from nine cohorts. Cancer Res. 2021;81(8):2246–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33820799/

2764
Chen X, Liu Y, Sun X, et al. Age at menarche and risk of all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis. Menopause. 2018;26(6):670–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30562317/

2765
Goldberg M, D’Aloisio AA, O’Brien KM, Zhao S, Sandler DP. Pubertal timing and breast cancer risk in the Sister Study cohort. Breast Cancer Res. 2020;22(1):112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33109223/

2766
Fuhrman BJ, Moore SC, Byrne C, et al. Association of the age at menarche with site-specific cancer risks in pooled data from nine cohorts. Cancer Res. 2021;81(8):2246–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33820799/

2767
Lee HS. Why should we be concerned about early menarche? Clin Exp Pediatr. 2020;64(1):26–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32683812/

2768
Martinez GM. Trends and patterns in menarche in the United States: 1995 through 2013–2017. Natl Health Stat Report. 2020;(146):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33054923/

2769
Eckert-Lind C, Busch AS, Petersen JH, et al. Worldwide secular trends in age at pubertal onset assessed by breast development among girls: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. 2020;174(4):e195881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32040143/

2770
Thankamony A, Ong KK, Ahmed ML, Ness AR, Holly JMP, Dunger DB. Higher levels of IGF-I and adrenal androgens at age 8 years are associated with earlier age at menarche in girls. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):E786–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22419724/

2771
G?nther ALB, Karaolis-Danckert N, Kroke A, Remer T, Buyken AE. Dietary protein intake throughout childhood is associated with the timing of puberty. J Nutr. 2010;140(3):565–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20042466/

2772
Nguyen NTK, Fan HY, Tsai MC, et al. Nutrient intake through childhood and early menarche onset in girls: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020;12(9):2544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32842616/

2773
Rogers IS, Northstone K, Dunger DB, Cooper AR, Ness AR, Emmett PM. Diet throughout childhood and age at menarche in a contemporary cohort of British girls. Public Health Nutr. 2010;13(12):2052–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20529402/

2774
Jansen EC, Mar?n C, Mora-Plazas M, Villamor E. Higher childhood red meat intake frequency is associated with earlier age at menarche. J Nutr. 2015;146(4):792–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26962195/

2775
Schecter A, Cramer P, Boggess K, Stanley J, Olson JR. Levels of dioxins, dibenzofurans, PCB and DDE congeners in pooled food samples collected in 1995 at supermarkets across the United States. Chemosphere. 1997;34(5–7):1437–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9134677/

2776
Ouyang F, Perry MJ, Venners SA, et al. Serum DDT, age at menarche, and abnormal menstrual cycle length. Occup Environ Med. 2005;62(12):878–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16299097/

2777
Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Plant-based diets for healthy aging. J Am Coll Nutr. 2021;40(5):478–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32643581/

2778
Fraser GE, Cosgrove CM, Mashchak AD, Orlich MJ, Altekruse SF. Lower rates of cancer and all-cause mortality in an Adventist cohort compared with a US Census population. Cancer. 2020;126(5):1102–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31762009/

2779
Dinu M, Abbate R, Gensini GF, Casini A, Sofi F. Vegetarian, vegan diets and multiple health outcomes: a systematic review with meta-analysis of observational studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(17):3640–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26853923/

2780
Singh PN, Arthur KN, Orlich MJ, et al. Global epidemiology of obesity, vegetarian dietary patterns, and noncommunicable disease in Asian Indians. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:359S-64S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24847857/

2781
Singh PN, Sabatе J, Fraser GE. Does low meat consumption increase life expectancy in humans? Am J Clin Nutr. 2003;78(3 Suppl):526S-32S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12936945/

2782
Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/

2783
Donner Y, Fortney K, Calimport SRG, Pfleger K, Shah M, Betts-LaCroix J. Great desire for extended life and health amongst the American public. Front Genet. 2015;6:353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834780/

2784
Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/

2785
Lin CL, Wang JH, Chang CC, Chiu THT, Lin MN. Vegetarian diets and medical expenditure in Taiwan – a matched cohort study. Nutrients. 2019;11(11):E2688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32102976/

2786
Kahleova H, Hrachovinova T, Hill M, et al. Vegetarian diet in type 2 diabetes – improvement in quality of life, mood and eating behaviour. Diabet Med. 2013;30(1):127–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050853/

2787
Trapp C, Barnard N, Katcher H. A plant-based diet for type 2 diabetes. Diabetes Educ. 2010;36(1):33–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20185610/

2788
Barnard N, Scialli AR, Bertron P, Hurlick D, Edmondset K. Acceptability of a therapeutic low-fat, vegan diet in premenopausal women. J Nutr Educ. 2000;32(6):314–9. https://www.researchgate.net/publication/223584518_Acceptability_of_a_Therapeutic_Low-Fat_Vegan_Diet_in_Premenopausal_Women

2789
Trapp C, Barnard N, Katcher H. A plant-based diet for type 2 diabetes. Diabetes Educ. 2010;36(1):33–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20185610/

2790
Hemler EC, Hu FB. Plant-based diets for cardiovascular disease prevention: all plant foods are not created equal. Curr Atheroscler Rep. 2019;21(5):18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895476/

2791
Kim H, Caulfield LE, Garcia-Larsen V, Steffen LM, Coresh J, Rebholz CM. Plant-based diets are associated with a lower risk of incident cardiovascular disease, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in a general population of middle-aged adults. J Am Heart Assoc. 2019;8(16):e012865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31387433/

2792
Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/

2793
Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/

2794
Sinha R, Cross AJ, Graubard BI, Leitzmann MF, Schatzkin A. Meat intake and mortality: a prospective study of over half a million people. Arch Intern Med. 2009;169(6):562–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19307518/

2795
Popkin BM. Reducing meat consumption has multiple benefits for the world’s health. Arch Intern Med. 2009;169(6):543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19307515/

2796
Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/

2797
Ortolа R, Struijk EA, Garc?a-Esquinas E, Rodr?guez-Artalejo F, Lopez-Garcia E. Changes in dietary intake of animal and vegetable protein and unhealthy aging. Am J Med. 2020;133(2):231–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33839765/

2798
Ortolа R, Struijk EA, Garc?a-Esquinas E, Rodr?guez-Artalejo F, Lopez-Garcia E. Changes in dietary intake of animal and vegetable protein and unhealthy aging. Am J Med. 2020;133(2):231–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33839765/

2799
Norman K, Klaus S. Veganism, aging and longevity: new insight into old concepts. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2020;23(2):145–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31895244/

2800
Eleftheriou D, Benetou V, Trichopoulou A, La Vecchia C, Bamia C. Mediterranean diet and its components in relation to all-cause mortality: meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(10):1081–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401007/

2801
Mart?nez-Gonzаlez MA, Sаnchez-Tainta A, Corella D, et al. A provegetarian food pattern and reduction in total mortality in the Prevenciоn con Dieta Mediterrаnea (PREDIMED) study. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:320S-8S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24871477/

2802
Tuso PJ, Ismail MH, Ha BP, Bartolotto C. Nutritional update for physicians: plant-based diets. Perm J. 2013;17(2):61–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23704846/

2803
Tuso PJ, Ismail MH, Ha BP, Bartolotto C. Nutritional update for physicians: plant-based diets. Perm J. 2013;17(2):61–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23704846/

2804
Kaiser Permanente. Plant-based eating: using the healthy plate to eat well. Center for Healthy Living. https://thrive.kaiserpermanente.org/care-near-you/southern-california/center-for-healthy-living/wp-content/uploads/sites/30/2020/03/plant_based_diet_e.pdf. Updated 2019. Accessed January 17, 2022.; https://thrive.kaiserpermanente.org/care-near-you/southern-california/center-for-healthy-living/wp-content/uploads/sites/30/2020/03/plant_based_diet_e.pdf

2805
Mart?nez-Gonzаlez MА, Hershey MS, Zazpe I, Trichopoulou A. Transferability of the Mediterranean diet to non-Mediterranean countries. What is and what is not the Mediterranean diet. Nutrients. 2017;9(11):E1226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29117146/

2806
Avital K, Buch A, Hollander I, Brickner T, Goldbourt U. Adherence to a Mediterranean diet by vegetarians and vegans as compared to omnivores. Int J Food Sci Nutr. 2020;71(3):378–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31558068/

2807
M Nestle. Mediterranean diets: historical and research overview. Am J Clin Nutr. 1995;61(6):1313S–20S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7754981/

2808
Sofi F, Dinu M, Pagliai G, et al. Low-calorie vegetarian versus Mediterranean diets for reducing body weight and improving cardiovascular risk profile: CARDIVEG study (cardiovascular prevention with vegetarian diet). Circulation. 2018;137(11):1103–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29483085/

2809
Barnard ND, Alwarith J, Rembert E, et al. A Mediterranean diet and low-fat vegan diet to improve body weight and cardiometabolic risk factors: a randomized, cross-over trial. J Am Nutr Assoc. 2022;41(2):127–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33544066/

2810
Tuso PJ, Ismail MH, Ha BP, Bartolotto C. Nutritional update for physicians: plant-based diets. Perm J. 2013;17(2):61–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23704846/

2811
Lane MM, Davis JA, Beattie S, et al. Ultraprocessed food and chronic noncommunicable diseases: a systematic review and meta-analysis of 43 observational studies. Obes Rev. 2021;22(3):e13146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33167080/

2812
Katz DL. Plant-based diets for reversing disease and saving the planet: past, present, and future. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S304–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728489/

2813
Gehring J, Touvier M, Baudry J, et al. Consumption of ultra-processed foods by pesco-vegetarians, vegetarians, and vegans: associations with duration and age at diet initiation. J Nutr. 2021;151(1):120–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32692345/

2814
Radnitz C, Ni J, Dennis D, Cerrito B. Health benefits of a vegan diet: current insights. Nutr Diet Suppl. 2020;12:57–85. https://www.dovepress.com/health-benefits-of-a-vegan-diet-current-insights-peer-reviewed-fulltext-article-NDS

2815
Neff RA, Edwards D, Palmer A, Ramsing R, Righter A, Wolfson J. Reducing meat consumption in the USA: a nationally representative survey of attitudes and behaviours. Public Health Nutr. 2018;21(10):1835–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29576031/

2816
Radnitz C, Ni J, Dennis D, Cerrito B. Health benefits of a vegan diet: current insights. Nutr Diet Suppl. 2020;12:57–85. https://www.dovepress.com/health-benefits-of-a-vegan-diet-current-insights-peer-reviewed-fulltext-article-NDS

2817
Almost half of UK vegans made the change in the last year, according to new data. Vegan Trade Journal. https://www.vegantradejournal.com/almost-half-of-uk-vegans-made-the-change-in-the-last-year-according-to-new-data/. November 19, 2018. Accessed December 28, 2022.; https://www.vegantradejournal.com/almost-half-of-uk-vegans-made-the-change-in-the-last-year-according-to-new-data/

2818
Radnitz C, Beezhold B, DiMatteo J. Investigation of lifestyle choices of individuals following a vegan diet for health and ethical reasons. Appetite. 2015;90:31–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25725486/

2819
Orlich MJ, Chiu THT, Dhillon PK, et al. Vegetarian epidemiology: review and discussion of findings from geographically diverse cohorts. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S284–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728496/

2820
Rocha JP, Laster J, Parag B, Shah NU. Multiple health benefits and minimal risks associated with vegetarian diets. Curr Nutr Rep. 2019;8(4):374–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31705483/

2821
Singh PN, Arthur KN, Orlich MJ, et al. Global epidemiology of obesity, vegetarian dietary patterns, and noncommunicable disease in Asian Indians. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:359S-64S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24847857/

2822
Campbell EK, Fidahusain M, Campbell TM II. Evaluation of an eight-week whole-food plant-based lifestyle modification program. Nutrients. 2019;11(9):E2068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31484341/

2823
Willcox DC, Scapagnini G, Willcox BJ. Healthy aging diets other than the Mediterranean: a focus on the Okinawan diet. Mech Ageing Dev. 2014;136–7:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462788/

2824
Everitt AV, Hilmer SN, Brand-Miller JC, et al. Dietary approaches that delay age-related diseases. Clin Interv Aging. 2006;1(1):11–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18047254/

2825
Jacobs DR Jr, Orlich MJ. Diet pattern and longevity: do simple rules suffice? A commentary. Am J Clin Nutr. 2014;100(Suppl 1):313S-9S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24871470/

2826
Kim H, Caulfield LE, Rebholz CM. Healthy plant-based diets are associated with lower risk of all-cause mortality in US adults. J Nutr. 2018;148(4):624–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29659968/

2827
Orlich MJ, Chiu THT, Dhillon PK, et al. Vegetarian epidemiology: review and discussion of findings from geographically diverse cohorts. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S284–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728496/

2828
Hemler EC, Hu FB. Plant-based diets for cardiovascular disease prevention: all plant foods are not created equal. Curr Atheroscler Rep. 2019;21(5):18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895476/

2829
Kim H, Caulfield LE, Garcia-Larsen V, Steffen LM, Coresh J, Rebholz CM. Plant-based diets are associated with a lower risk of incident cardiovascular disease, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in a general population of middle-aged adults. J Am Heart Assoc. 2019;8(16):e012865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31387433/

2830
Mart?nez-Gonzаlez MA, Sаnchez-Tainta A, Corella D, et al. A provegetarian food pattern and reduction in total mortality in the Prevenciоn con Dieta Mediterrаnea (PREDIMED) study. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:320S-8S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24871477/

2831
Li H, Zeng X, Wang Y, et al. A prospective study of healthful and unhealthful plant-based diet and risk of overall and cause-specific mortality. Eur J Nutr. Published online August 11, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34379193/

2832
Keaver L, Ruan M, Chen F, et al. Plant- and animal-based diet quality and mortality among US adults: a cohort study. Br J Nutr. 2021;125(12):1405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32943123/

2833
Kim H, Caulfield LE, Garcia-Larsen V, Steffen LM, Coresh J, Rebholz CM. Plant-based diets are associated with a lower risk of incident cardiovascular disease, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in a general population of middle-aged adults. J Am Heart Assoc. 2019;8(16):e012865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31387433/

2834
Li H, Zeng X, Wang Y, et al. A prospective study of healthful and unhealthful plant-based diet and risk of overall and cause-specific mortality. Eur J Nutr. Published online August 11, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34379193/

2835
Baden MY, Liu G, Satija A, et al. Changes in plant-based diet quality and total and cause-specific mortality. Circulation. 2019;140(12):979–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31401846/

2836
Keaver L, Ruan M, Chen F, et al. Plant- and animal-based diet quality and mortality among US adults: a cohort study. Br J Nutr. 2021;125(12):1405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32943123/

2837
McCarty MF. Proposal for a dietary “phytochemical index.” Med Hypotheses. 2004;63(5):813–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15488652/

2838
U.S. Department of Agriculture, Economic Research Service. Loss-adjusted food availability. https://www.ers.usda.gov/webdocs/DataFiles/50472/calories.xls?v=7455.7. Updated August 26, 2019. Accessed January 17, 2022.; https://www.ers.usda.gov/webdocs/DataFiles/50472/calories.xls?v=7455.7

2839
U.S. Department of Agriculture, Economic Research Service. Loss-adjusted food availability. https://www.ers.usda.gov/webdocs/DataFiles/50472/calories.xls?v=7455.7. Updated August 26, 2019. Accessed January 17, 2022.; https://www.ers.usda.gov/webdocs/DataFiles/50472/calories.xls?v=7455.7

2840
Mirmiran P, Bahadoran Z, Golzarand M, Shiva N, Azizi F. Association between dietary phytochemical index and 3-year changes in weight, waist circumference and body adiposity index in adults: Tehran Lipid and Glucose study. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23206375/

2841
Golzarand M, Bahadoran Z, Mirmiran P, Sadeghian-Sharif S, Azizi F. Dietary phytochemical index is inversely associated with the occurrence of hypertension in adults: a 3-year follow-up (the Tehran Lipid and Glucose Study). Eur J Clin Nutr. 2015;69(3):392–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387902/

2842
Abshirini M, Mahaki B, Bagheri F, Siassi F, Koohdani F, Sotoudeh G. Higher intake of phytochemical-rich foods is inversely related to prediabetes: a case-control study. Int J Prev Med. 2018;9:64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30147853/

2843
Kim M, Park K. Association between phytochemical index and metabolic syndrome. Nutr Res Pract. 2020;14(3):252–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32528632/

2844
Golzarand M, Mirmiran P, Bahadoran Z, Alamdari S, Azizi F. Dietary phytochemical index and subsequent changes of lipid profile: a 3-year follow-up in Tehran Lipid and Glucose Study in Iran. ARYA Atheroscler. 2014;10(4):203–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25258636/

2845
Darooghegi Mofrad M, Siassi F, Guilani B, Bellissimo N, Azadbakht L. Association of dietary phytochemical index and mental health in women: a cross-sectional study. Br J Nutr. 2019;121(9):1049–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33298144/

2846
Aghababayan S, Sheikhi Mobarakeh Z, Qorbani M, et al. Dietary phytochemical index and benign breast diseases: a case-control study. Nutr Cancer. 2020;72(6):1067–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31475586/

2847
Bahadoran Z, Karimi Z, Houshiar-Rad A, Mirzayi HR, Rashidkhani B. Dietary phytochemical index and the risk of breast cancer: a case control study in a population of Iranian women. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(5):2747–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23803026/

2848
Bellavia A, Larsson SC, Bottai M, Wolk A, Orsini N. Fruit and vegetable consumption and all-cause mortality: a dose-response analysis. Am J Clin Nutr. 2013;98(2):454–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23803880/

2849
Juraske R, Mutel CL, Stoessel F, Hellweg S. Life cycle human toxicity assessment of pesticides: comparing fruit and vegetable diets in Switzerland and the United States. Chemosphere. 2009;77(7):939–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19729188/

2850
Bellavia A, Larsson SC, Bottai M, Wolk A, Orsini N. Fruit and vegetable consumption and all-cause mortality: a dose-response analysis. Am J Clin Nutr. 2013;98(2):454–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23803880/

2851
Nicklett EJ, Semba RD, Xue QL, et al. Fruit and vegetable intake, physical activity, and mortality in older community-dwelling women. J Am Geriatr Soc. 2012;60(5):862–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22587851/

2852
Lo YT, Chang YH, Wahlqvist ML, Huang HB, Lee MS. Spending on vegetable and fruit consumption could reduce all-cause mortality among older adults. Nutr J. 2012;11:113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23253183/

2853
Dоrea JG. Vegetarian diets and exposure to organochlorine pollutants, lead, and mercury. Am J Clin Nutr. 2004;80(1):237–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15213054/

2854
Hergenrather J, Hlady G, Wallace B, Savage E. Pollutants in breast milk of vegetarians. N Engl J Med. 1981;304(13):792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7464895/

2855
Key TJ, Appleby PN, Spencer EA, et al. Cancer incidence in British vegetarians. Br J Cancer. 2009;101(1):192–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19536095/

2856
Dearfield KL, Edwards SR, O’Keefe MM, et al. Dietary estimates of dioxins consumed in U.S. Department of Agriculture – regulated meat and poultry products. J Food Prot. 2013;76(9):1597–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23992505/

2857
Hernаndez АR, Boada LD, Mendoza Z, et al. Consumption of organic meat does not diminish the carcinogenic potential associated with the intake of persistent organic pollutants (POPs). Environ Sci Pollut Res Int. 2017;24(5):4261–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25893622/

2858
U.S. Department of Agriculture, Economic Research Service. Per capita red meat and poultry consumption expected to decrease modestly in 2022. https://www.ers.usda.gov/data-products/chart-gallery/gallery/chart-detail/?chartId=103767. Last updated April 15, 2022. Accessed December 28, 2022.; https://www.ers.usda.gov/data-products/chart-gallery/gallery/chart-detail/?chartId=103767

2859
Hernаndez АR, Boada LD, Mendoza Z, et al. Consumption of organic meat does not diminish the carcinogenic potential associated with the intake of persistent organic pollutants (POPs). Environ Sci Pollut Res Int. 2017;24(5):4261–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25893622/

2860
Ta CA, Zee JA, Desrosiers T, et al. Binding capacity of various fibre to pesticide residues under simulated gastrointestinal conditions. Food Chem Toxicol. 1999;37(12):1147–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10654590/

2861
Lee YM, Shin JY, Kim SA, Jacobs DR, Lee DH. Can habitual exercise help reduce serum concentrations of lipophilic chemical mixtures? Association between physical activity and persistent organic pollutants. Diabetes Metab J. 2020;44(5):764–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32174058/

2862
Genuis SJ, Lane K, Birkholz D. Human elimination of organochlorine pesticides: blood, urine, and sweat study. Biomed Res Int. 2016;2016:1624643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27800487/

2863
Yiamouyiannis CA, Sanders RA, Watkins JB III, Martin BJ. Chronic physical activity: hepatic hypertrophy and increased total biotransformation enzyme activity. Biochem Pharmacol. 1992;44(1):121–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8474015/

2864
Watkins JB, Crawford ST, Sanders RA. Chronic voluntary exercise may alter hepatobiliary clearance of endogenous and exogenous chemicals in rats. Drug Metab Dispos. 1994;22(4):537–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7956727/

2865
Lupton SJ, O’Keefe M, Mu?iz-Ortiz JG, Clinch N, Basu P. Survey of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans and non-ortho-polychlorinated biphenyls in US meat and poultry, 2012–13: toxic equivalency levels, patterns, temporal trends and implications. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2017;34(11):1970–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28632453/

2866
Gonzаlez N, Marqu?s M, Nadal M, Domingo JL. Meat consumption: which are the current global risks? A review of recent (2010–2020) evidences. Food Res Int. 2020;137:109341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33233049/

2867
Melina V, Craig W, Levin S. Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: vegetarian diets. J Acad Nutr Diet. 2016;116(12):1970–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27886704/

2868
Johnston PK. Recognition: Mervyn G Hardinge. Am J Clin Nutr. 1999;70(3):431s-2s. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10479213/

2869
Ma Y, Pagoto SL, Griffith JA, et al. A dietary quality comparison of popular weight-loss plans. J Am Diet Assoc. 2007;107(10):1786–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17904938/

2870
Clarys P, Deliens T, Huybrechts I, et al. Comparison of nutritional quality of the vegan, vegetarian, semi-vegetarian, pesco-vegetarian and omnivorous diet. Nutrients. 2014;6(3):1318–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667136/

2871
Farmer B, Larson BT, Fulgoni VL, Rainville AJ, Liepa GU. A vegetarian dietary pattern as a nutrient-dense approach to weight management: an analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2004. J Am Diet Assoc. 2011;111(6):819–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21616194/

2872
Van Horn L. Achieving nutrient density: a vegetarian approach. J Am Diet Assoc. 2011;111(6):799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21616188/

2873
Keenan S, Mitts KG, Kurtz CA. Scurvy presenting as a medial head tear of the gastrocnemius. Orthopedics. 2002;25(6):689–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12083582/

2874
Mariotti F, ed. Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention. Academic Press; 2017. https://worldcat.org/title/988275855

2875
Armstrong BK. Absorption of vitamin B12 from the human colon. Am J Clin Nutr. 1968;21(4):298–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5647478/

2876
Gupta ES, Sheth SP, Ganjiwale JD. Association of vitamin B12 deficiency and use of reverse osmosis processed water for drinking: a cross-sectional study from Western India. J Clin Diagn Res. 2016;10(5):OC37–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27437269/

2877
Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667752/

2878
Herrmann W, Geisel J. Vegetarian lifestyle and monitoring of vitamin B-12 status. Clin Chim Acta. 2002;326(1–2):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12417096/

2879
Mariotti F, ed. Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention. Academic Press; 2017. https://worldcat.org/title/988275855

2880
Eitenmiller R, Ye L, Landen WO Jr. Vitamin Analysis for the Health and Food Sciences. 2nd ed. CRC Press; 2007:469.Book

2881
Del Bo’ C, Riso P, Gardana C, Brusamolino A, Battezzati A, Ciappellano S. Effect of two different sublingual dosages of vitamin B12 on cobalamin nutritional status in vegans and vegetarians with a marginal deficiency: a randomized controlled trial. Clin Nutr. 2019;38(2):575–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29499976/

2882
MacFarlane AJ, Shi Y, Greene-Finestone LS. High-dose compared with low-dose vitamin B-12 supplement use is not associated with higher vitamin B-12 status in children, adolescents, and older adults. J Nutr. 2014;144(6):915–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24699807/

2883
Rajan S, Wallace JI, Brodkin KI, Beresford SA, Allen RH, Stabler SP. Response of elevated methylmalonic acid to three dose levels of oral cobalamin in older adults. J Am Geriatr Soc. 2002;50(11):1789–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12410896/

2884
Eussen S, de Groot L, Clarke R, et al. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med. 2005;165(10):1167–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15911731/

2885
Rizzo G, Lagan? AS, Rapisarda AMC, et al. Vitamin B12 among vegetarians: status, assessment and supplementation. Nutrients. 2016;8(12):767. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27916823/

2886
Crane MG, Sample C, Patchett S, Register UD. Vitamin B12 studies in total vegetarians (vegans). J Nutr Med. 1994;4(4):419–30. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/13590849409003591

2887
Briani C, Dalla Torre C, Citton V, et al. Cobalamin deficiency: clinical picture and radiological findings. Nutrients. 2013;5(11):4521–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248213/

2888
Crane MG, Sample C, Patchett S, Register UD. Vitamin B12 studies in total vegetarians (vegans). J Nutr Med. 1994;4(4):419–30. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/13590849409003591

2889
Mott A, Bradley T, Wright K, et al. Effect of vitamin K on bone mineral density and fractures in adults: an updated systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Osteoporos Int. 2019;30(8):1543–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31076817/

2890
EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies, Turck D, Bresson JL, et al. Dietary reference values for vitamin K. EFSA J. 2017;15(5):e04780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32625486/

2891
Nakagawa K, Hirota Y, Sawada N, et al. Identification of UBIAD1 as a novel human menaquinone-4 biosynthetic enzyme. Nature. 2010;468(7320):117–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20953171/

2892
Kwok CS, Gulati M, Michos ED, et al. Dietary components and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a review of evidence from meta-analyses. Eur J Prev Cardiol. 2019;26(13):1415–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30971126/

2893
Shea MK, Barger K, Booth SL, et al. Vitamin K status, cardiovascular disease, and all-cause mortality: a participant-level meta-analysis of 3 US cohorts. Am J Clin Nutr. 2020;111(6):1170–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32359159/

2894
Chase P, Mitchell K, Morley JE. In the steps of giants: the early geriatrics texts. J Am Geriatr Soc. 2000;48(1):89–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10642028/

2895
Stranges S, Takeda A, Martin N, Rees K. Cochrane corner: does the Mediterranean-style diet help in the prevention of cardiovascular disease? Heart. 2019;105(22):1691–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31439660/

2896
Wizard Edison says doctors of future will give no medicine. The Newark Advocate. https://archive.org/details/newark-advocate-1903–01–02/mode/1up?view=theater. Published January 2, 1903;46:47:1. Accessed February 21 https://archive.org/details/newark-advocate-1903-01-02/mode/1up?view=theater

2897
American College of Lifestyle Medicine. About us. http://lifestylemedicine.org/about-us/. Accessed December 28, 2022.; https://lifestylemedicine.org/about-us/

2898
Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/

2899
Vodovotz Y, Barnard N, Hu FB, et al. Prioritized research for the prevention, treatment, and reversal of chronic disease: recommendations from the Lifestyle Medicine Research Summit. Front Med (Lausanne). 2020;7:585744. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33415115/

2900
Zhang YB, Pan XF, Chen J, et al. Combined lifestyle factors, all-cause mortality and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. J Epidemiol Community Health. 2021;75(1):92–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32892156/

2901
Willcox BJ, Willcox DC, Ferrucci L. Secrets of healthy aging and longevity from exceptional survivors around the globe: lessons from octogenarians to supercentenarians. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(11):1181–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19038832/

2902
Ford ES, Bergmann MM, Kr?ger J, Schienkiewitz A, Weikert C, Boeing H. Healthy living is the best revenge: findings from the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition – Potsdam study. Arch Intern Med. 2009;169(15):1355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19667296/

2903
Platz EA, Willett WC, Colditz GA, Rimm EB, Spiegelman D, Giovannucci E. Proportion of colon cancer risk that might be preventable in a cohort of middle-aged US men. Cancer Causes Control. 2000;11(7):579–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10977102/

2904
Ford ES, Bergmann MM, Kr?ger J, Schienkiewitz A, Weikert C, Boeing H. Healthy living is the best revenge: findings from the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition – Potsdam study. Arch Intern Med. 2009;169(15):1355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19667296/

2905
Wahls TL. The seventy percent solution. J Gen Intern Med. 2011;26(10):1215–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21253878/

2906
Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Welch A, Luben R, Day N. Combined impact of health behaviours and mortality in men and women: the EPIC-Norfolk prospective population study. PLoS Med. 2008;5(1):e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18184033/

2907
Машина из фильма «Назад в будущее». – Примеч. ред.

2908
Wang K, Li Y, Liu G, et al. Healthy lifestyle for prevention of premature death among users and nonusers of common preventive medications: a prospective study in 2 US cohorts. JAHA. 2020;9(13):e016692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32578485/

2909
King DE, Mainous AG III, Geesey ME. Turning back the clock: adopting a healthy lifestyle in middle age. Am J Med. 2007;120(7):598–603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17602933/

2910
Nyberg ST, Singh-Manoux A, Pentti J, et al. Association of healthy lifestyle with years lived without major chronic diseases. JAMA Intern Med. 2020;180(5):760–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32250383/

2911
Hall WJ. Centenarians: metaphor becomes reality. Arch Intern Med. 2008;168(3):262–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268165/

2912
Zhang S, Tomata Y, Discacciati A, et al. Combined healthy lifestyle behaviors and disability-free survival: the Ohsaki Cohort 2006 Study. J Gen Intern Med. 2019;34(9):1724–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144283/

2913
Vallance JK, Gardiner PA, Lynch BM, et al. Evaluating the evidence on sitting, smoking, and health: is sitting really the new smoking? Am J Public Health. 2018;108(11):1478–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30252516/

2914
Rezende LFM, Sа TH, Mielke GI, Viscondi JYK, Rey-Lоpez JP, Garcia LMT. All-cause mortality attributable to sitting time: analysis of 54 countries worldwide. Am J Prev Med. 2016;51(2):253–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27017420/

2915
Vallance JK, Gardiner PA, Lynch BM, et al. Evaluating the evidence on sitting, smoking, and health: is sitting really the new smoking? Am J Public Health. 2018;108(11):1478–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30252516/

2916
Taylor DH Jr, Hasselblad V, Henley SJ, Thun MJ, Sloan FA. Benefits of smoking cessation for longevity. Am J Public Health. 2002;92(6):990–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12036794/

2917
Engelhard CL, Garson A, Dorn S. Reducing obesity: policy strategies from the tobacco wars. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2009;5(4):46–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20143597/

2918
Cornelius ME, Wang TW, Jamal A, Loretan CG, Neff LJ. Tobacco product use among adults – United States, 2019. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(46):1736–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211681/

2919
Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/

2920
Barnard ND. The physician’s role in nutrition-related disorders: from bystander to leader. Virtual Mentor. 2013;15(4):367–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23566788/

2921
Ding D, Grunseit AC, Chau JY, Vo K, Byles J, Bauman AE. Retirement – a transition to a healthier lifestyle?: evidence from a large Australian study. Am J Prev Med. 2016;51(2):170–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26972491/

2922
Rebelo-Marques A, Lages ADS, Andrade R, et al. Aging hallmarks: the benefits of physical exercise. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29887832/

2923
Wolf AM. Rodent diet aids and the fallacy of caloric restriction. Mech Ageing Dev. 2021;200:111584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34673082/

2924
Seals DR, Justice JN, LaRocca TJ. Physiological geroscience: targeting function to increase healthspan and achieve optimal longevity. J Physiol. 2016;594(8):2001–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25639909/

2925
Lin YH, Chen Y-C, Tseng Y-C, Tsai S-T, Tseng Y-H. Physical activity and successful aging among middle-aged and older adults: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Aging (Albany NY). 2020;12(9):7704–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350152/

2926
Troiano RP, Berrigan D, Dodd KW, M?sse LC, Tilert T, McDowell M. Physical activity in the United States measured by accelerometer. Med Sci Sports Exerc. 2008;40(1):181–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18091006/

2927
Pedersen BK. Which type of exercise keeps you young? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2019;22(2):167–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30640736/

2928
Di Lorito C, Long A, Byrne A, et al. Exercise interventions for older adults: a systematic review of meta-analyses. J Sport Health Sci. 2021;10(1):29–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32525097/

2929
Pahor M, Guralnik JM, Ambrosius WT, et al. Effect of structured physical activity on prevention of major mobility disability in older adults: the LIFE study randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(23):2387–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24866862/

2930
Sherrington C, Fairhall N, Kwok W, et al. Evidence on physical activity and falls prevention for people aged 65+ years: systematic review to inform the WHO guidelines on physical activity and sedentary behaviour. Int J Behav Nutr Phys Act. 2020;17(1):144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33239019/

2931
de Souto Barreto P, Rolland Y, Vellas B, Maltais M. Association of long-term exercise training with risk of falls, fractures, hospitalizations, and mortality in older adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2019;179(3):394–405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30592475/

2932
Soltani S, Hunter GR, Kazemi A, Shab-Bidar S. The effects of weight loss approaches on bone mineral density in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoporos Int. 2016;27(9):2655–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27154437/

2933
Garc?a-Hermoso A, Ramirez-Vеlez R, Sаez de Asteasu ML, et al. Safety and effectiveness of long-term exercise interventions in older adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sports Med. 2020;50(6):1095–106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020543/

2934
Di Lorito C, Long A, Byrne A, et al. Exercise interventions for older adults: a systematic review of meta-analyses. J Sport Health Sci. 2021;10(1):29–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32525097/

2935
Blumenthal JA, Babyak MA, Doraiswamy PM, et al. Exercise and pharmacotherapy in the treatment of major depressive disorder. Psychosom Med. 2007;69(7):587–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17846259/

2936
Gerbild H, Larsen CM, Graugaard C, Areskoug Josefsson K. Physical activity to improve erectile function: a systematic review of intervention studies. Sex Med. 2018;6(2):75–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29661646/

2937
Marquez DX, Agui?aga S, Vаsquez PM, et al. A systematic review of physical activity and quality of life and well-being. Transl Behav Med. 2020;10(5):1098–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33044541/

2938
Warburton DER, Bredin SSD. Health benefits of physical activity: a systematic review of current systematic reviews. Curr Opin Cardiol. 2017;32(5):541–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28708630/

2939
Fock KM, Khoo J. Diet and exercise in management of obesity and overweight. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28 Suppl 4:59–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24251706/

2940
Archer E, Hand GA, Blair SN. Correction: Validity of U.S. nutritional surveillance: National Health and Nutrition Examination Survey caloric energy intake data, 1971–2010. PLoS One. 2013;8(10):10.1371/annotation/c313df3a-52bd-4cbe-af14–6676480d1a43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24130784/

2941
Blair SN. Physical inactivity: the biggest public health problem of the 21st century. Br J Sports Med. 2009;43(1):1–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19136507/

2942
Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/

2943
Stanaway JD, Afshin A, Gakidou E, et al. Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1923–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30496105/

2944
Mokdad AH, Ballestros K, Echko M, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/

2945
Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019;571(7764):183–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31292558/

2946
World Health Organization. Global Health Risks: Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Major Risks. World Health Organization; 2009. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44203

2947
Lee IM, Shiroma EJ, Lobelo F, Puska P, Blair SN, Katzmarzyk PT. Impact of physical inactivity on the world’s major non-communicable diseases. Lancet. 2012;380(9838):219–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22818936/

2948
Strain T, Brage S, Sharp SJ, et al. Use of the prevented fraction for the population to determine deaths averted by existing prevalence of physical activity: a descriptive study. Lancet Glob Health. 2020;8(7):e920–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562648/

2949
Wade KH, Richmond RC, Smith GD. Physical activity and longevity: how to move closer to causal inference. Br J Sports Med. 2018;52(14):890–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29545236/

2950
Richard A, Martin B, Wanner M, Eichholzer M, Rohrmann S. Effects of leisure-time and occupational physical activity on total mortality risk in NHANES III according to sex, ethnicity, central obesity, and age. J Phys Act Health. 2015;12(2):184–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24770336/

2951
Kujala UM. Is physical activity a cause of longevity? It is not as straightforward as some would believe. A critical analysis. Br J Sports Med. 2018;52(14):914–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29545237/

2952
Karvinen S, Waller K, Silvennoinen M, et al. Physical activity in adulthood: genes and mortality. Sci Rep. 2015;5:18259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26666586/

2953
O’Keefe JH, Franklin B, Lavie CJ. Exercising for health and longevity vs peak performance: different regimens for different goals. Mayo Clin Proc. 2014;89(9):1171–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25128073/

2954
O’Keefe JH, Franklin B, Lavie CJ. Exercising for health and longevity vs peak performance: different regimens for different goals. Mayo Clin Proc. 2014;89(9):1171–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25128073/

2955
O’Keefe JH, Franklin B, Lavie CJ. Exercising for health and longevity vs peak performance: different regimens for different goals. Mayo Clin Proc. 2014;89(9):1171–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25128073/

2956
Lee D, Brellenthin AG, Thompson PD, Sui X, Lee IM, Lavie CJ. Running as a key lifestyle medicine for longevity. Prog Cardiovasc Dis. 2017;60(1):45–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28365296/

2957
Montgomery MJ, Kandi D. QuickStats: percentage of adults who met federal guidelines for aerobic physical activity through leisure-time activity, by race/ethnicity – National Health Interview Survey, 2008–2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019;68:292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921300/

2958
Lee D, Lavie CJ, Sui X, Blair SN. Running and mortality: is more actually worse? Mayo Clin Proc. 2016;91(4):534–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27046526/

2959
Schnohr P, Marott JL, O’Keefe JH. Reply: exercise and mortality reduction: recurring reverse J- or U-curves. J Am Coll Cardiol. 2015;65(24):2674–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26088316/

2960
Спортом на выносливость считаются спортивная ходьба; бег на средние и длинные дистанции; марафонский бег; велоспорт; плавание; гребля на академических лодках, байдарках, каноэ; лыжные гонки; конькобежный спорт; биатлон; спортивное ориентирование; триатлон. – Примеч. ред.

2961
Barnard ND, Goldman DM, Loomis JF, et al. Plant-based diets for cardiovascular safety and performance in endurance sports. Nutrients. 2019;11(1):130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634559/

2962
Barnard ND, Goldman DM, Loomis JF, et al. Plant-based diets for cardiovascular safety and performance in endurance sports. Nutrients. 2019;11(1):130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634559/

2963
Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, et al. Dietary fats and cardiovascular disease: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2017;136(3):e1–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28620111/

2964
Smith MM, Trexler ET, Sommer AJ, et al. Unrestricted paleolithic diet is associated with unfavorable changes to blood lipids in healthy subjects. Int J Exerc Sci. 2014;7(2):128–39. Note this study has been retracted https://retractionwatch.com/2017/06/30/researcher-tangled-crossfit-loses-two-papers/

2965
Barnard RJ, Ugianskis EJ, Martin DA, Inkeles SB. Role of diet and exercise in the management of hyperinsulinemia and associated atherosclerotic risk factors. Am J Cardiol. 1992;69(5):440–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1736602/

2966
Smith MM, Trexler ET, Sommer AJ, et al. Unrestricted paleolithic diet is associated with unfavorable changes to blood lipids in healthy subjects. Int J Exerc Sci. 2014;7(2):128–39. Note this study has been retracted https://retractionwatch.com/2017/06/30/researcher-tangled-crossfit-loses-two-papers/

2967
Craddock JC, Neale EP, Peoples GE, Probst YC. Plant-based eating patterns and endurance performance: a focus on inflammation, oxidative stress and immune responses. Nutr Bull. 2020;45(2):123–32. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/nbu.12427

2968
В российском прокате – «Переломный момент». – Примеч. ред.

2969
Barnard ND, Goldman DM, Loomis JF, et al. Plant-based diets for cardiovascular safety and performance in endurance sports. Nutrients. 2019;11(1):130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634559/

2970
Lynch HM, Wharton CM, Johnston CS. Cardiorespiratory fitness and peak torque differences between vegetarian and omnivore endurance athletes: a cross-sectional study. Nutrients. 2016;8(11):E726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27854281/

2971
Boutros GH, Landry-Duval MA, Garzon M, Karelis AD. Is a vegan diet detrimental to endurance and muscle strength? Eur J Clin Nutr. 2020;74(11):1550–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32332862/

2972
Krоl W, Price S, Sliz D, et al. A vegan athlete’s heart – is it different? Morphology and function in echocardiography. Diagnostics (Basel). 2020;10(7):E477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32674452/

2973
Veleba J, Matoulek M, Hill M, Pelikanova T, Kahleova H. “A vegetarian vs. conventional hypocaloric diet: the effect on physical fitness in response to aerobic exercise in patients with type 2 diabetes.” A parallel randomized study. Nutrients. 2016;8(11):671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792174/

2974
Veleba J, Matoulek M, Hill M, Pelikanova T, Kahleova H. “A vegetarian vs. conventional hypocaloric diet: the effect on physical fitness in response to aerobic exercise in patients with type 2 diabetes.” A parallel randomized study. Nutrients. 2016;8(11):671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792174/

2975
Kahleova H, Hrachovinova T, Hill M, Pelikanova T. Vegetarian diet in type 2 diabetes – improvement in quality of life, mood and eating behaviour. Diabet Med. 2013;30(1):127–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050853/

2976
Kien CL, Bunn JY, Tompkins CL, et al. Substituting dietary monounsaturated fat for saturated fat is associated with increased daily physical activity and resting energy expenditure and with changes in mood. Am J Clin Nutr. 2013;97(4):689–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23446891/

2977
Dumas JA, Bunn JY, Nickerson J, et al. Dietary saturated fat and monounsaturated fat have reversible effects on brain function and the secretion of pro-inflammatory cytokines in young women. Metab Clin Exp. 2016;65(10):1582–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27621193/

2978
Kien CL, Bunn JY, Tompkins CL, et al. Substituting dietary monounsaturated fat for saturated fat is associated with increased daily physical activity and resting energy expenditure and with changes in mood. Am J Clin Nutr. 2013;97(4):689–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23446891/

2979
Kahleova H, Matoulek M, Malinska H, et al. Vegetarian diet improves insulin resistance and oxidative stress markers more than conventional diet in subjects with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2011;28(5):549–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21480966/

2980
Roderka MN, Puri S, Batsis JA. Addressing obesity to promote healthy aging. Clin Geriatr Med. 2020;36(4):631–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33010899/

2981
Hales CM, Carroll MD, Fryar CD, Ogden CL. Prevalence of obesity and severe obesity among adults: United States, 2017–2018. NCHS Data Brief. 2020;(360):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32487284/

2982
Pontzer H, Yamada Y, Sagayama H, et al. Daily energy expenditure through the human life course. Science. 2021;373(6556):808–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34385400/

2983
Tam BT, Morais JA, Santosa S. Obesity and ageing: two sides of the same coin. Obes Rev. 2020;21(4):e12991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020741/

2984
Himbert C, Thompson H, Ulrich CM. Effects of intentional weight loss on markers of oxidative stress, DNA repair and telomere length – a systematic review. Obes Facts. 2017;10(6):648–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29237161/

2985
Bianchi VE. Weight loss is a critical factor to reduce inflammation. Clin Nutr ESPEN. 2018;28:21–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30390883/

2986
Tam BT, Morais JA, Santosa S. Obesity and ageing: two sides of the same coin. Obes Rev. 2020;21(4):e12991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020741/

2987
Ronan L, Alexander-Bloch AF, Wagstyl K, et al. Obesity associated with increased brain age from midlife. Neurobiol Aging. 2016;47:63–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27562529/

2988
Albanese E, Launer LJ, Egger M, et al. Body mass index in midlife and dementia: systematic review and meta-regression analysis of 589,649 men and women followed in longitudinal studies. Alzheimers Dement (Amst). 2017;8:165–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28761927/

2989
Chuang YF, An Y, Bilgel M, et al. Midlife adiposity predicts earlier onset of Alzheimer’s dementia, neuropathology and presymptomatic cerebral amyloid accumulation. Mol Psychiatry. 2016;21(7):910–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324099/

2990
Olshansky SJ, Passaro DJ, Hershow RC, et al. A potential decline in life expectancy in the United States in the 21st century. N Engl J Med. 2005;352(11):1138–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15784668/

2991
Ludwig DS. Lifespan weighed down by diet. JAMA. 2016;315(21):2269–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27043490/

2992
Mann CC. Provocative study says obesity may reduce U.S. life expectancy. Science. 2005;307(5716):1716–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15774742/

2993
Sun Q, Townsend MK, Okereke OI, Franco OH, Hu FB, Grodstein F. Adiposity and weight change in mid-life in relation to healthy survival after age 70 in women: prospective cohort study. BMJ. 2009;339:b3796. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20101015/

2994
Santos-Lozano A, Pareja-Galeano H, Fuku N, et al. Implications of obesity in exceptional longevity. Ann Transl Med. 2016;4(20):416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27867968/

2995
Tam BT, Morais JA, Santosa S. Obesity and ageing: two sides of the same coin. Obes Rev. 2020;21(4):e12991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020741/

2996
Pararasa C, Bailey CJ, Griffiths HR. Ageing, adipose tissue, fatty acids and inflammation. Biogerontology. 2015;16(2):235–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25367746/

2997
Rubin R. Postmenopausal women with a “normal” BMI might be overweight or even obese. JAMA. 2018;319(12):1185–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29516084/

2998
Jayedi A, Soltani S, Zargar MS, Khan TA, Shab-Bidar S. Central fatness and risk of all cause mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of 72 prospective cohort studies. BMJ. 2020;370:m3324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32967840/

2999
Klein S, Fontana L, Young VL, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004;350(25):2549–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15201411/

3000
Blackburn G. Effect of degree of weight loss on health benefits. Obes Res. 1995;3 Suppl 2:211s-6s. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8581779/

3001
Klein S, Fontana L, Young VL, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004;350(25):2549–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15201411/

3002
Chaston TB, Dixon JB. Factors associated with percent change in visceral versus subcutaneous abdominal fat during weight loss: findings from a systematic review. Int J Obes (Lond). 2008;32(4):619–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18180786/

3003
Haywood C, Sumithran P. Treatment of obesity in older persons – a systematic review. Obes Rev. 2019;20(4):588–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30645010/

3004
Muzumdar R, Allison DB, Huffman DM, et al. Visceral adipose tissue modulates mammalian longevity. Aging Cell. 2008;7(3):438–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18363902/

3005
Wiggins T, Guidozzi N, Welbourn R, Ahmed AR, Markar SR. Association of bariatric surgery with all-cause mortality and incidence of obesity-related disease at a population level: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2020;17(7):e1003206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32722673/

3006
Kritchevsky SB, Beavers KM, Miller ME, et al. Intentional weight loss and all-cause mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One. 2015;10(3):e0121993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25794148/

3007
Wright N, Wilson L, Smith M, Duncan B, McHugh P. The BROAD study: a randomised controlled trial using a whole food plant-based diet in the community for obesity, ischaemic heart disease or diabetes. Nutr Diabetes. 2017;7(3):e256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28319109/

3008
Hall KD, Guo J, Courville AB, et al. Effect of a plant-based, low-fat diet versus an animal-based, ketogenic diet on ad libitum energy intake. Nat Med. 2021;27(2):344–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33479499/

3009
Piers LS, Walker KZ, Stoney RM, Soares MJ, O’Dea K. Substitution of saturated with monounsaturated fat in a 4-week diet affects body weight and composition of overweight and obese men. Br J Nutr. 2003;90(3):717–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13129479/

3010
Rosqvist F, Iggman D, Kullberg J, et al. Overfeeding polyunsaturated and saturated fat causes distinct effects on liver and visceral fat accumulation in humans. Diabetes. 2014;63(7):2356–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24550191/

3011
Krishnan S, Cooper JA. Effect of dietary fatty acid composition on substrate utilization and body weight maintenance in humans. Eur J Nutr. 2014;53(3):691–710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24363161/

3012
Jonnalagadda SS, Egan SK, Heimbach JT, et al. Fatty acid consumption pattern of Americans: 1987–1988 USDA Nationwide Food Consumption Survey. Nutr Res. 1995;15(12):1767–81. https://agris.fao.org/agris-search/search.do?recordID=US19970167025

3013
Pimenta AS, Gaidhu MP, Habib S, et al. Prolonged exposure to palmitate impairs fatty acid oxidation despite activation of AMP-activated protein kinase in skeletal muscle cells. J Cell Physiol. 2008;217(2):478–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18561258/

3014
Chen YC, Cypess AM, Chen YC, et al. Measurement of human brown adipose tissue volume and activity using anatomic MR imaging and functional MR imaging. J Nucl Med. 2013;54(9):1584–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23868958/

3015
Darcy J, Tseng YH. ComBATing aging – does increased brown adipose tissue activity confer longevity? GeroScience. 2019;41(3):285–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230192/

3016
Darcy J, Tseng YH. ComBATing aging – does increased brown adipose tissue activity confer longevity? GeroScience. 2019;41(3):285–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230192/

3017
Ortega-Molina A, Efeyan A, Lopez-Guadamillas E, et al. Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity. Cell Metab. 2012;15(3):382–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22405073/

3018
Vatner DE, Zhang J, Oydanich M, et al. Enhanced longevity and metabolism by brown adipose tissue with disruption of the regulator of G protein signaling 14. Aging Cell. 2018;17(4):e12751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29654651/

3019
Hoffman JM, Valencak TG. Sex differences and aging: is there a role of brown adipose tissue? Mol Cell Endocrinol. 2021;531:111310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33989715/

3020
Dong M, Lin J, Lim W, Jin W, Lee HJ. Role of brown adipose tissue in metabolic syndrome, aging, and cancer cachexia. Front Med. 2018;12(2):130–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29119382/

3021
Rogers NH. Brown adipose tissue during puberty and with aging. Ann Med. 2015;47(2):142–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24888388/

3022
Fuse S, Endo T, Tanaka R, et al. Effects of capsinoid intake on brown adipose tissue vascular density and resting energy expenditure in healthy, middle-aged adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrients. 2020;12(9):E2676. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32887379/

3023
Smeets AJ, Janssens PL, Westerterp-Plantenga MS. Addition of capsaicin and exchange of carbohydrate with protein counteract energy intake restriction effects on fullness and energy expenditure. J Nutr. 2013;143(4):442–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23406619/

3024
Sugita J, Yoneshiro T, Hatano T, et al. Grains of paradise (Aframomum melegueta) extract activates brown adipose tissue and increases whole-body energy expenditure in men. Br J Nutr. 2013;110(4):733–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23308394/

3025
Maharlouei N, Tabrizi R, Lankarani KB, et al. The effects of ginger intake on weight loss and metabolic profiles among overweight and obese subjects: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018:1–14.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29393665/

3026
Pellagra: secondary to antiobesity diet. Postgrad Med. 1955;17(3):37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14371224/

3027
Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma BS, et al. Correspondence: health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017;377(1):13–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28604169/

3028
Berrigan D, Troiano RP, Graubard BI. BMI and mortality: the limits of epidemiological evidence. Lancet. 2016;388(10046):734–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27423263/

3029
Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Cerhan JR, et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. N Engl J Med. 2010;363(23):2211–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21121834/

3030
Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma BS, et al. Correspondence: health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017;377(1):13–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28604169/

3031
Aune D, Sen A, Prasad M, et al. BMI and all cause mortality: systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of 230 cohort studies with 3.74 million deaths among 30.3 million participants. BMJ. 2016;353:i2156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27146380/

3032
Greger M, Stone G. How Not to Die. Flatiron Books; 2015. https://www.worldcat.org/title/946602582

3033
Rae DE, Ebrahim I, Roden LC. Sleep: a serious contender for the prevention of obesity and non-communicable diseases. JEMDSA. 2016;21(1):1–2. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/16089677.2016.1150574

3034
Liu H, Chen A. Roles of sleep deprivation in cardiovascular dysfunctions. Life Sci. 2019;219:231–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30630005/

3035
M?ller-Levet CS, Archer SN, Bucca G, et al. Effects of insufficient sleep on circadian rhythmicity and expression amplitude of the human blood transcriptome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(12):E1132–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23440187/

3036
Calvin AD, Covassin N, Kremers WK, et al. Experimental sleep restriction causes endothelial dysfunction in healthy humans. J Am Heart Assoc. 2014;3(6):e001143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25424573/

3037
Kohansieh M, Makaryus AN. Sleep deficiency and deprivation leading to cardiovascular disease. Int J Hypertens. 2015;2015:615681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26495139/

3038
Calvin AD, Covassin N, Kremers WK, et al. Experimental sleep restriction causes endothelial dysfunction in healthy humans. J Am Heart Assoc. 2014;3(6):e001143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25424573/

3039
Krueger PM, Friedman EM. Sleep duration in the United States: a cross-sectional population-based study. Am J Epidemiol. 2009;169(9):1052–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19299406/

3040
Golem DL, Martin-Biggers JT, Koenings MM, Davis KF, Byrd-Bredbenner C. An integrative review of sleep for nutrition professionals. Adv Nutr. 2014;5(6):742–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25398735/

3041
Shen J, Yang P, Luo X, et al. Green light extends Drosophila longevity. Exp Gerontol. 2021;147:111268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539986/

3042
Shen J, Yang P, Luo X, et al. Green light extends Drosophila longevity. Exp Gerontol. 2021;147:111268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539986/

3043
Bosman ES, Albert AY, Lui H, Dutz JP, Vallance BA. Skin exposure to narrow band ultraviolet (UVB) light modulates the human intestinal microbiome. Front Microbiol. 2019;10:2410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31708890/

3044
Shen J, Yang P, Luo X, et al. Green light extends Drosophila longevity. Exp Gerontol. 2021;147:111268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539986/

3045
Li Q, Kobayashi M, Wakayama Y, et al. Effect of phytoncide from trees on human natural killer cell function. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009;22(4):951–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20074458/

3046
Opperhuizen AL, Stenvers DJ, Jansen RD, Foppen E, Fliers E, Kalsbeek A. Light at night acutely impairs glucose tolerance in a time-, intensity- and wavelength-dependent manner in rats. Diabetologia. 2017;60(7):1333–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374068/

3047
Kurina LM, McClintock MK, Chen JH, Waite LJ, Thisted RA, Lauderdale DS. Sleep duration and all-cause mortality: a critical review of measurement and associations. Ann Epidemiol. 2013;23(6):361–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23622956/

3048
He M, Deng X, Zhu Y, Huan L, Niu W. The relationship between sleep duration and all-cause mortality in the older people: an updated and dose-response meta-analysis. BMC Public Health. 2020;20(1):1179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32723316/

3049
Yetish G, Kaplan H, Gurven M, et al. Natural sleep and its seasonal variations in three pre-industrial societies. Curr Biol. 2015;25(21):2862–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26480842/

3050
Shen X, Wu Y, Zhang D. Nighttime sleep duration, 24-hour sleep duration and risk of all-cause mortality among adults: a meta-analysis of prospective cohort studies. Sci Rep. 2016;6:21480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26900147/

3051
Garc?a-Perdomo HA, Zapata-Copete J, Rojas-Cerоn CA. Sleep duration and risk of all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis. Epidemiol Psychiatr Sci. 2018;Jul 30:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30058510/

3052
Knutson KL, Turek FW. The U-shaped association between sleep and health: the 2 peaks do not mean the same thing. Sleep. 2006;29(7):878–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16895253/

3053
Grandner MA, Drummond SPA. Who are the long sleepers? Towards an understanding of the mortality relationship. Sleep Med Rev. 2007;11(5):341–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17625932/

3054
Kurina LM, McClintock MK, Chen JH, Waite LJ, Thisted RA, Lauderdale DS. Sleep duration and all-cause mortality: a critical review of measurement and associations. Ann Epidemiol. 2013;23(6):361–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23622956/

3055
Hirshkowitz M, Whiton K, Albert SM, et al. National Sleep Foundation’s sleep time duration recommendations: methodology and results summary. Sleep Health. 2015;1(1):40–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29073412/

3056
Pourmotabbed A, Boozari B, Babaei A, et al. Sleep and frailty risk: a systematic review and meta-analysis. Sleep Breath. 2020;24(3):1187–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32215833/

3057
Pourmotabbed A, Ghaedi E, Babaei A, et al. Sleep duration and sarcopenia risk: a systematic review and dose-response meta-analysis. Sleep Breath. 2020;24(4):1267–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31832982/

3058
Schwarz EI, Puhan MA, Schlatzer C, Stradling JR, Kohler M. Effect of CPAP therapy on endothelial function in obstructive sleep apnoea: a systematic review and meta-analysis. Respirology. 2015;20(6):889–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26073295/

3059
Bjorvatn B, Fiske E, Pallesen S. A self-help book is better than sleep hygiene advice for insomnia: a randomized controlled comparative study. Scand J Psychol. 2011;52(6):580–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21790620/

3060
Ancoli-Israel S. Sleep problems in older adults: putting myths to bed. Geriatrics. 1997;52(1):20–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9003201/

3061
Miner B, Kryger MH. Sleep in the aging population. Sleep Med Clin. 2017;12(1):31–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28159095/

3062
Lovato N, Lack L. Insomnia and mortality: a meta-analysis. Sleep Med Rev. 2019;43:71–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30529432/

3063
Barclay NL, Kocevska D, Bramer WM, Van Someren EJW, Gehrman P. The heritability of insomnia: a meta-analysis of twin studies. Genes Brain Behav. 2021;20(4):e12717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33222383/

3064
Machado FV, Louzada LL, Cross NE, Camargos EF, Dang-Vu TT, Nоbrega OT. More than a quarter century of the most prescribed sleeping pill: systematic review of zolpidem use by older adults. Exp Gerontol. 2020;136:110962. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32360985/

3065
Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Hypnotics’ association with mortality or cancer: a matched cohort study. BMJ Open. 2012;2(1):1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22371848/

3066
Baber R. Climacteric commentaries. Better sleep but higher mortality risk. Climacteric. 2012;15(4):401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950121/

3067
Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Hypnotics’ association with mortality or cancer: a matched cohort study. BMJ Open. 2012;2(1):1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22371848/

3068
Rabin RC. New worries about sleeping pills. The New York Times: Well. https://well.blogs.nytimes.com/2012/03/12/new-worries-about-sleeping-pills. Published March 12, 2012. Accessed April 17, 2019.; https://well.blogs.nytimes.com/2012/03/12/new-worries-about-sleeping-pills

3069
Kripke DF. Mortality risk of hypnotics: strengths and limits of evidence. Drug Saf. 2016;39(2):93–107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26563222/

3070
Bianchi MT, Thomas RJ, Ellenbogen JM. Hypnotics and mortality risk. J Clin Sleep Med. 2012;8(4):351–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22893762/

3071
Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Do no harm: not even to some degree. J Clin Sleep Med. 2012;8(4):353–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22893763/

3072
Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siriwardena AN. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ. 2012;345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23248080/

3073
Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, et al. The efficacy and safety of drug treatments for chronic insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs. J Gen Intern Med. 2007;22(9):1335–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17619935/

3074
Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Do no harm: not even to some degree. J Clin Sleep Med. 2012;08(04):353–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22893763/

3075
Matheson E, Hainer BL. Insomnia: pharmacologic therapy. Am Fam Physician. 2017;96(1):29–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28671376/

3076
Brown RF, Thorsteinsson EB, Smithson M, Birmingham CL, Aljarallah H, Nolan C. Can body temperature dysregulation explain the co-occurrence between overweight/obesity, sleep impairment, late-night eating, and a sedentary lifestyle? Eat Weight Disord. 2017;22(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28929462/

3077
Brown RF, Thorsteinsson EB, Smithson M, Birmingham CL, Aljarallah H, Nolan C. Can body temperature dysregulation explain the co-occurrence between overweight/obesity, sleep impairment, late-night eating, and a sedentary lifestyle? Eat Weight Disord. 2017;22(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28929462/

3078
Sung EJ, Tochihara Y. Effects of bathing and hot footbath on sleep in winter. J Physiol Anthropol Appl Human Sci. 2000;19(1):21–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10979246/

3079
Aghamohammadi V, Salmani R, Ivanbagha R, Effati-Daryani F, Nasiri K. Footbath as a safe, simple, and non-pharmacological method to improve sleep quality of menopausal women. Res Nurs Health. 2020;43(6):621–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33112004/

3080
Haghayegh S, Khoshnevis S, Smolensky MH, Diller KR, Castriotta RJ. Before-bedtime passive body heating by warm shower or bath to improve sleep: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2019;46:124–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31102877/

3081
Haghayegh S, Khoshnevis S, Smolensky MH, Diller KR, Castriotta RJ. Before-bedtime passive body heating by warm shower or bath to improve sleep: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2019;46:124–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31102877/

3082
Liao WC, Wang L, Kuo CP, Lo C, Chiu MJ, Ting H. Effect of a warm footbath before bedtime on body temperature and sleep in older adults with good and poor sleep: an experimental crossover trial. Int J Nurs Stud. 2013;50(12):1607–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23669188/

3083
Kr?uchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Warm feet promote the rapid onset of sleep. Nature. 1999;401(6748):36–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10485703/

3084
Ko Y, Lee JY. Effects of feet warming using bed socks on sleep quality and thermoregulatory responses in a cool environment. J Physiol Anthropol. 2018;37(1):13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29699592/

3085
Matheson E, Hainer BL. Insomnia: pharmacologic therapy. Am Fam Physician. 2017;96(1):29–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28671376/

3086
Morin CM, Inoue Y, Kushida C, et al. Endorsement of European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia by the World Sleep Society. Sleep Med. 2021;81:124–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33667998/

3087
Fatemeh G, Sajjad M, Niloufar R, Neda S, Leila S, Khadijeh M. Effect of melatonin supplementation on sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Neurol. 2022;269(1):205–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33417003/

3088
Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev. 2005;9(1):41–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15649737/

3089
Williamson B, Tomlinson A, Naylor S, Gleich G. Contaminants in commercial preparations of melatonin. Mayo Clin Proc. 1997;72(11):1094–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9374988/

3090
Poeggeler B. Melatonin, aging, and age-related diseases: perspectives for prevention, intervention, and therapy. Endocrine. 2005;27(2):201–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16217133/

3091
Oaknin-Bendahan S, Anis Y, Nir I, Zisapel N. Effects of long-term administration of melatonin and a putative antagonist on the ageing rat. Neuroreport. 1995;6(5):785–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7605949/

3092
Kim J, Lee SL, Kang I, et al. Natural products from single plants as sleep aids: a systematic review. J Med Food. 2018;21(5):433–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29356580/

3093
Taibi DM, Landis CA, Petry H, Vitiello MV. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Med Rev. 2007;11(3):209–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17517355/

3094
Afrasiabian F, Ardakani MM, Rahmani K, et al. Aloysia citriodora Palau (lemon verbena) for insomnia patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of efficacy and safety. Phytother Res. 2019;33(2):350–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30450627/

3095
Zick SM, Wright BD, Sen A, Arnedt JT. Preliminary examination of the efficacy and safety of a standardized chamomile extract for chronic primary insomnia: a randomized placebo-controlled pilot study. BMC Complement Altern Med. 2011;11:78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21939549/

3096
Hieu TH, Dibas M, Dila KAS, et al. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized trials and quasi-randomized trials. Phytother Res. 2019;33(6):1604–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31006899/

3097
St-Onge MP, Roberts A, Shechter A, Choudhury AR. Fiber and saturated fat are associated with sleep arousals and slow wave sleep. J Clin Sleep Med. 2016;12(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26156950/

3098
Grandner MA, Kripke DF, Naidoo N, Langer RD. Relationships among dietary nutrients and subjective sleep, objective sleep, and napping in women. Sleep Med. 2010;11(2):180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20005774/

3099
McClernon FJ, Yancy WS, Eberstein JA, Atkins RC, Westman EC. The effects of a low-carbohydrate ketogenic diet and a low-fat diet on mood, hunger, and other self-reported symptoms. Obesity (Silver Spring). 2007;15(1):182–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17228046/

3100
Lana A, Struijk EA, Arias-Fernandez L, et al. Habitual meat consumption and changes in sleep duration and quality in older adults. Aging Dis. 2019;10(2):267–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31011478/

3101
Hansen AL, Dahl L, Olson G, et al. Fish consumption, sleep, daily functioning, and heart rate variability. J Clin Sleep Med. 2014;10(5):567–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24812543/

3102
Lana A, Struijk EA, Arias-Fernandez L, et al. Habitual meat consumption and changes in sleep duration and quality in older adults. Aging Dis. 2019;10(2):267–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31011478/

3103
Wurtman RJ, Wurtman JJ, Regan MM, McDermott JM, Tsay RH, Breu JJ. Effects of normal meals rich in carbohydrates or proteins on plasma tryptophan and tyrosine ratios. Am J Clin Nutr. 2003;77(1):128–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12499331/

3104
Beezhold BL, Johnston CS. Restriction of meat, fish, and poultry in omnivores improves mood: a pilot randomized controlled trial. Nutr J. 2012;11:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22333737/

3105
Merrill RM, Aldana SG, Greenlaw RL, Diehl HA, Salberg A. The effects of an intensive lifestyle modification program on sleep and stress disorders. J Nutr Health Aging. 2007;11(3):242–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17508101/

3106
St-Onge MP, Crawford A, Aggarwal B. Plant-based diets: reducing cardiovascular risk by improving sleep quality? Curr Sleep Med Rep. 2018;4(1):74–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29910998/

3107
Harsha SN, Anilakumar KR. Anxiolytic property of Lactuca sativa, effect on anxiety behaviour induced by novel food and height. Asian Pac J Trop Med. 2013;6(7):532–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23768824/

3108
Gonzаlex-lima F, Valedоn A, Stiehil WL. Depressant pharmacological effects of a component isolated from lettuce, Lactuca sativa. Int J Crude Drug Res. 1986;24(3):154–66. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/13880208609060893

3109
Kim H-W, Suh HJ, Choi H-S, Hong K-B, Jo K. Effectiveness of the sleep enhancement by green romaine lettuce (Lactuca sativa) in a rodent model. Biol Pharm Bull. 2019;42(10):1726–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31582660/

3110
Kim HD, Hong K-B, Noh DO, Suh HJ. Sleep-inducing effect of lettuce (Lactuca sativa) varieties on pentobarbital-induced sleep. Food Sci Biotechnol. 2017;26(3):807–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30263607/

3111
Pour ZS, Hosseinkhani A, Asadi N, et al. Double-blind randomized placebo-controlled trial on efficacy and safety of Lactuca sativa L. seeds on pregnancy-related insomnia. J Ethnopharmacol. 2018;227:176–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30172900/

3112
Thomas T. Perls, MD, MPH, FACP. Boston University School of Medicine website. https://www.bumc.bu.edu/busm/profile/thomas-perls/. Accessesd April 3, 2022.; https://www.bumc.bu.edu/busm/profile/thomas-perls/

3113
Sebastiani P, Perls TT. The genetics of extreme longevity: lessons from the New England Centenarian Study. Front Gene. 2012;3:277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23226160/

3114
Tomiyama AJ. Stress and obesity. Annu Rev Psychol. 2019;70:703–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29927688/

3115
Baxter AJ, Scott KM, Ferrari AJ, Norman RE, Vos T, Whiteford HA. Challenging the myth of an “epidemic” of common mental disorders: trends in the global prevalence of anxiety and depression between 1990 and 2010. Depress Anxiety. 2014;31(6):506–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24448889/

3116
Adam TC, Epel ES. Stress, eating and the reward system. Physiol Behav. 2007;91(4):449–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17543357/

3117
Tomiyama A. Stress and obesity. Annu Rev Psychol. 2019;70:703–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29927688/

3118
Zellner DA, Loaiza S, Gonzalez Z, et al. Food selection changes under stress. Physiol Behav. 2006;87(4):789–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16519909/

3119
Buchmann AF, Laucht M, Schmid B, Wiedemann K, Mann K, Zimmermann US. Cigarette craving increases after a psychosocial stress test and is related to cortisol stress response but not to dependence scores in daily smokers. J Psychopharmacol. 2010;24(2):247–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18957475/

3120
Magrys SA, Olmstead MC. Acute stress increases voluntary consumption of alcohol in undergraduates. Alcohol Alcohol. 2015;50(2):213–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25557606/

3121
Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stress-induced cocaine craving and hypothalamic-pituitary-adrenal responses are predictive of cocaine relapse outcomes. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(3):324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16520439/

3122
Rutters F, Pilz S, Koopman AD, et al. The association between psychosocial stress and mortality is mediated by lifestyle and chronic diseases: the Hoorn Study. Soc Sci Med. 2014;118:166–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25137635/

3123
Rodgers J, Cuevas AG, Williams DR, Kawachi I, Subramanian SV. The relative contributions of behavioral, biological, and psychological risk factors in the association between psychosocial stress and all-cause mortality among middle- and older-aged adults in the USA. Geroscience. 2021;43(2):655–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33511488/

3124
Str?m A, Jensen RA. Mortality from circulatory diseases in Norway 1940–1945. Lancet. 1951;1(6647):126–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14795790/

3125
Keys A. Coronary heart disease – the global picture. Atherosclerosis. 1975;22(2):149–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1103902/

3126
Malmros H. The relation of nutrition to health; a statistical study of the effect of the war-time on arteriosclerosis https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14789502/

3127
Cronkite W. Poverty and want rip Netherlands; troops say Dutch suffered hunger https://www.nytimes.com/1944/09/29/archives/poverty-and-want-rip-netherlands-troops-say-dutch-suffered-hunger.html

3128
Diet and stress in vascular disease. JAMA. 1961;176(9):806–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14447689/

3129
Hitchcott PK, Fastame MC, Penna MP. More to Blue Zones than long life: positive psychological characteristics. Health Risk Soc. 2018;20(3–4):163–81. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13698575.2018.1496233

3130
Manzoli L, Villari P, M Pirone G, Boccia A. Marital status and mortality in the elderly: a systematic review and meta-analysis. Soc Sci Med. 2007;64(1):77–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011690/

3131
Ennis J, Majid U. “Death from a broken heart”: a systematic review of the relationship between spousal bereavement and physical and physiological health outcomes. Death Stud. 2021;45(7):538–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31535594/

3132
Friedmann E, Katcher AH, Lynch JJ, Thomas SA. Animal companions and one-year survival of patients after discharge from a coronary care unit. Public Health Rep. 1980;95(4):307–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6999524/

3133
Manzoli L, Villari P, M Pirone G, Boccia A. Marital status and mortality in the elderly: a systematic review and meta-analysis. Soc Sci Med. 2007;64(1):77–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011690/

3134
Manzoli L, Villari P, M Pirone G, Boccia A. Marital status and mortality in the elderly: a systematic review and meta-analysis. Soc Sci Med. 2007;64(1):77–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011690/

3135
Holt-Lunstad J, Smith TB, Baker M, Harris T, Stephenson D. Loneliness and social isolation as risk factors for mortality: a meta-analytic review. Perspect Psychol Sci. 2015;10(2):227–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25910392/

3136
Rico-Uribe LA, Caballero FF, Mart?n-Mar?a N, Cabello M, Ayuso-Mateos JL, Miret M. Association of loneliness with all-cause mortality: a meta-analysis. PLoS One. 2018;13(1):e0190033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300743/

3137
Shor E, Roelfs DJ. Social contact frequency and all-cause mortality: a meta-analysis and meta-regression. Soc Sci Med. 2015;128:76–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594955/

3138
Stickley A, Koyanagi A, Roberts B, et al. Loneliness: its correlates and association with health behaviours and outcomes in nine countries of the former Soviet Union. PLoS One. 2013;8(7):e67978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23861843/

3139
Holt-Lunstad J, Smith TB, Baker M, Harris T, Stephenson D. Loneliness and social isolation as risk factors for mortality: a meta-analytic review. Perspect Psychol Sci. 2015;10(2):227–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25910392/

3140
Kramer CK, Mehmood S, Suen RS. Dog ownership and survival: a systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019;12(10):e005554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592726/

3141
Nagasawa M, Mitsui S, En S, et al. Oxytocin-gaze positive loop and the coevolution of human-dog bonds. Science. 2015;348(6232):333–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25883356/

3142
Friedmann E, Katcher AH, Lynch JJ, Thomas SA. Animal companions and one-year survival of patients after discharge from a coronary care unit. Public Health Rep. 1980;95(4):307–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6999524/

3143
Herzog H. The impact of pets on human health and psychological well-being: fact, fiction, or hypothesis? Curr Dir Psychol Sci. 2011;20(4):236–9. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0963721411415220

3144
Kazi DS. Who is rescuing whom? Dog ownership and cardiovascular health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019;12(10):e005887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592727/

3145
Kazi DS. Who is rescuing whom? Dog ownership and cardiovascular health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019;12(10):e005887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592727/

3146
Ko HJ, Youn CH, Kim SH, Kim SY. Effect of pet insects on the psychological health of community-dwelling elderly people: a single-blinded, randomized, controlled trial. Gerontology. 2016;62(2):200–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26383099/

3147
Puterbaugh JS. The emperor’s tailors: the failure of the medical weight loss paradigm and its causal role in the obesity of America. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):557–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19383033/

3148
Berg J, Seyedsadjadi N, Grant R. Increased consumption of plant foods is associated with increased bone mineral density. J Nutr Health Aging. 2020;24(4):388–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242206/

3149
Gupta T, Das N, Imran S. The prevention and therapy of osteoporosis: a review on emerging trends from hormonal therapy to synthetic drugs to plant-based bioactives. J Diet Suppl. 2019;16(6):699–713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29985715/

3150
Berg J, Seyedsadjadi N, Grant R. Increased consumption of plant foods is associated with increased bone mineral density. J Nutr Health Aging. 2020;24(4):388–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242206/

3151
Berg J, Seyedsadjadi N, Grant R. Increased consumption of plant foods is associated with increased bone mineral density. J Nutr Health Aging. 2020;24(4):388–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242206/

3152
Lorentzon M, Cummings SR. Osteoporosis: the evolution of a diagnosis. J Intern Med. 2015;277(6):650–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25832448/

3153
Gupta T, Das N, Imran S. The prevention and therapy of osteoporosis: a review on emerging trends from hormonal therapy to synthetic drugs to plant-based bioactives. J Diet Suppl. 2019;16(6):699–713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29985715/

3154
Sahota O, Masud T. Osteoporosis: fact, fiction, fallacy and the future. Age Ageing. 1999;28(5):425–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10529034/

3155
Micha?lsson K, Melhus H, Ferm H, Ahlbom A, Pedersen NL. Genetic liability to fractures in the elderly. Arch Intern Med. 2005;165(16):1825–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16157825/

3156
Kanis JA, Odеn A, McCloskey EV, et al. A systematic review of hip fracture incidence and probability of fracture worldwide. Osteoporos Int. 2012;23(9):2239–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22419370/

3157
Final recommendation statement: osteoporosis to prevent fractures: screening. U.S. Preventative Services Task Force website. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/osteoporosis-screening. Published June 26, 2018. Accessed March 6, 2022.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/osteoporosis-screening

3158
Luo H, Fan Q, Xiao S, Chen K. Changes in proton pump inhibitor prescribing trend over the past decade and pharmacists’ effect on prescribing practice at a tertiary hospital. BMC Health Serv Res. 2018;18(1):537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29996830/

3159
Poly TN, Islam MM, Yang HC, Wu CC, Li YCJ. Proton pump inhibitors and risk of hip fracture: a meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int. 2019;30(1):103–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30539272/

3160
Xun X, Yin Q, Fu Y, He X, Dong Z. Proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: an updated meta-analysis. Ann Pharmacother. 2022;56(5):524–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34425689/

3161
Moayyedi P, Lewis MA. Proton pump inhibitors and dementia: deciphering the data. Am J Gastroenterol. 2017;112(12):1809–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29215629/

3162
Vengrus CS, Delfino VD, Bignardi PR. Proton pump inhibitors use and risk of chronic kidney disease and end-stage renal disease. Minerva Urol Nephrol. 2021;73(4):462–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769018/

3163
D’Silva KM, Mehta R, Mitchell M, et al. Proton pump inhibitor use and risk for recurrent Clostridioides difficile infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2021;27(5):697–703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33465501/

3164
Salvo EM, Ferko NC, Cash SB, Gonzalez A, Kahrilas PJ. Umbrella review of 42 systematic reviews with meta-analyses: the safety of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2021;54(2):129–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34114655/

3165
Sun S, Cui Z, Zhou M, et al. Proton pump inhibitor monotherapy and the risk of cardiovascular events in patients with gastro-esophageal reflux disease: a meta-analysis. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(2):e12926. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577963/

3166
Ben-Eltriki M, Green CJ, Maclure M, Musini V, Bassett KL, Wright JM. Do proton pump inhibitors increase mortality? A systematic review and in-depth analysis of the evidence. Pharmacol Res Perspect. 2020;8(5):e00651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32996701/

3167
Safer DJ. Overprescribed medications for US adults: four major examples. J Clin Med Res. 2019;11(9):617–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31523334/

3168
Safer DJ. Overprescribed medications for US adults: four major examples. J Clin Med Res. 2019;11(9):617–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31523334/

3169
Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H, Lagergren J. Lifestyle intervention in gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(2):175–82.e1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25956834/

3170
Andrici J, Cox MR, Eslick GD. Cigarette smoking and the risk of Barrett’s esophagus: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(8):1258–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23611750/

3171
Fan WJ, Hou YT, Sun XH, et al. Effect of high-fat, standard, and functional food meals on esophageal and gastric pH in patients with gastroesophageal reflux disease and healthy subjects. J Dig Dis. 2018;19(11):664–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30270576/

3172
Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23419381/

3173
Newberry C, Lynch K. The role of diet in the development and management of gastroesophageal reflux disease: why we feel the burn. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 12):S1594–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31489226/

3174
Jung JG, Kang HW. Vegetarianism and the risk of gastroesophageal reflux disease. In: Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention. Elsevier; 2017:463–72. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780128039687000253?via%3Dihub

3175
Law MR, Hackshaw AK. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect. BMJ. 1997;315(7112):841–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9353503/

3176
Patel RA, Wilson RF, Patel PA, Palmer RM. The effect of smoking on bone healing. Bone Joint Res. 2013;2(6):102–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23836474/

3177
Kim JH, Patel S. Is it worth discriminating against patients who smoke? A systematic literature review on the effects of tobacco use in foot and ankle surgery. J Foot Ankle Surg. 2017;56(3):594–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28476393/

3178
Bourne D, Plinke W, Hooker ER, Nielson CM. Cannabis use and bone mineral density: NHANES 2007–2010. Arch Osteoporos. 2017;12(1):29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28286929/

3179
Sophocleous A, Robertson R, Ferreira NB, McKenzie J, Fraser WD, Ralston SH. Heavy cannabis use is associated with low bone mineral density and an increased risk of fractures. Am J Med. 2017;130(2):214–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27593602/

3180
Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2014;25(10):2359–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25182228/

3181
Wright J. Marketing disease: is osteoporosis an example of “disease mongering”? Br J Nurs. 2009;18(17):1064–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19798007/

3182
Hudson B, Zarifeh A, Young L, Wells JE. Patients’ expectations of screening and preventive treatments. Ann Fam Med. 2012;10(6):495–502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23149525/

3183
Black DM, Rosen CJ. Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2016;374(21):2096–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789873/

3184
Lems WF, Raterman HG. Critical issues and current challenges in osteoporosis and fracture prevention. An overview of unmet needs. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017;9(12):299–316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29201155/

3185
Kolata G. Fearing drugs’ rare side effects, millions take their chances with osteoporosis. The New York Times. https://www.nytimes.com/2016/06/02/health/osteoporosis-drugs-bones.html. Published June 1, 2016. Accessed March 6, 2022.; https://www.nytimes.com/2016/06/02/health/osteoporosis-drugs-bones.html

3186
Sales LP, Pinto AJ, Rodrigues SF, et al. Creatine supplementation (3 g/d) and bone health in older women: a 2-year, randomized, placebo-controlled trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(5):931–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31257405/

3187
Candow DG, Forbes SC, Kirk B, Duque G. Current evidence and possible future applications of creatine supplementation for older adults. Nutrients. 2021;13(3):745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33652673/

3188
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285(6):785–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11440324/

3189
Nestle M, Nesheim MC. To supplement or not to supplement: the U.S. Preventive Services Task Force recommendations on calcium and vitamin D. Ann Intern Med. 2013;158(9):701–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23440174/

3190
Grossman DC, Curry SJ, Owens DK, et al. Vitamin D, calcium, or combined supplementation for the primary prevention of fractures in community-dwelling adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2018;319(15):1592–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29677309/

3191
Bolland MJ, Grey A, Reid IR. Calcium supplements and cardiovascular risk: 5 years on. Ther Adv Drug Saf. 2013;4(5):199–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25114781/

3192
Reid IR, Bristow SM, Bolland MJ. Calcium supplements: benefits and risks. J Intern Med. 2015;278(4):354–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26174589/

3193
Reid IR, Bolland MJ. Risk factors: calcium supplements and cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol. 2012;9(9):497–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22776986/

3194
Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Baron JA, et al. Calcium intake and hip fracture risk in men and women: a meta-analysis of prospective cohort studies and randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2007;86(6):1780–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18065599/

3195
Bolland MJ, Grey A, Reid IR. Calcium supplements and cardiovascular risk: 5 years on. Ther Adv Drug Saf. 2013;4(5):199–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25114781/

3196
Willett WC, Ludwig DS. Milk and health. N Engl J Med. 2020;382(7):644–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053300/

3197
Dawson-Hughes B, Jacques P, Shipp C. Dietary calcium intake and bone loss from the spine in healthy postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 1987;46(4):685–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3661483/

3198
Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;303(18):1815–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460620/

3199
Ginde AA, Blatchford P, Breese K, et al. High-dose monthly vitamin D for prevention of acute respiratory infection in older long-term care residents: a randomized clinical trial. J Am Geriatr Soc. 2017;65(3):496–503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27861708/

3200
Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, et al. Monthly high-dose vitamin D treatment for the prevention of functional decline: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2016;176(2):175–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26747333/

3201
Smith LM, Gallagher JC, Suiter C. Medium doses of vitamin D decrease falls and higher doses of daily vitamin D3 increase falls: a randomized clinical trial. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;173:317–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28323044/

3202
Burt LA, Billington EO, Rose MS, Raymond DA, Hanley DA, Boyd SK. Effect of high-dose vitamin D supplementation on volumetric bone density and bone strength: a randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(8):736–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454046/

3203
Burt LA, Billington EO, Rose MS, Kremer R, Hanley DA, Boyd SK. Adverse effects of high-dose vitamin D supplementation on volumetric bone density are greater in females than males. J Bone Miner Res. 2020;35(12):2404–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454046/

3204
Iuliano S, Hill TR. Dairy foods and bone health throughout the lifespan: a critical appraisal of the evidence. Br J Nutr. 2019;121(7):763–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30638442/

3205
Byberg L, Warensj?-Lemming E. Milk consumption for the prevention of fragility fractures. Nutrients. 2020;12(9):E2720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899514/

3206
Willett WC, Ludwig DS. Milk and health. N Engl J Med. 2020;382(7):644–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053300/

3207
Phillip A. Study: milk may not be very good for bones or the body. The Washington Post. https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2014/10/31/study-milk-may-not-be-very-good-for-bones-or-the-body/. Published October 31, 2014. Accessed March 23, 2022.; https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2014/10/31/study-milk-may-not-be-very-good-for-bones-or-the-body/

3208
Micha?lsson K, Wolk A, Langenski?ld S, et al. Milk intake and risk of mortality and fractures in women and men: cohort studies. BMJ. 2014;349:g6015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25352269/

3209
Cui X, Wang L, Zuo P, et al. D-galactose-caused life shortening in Drosophila melanogaster and Musca domestica is associated with oxidative stress. Biogerontology. 2004;5(5):317–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15547319/

3210
Cui X, Zuo P, Zhang Q, et al. Chronic systemic D-galactose exposure induces memory loss, neurodegeneration, and oxidative damage in mice: protective effects of R-alpha-lipoic acid. J Neurosci Res. 2006;84(3):647–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16555301/

3211
Simoons FJ. A geographic approach to senile cataracts: possible links with milk consumption, lactase activity, and galactose metabolism. Dig Dis Sci. 1982;27(3):257–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6804198/

3212
Sella R, Afshari NA. Nutritional effect on age-related cataract formation and progression. Curr Opin Ophthalmol. 2019;30(1):63–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30320615/

3213
Ding M, Li J, Qi L, et al. Associations of dairy intake with risk of mortality in women and men: three prospective cohort studies. BMJ. 2019;367:l6204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31776125/

3214
Grey A, Bolland M. Web of industry, advocacy, and academia in the management of osteoporosis. BMJ. 2015;351:h3170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26198274/

3215
Byberg L, Warensj?-Lemming E. Milk consumption for the prevention of fragility fractures. Nutrients. 2020;12(9):E2720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899514/

3216
Willett WC, Ludwig DS. Milk and health. N Engl J Med. 2020;382(7):644–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053300/

3217
Dai Z, Kroeger CM, Lawrence M, Scrinis G, Bero L. Comparison of methodological quality between the 2007 and 2019 Canadian dietary guidelines. Public Health Nutr. 2020;23(16):2879–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32552917/

3218
Ausman LM, Oliver LM, Goldin BR, Woods MN, Gorbach SL, Dwyer JT. Estimated net acid excretion inversely correlates with urine pH in vegans, lacto-ovo vegetarians, and omnivores. J Ren Nutr. 2008;18(5):456–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721741/

3219
Kerstetter JE, O’Brien KO, Caseria DM, Wall DE, Insogna KL. The impact of dietary protein on calcium absorption and kinetic measures of bone turnover in women. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(1):26–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546911/

3220
Dawson-Hughes B, Harris SS, Ceglia L. Alkaline diets favor lean tissue mass in older adults. Am J Clin Nutr. 2008;87(3):662–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18326605/

3221
Groesbeck DK, Bluml RM, Kossoff EH. Long-term use of the ketogenic diet in the treatment of epilepsy. Dev Med Child Neurol. 2006;48(12):978–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109786/

3222
Heikura IA, Burke LM, Hawley JA, et al. A short-term ketogenic diet impairs markers of bone health in response to exercise. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;10:880. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32038477/

3223
Simm PJ, Bicknell-Royle J, Lawrie J, et al. The effect of the ketogenic diet on the developing skeleton. Epilepsy Res. 2017;136:62–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28778055/

3224
Bergqvist AG, Schall JI, Stallings VA, Zemel BS. Progressive bone mineral content loss in children with intractable epilepsy treated with the ketogenic diet. Am J Clin Nutr. 2008;88(6):1678–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19064531/

3225
Yancy WS, Olsen MK, Dudley T, Westman EC. Acid-base analysis of individuals following two weight loss diets. Eur J Clin Nutr. 2007;61(12):1416–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17299473/

3226
Gunaratnam K, Vidal C, Gimble JM, Duque G. Mechanisms of palmitate-induced lipotoxicity in human osteoblasts. Endocrinology. 2014;155(1):108–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24169557/

3227
Mozaffari H, Djafarian K, Mofrad MD, Shab-Bidar S. Dietary fat, saturated fatty acid, and monounsaturated fatty acid intakes and risk of bone fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Osteoporos Int. 2018;29(9):1949–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29947872/

3228
Frassetto L, Sebastian A. Age and systemic acid-base equilibrium: analysis of published data. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1996;51(1):B91–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8548506/

3229
Frassetto L, Banerjee T, Powe N, Sebastian A. Acid balance, dietary acid load, and bone effects – a controversial subject. Nutrients. 2018;10(4):517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29690515/

3230
Cao JJ, Whigham LD, Jahns L. Depletion and repletion of fruit and vegetable intake alters serum bone turnover markers: a 28-week single-arm experimental feeding intervention. Br J Nutr. 2018;120(5):500–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30022739/

3231
Hayhoe RPG, Abdelhamid A, Luben RN, Khaw KT, Welch AA. Dietary acid-base load and its association with risk of osteoporotic fractures and low estimated skeletal muscle mass. Eur J Clin Nutr. 2020;74(Suppl 1):33–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32873955/

3232
Macdonald R, Black A, Sandison R, Aucott L, et al. Two year double blind randomized controlled trial in postmenopausal women shows no gain in BMD with potassium citrate treatment. Paper presented at: 28th Annual Meeting of the American Society of Bone and Mineral Research; September 15–19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18689384/

3233
Dawson-Hughes B. Acid-base balance of the diet-implications for bone and muscle. Eur J Clin Nutr. 2020;74(Suppl 1):7–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32873951/

3234
Jehle S, Hulter HN, Krapf R. Effect of potassium citrate on bone density, microarchitecture, and fracture risk in healthy older adults without osteoporosis: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):207–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23162100/

3235
Fang Y, Zhu J, Fan J, et al. Dietary Inflammatory Index in relation to bone mineral density, osteoporosis risk and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2021;32(4):633–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32740669/

3236
Mun H, Liu B, Pham THA, Wu Q. C-reactive protein and fracture risk: an updated systematic review and meta-analysis of cohort studies through the use of both frequentist and Bayesian approaches. Osteoporos Int. 2021;32(3):425–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32935169/

3237
Zhao F, Guo L, Wang X, Zhang Y. Correlation of oxidative stress-related biomarkers with postmenopausal osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Arch Osteoporos. 2021;16(1):4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33400044/

3238
Brondani JE, Comim FV, Flores LM, Martini LA, Premaor MO. Fruit and vegetable intake and bones: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(5):e0217223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150426/

3239
Zeng LF, Luo MH, Liang GH, et al. Can dietary intake of vitamin C – oriented foods reduce the risk of osteoporosis, fracture, and BMD loss? Systematic review with meta-analyses of recent studies. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:844. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32117042/

3240
Sun Y, Liu C, Bo Y, et al. Dietary vitamin C intake and the risk of hip fracture: a dose-response meta-analysis. Osteoporos Int. 2018;29(1):79–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29101410/

3241
M?hlbauer RC, Lozano A, Reinli A, Wetli H. Various selected vegetables, fruits, mushrooms and red wine residue inhibit bone resorption in rats. J Nutr. 2003;133(11):3592–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608079/

3242
Hooshmand S, Kern M, Metti D, et al. The effect of two doses of dried plum on bone density and bone biomarkers in osteopenic postmenopausal women: a randomized, controlled trial. Osteoporos Int. 2016;27(7):2271–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26902092/

3243
Law YY, Chiu HF, Lee HH, Shen YC, Venkatakrishnan K, Wang CK. Consumption of onion juice modulates oxidative stress and attenuates the risk of bone disorders in middle-aged and post-menopausal healthy subjects. Food Funct. 2016;7(2):902–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26686359/

3244
Mackinnon ES, Rao AV, Josse RG, Rao LG. Supplementation with the antioxidant lycopene significantly decreases oxidative stress parameters and the bone resorption marker N-telopeptide of type I collagen in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2011;22(4):1091–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20552330/

3245
Russo C, Ferro Y, Maurotti S, et al. Lycopene and bone: an in vitro investigation and a pilot prospective clinical study. J Transl Med. 2020;18(1):43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31996227/

3246
Gunn CA, Weber JL, McGill AT, Kruger MC. Increased intake of selected vegetables, herbs and fruit may reduce bone turnover in post-menopausal women. Nutrients. 2015;7(4):2499–517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25856221/

3247
Cheraghi Z, Doosti-Irani A, Almasi-Hashiani A, et al. The effect of alcohol on osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend. 2019;197:197–202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844616/

3248
Godos J, Giampieri F, Chisari E, et al. Alcohol consumption, bone mineral density, and risk of osteoporotic fractures: a dose-response meta-analysis. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(3):1515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35162537/

3249
Lems WF, Raterman HG. Critical issues and current challenges in osteoporosis and fracture prevention. An overview of unmet needs. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017;9(12):299–316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29201155/

3250
Ahn H, Park YK. Sugar-sweetened beverage consumption and bone health: a systematic review and meta-analysis. Nutr J. 2021;20(1):41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33952276/

3251
Fatahi S, Namazi N, Larijani B, Azadbakht L. The association of dietary and urinary sodium with bone mineral density and risk of osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Nutr. 2018;37(6):522–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29617220/

3252
Mortensen SJ, Beeram I, Florance J, et al. Modifiable lifestyle factors associated with fragility hip fracture: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Metab. 2021;39(5):893–902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33991260/

3253
Shen CL, Chyu MC, Yeh JK, et al. Effect of green tea and Tai Chi on bone health in postmenopausal osteopenic women: a 6-month randomized placebo-controlled trial. Osteoporos Int. 2012;23(5):1541–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21766228/

3254
Shen CL, Wang P, Guerrieri J, Yeh JK, Wang JS. Protective effect of green tea polyphenols on bone loss in middle-aged female rats. Osteoporos Int. 2008;19(7):979–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18084689/

3255
Dostal AM, Arikawa A, Espejo L, Kurzer MS. Long-term supplementation of green tea extract does not modify adiposity or bone mineral density in a randomized trial of overweight and obese postmenopausal women. J Nutr. 2016;146(2):256–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26701796/

3256
Platt ID, Josse AR, Kendall CWC, Jenkins DJA, El-Sohemy A. Postprandial effects of almond consumption on human osteoclast precursors – an ex vivo study. Metabolism. 2011;60(7):923–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20947104/

3257
Fugh-Berman A, Pearson C. The overselling of hormone replacement therapy. Pharmacotherapy. 2002;22(9):1205–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12222561/

3258
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12117397/

3259
Oseni T, Patel R, Pyle J, Jordan VC. Selective estrogen receptor modulators and phytoestrogens. Planta Med. 2008;74(13):1656–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18843590/

3260
McCarty MF. Isoflavones made simple – genistein’s agonist activity for the beta-type estrogen receptor mediates their health benefits. Med Hypotheses. 2006;66(6):1093–114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16513288/

3261
Chi F, Wu R, Zeng YC, Xing R, Liu Y, Xu ZG. Post-diagnosis soy food intake and breast cancer survival: a meta-analysis of cohort studies. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(4):2407–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23725149/

3262
Sansai K, Na Takuathung M, Khatsri R, Teekachunhatean S, Hanprasertpong N, Koonrungsesomboon N. Effects of isoflavone interventions on bone mineral density in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoporos Int. 2020;31(10):1853–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32524173/

3263
Morabito N, Crisafulli A, Vergara C, et al. Effects of genistein and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebo-controlled study. J Bone Miner Res. 2002;17(10):1904–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12369794/

3264
Lydeking-Olsen E, Beck-Jensen JE, Setchell KDR, Holm-Jensen T. Soymilk or progesterone for prevention of bone loss: a 2 year randomized, placebo-controlled trial. Eur J Nutr. 2004;43(4):246–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15309425/

3265
Koch L. Nutrition: High isoflavone intake delays puberty onset and may reduce breast cancer risk in girls. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(11):595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21038502/

3266
Jacobsen BK, Knutsen SF, Fraser GE. Does high soy milk intake reduce prostate cancer incidence? The Adventist Health Study (United States). Cancer Causes Control. 1998;9(6):553–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10189040/

3267
Fujisawa T, Ohashi Y, Shin R, Narai-Kanayama A, Nakagaki T. The effect of soymilk intake on the fecal microbiota, particularly Bifidobacterium species, and intestinal environment of healthy adults: a pilot study. Biosci Microbiota Food Health. 2017;36(1):33–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28243549/

3268
Eslami O, Shidfar F, Maleki Z, et al. Effect of soy milk on metabolic status of patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized clinical trial. J Am Coll Nutr. 2019;38(1):51–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30028245/

3269
Mitchell JH, Collins AR. Effects of a soy milk supplement on plasma cholesterol levels and oxidative DNA damage in men – a pilot study. Eur J Nutr. 1999;38(3):143–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10443336/

3270
Maleki Z, Jazayeri S, Eslami O, et al. Effect of soy milk consumption on glycemic status, blood pressure, fibrinogen and malondialdehyde in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Complement Ther Med. 2019;44:44–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31126574/

3271
Liao YH, Chen CN, Hu CY, Tsai SC, Kuo YC. Soymilk ingestion immediately after therapeutic exercise enhances rehabilitation outcomes in chronic stroke patients: a randomized controlled trial. NeuroRehabilitation. 2019;44(2):217–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30856124/

3272
Rivas M, Garay RP, Escanero JF, Cia P, Cia P, Alda JO. Soy milk lowers blood pressure in men and women with mild to moderate essential hypertension. J Nutr. 2002;132(7):1900–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12097666/

3273
Onuegbu AJ, Olisekodiaka JM, Onibon MO, Adesiyan AA, Igbeneghu CA. Consumption of soymilk lowers atherogenic lipid fraction in healthy individuals. J Med Food. 2011;14(3):257–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21142946/

3274
Vanga SK, Raghavan V. How well do plant based alternatives fare nutritionally compared to cow’s milk? J Food Sci Technol. 2018;55(1):10–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29358791/

3275
Shi Y, Zhan Y, Chen Y, Jiang Y. Effects of dairy products on bone mineral density in healthy postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Osteoporos. 2020;15(1):48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32185512/

3276
Byberg L, Warensj?-Lemming E. Milk consumption for the prevention of fragility fractures. Nutrients. 2020;12(9):E2720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899514/

3277
Akhavan Zanjani M, Rahmani S, Mehranfar S, et al. Soy foods and the risk of fracture: a systematic review of prospective cohort studies. Complement Med Res. 2022;29(2):172–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34547749/

3278
Zhang X, Shu XO, Li H, et al. Prospective cohort study of soy food consumption and risk of bone fracture among postmenopausal women. Arch Intern Med. 2005;165(16):1890–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16157834/

3279
Chen Z, Zheng W, Custer LJ, et al. Usual dietary consumption of soy foods and its correlation with the excretion rate of isoflavonoids in overnight urine samples among Chinese women in Shanghai. Nutr Cancer. 1999;33(1):82–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10227048/

3280
Prabhakaran MP. Isoflavone levels and the effect of processing on the content of isoflavones during the preparation of soymilk and tofu. Thesis submitted for the degree of doctor of philosophy to the National University of Singapore. 2005.; https://scholarbank.nus.edu.sg/handle/10635/15175

3281
Petroski W, Minich DM. Is there such a thing as “anti-nutrients”? A narrative review of perceived problematic plant compounds. Nutrients. 2020;12(10):2929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32987890/

3282
Berg J, Seyedsadjadi N, Grant R. Increased consumption of plant foods is associated with increased bone mineral density. J Nutr Health Aging. 2020;24(4):388–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242206/

3283
Melaku YA, Gill TK, Appleton SL, Taylor AW, Adams R, Shi Z. Prospective associations of dietary and nutrient patterns with fracture risk: a 20-year follow-up study. Nutrients. 2017;9(11):1198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29088104/

3284
Iguacel I, Miguel-Berges ML, Gоmez-Bruton A, Moreno LA, Juliаn C. Veganism, vegetarianism, bone mineral density, and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2019;77(1):1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30376075/

3285
Karavasiloglou N, Selinger E, Gojda J, Rohrmann S, K?hn T. Differences in bone mineral density between adult vegetarians and nonvegetarians become marginal when accounting for differences in anthropometric factors. J Nutr. 2020;150(5):1266–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32055831/

3286
Iwaniec UT, Turner RT. Influence of body weight on bone mass, architecture and turnover. J Endocrinol. 2016;230(3):R115–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27352896/

3287
Tong TYN, Appleby PN, Armstrong MEG, et al. Vegetarian and vegan diets and risks of total and site-specific fractures: results from the prospective EPIC-Oxford study. BMC Med. 2020;18(1):353. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-020-01815-3

3288
Tong TYN, Appleby PN, Armstrong MEG, et al. Vegetarian and vegan diets and risks of total and site-specific fractures: results from the prospective EPIC-Oxford study. Table S6. Risks of hip fractures by age, sex, menopausal status, physical activity and BMI. BMC Med. 2020;18(1):353. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-020-01815-3

3289
Yao P, Bennett D, Mafham M, et al. Vitamin D and calcium for the prevention of fracture: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1917789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31860103/

3290
Heaney RP. The vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97(1–2):13–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16026981/

3291
Appleby P, Roddam A, Allen N, Key T. Comparative fracture risk in vegetarians and nonvegetarians in EPIC-Oxford. Eur J Clin Nutr. 2007;61(12):1400–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17299475/

3292
Lang T, LeBlanc A, Evans H, Lu Y, Genant H, Yu A. Cortical and trabecular bone mineral loss from the spine and hip in long-duration spaceflight. J Bone Miner Res. 2004;19(6):1006–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15125798/

3293
Troy KL, Mancuso ME, Butler TA, Johnson JE. Exercise early and often: effects of physical activity and exercise on women’s bone health. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(5):E878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710770/

3294
Troy KL, Mancuso ME, Butler TA, Johnson JE. Exercise early and often: effects of physical activity and exercise on women’s bone health. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(5):E878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710770/

3295
Lu YH, Rosner B, Chang G, Fishman LM. Twelve-minute daily yoga regimen reverses osteoporotic bone loss. Top Geriatr Rehabil. 2016;32(2):81–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27226695/

3296
Sfeir JG, Drake MT, Sonawane VJ, Sinaki M. Vertebral compression fractures associated with yoga: a case series. Eur J Phys Rehabil Med. 2018;54(6):947–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29687967/

3297
Cramer H, Ostermann T, Dobos G. Injuries and other adverse events associated with yoga practice: a systematic review of epidemiological studies. J Sci Med Sport. 2018;21(2):147–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28958637/

3298
Cramer H, Quinker D, Schumann D, Wardle J, Dobos G, Lauche R. Adverse effects of yoga: a national cross-sectional survey. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31357980/

3299
Zhu JK, Wu LD, Zheng RZ, Lan SH. Yoga is found hazardous to the meniscus for Chinese women. Chin J Traumatol. 2012;15(3):148–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22663908/

3300
Boddu P, Patel S, Shahrrava A. Sudden cardiac arrest from heat stroke: hidden dangers of hot yoga. Am J Med. 2016;129(8):e129–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27107927/

3301
insightSlice. Bone densitometer market global sales are expected to grow steadily to reach US$1.75 billion by 2031. Globe Newswire. https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/12/2261344/0/en/Bone-Densitometer-Market-Global-Sales-are-Expected-to-Grow-Steadily-to-Reach-US-1–75-billion-by-2031.html. Published July 12, 2021. Accessed March 18, 2022.; https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/12/2261344/0/en/Bone-Densitometer-Market-Global-Sales-are-Expected-to-Grow-Steadily-to-Reach-US-1-75-billion-by-2031.html

3302
Stone KL, Seeley DG, Lui LY, et al. BMD at multiple sites and risk of fracture of multiple types: long-term results from the Study of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res. 2003;18(11):1947–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606506/

3303
De Laet CEDH, van Hout BA, Burger H, Hofman A, Pols HAP. Bone density and risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis. BMJ. 1997;315(7102):221–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253270/

3304
J?rvinen TLN, Siev?nen H, Khan KM, Heinonen A, Kannus P. Shifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls. BMJ. 2008;336(7636):124–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18202065/

3305
Nordstr?m P, Eklund F, Bj?rnstig U, et al. Do both areal BMD and injurious falls explain the higher incidence of fractures in women than in men? Calcif Tissue Int. 2011;89(3):203–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21667164/

3306
Wagner H, Melhus H, Gedeborg R, Pedersen NL, Micha?lsson K. Simply ask them about their balance – future fracture risk in a nationwide cohort study of twins. Am J Epidemiol. 2009;169(2):143–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19064648/

3307
Stone KL, Seeley DG, Lui LY, et al. BMD at multiple sites and risk of fracture of multiple types: long-term results from the Study of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res. 2003;18(11):1947–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606506/

3308
J?rvinen TLN, Micha?lsson K, Aspenberg P, Siev?nen H. Osteoporosis: the emperor has no clothes. J Intern Med. 2015;277(6):662–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809279/

3309
Dequeker J, Nijs J, Verstraeten A, Geusens P, Gevers G. Genetic determinants of bone mineral content at the spine and radius: a twin study. Bone. 1987;8(4):207–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3446256/

3310
Micha?lsson K, Melhus H, Ferm H, Ahlbom A, Pedersen NL. Genetic liability to fractures in the elderly. Arch Intern Med. 2005;165(16):1825–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16157825/

3311
Wagner H, Melhus H, Pedersen NL, Micha?lsson K. Heritability of impaired balance: a nationwide cohort study in twins. Osteoporos Int. 2009;20(4):577–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18802660/

3312
Burger H, de Laet CEDH, Weel AEAM, Hofman A, Pols HAP. Added value of bone mineral density in hip fracture risk scores. Bone. 1999;25(3):369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10495142/

3313
J?rvinen TLN, Micha?lsson K, Aspenberg P, Siev?nen H. Osteoporosis: the emperor has no clothes. J Intern Med. 2015;277(6):662–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809279/

3314
Kannus P, Siev?nen H, Palvanen M, J?rvinen T, Parkkari J. Prevention of falls and consequent injuries in elderly people. Lancet. 2005;366(9500):1885–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16310556/

3315
J?rvinen TLN, Micha?lsson K, Aspenberg P, Siev?nen H. Osteoporosis: the emperor has no clothes. J Intern Med. 2015;277(6):662–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809279/

3316
Tinetti ME. Preventing falls in elderly persons. N Engl J Med. 2003;348(1):42–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12510042/

3317
Sernbo I, Johnell O. Consequences of a hip fracture: a prospective study over 1 year. Osteoporos Int. 1993;3(3):148–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8481591/

3318
Tricco AC, Thomas SM, Veroniki AA, et al. Comparisons of interventions for preventing falls in older adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2017;318(17):1687–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29114830/

3319
Dautzenberg L, Beglinger S, Tsokani S, et al. Interventions for preventing falls and fall-related fractures in community-dwelling older adults: a systematic review and network meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2021;69(10):2973–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34318929/

3320
Sherrington C, Fairhall NJ, Wallbank GK, et al. Exercise for preventing falls in older people living in the community. Cochrane Database Syst Rev. 2019;1:CD012424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31792067/

3321
Wong RMY, Chong KC, Law SW, et al. The effectiveness of exercises on fall and fracture prevention amongst community elderlies: a systematic review and meta-analysis. J Orthop Translat. 2020;24:58–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32695605/

3322
Karinkanta S, Heinonen A, Siev?nen H, et al. A multi-component exercise regimen to prevent functional decline and bone fragility in home-dwelling elderly women: randomized, controlled trial. Osteoporos Int. 2007;18(4):453–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17103296/

3323
Karinkanta S, Kannus P, Uusi-Rasi K, Heinonen A, Siev?nen H. Combined resistance and balance-jumping exercise reduces older women’s injurious falls and fractures: 5-year follow-up study. Age Ageing. 2015;44(5):784–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25990940/

3324
Korall AMB, Feldman F, Scott VJ, et al. Facilitators of and barriers to hip protector acceptance and adherence in long-term care facilities: a systematic review. J Am Med Dir Assoc. 2015;16(3):185–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25704127/

3325
Santesso N, Carrasco-Labra A, Brignardello-Petersen R. Hip protectors for preventing hip fractures in older people. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(3):CD001255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24687239/

3326
Dautzenberg L, Beglinger S, Tsokani S, et al. Interventions for preventing falls and fall-related fractures in community-dwelling older adults: a systematic review and network meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2021;69(10):2973–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34318929/

3327
STEADI. What you can do to prevent falls. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/steadi/pdf/STEADI-Brochure-WhatYouCanDo-508.pdf. Published 2017. Accessed March 11, 2022.; https://www.cdc.gov/steadi/patient.html

3328
STEADI. Family caregivers: protect your loved ones from falling. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/steadi/pdf/patient/customizable/Caregiver-Brochure-Final-Customizable-508.pdf. Published 2018. Accessed March 11, 2022.; https://www.cdc.gov/steadi/patient.html

3329
Pirruccio K, Ahn J. Fractures while walking leashed dogs – reply. JAMA Surg. 2019;154(11):1078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31389985/

3330
Law MR, Wald NJ, Meade TW. Strategies for prevention of osteoporosis and hip fracture. BMJ. 1991;303(6800):453–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1912840/

3331
J?rvinen TLN, Micha?lsson K, Aspenberg P, Siev?nen H. Osteoporosis: the emperor has no clothes. J Intern Med. 2015;277(6):662–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809279/

3332
Sullivan R. A brief journey into medical care and disease in ancient Egypt. J R Soc Med. 1995;88(3):141–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7752157/

3333
Chen TS, Chen PS. Gastroenterology in ancient Egypt. J Clin Gastroenterol. 1991;13(2):182–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2033225/

3334
Holl RM. Bowel movement: the sixth vital sign. Holist Nurs Pract. 2014;28(3):195–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24722614/

3335
Staller K, Cash BD. Myths and misconceptions about constipation: a new view for the 2020s. Am J Gastroenterol. 2020;115(11):1741–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33156087/

3336
Johanson JF, Kralstein J. Chronic constipation: a survey of the patient perspective. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(5):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17305761/

3337
Gokce AH, Gokce FS. Effects of bilateral transcutaneous tibial nerve stimulation on constipation severity in geriatric patients: a prospective clinical study. Geriatr Gerontol Int. 2020;20(2):101–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31793185/

3338
Sonnenberg A, Koch TR. Physician visits in the United States for constipation: 1958 to 1986. Dig Dis Sci. 1989;34(4):606–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2784759/

3339
Luthra P, Camilleri M, Burr NE, Quigley EMM, Black CJ, Ford AC. Efficacy of drugs in chronic idiopathic constipation: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(11):831–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474542/

3340
Chen J, Liu X, Bai T, Hou X. Impact of clinical outcome measures on placebo response rates in clinical trials for chronic constipation: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11(11):e00255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259160/

3341
Pont LG, Fisher M, Williams K. Appropriate use of laxatives in the older person. Drugs Aging. 2019;36(11):999–1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31478168/

3342
L?m?s K, Karlsson S, Nolеn A, L?vheim H, Sandman PO. Prevalence of constipation among persons living in institutional geriatric-care settings – a cross-sectional study. Scand J Caring Sci. 2017;31(1):157–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27327073/

3343
Tvistholm N, Munch L, Danielsen AK. Constipation is casting a shadow over everyday life – a systematic review on older people’s experience of living with constipation. J Clin Nurs. 2017;26(7–8):902–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27271918/

3344
Belsey J, Greenfield S, Candy D, Geraint M. Systematic review: impact of constipation on quality of life in adults and children. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(9):938–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20180788/

3345
Tvistholm N, Munch L, Danielsen AK. Constipation is casting a shadow over everyday life – a systematic review on older people’s experience of living with constipation. J Clin Nurs. 2017;26(7–8):902–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27271918/

3346
Emmanuel A, Mattace-Raso F, Neri MC, Petersen KU, Rey E, Rogers J. Constipation in older people: a consensus statement. Int J Clin Pract. 2017;71(1):e12920. https://discovery.ucl.ac.uk/id/eprint/1533175/

3347
Pekmezaris R, Aversa L, Wolf-Klein G, Cedarbaum J, Reid-Durant M. The cost of chronic constipation. J Am Med Dir Assoc. 2002;3(4):224–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12807642/

3348
Modi RM, Hinton A, Pinkhas D, et al. Implementation of a defecation posture modification device. J Clin Gastroenterol. 2019;53(3):216–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30346317/

3349
Burkitt DP. A deficiency of dietary fiber may be one cause of certain colonic and venous disorders. Am J Dig Dis. 1976;21(2):104–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1274909/

3350
Burkitt DP. Hiatus hernia: is it preventable? Am J Clin Nutr. 1981;34(3):428–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6259926/

3351
Burkitt DP, James PA. Low-residue diets and hiatus hernia. Lancet. 1973;2(7821):128–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4124047/

3352
Burkitt DP. A deficiency of dietary fiber may be one cause of certain colonic and venous disorders. Am J Dig Dis. 1976;21(2):104–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1274909/

3353
Fox A, Tietze PH, Ramakrishnan K. Anorectal conditions: anal fissure and anorectal fistula. FP Essent. 2014;419:20–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24742084/

3354
Burkitt DP. Two blind spots in medical knowledge. Nurs Times. 1976;72(1):24–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/54904/

3355
Burkitt DP. Hiatus hernia: is it preventable? Am J Clin Nutr. 1981;34(3):428–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6259926/

3356
Burkitt DP. Dietary fibre and “pressure diseases.” J R Coll Physicians Lond. 1975;9(2):138–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1127617/

3357
Kapoor WN, Peterson J, Karpf M. Defecation syncope: a symptom with multiple etiologies. Arch Intern Med. 1986;146(12):2377–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3778072/

3358
Greenfield JC, Rembert JC, Tindall GT. Transient changes in cerebral vascular resistance during the Valsalva maneuver in man. Stroke. 1984;15(1):76–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6229907/

3359
Benchimol A, Wang TF, Desser KB, Gartlan JL. The Valsalva maneuver and coronary arterial blood flow velocity. Studies in man. Ann Intern Med. 1972;77(3):357–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5053728/

3360
McGuire J, Green RS, Courter S, et al. Bed pan deaths. J Lab Clin Med. 1948;33(11):1457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18890042/

3361
Emmanuel A, Mattace-Raso F, Neri MC, Petersen KU, Rey E, Rogers J. Constipation in older people: a consensus statement. Int J Clin Pract. 2017;71(1):e12920. https://discovery.ucl.ac.uk/id/eprint/1533175/

3362
Annells M, Koch T. Faecal impaction: older people’s experiences and nursing practice. Br J Community Nurs. 2002;7(3):118–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11904547/

3363
Annells M, Koch T. Older people seeking solutions to constipation: the laxative mire. J Clin Nurs. 2002;11(5):603–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12201887/

3364
Sakakibara R, Tsunoyama K, Hosoi H, et al. Influence of body position on defecation in humans. Low Urin Tract Symptoms. 2010;2(1):16–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26676214/

3365
Isbit J. Is the porcelain throne to blame? Tech Coloproctol. 2015;19(3):193–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25579878/

3366
Davies GJ, Crowder M, Reid B, Dickerson JW. Bowel function measurements of individuals with different eating patterns. Gut. 1986;27(2):164–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3005140/

3367
Choi YI, Kim KO, Chung JW, et al. Effects of automatic abdominal massage device in treatment of chronic constipation patients: a prospective study. Dig Dis Sci. 2021;66(9):3105–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33001346/

3368
Rao SSC, Lembo A, Chey WD, Friedenberg K, Quigley EMM. Effects of the vibrating capsule on colonic circadian rhythm and bowel symptoms in chronic idiopathic constipation. Neurogastroenterol Motil. 2020;32(11):e13890. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32449277/

3369
Staller K, Cash BD. Myths and misconceptions about constipation: a new view for the 2020s. Am J Gastroenterol. 2020;115(11):1741–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33156087/

3370
Knowles CH, Grossi U, Chapman M, et al. Surgery for constipation: systematic review and practice recommendations: Results I: colonic resection. Colorectal Dis. 2017;19 Suppl 3:17–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28960923/

3371
Rao SSC, Brenner DM. Efficacy and safety of over-the-counter therapies for chronic constipation: an updated systematic review. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1156–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767108/

3372
Rao SSC, Brenner DM. Efficacy and safety of over-the-counter therapies for chronic constipation: an updated systematic review. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1156–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767108/

3373
Pont LG, Fisher M, Williams K. Appropriate use of laxatives in the older person. Drugs Aging. 2019;36(11):999–1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31478168/

3374
Rao SSC, Brenner DM. Efficacy and safety of over-the-counter therapies for chronic constipation: an updated systematic review. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1156–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767108/

3375
Noergaard M, Traerup Andersen J, Jimenez-Solem E, Bring Christensen M. Long term treatment with stimulant laxatives – clinical evidence for effectiveness and safety? Scand J Gastroenterol. 2019;54(1):27–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30700194/

3376
Riemann JF, Schmidt H, Zimmermann W. The fine structure of colonic submucosal nerves in patients with chronic laxative abuse. Scand J Gastroenterol. 1980;15(6):761–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7209384/

3377
Serrano-Falcоn B, Rey E. The safety of available treatments for chronic constipation. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1243–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28756692/

3378
Rao SSC, Brenner DM. Efficacy and safety of over-the-counter therapies for chronic constipation: an updated systematic review. Am J Gastroenterol. 2021;116(6):1156–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767108/

3379
Leth PM, Gregersen M. Ethylene glycol poisoning. Forensic Sci Int. 2005;155(2–3):179–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16226155/

3380
Serrano-Falcоn B, Rey E. The safety of available treatments for chronic constipation. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1243–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28756692/

3381
Lacy BE, Shea EP, Manuel M, Abel JL, Jiang H, Taylor DCA. Lessons learned: chronic idiopathic constipation patient experiences with over-the-counter medications. PLoS One. 2021;16(1):e0243318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33428631/

3382
Lucak S, Lunsford TN, Harris LA. Evaluation and treatment of constipation in the geriatric population. Clin Geriatr Med. 2021;37(1):85–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33213776/

3383
Annells M, Koch T. Older people seeking solutions to constipation: the laxative mire. J Clin Nurs. 2002;11(5):603–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12201887/

3384
Wilson PB. Associations between physical activity and constipation in adult Americans: results from the National Health and Nutrition Examination Survey. Neurogastroenterol Motil. 2020;32(5):e13789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31905422/

3385
Liu F, Kondo T, Toda Y. Brief physical inactivity prolongs colonic transit time in elderly active men. Int J Sports Med. 1993;14(8):465–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8300274/

3386
Asnicar F, Leeming ER, Dimidi E, et al. Blue poo: impact of gut transit time on the gut microbiome using a novel marker. Gut. 2021;70(9):1665–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33722860/

3387
Gao R, Tao Y, Zhou C, et al. Exercise therapy in patients with constipation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Scand J Gastroenterol. 2019;54(2):169–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30843436/

3388
Mari A, Mahamid M, Amara H, Baker FA, Yaccob A. Chronic constipation in the elderly patient: updates in evaluation and management. Korean J Fam Med. 2020;41(3):139–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32062960/

3389
Pont LG, Fisher M, Williams K. Appropriate use of laxatives in the older person. Drugs Aging. 2019;36(11):999–1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31478168/

3390
Burkitt DP. A deficiency of dietary fiber may be one cause of certain colonic and venous disorders. Am J Dig Dis. 1976;21(2):104–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1274909/

3391
Clemens R, Kranz S, Mobley AR, et al. Filling America’s fiber intake gap: summary of a roundtable to probe realistic solutions with a focus on grain-based foods. J Nutr. 2012;142(7):1390S-401S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22649260/

3392
Sanjoaquin MA, Appleby PN, Spencer EA, Key TJ. Nutrition and lifestyle in relation to bowel movement frequency: a cross-sectional study of 20630 men and women in EPIC-Oxford. Public Health Nutr. 2004 Feb;7(1):77–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14972075/

3393
Schmier JK, Miller PE, Levine JA, et al. Cost savings of reduced constipation rates attributed to increased dietary fiber intakes: a decision-analytic model. BMC Public Health. 2014;14:374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24739472/

3394
Oh SJ, Fuller G, Patel D, et al. Chronic constipation in the United States: results from a population-based survey assessing healthcare seeking and use of pharmacotherapy. Am J Gastroenterol. 2020;115(6):895–905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32324606/

3395
Christodoulides S, Dimidi E, Fragkos KC, Farmer AD, Whelan K, Scott SM. Systematic review with meta-analysis: effect of fibre supplementation on chronic idiopathic constipation in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(2):103–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27170558/

3396
Staller K, Cash BD. Myths and misconceptions about constipation: a new view for the 2020s. Am J Gastroenterol. 2020;115(11):1741–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33156087/

3397
Jalanka J, Major G, Murray K, et al. The effect of psyllium husk on intestinal microbiota in constipated patients and healthy controls. Int J Mol Sci. 2019;20(2):E433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669509/

3398
Hefny AF, Ayad AZ, Matev N, Bashir MO. Intestinal obstruction caused by a laxative drug (Psyllium): a case report and review of the literature. Int J Surg Case Rep. 2018;52:59–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30321826/

3399
Gill SK, Rossi M, Bajka B, Whelan K. Dietary fibre in gastrointestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(2):101–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33208922/

3400
Threapleton DE, Greenwood DC, Evans CE, et al. Dietary fibre intake and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f6879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24355537/

3401
Gill SK, Rossi M, Bajka B, Whelan K. Dietary fibre in gastrointestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(2):101–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33208922/

3402
Maskarinec G, Takata Y, Pagano I, et al. Trends and dietary determinants of overweight and obesity in a multiethnic population. Obesity (Silver Spring). 2006;14(4):717–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16741275/

3403
Yao B, Fang H, Xu W, et al. Dietary fiber intake and risk of type 2 diabetes: a dose-response analysis of prospective studies. Eur J Epidemiol. 2014;29(2):79–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24389767/

3404
Fatahi S, Matin SS, Sohouli MH, et al. Association of dietary fiber and depression symptom: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Complement Ther Med. 2021;56:102621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33220451/

3405
Kim Y, Je Y. Dietary fiber intake and total mortality: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Epidemiol. 2014;180(6):565–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25143474/

3406
Threapleton DE, Greenwood DC, Evans CEL, et al. Dietary fibre intake and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f6879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24355537/

3407
Wolever TM, Jenkins DJ. What is a high fiber diet? Adv Exp Med Biol. 1997;427:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9361828/

3408
Shaper AG, Jones KW. Serum-cholesterol, diet, and coronary heart-disease in Africans and Asians in Uganda: 1959. Int J Epidemiol. 2012;41(5):1221–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045195/

3409
Singh SA, Trowell HC. A case of coronary heart disease in an African. East Afr Med J. 1956;33(10):391–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13375489/

3410
Ikem I, Sumpio BE. Cardiovascular disease: the new epidemic in sub-Saharan Africa. Vascular. 2011;19(6):301–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21940758/

3411
Burkitt DP, Walker AR, Painter NS. Effect of dietary fibre on stools and the transit-times, and its role in the causation of disease. Lancet. 1972;2(7792):1408–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4118696/

3412
Dietary fiber market to reach $3.25 billion by 2017. Neutraceuticals World. https://nutraceuticalsworld.com/contents/view_breaking-news/2012–10–29/dietary-fiber-market-to-reach-325-billion-by-2017. Published October 29, 2012. Accessed March 29, 2022.; https://nutraceuticalsworld.com/contents/view_breaking-news/2012-10-29/dietary-fiber-market-to-reach-325-billion-by-2017

3413
Eastwood M, Kritchevsky D. Dietary fiber: how did we get where we are? Annu Rev Nutr. 2005;25:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16011456/

3414
Threapleton DE, Greenwood DC, Evans CE, et al. Dietary fibre intake and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f6879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24355537/

3415
Eastwood M, Kritchevsky D. Dietary fiber: how did we get where we are? Annu Rev Nutr. 2005;25:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16011456/

3416
McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 2: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):90–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/

3417
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Seeds, flaxseeds. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169414/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed February 22, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169414/nutrients

3418
Soltanian N, Janghorbani M. A randomized trial of the effects of flaxseed to manage constipation, weight, glycemia, and lipids in constipated patients with type 2 diabetes. Nutr Metab (Lond). 2018;15:36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29760761/

3419
Soltanian N, Janghorbani M. Effect of flaxseed or psyllium vs. placebo on management of constipation, weight, glycemia, and lipids: a randomized trial in constipated patients with type 2 diabetes. Clin Nutr ESPEN. 2019;29:41–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30661699/

3420
Sun J, Bai H, Ma J, et al. Effects of flaxseed supplementation on functional constipation and quality of life in a Chinese population: a randomized trial. Asia Pac J Clin Nutr. 2020;29(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32229443/

3421
Hongisto SM, Paajanen L, Saxelin M, Korpela R. A combination of fibre-rich rye bread and yoghurt containing Lactobacillus GG improves bowel function in women with self-reported constipation. Eur J Clin Nutr. 2006;60(3):319–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16251881/

3422
Almario CV, Almario AA, Cunningham ME, Fouladian J, Spiegel BMR. Old farts – fact or fiction? Results from a population-based survey of 16,000 Americans examining the association between age and flatus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(8):1308–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28344066/

3423
Behm RM. A special recipe to banish constipation. Geriatr Nurs. 1985;6(4):216–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2989122/

3424
Hull MA, McIntire DD, Atnip SD, et al. Randomized trial comparing 2 fiber regimens for the reduction of symptoms of constipation. Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2011;17(3):128–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22453784/

3425
Lever E, Cole J, Scott SM, Emery PW, Whelan K. Systematic review: the effect of prunes on gastrointestinal function. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(7):750–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25109788/

3426
Sanjoaquin MA, Appleby PN, Spencer EA, Key TJ. Nutrition and lifestyle in relation to bowel movement frequency: a cross-sectional study of 20 630 men and women in EPIC – Oxford. Public Health Nutr. 2004;7(1):77–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14972075/

3427
Attaluri A, Donahoe R, Valestin J, Brown K, Rao SSC. Randomised clinical trial: dried plums (prunes) vs. psyllium for constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(7):822–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21323688/

3428
Baek HI, Ha KC, Kim HM, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Ficus carica paste for the management of functional constipation. Asia Pac J Clin Nutr. 2016;25(3):487–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27440682/

3429
Venancio VP, Kim H, Sirven MA, et al. Polyphenol-rich mango (Mangifera indica L.) ameliorate functional constipation symptoms in humans beyond equivalent amount of fiber. Mol Nutr Food Res. 2018;62(12):e1701034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29733520/

3430
Ojo B, El-Rassi GD, Payton ME, et al. Mango supplementation modulates gut microbial dysbiosis and short-chain fatty acid production independent of body weight reduction in C57BL/6 mice fed a high-fat diet. J Nutr. 2016;146(8):1483–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358411/

3431
Kim H, Venancio VP, Fang C, Dupont AW, Talcott ST, Mertens-Talcott SU. Mango (Mangifera indica L.) polyphenols reduce IL-8, GRO, and GM-SCF plasma levels and increase Lactobacillus species in a pilot study in patients with inflammatory bowel disease. Nutr Res. 2020;75:85–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32109839/

3432
What are the key statistics about colorectal cancer? American Cancer Society website. http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/detailedguide/colorectal-cancer-key-statistics. Updated January 12, 2022. Accessed March 29, 2022.; https://www.cancer.org/cancer/types/colon-rectal-cancer/about/key-statistics.html

3433
American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2014. American Cancer Society; 2014. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2014.html

3434
U.S. Preventive Services Task Force. Screening for colorectal cancer. U.S. Preventive Services Task Force website. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Home/GetFile/1/467/colcancsumm/pdf. Accessed March 29, 2022.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Home/GetFile/1/467/colcancsumm/pdf

3435
Wender RC. Colorectal cancer screening should begin at 45. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35(9):1461–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32944996/

3436
Anderson JC, Samadder JN. To screen or not to screen adults 45–49 years of age: that is the question. Am J Gastroenterol. 2018;113(12):1750–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30385833/

3437
Davidson KW, Barry MJ, Mangione CM, et al. Screening for colorectal cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2021;325(19):1965–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003218/

3438
Mannucci A, Zuppardo RA, Rosati R, Leo MD, Perea J, Cavestro GM. Colorectal cancer screening from 45 years of age: thesis, antithesis and synthesis. World J Gastroenterol. 2019;25(21):2565–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31210710/

3439
Anderson JC, Samadder JN. To screen or not to screen adults 45–49 years of age: that is the question. Am J Gastroenterol. 2018;113(12):1750–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30385833/

3440
Hussan H, Patel A, Le Roux M, et al. Rising incidence of colorectal cancer in young adults corresponds with increasing surgical resections in obese patients. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11(4):e00160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352680/

3441
Dairi O, Anderson JC, Butterly LF. Why is colorectal cancer increasing in younger age groups in the United States? Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(6):623–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33480301/

3442
U.S. Cancer Statistics Working Group. U.S. Cancer Statistics data visualizations tool, based on 2020 submission data (1999–2018). U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute. www.cdc.gov/cancer/dataviz. Published June 2021. Accessed May 11, 2022.; https://gis.cdc.gov/Cancer/USCS/?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcancer%2Fdataviz%2Findex.htm#/AtAGlance/

3443
Khan AM, Mucci LA. Concerning trends in colorectal cancer in the wake of Chadwick Boseman’s death. J Cancer Policy. 2020;26:100260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35656888/

3444
Mueller NM, Hyams T, King-Marshall EC, Curbow BA. Colorectal cancer knowledge and perceptions among individuals below the age of 50. Psychooncology. 2022;31(3):436–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34546622/

3445
Imperiale TF, Kahi CJ, Rex DK. Lowering the starting age for colorectal cancer screening to 45 years: who will come… and should they? Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(10):1541–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30114484/

3446
Davidson KW, Barry MJ, Mangione CM, et al. Screening for colorectal cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2021;325(19):1965–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003218/

3447
Yabroff KR, Klabunde CN, Yuan G, et al. Are physicians’ recommendations for colorectal cancer screening guideline – consistent? J Gen Intern Med. 2011;26(2):177–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20949328/

3448
Swan H, Siddiqui AA, Myers RE. International colorectal cancer screening programs: population contact strategies, testing methods and screening rates. Pract Gastroenter. 2012;36(8):20–9. https://www.researchgate.net/publication/286884668_International_colorectal_cancer_screening_programs_Population_contact_strategies_testing_methods_and_screening_rates

3449
Swan H, Siddiqui AA, Myers RE. International colorectal cancer screening programs: population contact strategies, testing methods and screening rates. Pract Gastroenter. 2012;36(8):20–9. https://www.researchgate.net/publication/286884668_International_colorectal_cancer_screening_programs_Population_contact_strategies_testing_methods_and_screening_rates

3450
Butterfield S. Changes coming for colon cancer screening. ACP Internist. 2014;34(7):10–11. https://acpinternist.org/archives/2014/07/colonoscopy.htm

3451
Hoffman RM, Levy BT, Allison JE. Rising use of multitarget stool DNA testing for colorectal cancer. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34473264/

3452
Wang K, Ma W, Wu K, et al. Healthy lifestyle, endoscopic screening, and colorectal cancer incidence and mortality in the United States: a nationwide cohort study. PLoS Med. 2021;18(2):e1003522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33524029/

3453
Larsen IK, Grotmol T, Almendingen K, Hoff G. Impact of colorectal cancer screening on future lifestyle choices: a three-year randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(4):477–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17363335/

3454
Hoff G, Thiis-Evensen E, Grotmol T, Sauar J, Vatn MH, Moen IE. Do undesirable effects of screening affect all-cause mortality in flexible sigmoidoscopy programmes? Experience from the Telemark Polyp Study 1983–1996. Eur J Cancer Prev. 2001;10(2):131–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19483252/

3455
Berstad P, L?berg M, Larsen IK, et al. Long-term lifestyle changes after colorectal cancer screening: randomised controlled trial. Gut. 2015;64(8):1268–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25183203/

3456
Wang K, Ma W, Wu K, et al. Healthy lifestyle, endoscopic screening, and colorectal cancer incidence and mortality in the United States: a nationwide cohort study. PLoS Med. 2021;18(2):e1003522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33524029/

3457
Platz EA, Willett WC, Colditz GA, Rimm EB, Spiegelman D, Giovannucci E. Proportion of colon cancer risk that might be preventable in a cohort of middle-aged US men. Cancer Causes Control. 2000;11(7):579–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10977102/

3458
O’Keefe SJD, Li JV, Lahti L, et al. Fat, fiber and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat Commun. 2015;6:6342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25919227/

3459
O’Keefe SJD, Li JV, Lahti L, et al. Fat, fiber and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat Commun. 2015;6:6342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25919227/

3460
Weber C. Nutrition. Diet change alters microbiota and might affect cancer risk. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(6):314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25963512/

3461
Zhao Y, Zhan J, Wang Y, Wang D. The relationship between plant-based diet and risk of digestive system cancers: a meta-analysis based on 3,059,009 subjects. Front Public Health. 2022;10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35719615/

3462
McCarty MF. Mortality from Western cancers rose dramatically among African-Americans during the 20th century: are dietary animal products to blame? Med Hypotheses. 2001;57(2):169–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11461167/

3463
Milsom I, Gyhagen M. The prevalence of urinary incontinence. Climacteric. 2019;22(3):217–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30572737/

3464
Wieland LS, Shrestha N, Lassi ZS, Panda S, Chiaramonte D, Skoetz N. Yoga for treating urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2:CD012668. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30816997/

3465
Pearlman A, Kreder K. Evaluation and treatment of urinary incontinence in the aging male. Postgrad Med. 2020;132(sup4):9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33017202/

3466
Faleiro DJA, Menezes EC, Capeletto E, Fank F, Porto RM, Mazo GZ. Association of physical activity with urinary incontinence in older women: a systematic review. J Aging Phys Act. 2019;27(4):906–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30859902/

3467
Specht JKP. 9 myths of incontinence in older adults: both clinicians and the over-65 set need to know more. Am J Nurs. 2005;105(6):58–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930873/

3468
Muller N. Myths about incontinence in aging adults. Ostomy Wound Manage. 2009;55(5):22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20560204/

3469
Milsom I, Gyhagen M. The prevalence of urinary incontinence. Climacteric. 2019;22(3):217–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30572737/

3470
Specht JKP. 9 myths of incontinence in older adults: both clinicians and the over-65 set need to know more. Am J Nurs. 2005;105(6):58–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930873/

3471
Pizzol D, Demurtas J, Celotto S, et al. Urinary incontinence and quality of life: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2021;33(1):25–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32964401/

3472
Milsom I, Gyhagen M. The prevalence of urinary incontinence. Climacteric. 2019;22(3):217–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30572737/

3473
Ashton-Miller JA, DeLancey JOL. Functional anatomy of the female pelvic floor. Ann N Y Acad Sci. 2007;1101:266–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17416924/

3474
Kuh D, Cardozo L, Hardy R. Urinary incontinence in middle aged women: childhood enuresis and other lifetime risk factors in a British prospective cohort. J Epidemiol Community Health. 1999;53(8):453–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10562862/

3475
Danforth KN, Townsend MK, Lifford K, Curhan GC, Resnick NM, Grodstein F. Risk factors for urinary incontinence among middle-aged women. Am J Obstet Gynecol. 2006;194(2):339–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458626/

3476
Robinson D, Giarenis I, Cardozo L. You are what you eat: the impact of diet on overactive bladder and lower urinary tract symptoms. Maturitas. 2014;79(1):8–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25033724/

3477
Imamura M, Williams K, Wells M, McGrother C. Lifestyle interventions for the treatment of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(12):CD003505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26630349/

3478
Subak LL, Wing R, West DS, et al. Weight loss to treat urinary incontinence in overweight and obese women. N Engl J Med. 2009;360(5):481–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19179316/

3479
Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol. 2003;20(6):327–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12811491/

3480
Flore K, Fauber J, Wynn M. Drug firms helped create $3 billion overactive bladder market. Milwaukee Journal Sentinel. https://www.jsonline.com/story/news/investigations/2016/10/16/overactive-bladder-drug-companies-helped-create-3-billion-market/92030360/. Published October 15, 2016. Accessed August 24, 2022.; https://www.jsonline.com/story/news/investigations/2016/10/16/overactive-bladder-drug-companies-helped-create-3-billion-market/92030360/

3481
Mitcheson HD, Samanta S, Muldowney K, et al. Vibegron (RVT-901/MK-4618/KRP-114V) administered once daily as monotherapy or concomitantly with tolterodine in patients with an overactive bladder: a multicenter, phase IIb, randomized, double-blind, controlled trial. Eur Urol. 2019;75(2):274–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30661513/

3482
Cho A, Eidelberg A, Butler DJ, et al. Efficacy of daily intake of dried cranberry 500 mg in women with overactive bladder: a randomized, double-blind, placebo controlled study. J Urol. 2021;205(2):507–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945735/

3483
Ernst M, Gonka J, Povcher O, Kim J. Diet modification for overactive bladder: an evidence-based review. Curr Bladder Dysfunct Rep. 2015;10(1):25–30. https://link.springer.com/article/10.1007/s11884-014-0285-0

3484
Dallosso H, Matthews R, McGrother C, Donaldson M. Diet as a risk factor for the development of stress urinary incontinence: a longitudinal study in women. Eur J Clin Nutr. 2004;58(6):920–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15164113/

3485
Robinson D, Giarenis I, Cardozo L. You are what you eat: the impact of diet on overactive bladder and lower urinary tract symptoms. Maturitas. 2014;79(1):8–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25033724/

3486
Urinary Incontinence and Pelvic Organ Prolapse in Women: Management. National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31008559/

3487
Burkhard FC, Bosch JLHR, Cruz F, et al. EAU guidelines on urinary incontinence. Vol 3. Eur Urol. 2011;59(3):387–400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21130559/

3488
Le Berre M, Presse N, Morin M, et al. What do we really know about the role of caffeine on urinary tract symptoms? A scoping review on caffeine consumption and lower urinary tract symptoms in adults. Neurourol Urodyn. 2020;39(5):1217–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32270903/

3489
Sun S, Liu D, Jiao Z. Coffee and caffeine intake and risk of urinary incontinence: a meta-analysis of observational studies. BMC Urol. 2016;16(1):61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27716171/

3490
Muller N. Myths about incontinence in aging adults. Ostomy Wound Manage. 2009;55(5):22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20560204/

3491
Dasgupta J, Elliott RA, Doshani A, Tincello DG. Enhancement of rat bladder contraction by artificial sweeteners via increased extracellular Ca2+ influx. Toxicol Appl Pharmacol. 2006;217(2):216–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17046038/

3492
Russo E, Caretto M, Giannini A, et al. Management of urinary incontinence in postmenopausal women: an EMAS clinical guide. Maturitas. 2021;143:223–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33008675/

3493
Riemsma R, Hagen S, Kirschner-Hermanns R, et al. Can incontinence be cured? A systematic review of cure rates. BMC Med. 2017;15(1):63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28335792/

3494
Wagg A, Compion G, Fahey A, Siddiqui E. Persistence with prescribed antimuscarinic therapy for overactive bladder: a UK experience. BJU Int. 2012;110(11):1767–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22409769/

3495
Hu JS, Pierre EF. Urinary incontinence in women: evaluation and management. Am Fam Physician. 2019;100(6):339–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31524367/

3496
Riemsma R, Hagen S, Kirschner-Hermanns R, et al. Can incontinence be cured? A systematic review of cure rates. BMC Med. 2017;15(1):63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28335792/

3497
Cody JD, Jacobs ML, Richardson K, Moehrer B, Hextall A. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(10):CD001405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076892/

3498
Russo E, Caretto M, Giannini A, et al. Management of urinary incontinence in postmenopausal women: an EMAS clinical guide. Maturitas. 2021;143:223–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33008675/

3499
Cody JD, Jacobs ML, Richardson K, Moehrer B, Hextall A. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(10):CD001405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076892/

3500
Russo E, Caretto M, Giannini A, et al. Management of urinary incontinence in postmenopausal women: an EMAS clinical guide. Maturitas. 2021;143:223–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33008675/

3501
Kegel AH. Stress incontinence and genital relaxation; a nonsurgical method of increasing the tone of sphincters and their supporting structures. Ciba Clin Symp. 1952;4(2):35–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14905555/

3502
Kegel exercises: a how-to guide for women. Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/womens-health/in-depth/kegel-exercises/art-20045283. Published September 15, 2020. Accessed August 24, 2022.; https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/womens-health/in-depth/kegel-exercises/art-20045283

3503
Specht JKP. 9 myths of incontinence in older adults: both clinicians and the over-65 set need to know more. Am J Nurs. 2005;105(6):58–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930873/

3504
Nazarpour S, Simbar M, Ramezani Tehrani F, Alavi Majd H. Effects of sex education and Kegel exercises on the sexual function of postmenopausal women: a randomized clinical trial. J Sex Med. 2017;14(7):959–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28601506/

3505
Vaughan CP, Markland AD. Urinary incontinence in women. Ann Intern Med. 2020;172(3):ITC17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32016335/

3506
Kilpatrick KA, Paton P, Subbarayan S, et al. Non-pharmacological, non-surgical interventions for urinary incontinence in older persons: a systematic review of systematic reviews. The SENATOR project ONTOP series. Maturitas. 2020;133:42–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32005422/

3507
Dumoulin C, Cacciari LP, Hay-Smith EJC. Pelvic floor muscle training versus no treatment, or inactive control treatments, for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(10). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30288727/

3508
Faleiro DJA, Menezes EC, Capeletto E, Fank F, Porto RM, Mazo GZ. Association of physical activity with urinary incontinence in older women: a systematic review. J Aging Phys Act. 2019;27(4):906–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30859902/

3509
Huang AJ, Chesney M, Lisha N, et al. A group-based yoga program for urinary incontinence in ambulatory women: feasibility, tolerability, and change in incontinence frequency over 3 months in a single-center randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2019;220(1):87.e1–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30595143/

3510
Wei JT, Calhoun E, Jacobsen SJ. Urologic Diseases in America Project: benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2008;179(5 Suppl):S75–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18405761/

3511
Burnett AL, Wein AJ. Benign prostatic hyperplasia in primary care: what you need to know. J Urol. 2006;175(3 Pt 2):S19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458735/

3512
Trumble BC, Stieglitz J, Rodriguez DE, Linares EC, Kaplan HS, Gurven MD. Challenging the inevitability of prostate enlargement: low levels of benign prostatic hyperplasia among Tsimane forager-horticulturalists. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(10):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25922348/

3513
Taub DA, Wei JT. The economics of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms in the United States. Curr Urol Rep. 2006;7(4):272–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16930498/

3514
Zhang AY, Xu X. Prevalence, burden, and treatment of lower urinary tract symptoms in men aged 50 and older: a systematic review of the literature. SAGE Open Nurs. 2018;4:2377960818811773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33415211/

3515
Traish AM, Mulgaonkar A, Giordano N. The dark side of 5a-reductase inhibitors’ therapy: sexual dysfunction, high Gleason grade prostate cancer and depression. Korean J Urol. 2014;55(6):367–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24955220/

3516
Cindolo L, Pirozzi L, Fanizza C, et al. Drug adherence and clinical outcomes for patients under pharmacological therapy for lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia: population-based cohort study. Eur Urol. 2015;68(3):418–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25465970/

3517
Roehrborn CG, Bruskewitz R, Nickel JC, et al. Sustained decrease in incidence of acute urinary retention and surgery with finasteride for 6 years in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2004;171(3):1194–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14767299/

3518
Irwig MS. How routine pharmacovigilance failed to identify finasteride’s persistent sexual side effects. Andrology. 2022;10(2):207–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34713622/

3519
Zhang AY, Xu X. Prevalence, burden, and treatment of lower urinary tract symptoms in men aged 50 and older: a systematic review of the literature. SAGE Open Nurs. 2018;4:2377960818811773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33415211/

3520
Metcalfe C, Poon KS. Long-term results of surgical techniques and procedures in men with benign prostatic hyperplasia. Curr Urol Rep. 2011;12(4):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21484456/

3521
Burnett AL, Wein AJ. Benign prostatic hyperplasia in primary care: what you need to know. J Urol. 2006;175(3 Pt 2):S19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458735/

3522
Burnett AL, Wein AJ. Benign prostatic hyperplasia in primary care: what you need to know. J Urol. 2006;175(3 Pt 2):S19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458735/

3523
Gu F. Epidemiological survey of benign prostatic hyperplasia and prostatic cancer in China. Chin Med J. 2000;113(4):299–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11775222/

3524
Kraft TS, Stieglitz J, Trumble BC, Martin M, Kaplan H, Gurven M. Nutrition transition in 2 lowland Bolivian subsistence populations. Am J Clin Nutr. 2018;108(6):1183–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30383188/

3525
Trumble BC, Stieglitz J, Rodriguez DE, Linares EC, Kaplan HS, Gurven MD. Challenging the inevitability of prostate enlargement: low levels of benign prostatic hyperplasia among Tsimane forager-horticulturalists. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(10):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25922348/

3526
Cicero AFG, Allkanjari O, Busetto GM, et al. Nutraceutical treatment and prevention of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. Arch Ital Urol Androl. 2019;91(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577095/

3527
Koskim?ki J, Hakama M, Huhtala H, Tammela TL. Association of dietary elements and lower urinary tract symptoms. Scand J Urol Nephrol. 2000;34(1):46–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10757270/

3528
Bravi F, Bosetti C, Dal Maso L, et al. Food groups and risk of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2006;67(1):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16413336/

3529
Galeone C, Pelucchi C, Talamini R, et al. Onion and garlic intake and the odds of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2007;70(4):672–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17991535/

3530
Bravi F, Bosetti C, Dal Maso L, et al. Food groups and risk of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2006;67(1):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16413336/

3531
Bhagwat S, Haytowitz DB, Holden JM. USDA database for the isoflavone content of selected foods: release 2.0. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/isoflav/isoflav_r2.pdf. Published September 2008. Accessed April 15, 2022.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/isoflav/isoflav_r2.pdf

3532
Wong SYS, Lau WWY, Leung PC, Leung JCS, Woo J. The association between isoflavone and lower urinary tract symptoms in elderly men. Br J Nutr. 2007;98(6):1237–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17640419/

3533
Zhou Z, Wang Z, Chen C, et al. Transurethral prostate vaporization using an oval electrode in 82 cases of benign prostatic hyperplasia. Chin Med J. 1998;111(1):52–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10322654/

3534
Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/

3535
Barnard RJ, Gonzalez JH, Liva ME, Ngo TH. Effects of a low-fat, high-fiber diet and exercise program on breast cancer risk factors in vivo and tumor cell growth and apoptosis in vitro. Nutr Cancer. 2006;55(1):28–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16965238/

3536
Barnard RJ, Kobayashi N, Aronson WJ. Effect of diet and exercise intervention on the growth of prostate epithelial cells. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2008;11(4):362–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18283296/

3537
Карликовая пальма, произрастающая на восточном побережье Северной Америки. – Примеч. ред.

3538
Keehn A, Taylor J, Lowe FC. Phytotherapy for benign prostatic hyperplasia. Curr Urol Rep. 2016;17(7):53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27180172/

3539
Trivisonno LF, Sgarbossa N, Alvez GA, et al. Serenoa repens for the treatment of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic enlargement: a systematic review and meta-analysis. Investig Clin Urol. 2021;62(5):520–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34488251/

3540
Zendehdel A, Ansari M, Khatami F, Mansoursamaei S, Dialameh H. The effect of vitamin D supplementation on the progression of benign prostatic hyperplasia: a randomized controlled trial. Clin Nutr. 2021;40(5):3325–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33213976/

3541
Safwat AS, Hasanain A, Shahat A, et al. Cholecalciferol for the prophylaxis against recurrent urinary tract infection among patients with benign prostatic hyperplasia: a randomized, comparative study. World J Urol. 2019;37(7):1347–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30361957/

3542
Zhang W, Wang X, Liu Y, et al. Effects of dietary flaxseed lignan extract on symptoms of benign prostatic hyperplasia. J Med Food. 2008;11(2):207–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358071/

3543
Vahlensieck W, Theurer C, Pfitzer E, Patz B, Banik N, Engelmann U. Effects of pumpkin seed in men with lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia in the one-year, randomized, placebo-controlled GRANU study. Urol Int. 2015;94(3):286–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25196580/

3544
Assessment report on Cucurbita pepo L., semen. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/draft-assessment-report-cucurbita-pepo-l-semen_en.pdf. Published September 13, 2011. Accessed August 22, 2022.; https://www.ema.europa.eu/en/medicines/herbal/cucurbitae-semen

3545
Matsuo T, Miyata Y, Sakai H. Effect of salt intake reduction on nocturia in patients with excessive salt intake. Neurourol Urodyn. 2019;38(3):927–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30706965/

3546
Bradley CS, Erickson BA, Messersmith EE, et al. Evidence for the impact of diet, fluid intake, caffeine, alcohol and tobacco on lower urinary tract symptoms: a systematic review. J Urol. 2017;198(5):1010–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479236/

3547
Xue Z, Lin Y, Jiang Y, Wei N, Bi J. The evaluation of nocturia in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia and the analysis of the curative effect after medical or placebo therapy for nocturia: a randomized placebo-controlled study. BMC Urol. 2018;18(1):115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30545338/

3548
Johnson TM II, Sattin RW, Parmelee P, Fultz NH, Ouslander JG. Evaluating potentially modifiable risk factors for prevalent and incident nocturia in older adults. J Am Geriatr Soc. 2005;53(6):1011–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15935026/

3549
Tani M, Hirayama A, Torimoto K, Matsushita C, Yamada A, Fujimoto K. Guidance on water intake effectively improves urinary frequency in patients with nocturia. Int J Urol. 2014;21(6):595–600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24405404/

3550
Soda T, Masui K, Okuno H, Terai A, Ogawa O, Yoshimura K. Efficacy of nondrug lifestyle measures for the treatment of nocturia. J Urol. 2010;184(3):1000–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20643422/

3551
Cho SY, Lee SL, Kim IS, Koo DH, Kim HK, Oh SJ. Short-term effects of systematized behavioral modification program for nocturia: a prospective study. Neurourol Urodyn. 2012;31(1):64–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21826726/

3552
Johnson TM. The chicken-or-egg dilemma with nocturia: which matters most, the water or the salt? J Clin Hypertens. 2020;22(4):639–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073711/

3553
Matsuo T, Miyata Y, Sakai H. Daily salt intake is an independent risk factor for pollakiuria and nocturia. Int J Urol. 2017;24(5):384–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28295650/

3554
Alwis US, Monaghan TF, Haddad R, et al. Dietary considerations in the evaluation and management of nocturia. F1000Res. 2020;9(F1000 Faculty Rev):165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32185022/

3555
Matsuo T, Miyata Y, Sakai H. Effect of salt intake reduction on nocturia in patients with excessive salt intake. Neurourol Urodyn. 2019;38(3):927–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30706965/

3556
Monaghan TF, Michelson KP, Wu ZD, et al. Sodium restriction improves nocturia in patients at a cardiology clinic. J Clin Hypertens (Greenwich). 2020;22(4):633–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32049435/

3557
Alwis US, Delanghe J, Dossche L, et al. Could evening dietary protein intake play a role in nocturnal polyuria? J Clin Med. 2020;9(8):E2532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32764521/

3558
Vidlar A, Student V, Vostalova J, et al. Cranberry fruit powder (Flowens™) improves lower urinary tract symptoms in men: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. World J Urol. 2016;34(3):419–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26049866/

3559
An YJ, Lee JY, Kim Y, Jun W, Lee YH. Cranberry powder attenuates benign prostatic hyperplasia in rats. J Med Food. 2020;23(12):1296–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33136465/

3560
Vidlar A, Vostalova J, Ulrichova J, et al. The effectiveness of dried cranberries (Vaccinium macrocarpon) in men with lower urinary tract symptoms. Br J Nutr. 2010;104(8):1181–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20804630/

3561
Vidlar A, Student V, Vostalova J, et al. Cranberry fruit powder (Flowens™) improves lower urinary tract symptoms in men: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. World J Urol. 2016;34(3):419–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26049866/

3562
Ledda A, Belcaro G, Dugall M, et al. Supplementation with high titer cranberry extract (Anthocran®) for the prevention of recurrent urinary tract infections in elderly men suffering from moderate prostatic hyperplasia: a pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(24):5205–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28051247/

3563
Spettel S, Chughtai B, Feustel P, Kaufman A, Levin RM, De E. A prospective randomized double-blind trial of grape juice antioxidants in men with lower urinary tract symptoms. Neurourol Urodyn. 2013;32(3):261–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22907790/

3564
Edinger MS, Koff WJ. Effect of the consumption of tomato paste on plasma prostate – specific antigen levels in patients with benign prostate hyperplasia. Braz J Med Biol Res. 2006;39(8):1115–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16906286/

3565
Durak lker, Yilmaz E, Devrim E, Perk H, Ka?maz M. Consumption of aqueous garlic extract leads to significant improvement in patients with benign prostate hyperplasia and prostate cancer. Nutr Res. 2003;23(2):199–204. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0271531702004955?via%3Dihub

3566
Jani B, Rajkumar C. Ageing and vascular ageing. Postgrad Med J. 2006;82(968):357–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16754702/

3567
Mosca L, Ferris A, Fabunmi R, Robertson RM, American Heart Association. Tracking women’s awareness of heart disease: an American Heart Association national study. Circulation. 2004;109(5):573–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14761901/

3568
Xu J. Mortality among centenarians in the United States, 2000–2014. NCHS Data Brief. 2016;(233):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26828422/

3569
Cushman M, Shay CM, Howard VJ, et al. Ten-year differences in women’s awareness related to coronary heart disease: results of the 2019 American Heart Association national survey: a special report from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(7):e239–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32954796/

3570
Tao J, Qiu Y. All disease stems from vessels. Aging Med (Milton). 2020;3(4):224–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33392426/

3571
Jin K. A microcirculatory theory of aging. Aging Dis. 2019;10(3):676–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31165010/

3572
M?bius-Winkler S, Linke A, Adams V, Schuler G, Erbs S. How to improve endothelial repair mechanisms: the lifestyle approach. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010;8(4):573–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20397830/

3573
Sharma S, Pandey NN, Sinha M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate safety and therapeutic efficacy of angiogenesis induced by intraarterial autologous bone marrow-derived stem cells in patients with severe peripheral arterial disease. J Vasc Interv Radiol. 2021;32(2):157–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33248918/

3574
Altabas V, Altabas K, Kirigin L. Endothelial progenitor cells (EPCs) in ageing and age-related diseases: how currently available treatment modalities affect EPC biology, atherosclerosis, and cardiovascular outcomes. Mech Ageing Dev. 2016;159:49–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26919825/

3575
Hoetzer GL, Van Guilder GP, Irmiger HM, Keith RS, Stauffer BL, DeSouza CA. Aging, exercise, and endothelial progenitor cell clonogenic and migratory capacity in men. J Appl Physiol (1985). 2007;102(3):847–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17158243/

3576
Wang M, Monticone RE, McGraw KR. Proinflammation, profibrosis, and arterial aging. Aging Med (Milton). 2020;3(3):159–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33103036/

3577
Weech M, Altowaijri H, Mayneris-Perxachs J, et al. Replacement of dietary saturated fat with unsaturated fats increases numbers of circulating endothelial progenitor cells and decreases numbers of microparticles: findings from the randomized, controlled Dietary Intervention and VAScular function (DIVAS) study. Am J Clin Nutr. 2018;107(6):876–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29741564/

3578
Shi Q, Hubbard GB, Kushwaha RS, et al. Endothelial senescence after high-cholesterol, high-fat diet challenge in baboons. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;292(6):H2913–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17277030/

3579
Jeong HS, Kim S, Hong SJ, et al. Black raspberry extract increased circulating endothelial progenitor cells and improved arterial stiffness in patients with metabolic syndrome: a randomized controlled trial. J Med Food. 2016;19(4):346–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26891216/

3580
Choi EY, Lee H, Woo JS, et al. Effect of onion peel extract on endothelial function and endothelial progenitor cells in overweight and obese individuals. Nutrition. 2015;31(9):1131–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26233871/

3581
Kim W, Jeong MH, Cho SH, et al. Effect of green tea consumption on endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in chronic smokers. Circ J. 2006;70(8):1052–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16864941/

3582
Keith M, Kuliszewski MA, Liao C, et al. A modified portfolio diet complements medical management to reduce cardiovascular risk factors in diabetic patients with coronary artery disease. Clin Nutr. 2015;34(3):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25023926/

3583
Steinberg D, Blumenthal S, Carleton RA, et al. Lowering blood cholesterol to prevent heart disease: NIH Consensus Development Conference statement. Nutr Rev. 1985;43(9):283–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4058807/

3584
Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444290/

3585
Roberts WC. It’s the cholesterol, stupid! Am J Cardiol. 2010;106(9):1364–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21029840/

3586
Roberts WC. William Clifford Roberts, MD curriculum vitae. http://www.iscvdp.org/docs/WCRoberts-CV.pdf. Accessed May 13, 2022.;http://www.iscvdp.org/storage/app/media/william-clifford-roberts.pdf

3587
Roberts WC. Quantitative extent of atherosclerotic plaque in the major epicardial coronary arteries in patients with fatal coronary heart disease, in coronary endarterectomy specimens, in aorta – coronary saphenous venous conduits, and means to prevent the plaques: a review after studying the coronary arteries for 50 years. Am J Cardiol. 2018;121(11):1413–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29753395/

3588
Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444290/

3589
Fernаndez-Friera L, Fuster V, Lоpez-Melgar B, et al. Normal LDL – cholesterol levels are associated with subclinical atherosclerosis in the absence of risk factors. J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):2979–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29241485/

3590
Nambi V, Bhatt DL. Primary prevention of atherosclerosis: time to take a selfie? J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):2992–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29241486/

3591
Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/

3592
Fernаndez-Friera L, Fuster V, Lоpez-Melgar B, et al. Normal LDL – cholesterol levels are associated with subclinical atherosclerosis in the absence of risk factors. J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):2979–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29241485/

3593
Gitin A, Pfeffer MA, Hennekens CH. Editorial commentary: the lower the LDL the better but how and how much? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):355–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29428160/

3594
Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny. BMJ. 2002;324(7353):1570–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12089098/

3595
Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/

3596
O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dL: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11):2142–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15172426/

3597
Anderson JW, Konz EC, Jenkins DJ. Health advantages and disadvantages of weight-reducing diets: a computer analysis and critical review. J Am Coll Nutr. 2000;19(5):578–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11022871/

3598
Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/

3599
Law MR, Wald NJ. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny. BMJ. 2002;324(7353):1570–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12089098/

3600
Roberts WC. Quantitative extent of atherosclerotic plaque in the major epicardial coronary arteries in patients with fatal coronary heart disease, in coronary endarterectomy specimens, in aorta – coronary saphenous venous conduits, and means to prevent the plaques: a review after studying the coronary arteries for 50 years. Am J Cardiol. 2018;121(11):1413–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29753395/

3601
Packard CJ. LDL cholesterol: How low to go? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):348–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336946/

3602
Packard CJ. LDL cholesterol: How low to go? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):348–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336946/

3603
Nambi V, Bhatt DL. Primary prevention of atherosclerosis: time to take a selfie? J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):2992–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29241486/

3604
Hong KN, Fuster V, Rosenson RS, Rosendorff C, Bhatt DL. How low to go with glucose, cholesterol, and blood pressure in primary prevention of CVD. J Am Coll Cardiol. 2017;70(17):2171–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29050566/

3605
Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21067804/

3606
Guber K, Pemmasani G, Malik A, Aronow WS, Yandrapalli S, Frishman WH. Statins and higher diabetes mellitus risk: incidence, proposed mechanisms, and clinical implications. Cardiol Rev. 2021;29(6):314–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32947479/

3607
Hong KN, Fuster V, Rosenson RS, Rosendorff C, Bhatt DL. How low to go with glucose, cholesterol, and blood pressure in primary prevention of CVD. J Am Coll Cardiol. 2017;70(17):2171–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29050566/

3608
Glenn AJ, Li J, Lo K, et al. The Portfolio Diet and incident type 2 diabetes: findings from the Women’s Health Initiative prospective cohort study. Diabetes Care. 2023;46(1):28–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36162007/

3609
Sliding scale for LDL: how low should you go? The target for the safest amount of “bad” cholesterol continues to drift downward. Harv Heart Lett. 2011;21(12):5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21991609/

3610
How low should your cholesterol go? Even lower may be better. For those at highest risk, very low cholesterol levels may help prevent a second heart attack or stroke. Health News. 2004;10(10):6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15584114/

3611
De Biase SG, Fernandes SFC, Gianini RJ, Duarte JLG. Vegetarian diet and cholesterol and triglycerides levels. Arq Bras Cardiol. 2007;88(1):35–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17364116/

3612
Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Vegetarian dietary patterns and cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(1):54–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29800598/

3613
The US Burden of Disease Collaborators, Mokdad AH, Ballestros K, et al. The state of US health, 1990–2016: burden of diseases, injuries, and risk factors among US states. JAMA. 2018;319(14):1444–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634829/

3614
Huang Z, Xu A, Cheung BMY. The potential role of fibroblast growth factor 21 in lipid metabolism and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2017;19(4):28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28337713/

3615
Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies [published correction appears in Lancet. 2003;361(9362):1060]. Lancet. 2002;360(9349):1903–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12493255/

3616
Kramer H, Cooper R. Pros and cons of intensive systolic blood pressure lowering. Curr Hypertens Rep. 2018;20(2):16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29511979/

3617
Kjeldsen SE, Os I, Westheim A. Could adverse events offset the benefit of intensive blood pressure lowering treatment in the Systolic Blood Pressure Intervention Trial? J Hypertens. 2019;37(5):902–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30920495/

3618
Fuster V. No such thing as ideal blood pressure: a case for personalized medicine. J Am Coll Cardiol. 2016;67(25):3014–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339499/

3619
Goldhamer A, Lisle D, Parpia B, Anderson SV, Campbell TC. Medically supervised water-only fasting in the treatment of hypertension. J Manipulative Physiol Ther. 2001;24(5):335–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416824/

3620
McDougall J, Litzau K, Haver E, Saunders V, Spiller GA. Rapid reduction of serum cholesterol and blood pressure by a twelve-day, very low fat, strictly vegetarian diet. J Am Coll Nutr. 1995;14(5):491–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8522729/

3621
Brown MS, Goldstein JL. Biomedicine. Lowering LDL – not only how low, but how long? Science. 2006;311(5768):1721–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556829/

3622
McGill HC, McMahan CA. Determinants of atherosclerosis in the young. Am J Cardiol. 1998;82(10B):30T-6T. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9860371/

3623
Strong JP, Malcom GT, McMahan CA, et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA. 1999;281(8):727–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10052443/

3624
Steinberg D, Glass CK, Witztum JL. Evidence mandating earlier and more aggressive treatment of hypercholesterolemia. Circulation. 2008;118(6):672–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18678783/

3625
Myerburg RJ, Junttila MJ. 2012. Sudden cardiac death caused by coronary heart disease. Circulation. 28;125(8):1043–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22371442/

3626
Brown MS, Goldstein JL. Biomedicine. Lowering LDL – not only how low, but how long? Science. 2006;311(5768):1721–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556829/

3627
Steinberg D, Glass CK, Witztum JL. Evidence mandating earlier and more aggressive treatment of hypercholesterolemia. Circulation. 2008;118(6):672–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18678783/

3628
Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37(2):161–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15654334/

3629
Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16554528/

3630
Robinson JG, Gidding SS. Curing atherosclerosis should be the next major cardiovascular prevention goal. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25):2779–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24814489/

3631
Brown MS, Goldstein JL. Biomedicine. Lowering LDL – not only how low, but how long? Science. 2006;311(5768):1721–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556829/

3632
Wang N, Fulcher J, Abeysuriya N, et al. Intensive LDL cholesterol – lowering treatment beyond current recommendations for the prevention of major vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomised trials including 327?037 participants. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(1):36–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31862150/

3633
Shapiro MD, Bhatt DL. “Cholesterol-years” for ASCVD risk prediction and treatment. J Am Coll Cardiol. 2020;76(13):1517–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32972527/

3634
Kaplan H, Thompson RC, Trumble BC, et al. Coronary atherosclerosis in indigenous South American Tsimane: a cross-sectional cohort study. Lancet. 2017;389(10080):1730–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28320601/

3635
Penson PE, Pirro M, Banach M. LDL–C: lower is better for longer – even at low risk. BMC Med. 2020;18(1):320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33032586/

3636
Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444290/

3637
Brown MS, Goldstein JL. Biomedicine. Lowering LDL – not only how low, but how long? Science. 2006;311(5768):1721–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556829/

3638
Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Vegetarian dietary patterns and cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(1):54–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29800598/

3639
O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dL: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11):2142–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15172426/

3640
Roberts WC. Cholesterol is the cause of atherosclerosis. Am J Cardiol. 2017;120(9):1696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28847597/

3641
Kataoka Y, Hammadah M, Puri R, et al. Plaque microstructures in patients with coronary artery disease who achieved very low low-density lipoprotein cholesterol levels. Atherosclerosis. 2015;242(2):490–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26298740/

3642
Diamond DM, Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(2):201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25672965/

3643
Trewby PN, Reddy AV, Trewby CS, Ashton VJ, Brennan G, Inglis J. Are preventive drugs preventive enough? A study of patients’ expectation of benefit from preventive drugs. Clin Med (Lond). 2002;2(6):527–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12528966/

3644
Salami JA, Warraich H, Valero-Elizondo J, et al. National trends in statin use and expenditures in the US adult population from 2002 to 2013: insights from the Medical Expenditure Panel Survey. JAMA Cardiol. 2017;2(1):56–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29358195/

3645
Diprose W, Verster F. The preventive-pill paradox: how shared decision making could increase cardiovascular morbidity and mortality. Circulation. 2016;134(21):1599–600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27881503/

3646
Ziaeian B, Fonarow GC. Statins and the prevention of heart disease. JAMA Cardiol. 2017;2(4):464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28122083/

3647
ASCVD Risk Estimator Plus. American College of Cardiology. https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator/. Accessed April 3, 2022.; https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator/

3648
Framingham Risk Score. Medscape. https://reference.medscape.com/calculator/framingham-cardiovascular-disease-risk. Accessed April 3, 2022.; https://reference.medscape.com/calculator/252/framingham-risk-score-2008

3649
Reynolds Risk Score. https://www.reynoldsriskscore.org. Accessed April 3, 2022.; https://www.reynoldsriskscore.org/

3650
Lloyd-Jones DM, Braun LT, Ndumele CE, et al. Use of risk assessment tools to guide decision-making in the primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: a special report from the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):3153–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586766/

3651
Lloyd-Jones DM, Braun LT, Ndumele CE, et al. Use of risk assessment tools to guide decision-making in the primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease: a special report from the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):3153–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586766/

3652
Curry SJ, Krist AH, Owens DK, et al. Risk assessment for cardiovascular disease with nontraditional risk factors: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2018;320(3):272–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29998297/

3653
Diamond DM, de Lorgeril M, Kendrick M, Ravnskov U, Rosch PJ. Formal comment on “Systematic review of the predictors of statin adherence for the primary prevention of cardiovascular disease.” PLoS One. 2019;14(1):e0205138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30653537/

3654
Wei MY, Ito MK, Cohen JD, Brinton EA, Jacobson TA. Predictors of statin adherence, switching, and discontinuation in the USAGE survey: understanding the use of statins in America and gaps in patient education. J Clin Lipidol. 2013;7(5):472–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24079289/

3655
Ward NC, Watts GF, Eckel RH. Statin toxicity: mechanistic insights and clinical implications. Circ Res. 2019;124(2):328–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30653440/

3656
Zaleski AL, Taylor BA, Thompson PD. Coenzyme Q10 as treatment for statin-associated muscle symptoms – a good idea, but…. Adv Nutr. 2018;9(4):519S-23S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30032220/

3657
Banach M, Serban C, Sahebkar A, et al. Effects of coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc. 2015;90(1):24–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25440725/

3658
Armour R, Zhou L. Outcomes of statin myopathy after statin withdrawal. J Clin Neuromuscul Dis. 2013;14(3):103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23492461/

3659
Majeed A, Molokhia M. Urgent need to establish the true incidence of the side effects of statins. BMJ. 2014;348:g3650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24920685/

3660
Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, Barron AJ, Francis DP. What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice. Eur J Prev Cardiol. 2014;21(4):464–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24623264/

3661
Climent E, Benaiges D, Pedro-Botet J. Statin treatment and increased diabetes risk. Possible mechanisms. Cl?nica e Investigaciоn en Arteriosclerosis. 2019;31(5):228–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30737072/

3662
Mansi IA, English J, Zhang S, Mortensen EM, Halm EA. Long-term outcomes of short-term statin use in healthy adults: a retrospective cohort study. Drug Saf. 2016;39(6):543–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26979831/

3663
The Panel on Food Additives and Nutrient Sources, Aggett P, Aguilar F, et al. Scientific opinion on the safety of monacolins in red yeast rice. EFSA J. 2018;16(80):5368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32626016/

3664
Gordon RY, Cooperman T, Obermeyer W, Becker DJ. Marked variability of monacolin levels in commercial red yeast rice products: buyer beware! Arch Intern Med. 2010;170(19):1722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20975018/

3665
Righetti L, Dall’Asta C, Bruni R. Risk assessment of RYR food supplements: perception vs. reality. Front Nutr. 2021;8:792529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34950692/

3666
Murphy SL, Kochanek KD, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2020. NCHS Data Brief, No. 427. https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db427.htm. Published December 2021. Accessed January 3, 2023.; https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db427.htm

3667
Jukema JW, Cannon CP, de Craen AJM, Westendorp RGJ, Trompet S. The controversies of statin therapy: weighing the evidence. J Am Coll Cardiol. 2012;60(10):875–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22902202/

3668
Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(2):e38–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30580575/

3669
Redberg RF, Katz MH. Statins for primary prevention: the debate is intense, but the data are weak. JAMA. 2016;316(19):1979–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27838702/

3670
Ornish D, Scherwitz LW, Billings JH, et al. Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA. 1998;280(23):2001–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9863851/

3671
Kelly J, Karlsen M, Steinke G. Type 2 diabetes remission and lifestyle medicine: a position statement from the American College of Lifestyle Medicine. Am J Lifestyle Med. 2020;14(4):406–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33281521/

3672
Esselstyn CB Jr, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD? J Fam Pract. 2014;63(7):356–64b. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25198208/

3673
Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/

3674
Steinberg D, Witztum JL. Inhibition of PCSK9: a powerful weapon for achieving ideal LDL cholesterol levels. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(24):9546–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506257/

3675
Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37(2):161–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15654334/

3676
Jaworski K, Jankowski P, Kosior DA. PCSK9 inhibitors – from discovery of a single mutation to a groundbreaking therapy of lipid disorders in one decade. Arch Med Sci. 2017;13(4):914–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28721159/

3677
Qamar A, Bhatt DL. Effect of low cholesterol on steroid hormones and vitamin E levels: just a theory or real concern? Circ Res. 2015;117(8):662–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26405182/

3678
Blom DJ, Djedjos CS, Monsalvo ML, et al. Effects of evolocumab on vitamin E and steroid hormone levels: results from the 52-week, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled DESCARTES study. Circ Res. 2015;117(8):731–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26228031/

3679
Qamar A, Libby P. Low-density lipoprotein cholesterol after an acute coronary syndrome: how low to go? Curr Cardiol Rep. 2019;21(8):77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31250329/

3680
Hochholzer W, Giugliano RP. Lipid lowering goals: back to nature? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010;4(3):185–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400493/

3681
Glueck CJ, Gartside P, Fallat RW, Sielski J, Steiner PM. Longevity syndromes: familial hypobeta and familial hyperalpha lipoproteinemia. J Lab Clin Med. 1976;88(6):941–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/186545/

3682
Packard CJ. LDL cholesterol: How low to go? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):348–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336946/

3683
Gotto AM. Low-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular risk reduction: how low is low enough without causing harm? JAMA Cardiol. 2018;3(9):802–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30073330/

3684
Packard CJ. LDL cholesterol: How low to go? Trends Cardiovasc Med. 2018;28(5):348–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336946/

3685
Steinberg D. The cholesterol controversy is over. Why did it take so long? Circulation. 1989;80(4):1070–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2676235/

3686
Morgan DJ, Dhruva SS, Coon ER, Wright SM, Korenstein D. 2018 update on medical overuse. JAMA Intern Med. 2019;179(2):240–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30508032/

3687
Lyu H, Xu T, Brotman D, et al. Overtreatment in the United States. PLoS One. 2017;12(9):e0181970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28877170/

3688
Rothberg MB, Scherer L, Kashef MA, et al. The effect of information presentation on beliefs about the benefits of elective percutaneous coronary intervention. JAMA Intern Med. 2014;174(10):1623–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25156687/

3689
Rothberg MB, Sivalingam SK, Ashraf J, et al. Summaries for patients: patients’ and cardiologists’ beliefs about a common heart procedure. Ann Intern Med. 2010;153(5):I46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820040/

3690
Laukkanen JA, Kunutsor SK, Lavie CJ. Percutaneous coronary intervention versus medical therapy in the treatment of stable coronary artery disease: an updated meta-analysis of contemporary randomized controlled trials. J Invasive Cardiol. 2021;33(8):E647–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34338654/

3691
Harvard Heart Letter. COURAGE to make choices. Harvard Health Publishing. https://www.health.harvard.edu/newsletter_article/courage-to-make-choices. Published June 1, 2007. Accessed April 5, 2022.; https://www.health.harvard.edu/newsletter_article/courage-to-make-choices

3692
Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM, et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10115):31–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29103656/

3693
Kolata G. ‘Unbelievable’: heart stents fail to ease chest pain. The New York Times. https://www.nytimes.com/2017/11/02/health/heart-disease-stents.html. Published November 2, 2017. Accessed April 5, 2022.; https://www.nytimes.com/2017/11/02/health/heart-disease-stents.html

3694
Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM, et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10115):31–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29103656/

3695
Doenst T, Haverich A, Serruys P, et al. PCI and CABG for treating stable coronary artery disease: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2019;73(8):964–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30819365/

3696
Rothberg MB. Coronary artery disease as clogged pipes: a misconceptual model. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(1):129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23322809/

3697
Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/

3698
World Health Organization. Countdown to 2023: WHO report on global trans-fat elimination 2021. Geneva: 2021.; https://www.who.int/publications/i/item/9789240031876

3699
Wanders AJ, Zock PL, Brouwer IA. Trans fat intake and its dietary sources in general populations worldwide: a systematic review. Nutrients. 2017;9(8):E840. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28783062/

3700
Kahle L, Krebs-Smith SM, Reedy J, Rodgers AB, Signes C. Identification of top food sources of various food components. Epidemiology and Genomics Research Program. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources/top-food-sources-report-02212020.pdf. Updated November 30, 2019. Accessed April 5, 2022.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources/top-food-sources-report-02212020.pdf

3701
Xu Z, McClure ST, Appel LJ. Dietary cholesterol intake and sources among U.S. adults: results from National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), 2001–2014. Nutrients. 2018;10(6):E771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29903993/

3702
Kahle L, Krebs-Smith SM, Reedy J, Rodgers AB, Signes C. Identification of top food sources of various food components. Epidemiology and Genomics Research Program. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources/top-food-sources-report-02212020.pdf. Updated November 30, 2019. Accessed April 5, 2022.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources/top-food-sources-report-02212020.pdf

3703
Riccardi G, Giosu? A, Calabrese I, Vaccaro O. Dietary recommendations for prevention of atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2022;118(5):1188–204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34229346/

3704
Кокрейновская база данных систематических обзоров и метаанализов, которые обобщают и интерпретируют результаты медицинских исследований. – Примеч. ред.

3705
Hooper L, Martin N, Abdelhamid A, Davey Smith G. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(6):CD011737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26068959/

3706
Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, et al. Dietary fats and cardiovascular disease: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2017;136(3):e1–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28620111/

3707
Hughes S. AHA issues ‘Presidential Advisory’ on harms of saturated fat. Medscape. https://www.medscape.com/viewarticle/881689. Published June 15, 2017. Accessed April 3, 2022.; https://www.medscape.com/viewarticle/881689

3708
Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, et al. Dietary fats and cardiovascular disease: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2017;136(3):e1–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28620111/

3709
Bergeron N, Chiu S, Williams PT, M King S, Krauss RM. Effects of red meat, white meat, and nonmeat protein sources on atherogenic lipoprotein measures in the context of low compared with high saturated fat intake: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2019;110(1):24–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31161217/

3710
Maki KC, Van Elswyk ME, Alexander DD, Rains TM, Sohn EL, McNeill S. A meta-analysis of randomized controlled trials that compare the lipid effects of beef versus poultry and/or fish consumption. J Clin Lipidol. 2012;6(4):352–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22836072/

3711
Connor WE, Connor SL. Dietary cholesterol and coronary heart disease. Curr Atheroscler Rep. 2002;4(6):425–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12361489/

3712
Khalighi Sikaroudi M, Soltani S, Kolahdouz-Mohammadi R, et al. The responses of different dosages of egg consumption on blood lipid profile: an updated systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Food Biochem. 2020;44(8):e13263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32524644/

3713
Barnard ND, Long MB, Ferguson JM, Flores R, Kahleova H. Industry funding and cholesterol research: a systematic review. Am J Lifestyle Med. 2021;15(2):165–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786032/

3714
Choi Y, Chang Y, Lee JE, et al. Egg consumption and coronary artery calcification in asymptomatic men and women. Atherosclerosis. 2015;241(2):305–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26062990/

3715
Zhong VW, Van Horn L, Cornelis MC, et al. Associations of dietary cholesterol or egg consumption with incident cardiovascular disease and mortality. JAMA. 2019;321(11):1081–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30874756/

3716
Abbasi J. Study puts eggs and dietary cholesterol back on the radar. JAMA. 2019;321(20):1959–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31066864/

3717
Physicians Comm for Responsible Med v. Vilsack, № 16-cv-00069-LB, 2016 US Dist LEXIS 141489, 2016 WL 5930585 (ND Cal 2016).; https://casetext.com/case/physicians-comm-for-responsible-med-v-vilsack-2

3718
U.S. Department of Agriculture, U.S. Department of Health and Human Services. Dietary guidelines for Americans, 2015–2020. 8th ed. http://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/. Published December 2015. Accessed May 25, 2022; https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/

3719
U.S. Department of Agriculture, U.S. Department of Health and Human Services. Dietary guidelines for Americans, 2020–2025. 9th ed. https://www.dietaryguidelines.gov/sites/default/files/2020–12/Dietary_Guidelines_for_Americans_2020–2025.pdf. Published December 2020. Accessed April 5, 2022.; https://www.dietaryguidelines.gov/sites/default/files/2020-12/Dietary_Guidelines_for_Americans_2020-2025.pdf

3720
Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/

3721
David Spence J. Dietary cholesterol and egg yolk should be avoided by patients at risk of vascular disease. J Transl Int Med. 2016;4(1):20–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28191513/

3722
Enas EA, Varkey B, Dharmarajan TS, Pare G, Bahl VK. Lipoprotein(a): an independent, genetic, and causal factor for cardiovascular disease and acute myocardial infarction. Indian Heart J. 2019;71(2):99–112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31280836/

3723
Kotani K, Serban MC, Penson P, Lippi G, Banach M. Evidence-based assessment of lipoprotein(a) as a risk biomarker for cardiovascular diseases – some answers and still many questions. Crit Rev Clin Lab Sci. 2016;53(6):370–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27173621/

3724
Stulnig TM, Morozzi C, Reindl-Schwaighofer R, Stefanutti C. Looking at Lp(a) and related cardiovascular risk: from scientific evidence and clinical practice. Curr Atheroscler Rep. 2019;21(10):37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31350625/

3725
Kostner KM, Kostner GM, Wierzbicki AS. Is Lp(a) ready for prime time use in the clinic? A pros-and-cons debate. Atherosclerosis. 2018;274:16–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747086/

3726
Stender S. In equal amounts, the major ruminant trans fatty acid is as bad for LDL cholesterol as industrially produced trans fatty acids, but the latter are easier to remove from foods. Am J Clin Nutr. 2015;102(6):1301–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26561633/

3727
Gebauer SK, Destaillats F, Dionisi F, Krauss RM, Baer DJ. Vaccenic acid and trans fatty acid isomers from partially hydrogenated oil both adversely affect LDL cholesterol: a double-blind, randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2015;102(6):1339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26561632/

3728
Вариант вегетарианства, при котором разрешены не только продукты растительного происхождения, но также молоко и яйца. – Примеч. ред.

3729
Masarei JR, Rouse IL, Lynch WJ, Robertson K, Vandongen R, Beilin LJ. Effects of a lacto-ovo vegetarian diet on serum concentrations of cholesterol, triglyceride, HDL–C, HDL2-C, HDL3-C, apoprotein-B, and Lp(a). Am J Clin Nutr. 1984;40(3):468–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6089540/

3730
Sahebkar A, Katsiki N, Ward N, Reiner Z. Flaxseed supplementation reduces plasma lipoprotein(a) levels: a meta-analysis. Altern Ther Health Med. 2021;27(3):50–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31634874/

3731
Biswas TK, Chakrabarti S, Pandit S, Jana U, Dey SK. Pilot study evaluating the use of Emblica officinalis standardized fruit extract in cardio-respiratory improvement and antioxidant status of volunteers with smoking history. J Herb Med. 2014;4(4):188–94. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2210803314000633

3732
Najjar RS, Moore CE, Montgomery BD. Consumption of a defined, plant-based diet reduces lipoprotein(a), inflammation, and other atherogenic lipoproteins and particles within 4 weeks. Clin Cardiol. 2018;41(8):1062–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30014498/

3733
Berk KA, Yahya R, Verhoeven AJM, et al. Effect of diet-induced weight loss on lipoprotein(A) levels in obese individuals with and without type 2 diabetes. Diabetologia. 2017;60(6):989–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28386638/

3734
Najjar RS, Moore CE, Montgomery BD. A defined, plant-based diet utilized in an outpatient cardiovascular clinic effectively treats hypercholesterolemia and hypertension and reduces medications. Clin Cardiol. 2018;41(3):307–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29575002/

3735
Najjar RS, Moore CE, Montgomery BD. Consumption of a defined, plant-based diet reduces lipoprotein(a), inflammation, and other atherogenic lipoproteins and particles within 4 weeks. Clin Cardiol. 2018;41(8):1062–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30014498/

3736
Li H, Zeng X, Wang Y, et al. A prospective study of healthful and unhealthful plant-based diet and risk of overall and cause-specific mortality. Eur J Nutr. 2022;61(1):387–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34379193/

3737
Keaver L, Ruan M, Chen F, et al. Plant- and animal-based diet quality and mortality among US adults: a cohort study. Br J Nutr. 2021;125(12):1405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32943123/

3738
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/

3739
Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/

3740
Remde A, DeTurk SN, Almardini A, Steiner L, Wojda T. Plant-predominant eating patterns – how effective are they for treating obesity and related cardiometabolic health outcomes? – a systematic review. Nutr Rev. 2022;80(5):1094–104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34498070/

3741
Benatar JR, Stewart RAH. Cardiometabolic risk factors in vegans; a meta-analysis of observational studies. PLoS One. 2018;13(12):e0209086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571724/

3742
Fontana L, Meyer TE, Klein S, Holloszy JO. Long-term low-calorie low-protein vegan diet and endurance exercise are associated with low cardiometabolic risk. Rejuvenation Res. 2007;10(2):225–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17158430/

3743
Chen GC, Chen PY, Su YC, et al. Vascular, cognitive, and psychomental survey on elderly recycling volunteers in Northern Taiwan. Front Neurol. 2018;9:1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30687225/

3744
McDougall J, Thomas LE, McDougall C, et al. Effects of 7 days on an ad libitum low-fat vegan diet: the McDougall Program cohort. Nutr J. 2014;13:99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25311617/

3745
Bloomer RJ, Kabir MM, Canale RE, et al. Effect of a 21 day Daniel Fast on metabolic and cardiovascular disease risk factors in men and women. Lipids Health Dis. 2010;9:94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20815907/

3746
Friedman SM, Barnett CH, Franki R, Pollock B, Garver B, Barnett TD. Jumpstarting health with a 15-day whole-food plant-based program. Am J Lifestyle Med. Published online April 8, 2021:155982762110063.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35706593/

3747
Kapur NK, Musunuru K. Clinical efficacy and safety of statins in managing cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):341–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18561510/

3748
Friedman SM, Barnett CH, Franki R, Pollock B, Garver B, Barnett TD. Jumpstarting health with a 15-day whole-food plant-based program. Am J Lifestyle Med. Published online April 8, 2021:155982762110063.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35706593/

3749
Paz MA, de-La-Sierra A, Sаez M, et al. Treatment efficacy of anti-hypertensive drugs in monotherapy or combination: ATOM systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials according to PRISMA statement. Medicine (Baltimore). 2016;95(30):e4071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27472680/

3750
Lin CL, Fang TC, Gueng MK. Vascular dilatory functions of ovo-lactovegetarians compared with omnivores. Atherosclerosis. 2001;158(1):247–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500198/

3751
Ernst E, Pietsch L, Matrai A, Eisenberg J. Blood rheology in vegetarians. Br J Nutr. 1986;56(3):555–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3676231/

3752
McCarty MF. Favorable impact of a vegan diet with exercise on hemorheology: implications for control of diabetic neuropathy. Med Hypotheses. 2002;58(6):476–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12323113/

3753
Dintenfass L. Effect of low-fat, low-protein diet on blood viscosity factors. Med J Aust. 1982;1(13):543. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.5694/j.1326–5377.1982.tb124177.x

3754
Ernst E, Franz A. Blood fluidity score during vegetarian and hypocaloric diets – a pilot study. Complement Ther Med. 1995;3(2):70–1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0965229995800026?via%3Dihub

3755
Tong TYN, Appleby PN, Bradbury KE, et al. Risks of ischaemic heart disease and stroke in meat eaters, fish eaters, and vegetarians over 18 years of follow-up: results from the prospective EPIC-Oxford study. BMJ. Published online September 4, 2019:l4897.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31484644/

3756
Petermann-Rocha F, Parra-Soto S, Gray S, et al. Vegetarians, fish, poultry, and meat-eaters: who has higher risk of cardiovascular disease incidence and mortality? A prospective study from UK Biobank. Eur Heart J. 2021;42(12):1136–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33313747/

3757
Chiu THT, Chang HR, Wang LY, Chang CC, Lin MN, Lin CL. Vegetarian diet and incidence of total, ischemic, and hemorrhagic stroke in 2 cohorts in Taiwan. Neurology. 2020;94(11):e1112–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32102976/

3758
Baden MY, Shan Z, Wang F, et al. Quality of plant-based diet and risk of total, ischemic, and hemorrhagic stroke. Neurology. 2021;96(15):e1940–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33692165/

3759
Lu JW, Yu LH, Tu YK, et al. Risk of incident stroke among vegetarians compared to nonvegetarians: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Nutrients. 2021;13(9):3019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34578897/

3760
Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/

3761
Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/

3762
Schutz Y, Montani JP, Dulloo AG. Low-carbohydrate ketogenic diets in body weight control: a recurrent plaguing issue of fad diets? Obes Rev. 2021;22 Suppl 2:e13195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33471427/

3763
Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/

3764
Fleming RM. The effect of high-protein diets on coronary blood flow. Angiology. 2000;51(10):817–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11108325/

3765
Schwingshackl L, Hoffmann G. Low-carbohydrate diets impair flow-mediated dilatation: evidence from a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;110(5):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23829973/

3766
Nicholls SJ, Lundman P, Harmer JA, et al. Consumption of saturated fat impairs the anti-inflammatory properties of high-density lipoproteins and endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):715–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904539/

3767
Phillips SA, Jurva JW, Syed AQ, et al. Benefit of low-fat over low-carbohydrate diet on endothelial health in obesity. Hypertension. 2008;51(2):376–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18195164/

3768
Schwingshackl L, Hoffmann G. Low-carbohydrate diets impair flow-mediated dilatation: evidence from a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;110(5):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23829973/

3769
Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/

3770
Young NJ, Metcalfe C, Gunnell D, et al. A cross-sectional analysis of the association between diet and insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-II, IGF-binding protein (IGFBP)-2, and IGFBP-3 in men in the United Kingdom. Cancer Causes Control. 2012;23(6):907–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22527168/

3771
Lee DH, Lee IK, Song K, et al. A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes: results from the National Health and Examination Survey 1999–2002. Diabetes Care. 2006;29(7):1638–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16801591/

3772
Ax E, Lampa E, Lind L, et al. Circulating levels of environmental contaminants are associated with dietary patterns in older adults. Environ Int. 2015;75:93–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25461418/

3773
Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):e20–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588785/

3774
Shepherd CJ, Jackson AJ. Global fishmeal and fish-oil supply: inputs, outputs and markets. J Fish Biol. 2013;83(4):1046–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24090562/

3775
Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7:CD003177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30019766/

3776
de Magalh?es JP, M?ller M, Rainger GEd, Steegenga W. Fish oil supplements, longevity and aging. Aging (Albany NY). 2016;8(8):1578–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27564420/

3777
Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med. 2018;379(16):1540–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146932/

3778
Kalstad AA, Myhre PL, Laake K, et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in elderly patients after myocardial infarction: a randomized, controlled trial. Circulation. 2021;143(6):528–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33191772/

3779
Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(22):2268–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33190147/

3780
Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer. N Engl J Med. 2019;380(1):23–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415637/

3781
Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415628/

3782
Park S, Lee S, Kim Y, et al. Causal effects of serum levels of n-3 or n-6 polyunsaturated fatty acids on coronary artery disease: Mendelian randomization study. Nutrients. 2021;13(5):1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33924952/

3783
Nicholls SJ, Nelson AJ. The fish-oil paradox. Curr Opin Lipidol. 2020;31(6):356–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027227/

3784
Wennberg M, Tornevi A, Johansson I, H?rnell A, Norberg M, Bergdahl IA. Diet and lifestyle factors associated with fish consumption in men and women: a study of whether gender differences can result in gender-specific confounding. Nutr J. 2012;11:101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23210480/

3785
Mariotti F. Animal and plant protein sources and cardiometabolic health. Adv Nutr. 2019;10(Suppl_4):S351–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31728490/

3786
Krittanawong C, Isath A, Hahn J, et al. Fish consumption and cardiovascular health: a systematic review. Am J Med. 2021;134(6):713–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33444594/

3787
Gardner CD, Mehta T, Bernstein A, Aronson D. Three factors that need to be addressed more consistently in nutrition studies: “Instead of what?”, “In what context?”, and “For what?.” Am J Health Promot. 2021;35(6):881–2. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/08901171211016191d

3788
Song M, Fung TT, Hu FB, et al. Association of animal and plant protein intake with all-cause and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1453–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27479196/

3789
Rimm EB, Appel LJ, Chiuve SE, et al. Seafood long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association. Circulation. 2018;138(1):e35–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29773586/

3790
Guasch-Ferrе M, Satija A, Blondin SA, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of red meat consumption in comparison with various comparison diets on cardiovascular risk factors. Circulation. 2019;139(15):1828–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30958719/

3791
Song M, Fung TT, Hu FB, et al. Association of animal and plant protein intake with all-cause and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1453–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27479196/

3792
Sun Y, Liu B, Snetselaar LG, et al. Association of major dietary protein sources with all-cause and cause-specific mortality: prospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2021;10(5):e015553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33624505/

3793
Song M, Fung TT, Hu FB, et al. Association of animal and plant protein intake with all-cause and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1453–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27479196/

3794
Esselstyn CB. Resolving the coronary artery disease epidemic through plant-based nutrition. Prev Cardiol. 2001;4(4):171–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832674/

3795
Affairs of the Heart. Frontier profile: Bill Castelli. Scientific American Frontiers. http://www.pbs.org/saf/1104/features/castelli3.htm. Accessed February 24, 2023.; https://www.pbs.org/saf/1104/features/castelli3.htm

3796
Keogh EV, Walsh RJ. Rate of greying of human hair. Nature. 1965;207(999):877–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5885957/

3797
Seiberg M. Age-induced hair greying – the multiple effects of oxidative stress. Int J Cosmet Sci. 2013;35(6):532–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033376/

3798
Kumar AB, Shamim H, Nagaraju U. Premature graying of hair: review with updates. Int J Trichology. 2018;10(5):198–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30607038/

3799
Commo S, Gaillard O, Thibaut S, Thibaut S, Bernard BA. Absence of TRP-2 in melanogenic melanocytes of human hair. Pigment Cell Res. 2004;17(5):488–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15357835/

3800
Mastore M, Kohler L, Nappi AJ. Production and utilization of hydrogen peroxide associated with melanogenesis and tyrosinase-mediated oxidations of DOPA and dopamine. FEBS J. 2005;272(10):2407–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15885091/

3801
Wood JM, Decker H, Hartmann H, et al. Senile hair graying: H2O2-mediated oxidative stress affects human hair color by blunting methionine sulfoxide repair. FASEB J. 2009;23(7):2065–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19237503/

3802
Pandhi D, Khanna D. Premature graying of hair. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(5):641–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23974581/

3803
Tobin DJ, Paus R. Graying: gerontobiology of the hair follicle pigmentary unit. Exp Gerontol. 2001;36(1):29–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/

3804
Fernandez-Flores A, Saeb-Lima M, Cassarino DS. Histopathology of aging of the hair follicle. J Cutan Pathol. 2019;46(7):508–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30932205/

3805
Mahendiratta S, Sarma P, Kaur H, et al. Premature graying of hair: risk factors, co-morbid conditions, pharmacotherapy and reversal – a systematic review and meta-analysis. Dermatol Ther. 2020;33(6):e13990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32654282/

3806
Daulatabad D, Singal A, Grover C, Sharma SB, Chhillar N. Assessment of oxidative stress in patients with premature canities. Int J Trichology. 2015;7(3):91–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26622150/

3807
Babadjouni A, Foulad DP, Hedayati B, Evron E, Mesinkovska N. The effects of smoking on hair health: a systematic review. Skin Appendage Disord. 2021;7(4):251–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34307472/

3808
Kumar AB, Shamim H, Nagaraju U. Premature graying of hair: review with updates. Int J Trichology. 2018;10(5):198–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30607038/

3809
Acer E, Kaya Erdogan H, Igrek A, Parlak H, Sara?oglu ZN, Bilgin M. Relationship between diet, atopy, family history, and premature hair graying. J Cosmet Dermatol. 2019;18(2):665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30556257/

3810
Addolorato G, Leggio L, Ojetti V, Capristo E, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Effects of short-term moderate alcohol administration on oxidative stress and nutritional status in healthy males. Appetite. 2008;50(1):50–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17602789/

3811
Mahendiratta S, Sarma P, Kaur H, et al. Premature graying of hair: risk factors, co-morbid conditions, pharmacotherapy and reversal – a systematic review and meta-analysis. Dermatol Ther. 2020;33(6):e13990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32654282/

3812
Acer E, Kaya Erdogan H, Igrek A, Parlak H, Sara?oglu ZN, Bilgin M. Relationship between diet, atopy, family history, and premature hair graying. J Cosmet Dermatol. 2019;18(2):665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30556257/

3813
Kumar AB, Shamim H, Nagaraju U. Premature graying of hair: review with updates. Int J Trichology. 2018;10(5):198–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30607038/

3814
Noppakun N, Swasdikul D. Reversible hyperpigmentation of skin and nails with white hair due to vitamin B12 deficiency. Arch Dermatol. 1986;122(8):896–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3740873/

3815
Kumar AB, Shamim H, Nagaraju U. Premature graying of hair: review with updates. Int J Trichology. 2018;10(5):198–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30607038/

3816
Tobin DJ, Paus R. Graying: gerontobiology of the hair follicle pigmentary unit. Exp Gerontol. 2001;36(1):29–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/

3817
Tai SY, Hsieh HM, Huang SP, Wu MT. Hair dye use, regular exercise, and the risk and prognosis of prostate cancer: multicenter case-control and case-only studies. BMC Cancer. 2016;16:242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26996776/

3818
Towle KM, Grespin ME, Monnot AD. Personal use of hair dyes and risk of leukemia: a systematic literature review and meta-analysis. Cancer Med. 2017;6(10):2471–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28925101/

3819
Odutola MK, Nnakelu E, Giles GG, van Leeuwen MT, Vajdic CM. Lifestyle and risk of follicular lymphoma: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Cancer Causes Control. 2020;31(11):979–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32851495/

3820
Tai SY, Hsieh HM, Huang SP, Wu MT. Hair dye use, regular exercise, and the risk and prognosis of prostate cancer: multicenter case-control and case-only studies. BMC Cancer. 2016;16:242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26996776/

3821
Takkouche B, Regueira-Mеndez C, Montes-Mart?nez A. Risk of cancer among hairdressers and related workers: a meta-analysis. Int J Epidemiol. 2009;38(6):1512–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19755396/

3822
Qin L, Deng HY, Chen SJ, Wei W. A meta-analysis on the relationship between hair dye and the incidence of non-Hodgkin’s lymphoma. Med Princ Pract. 2019;28(3):222–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30583293/

3823
Park AM, Khan S, Rawnsley J. Hair biology: growth and pigmentation. Facial Plast Surg Clin North Am. 2018;26(4):415–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30213423/

3824
Williams R, Pawlus AD, Thornton MJ. Getting under the skin of hair aging: the impact of the hair follicle environment. Exp Dermatol. 2020;29(7):588–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32358903/

3825
Sadick NS, Callender VD, Kircik LH, Kogan S. New insight into the pathophysiology of hair loss trigger a paradigm shift in the treatment approach. J Drugs Dermatol. 2017;16(11):s135–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141068/

3826
English RS Jr. A hypothetical pathogenesis model for androgenic alopecia: clarifying the dihydrotestosterone paradox and rate-limiting recovery factors. Med Hypotheses. 2018;111:73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29407002/

3827
Carmina E, Azziz R, Bergfeld W, et al. Female pattern hair loss and androgen excess: a report from the multidisciplinary Androgen Excess and PCOS committee. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(7):2875–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30785992/

3828
Varothai S, Bergfeld WF. Androgenetic alopecia: an evidence-based treatment update. Am J Clin Dermatol. 2014;15(3):217–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24848508/

3829
Grymowicz M, Rudnicka E, Podfigurna A, et al. Hormonal effects on hair follicles. Int J Mol Sci. 2020;21(15):E5342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32731328/

3830
Tai T, Kochhar A. Physiology and medical treatments for alopecia. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):149–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312501/

3831
Hibberts NA, Howell AE, Randall VA. Balding hair follicle dermal papilla cells contain higher levels of androgen receptors than those from non-balding scalp. J Endocrinol. 1998;156(1):59–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496234/

3832
Grymowicz M, Rudnicka E, Podfigurna A, et al. Hormonal effects on hair follicles. Int J Mol Sci. 2020;21(15):E5342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32731328/

3833
Campo D, D’Acunzo V. Doctors and baldness: a five thousand year old challenge. G Ital Dermatol Venereol. 2016;151(1):93–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387848/

3834
English RS Jr. A hypothetical pathogenesis model for androgenic alopecia: clarifying the dihydrotestosterone paradox and rate-limiting recovery factors. Med Hypotheses. 2018;111:73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29407002/

3835
Campo D, D’Acunzo V. Doctors and baldness: a five thousand year old challenge. G Ital Dermatol Venereol. 2016;151(1):93–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387848/

3836
Hamilton JB. Effect of castration in adolescent and young adult males upon further changes in the proportions of bare and hairy scalp. J Clin Endocrinol Metab. 1960;20:1309–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13711016/

3837
Collins DT. Children of sorrow: a history of the mentally retarded in Kansas. Bull Hist Med. 1965;39:53–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14284409/

3838
Kempton W, Kahn E. Sexuality and people with intellectual disabilities: a historical perspective. Sex Disabil. 1991;9(2):93–111. https://link.springer.com/article/10.1007/BF01101735

3839
Flood E. Notes on the castration of idiot children. Am J Psychol. 1899;10(2):296–301. https://www.jstor.org/stable/1412485?origin=crossref

3840
Lombardo PA. Preface & acknowledgments. In: Lombardo PA, ed. A Century of Eugenics in America: From the Indiana Experiment to the Human Genome Era. Indiana University Press; 2011:ix. https://worldcat.org/title/703156879

3841
Scott ES. Sterilization of mentally retarded persons: reproductive rights and family privacy. Duke Law J. 1986;1986(5):806–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11658848/

3842
Wittmann E. To what extent were ideas and beliefs about eugenics held in Nazi Germany shared in Britain and the United States prior to the Second World War? Vesalius. 2004;10(1):16–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15386878/

3843
Bolland MJ, Ames RW, Grey AB, et al. Does degree of baldness influence vitamin D status? Med J Aust. 2008;189(11–12):674–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19061473/

3844
Trieu N, Eslick GD. Alopecia and its association with coronary heart disease and cardiovascular risk factors: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176(3):687–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150481/

3845
Sinclair RD, English DR, Giles GG. Are bald men more virile than their well thatched contemporaries? Med J Aust. 2013;199(11):811–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24329675/

3846
Jin T, Wu T, Luo Z, Duan X, Deng S, Tang Y. Association between male pattern baldness and prostate disease: a meta-analysis. Urol Oncol. 2018;36(2):80.e7–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054497/

3847
Mohammadi-Shemirani P, Chong M, Pigeyre M, Morton RW, Gerstein HC, Parе G. Effects of lifelong testosterone exposure on health and disease using Mendelian randomization. Elife. 2020;9:e58914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33063668/

3848
Ata Korkmaz HA. Relationship between androgenic alopecia and white matter hyperintensities in apparently healthy subjects. Brain Imaging Behav. 2020;14(2):527–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31250269/

3849
Trieu N, Eslick GD. Alopecia and its association with coronary heart disease and cardiovascular risk factors: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176(3):687–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150481/

3850
Bertoli MJ, Sadoughifar R, Schwartz RA, Lotti TM, Janniger CK. Female pattern hair loss: a comprehensive review. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700775/

3851
Bertoli MJ, Sadoughifar R, Schwartz RA, Lotti TM, Janniger CK. Female pattern hair loss: a comprehensive review. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700775/

3852
Lin RL, Garibyan L, Kimball AB, Drake LA. Systemic causes of hair loss. Ann Med. 2016;48(6):393–402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145919/

3853
van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Schoones J. Interventions for female pattern hair loss. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(5):CD007628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27225981/

3854
Lam SM. Hair loss and hair restoration in women. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):205–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312508/

3855
Lam SM. Hair loss and hair restoration in women. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):205–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312508/

3856
Lin RL, Garibyan L, Kimball AB, Drake LA. Systemic causes of hair loss. Ann Med. 2016;48(6):393–402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145919/

3857
Bauer M, Glenn T, Pilhatsch M, Pfennig A, Whybrow PC. Gender differences in thyroid system function: relevance to bipolar disorder and its treatment. Bipolar Disord. 2014;16(1):58–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24245529/

3858
Lin RL, Garibyan L, Kimball AB, Drake LA. Systemic causes of hair loss. Ann Med. 2016;48(6):393–402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145919/

3859
Williams R, Pawlus AD, Thornton MJ. Getting under the skin of hair aging: the impact of the hair follicle environment. Exp Dermatol. 2020;29(7):588–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32358903/

3860
Chien Yin GO, Siong-See JL, Wang ECE. Telogen Effluvium – a review of the science and current obstacles. J Dermatol Sci. 2021;101(3):156–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541773/

3861
Sharquie KE, Jabbar RI. COVID-19 infection is a major cause of acute telogen effluvium. Ir J Med Sci. Published online August 31, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34467470/

3862
Malkud S. Telogen effluvium: a review. J Clin Diagn Res. 2015;9(9):WE01–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26500992/

3863
Bertoli MJ, Sadoughifar R, Schwartz RA, Lotti TM, Janniger CK. Female pattern hair loss: a comprehensive review. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700775/

3864
Malkud S. Telogen effluvium: a review. J Clin Diagn Res. 2015;9(9):WE01–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26500992/

3865
Sharquie KE, Jabbar RI. COVID-19 infection is a major cause of acute telogen effluvium. Ir J Med Sci. Published online August 31, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34467470/

3866
Trieu N, Eslick GD. Alopecia and its association with coronary heart disease and cardiovascular risk factors: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176(3):687–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150481/

3867
Gatherwright J, Liu MT, Amirlak B, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to male alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):794e-801e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23629119/

3868
Lolli F, Pallotti F, Rossi A, et al. Androgenetic alopecia: a review. Endocrine. 2017;57(1):9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28349362/

3869
DiMarco G, McMichael A. Hair loss myths. J Drugs Dermatol. 2017;16(7):690–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697221/

3870
Gatherwright J, Liu MT, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to female alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2012;130(6):1219–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878477/

3871
Gatherwright J, Liu MT, Amirlak B, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to male alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):794e-801e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23629119/

3872
Gatherwright J, Liu MT, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to female alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2012;130(6):1219–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878477/

3873
D’Andrea S, Spaggiari G, Barbonetti A, Santi D. Endogenous transient doping: physical exercise acutely increases testosterone levels – results from a meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2020;43(10):1349–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32297287/

3874
Wedick NM, Mantzoros CS, Ding EL, et al. The effects of caffeinated and decaffeinated coffee on sex hormone – binding globulin and endogenous sex hormone levels: a randomized controlled trial. Nutr J. 2012;11:86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23078574/

3875
Gatherwright J, Liu MT, Amirlak B, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to male alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):794e–801e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23629119/

3876
Gatherwright J, Liu MT, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to female alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2012;130(6):1219–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878477/

3877
Babadjouni A, Foulad DP, Hedayati B, Evron E, Mesinkovska N. The effects of smoking on hair health: a systematic review. Skin Appendage Disord. 2021;7(4):251–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34307472/

3878
Lai CH, Chu NF, Chang CW, et al. Androgenic alopecia is associated with less dietary soy, lower [corrected] blood vanadium and rs1160312 1 polymorphism in Taiwanese communities. PLoS One. 2013;8(12):e79789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24386074/

3879
Yu V, Juhаsz M, Chiang A, Atanaskova Mesinkovska N. Alopecia and associated toxic agents: a systematic review. Skin Appendage Disord. 2018;4(4):245–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30410891/

3880
Clarkson TW. The three modern faces of mercury. Environ Health Perspect. 2002;110(Suppl 1):11–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11834460/

3881
Ross JJ. Shakespeare’s chancre: did the bard have syphilis? Clin Infect Dis. 2005;40(3):399–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15668863/

3882
Centers for Disease Control and Prevention. Executive summary. Fourth National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals. 2009.; https://cfpub.epa.gov/ncea/risk/hhra/recordisplay.cfm?deid=23995

3883
Peters JB, Warren MP. Reversible alopecia associated with high blood mercury levels and early menopause: a report of two cases. Menopause. 2019;26(8):915–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30939539/

3884
Campo D, D’Acunzo V. Doctors and baldness: a five thousand year old challenge. G Ital Dermatol Venereol. 2016;151(1):93–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387848/

3885
Nanda S, De Bedout V, Miteva M. Alopecia as a systemic disease. Clin Dermatol. 2019;37(6):618–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31864440/

3886
Park AM, Khan S, Rawnsley J. Hair biology: growth and pigmentation. Facial Plast Surg Clin North Am. 2018;26(4):415–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30213423/

3887
Sadick NS, Callender VD, Kircik LH, Kogan S. New insight into the pathophysiology of hair loss trigger a paradigm shift in the treatment approach. J Drugs Dermatol. 2017;16(11):s135–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141068/

3888
Sand JP. Follicular unit transplantation. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):161–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312502/

3889
Stoneburner J, Shauly O, Carey J, Patel KM, Stevens WG, Gould DJ. Contemporary management of alopecia: a systematic review and meta-analysis for surgeons. Aesthetic Plast Surg. 2020;44(1):97–113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667549/

3890
Vogel JE. Hair restoration complications: an approach to the unnatural-appearing hair transplant. Facial Plast Surg. 2008;24(4):453–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034821/

3891
Rose PT. Advances in hair restoration. Dermatol Clin. 2018;36(1):57–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29108547/

3892
Umar S. Hair transplantation in patients with inadequate head donor supply using nonhead hair: report of 3 cases. Ann Plast Surg. 2011;67(4):332–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21540728/

3893
Stoneburner J, Shauly O, Carey J, Patel KM, Stevens WG, Gould DJ. Contemporary management of alopecia: a systematic review and meta-analysis for surgeons. Aesthetic Plast Surg. 2020;44(1):97–113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667549/

3894
Gatherwright J, Liu MT, Gliniak C, Totonchi A, Guyuron B. The contribution of endogenous and exogenous factors to female alopecia: a study of identical twins. Plast Reconstr Surg. 2012;130(6):1219–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878477/

3895
Nadimi S. Complications with hair transplantation. Facial Plast Surg Clin North Am. 2020;28(2):225–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312509/

3896
Gupta AK, Mays RR, Dotzert MS, Versteeg SG, Shear NH, Piguet V. Efficacy of non-surgical treatments for androgenetic alopecia: a systematic review and network meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(12):2112–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29797431/

3897
Lotti T, Goren A, Verner I, D’Alessio PA, Franca K. Platelet rich plasma in androgenetic alopecia: a systematic review. Dermatol Ther. 2019;32(3):e12837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30667146/

3898
Carloni R, Pechevy L, Postel F, Zielinski M, Gandolfi S. Is there a therapeutic effect of botulinum toxin on scalp alopecia? Physiopathology and reported cases: a systematic review of the literature. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2020;73(12):2210–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32536461/

3899
Wang Y, Zhang H, Zheng Q, Tang K, Fang R, Sun Q. Botulinum toxin as a double-edged sword in alopecia: a systematic review. J Cosmet Dermatol. 2020;19(10):2560–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32745302/

3900
Dodd EM, Winter MA, Hordinsky MK, Sadick NS, Farah RS. Photobiomodulation therapy for androgenetic alopecia: a clinician’s guide to home-use devices cleared by the Federal Drug Administration. J Cosmet Laser Ther. 2018;20(3):159–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020478/

3901
Simunovic Z, Trobonjaca T, Trobonjaca Z. Treatment of medial and lateral epicondylitis – tennis and golfer’s elbow – with low level laser therapy: a multicenter double blind, placebo-controlled clinical study on 324 patients. J Clin Laser Med Surg. 1998;16(3):145–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9743652/

3902
Cohen PR. A case report of scrotal rejuvenation: laser treatment of angiokeratomas of the scrotum. Dermatol Ther (Heidelb). 2019;9(1):185–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30478818/

3903
Egger A, Resnik SR, Aickara D, et al. Examining the safety and efficacy of low-level laser therapy for male and female pattern hair loss: a review of the literature. Skin Appendage Disord. 2020;6(5):259–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33088809/

3904
Egger A, Resnik SR, Aickara D, et al. Examining the safety and efficacy of low-level laser therapy for male and female pattern hair loss: a review of the literature. Skin Appendage Disord. 2020;6(5):259–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33088809/

3905
Egger A, Resnik SR, Aickara D, et al. Examining the safety and efficacy of low-level laser therapy for male and female pattern hair loss: a review of the literature. Skin Appendage Disord. 2020;6(5):259–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33088809/

3906
Ledoux S, Flamant M, Calabrese D, Bogard C, Sami O, Coupaye M. What are the micronutrient deficiencies responsible for the most common nutritional symptoms after bariatric surgery? Obes Surg. 2020;30(5):1891–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31960214/

3907
DiMarco G, McMichael A. Hair loss myths. J Drugs Dermatol. 2017;16(7):690–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697221/

3908
Thompson KG, Kim N. Dietary supplements in dermatology: a review of the evidence for zinc, biotin, vitamin D, nicotinamide, and Polypodium. J Am Acad Dermatol. 2021;84(4):1042–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32360756/

3909
Patel DP, Swink SM, Castelo-Soccio L. A review of the use of biotin for hair loss. Skin Appendage Disord. 2017;3(3):166–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28879195/

3910
FDA in brief: FDA reminds patients, health care professionals and laboratory personnel about the potential for biotin interference with certain test results, especially specific tests to aid in heart attack diagnoses. U.S. Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/news-events/fda-brief/fda-brief-fda-reminds-patients-health-care-professionals-and-laboratory-personnel-about-potential#:~:text=Today%2C%20the%20U.S.%20Food%20and,and%20cause%20incorrect%20results%20that. Published November 5, 2019. Accessed July 2, 2022.; https://www.fda.gov/news-events/fda-brief/fda-brief-fda-reminds-patients-health-care-professionals-and-laboratory-personnel-about-potential

3911
MacFarquhar JK, Broussard DL, Melstrom P, et al. Acute selenium toxicity associated with a dietary supplement. Arch Intern Med. 2010;170(3):256–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20142570/

3912
Almohanna HM, Ahmed AA, Tsatalis JP, Tosti A. The role of vitamins and minerals in hair loss: a review. Dermatol Ther (Heidelb). 2018;9(1):51–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30547302/

3913
Guo EL, Katta R. Diet and hair loss: effects of nutrient deficiency and supplement use. Dermatol Pract Concept. 2017;7(1):1–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28243487/

3914
DiMarco G, McMichael A. Hair loss myths. J Drugs Dermatol. 2017;16(7):690–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697221/

3915
Bater K, Rieder E. Over-the-counter hair loss treatments: help or hype? J Drugs Dermatol. 2018;17(12):1317–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586264/

3916
Yi Y, Qiu J, Jia J, et al. Severity of androgenetic alopecia associated with poor sleeping habits and carnivorous eating and junk food consumption – a web-based investigation of male pattern hair loss in China. Dermatol Ther. 2020;33(2):e13273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32061036/

3917
Fortes C, Mastroeni S, Mannooranparampil T, Abeni D, Panebianco A. Mediterranean diet: fresh herbs and fresh vegetables decrease the risk of Androgenetic Alopecia in males. Arch Dermatol Res. 2018;310(1):71–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29181579/

3918
Lai CH, Chu NF, Chang CW, et al. Androgenic alopecia is associated with less dietary soy, lower [corrected] blood vanadium and rs1160312 1 polymorphism in Taiwanese communities. PLoS One. 2013;8(12):e79789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24386074/

3919
Daniels G, Akram S, Westgate GE, Tamburic S. Can plant-derived phytochemicals provide symptom relief for hair loss? A critical review. Int J Cosmet Sci. 2019;41(4):332–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31240739/

3920
Hosking AM, Juhasz M, Atanaskova Mesinkovska N. Complementary and alternative treatments for alopecia: a comprehensive review. Skin Appendage Disord. 2019;5(2):72–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30815439/

3921
Herman A, Herman AP. Topically used herbal products for the treatment of hair loss: preclinical and clinical studies. Arch Dermatol Res. 2017;309(8):595–610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28695329/

3922
Grothe T, Wandrey F, Schuerch C. Short communication: clinical evaluation of pea sprout extract in the treatment of hair loss. Phytother Res. 2020;34(2):428–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31680356/

3923
Harada N, Okajima K, Arai M, Kurihara H, Nakagata N. Administration of capsaicin and isoflavone promotes hair growth by increasing insulin-like growth factor-I production in mice and in humans with alopecia. Growth Horm IGF Res. 2007;17(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569567/

3924
Troconis-Torres IG, Rojas-Lоpez M, Hernаndez-Rodr?guez C, et al. Biochemical and molecular analysis of some commercial samples of chilli peppers from Mexico. J Biomed Biotech. 2012;2012:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22665993/

3925
Cho H, Kwon Y. Development of a database of capsaicinoid contents in foods commonly consumed in Korea. Food Sci Nutr. 2020;8(8):4611–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32884741/

3926
Harada N, Okajima K, Arai M, Kurihara H, Nakagata N. Administration of capsaicin and isoflavone promotes hair growth by increasing insulin-like growth factor-I production in mice and in humans with alopecia. Growth Horm IGF Res. 2007;17(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569567/

3927
Bhagwat S, Haytowitz DB, Holden JM. USDA database for the isoflavone content of selected foods: release 2.0. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/isoflav/isoflav_r2.pdf. Published September 2008. Accessed April 15, 2022.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/isoflav/isoflav_r2.pdf

3928
Cho YH, Lee SY, Jeong DW, et al. Effect of pumpkin seed oil on hair growth in men with androgenetic alopecia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:549721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864154/

3929
Octa Sabal Plus. tradeKorea.com. https://www.tradekorea.com/product/detail/P291943/Octa-Sabal-Plus-.html. Accessed July 5, 2022.; https://www.tradekorea.com/product/detail/P291943/Octa-Sabal-Plus-.html

3930
Hajhashemi V, Rajabi P, Mardani M. Beneficial effects of pumpkin seed oil as a topical hair growth promoting agent in a mice model. Avicenna J Phytomed. 2019;9(6):499–504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31763209/

3931
Ibrahim IM, Hasan MS, Elsabaa KI, Elsaie ML. Pumpkin seed oil vs. minoxidil 5 % topical foam for the treatment of female pattern hair loss: a randomized comparative trial. J Cosmet Dermatol. 2021;20(9):2867–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33544448/

3932
Dhurat R, Chitallia J, May TW, et al. An open-label randomized multicenter study assessing the noninferiority of a caffeine-based topical liquid 0. 2 % versus minoxidil 5 % solution in male androgenetic alopecia. Skin Pharmacol Physiol. 2017;30(6):298–305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29055953/

3933
Daniels G, Akram S, Westgate GE, Tamburic S. Can plant-derived phytochemicals provide symptom relief for hair loss? A critical review. Int J Cosmet Sci. 2019;41(4):332–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31240739/

3934
Randall VA, Ebling FJ. Seasonal changes in human hair growth. Br J Dermatol. 1991;124(2):146–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2003996/

3935
Fischer TW, Herczeg-Lisztes E, Funk W, Zillikens D, B?rо T, Paus R. Differential effects of caffeine on hair shaft elongation, matrix and outer root sheath keratinocyte proliferation, and transforming growth factor-?2/insulin-like growth factor-1-mediated regulation of the hair cycle in male and female human hair follicles in vitro. Br J Dermatol. 2014;171(5):1031–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24836650/

3936
Dressler C, Blumeyer A, Rosumeck S, Arayesh A, Nast A. Efficacy of topical caffeine in male androgenetic alopecia. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(7):734–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28677188/

3937
Bussoletti C, Tolaini MV, Celleno L. Efficacy of a cosmetic phyto-caffeine shampoo in female androgenetic alopecia. G Ital Dermatol Venereol. 2020;155(4):492–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29512972/

3938
Dressler C, Blumeyer A, Rosumeck S, Arayesh A, Nast A. Efficacy of topical caffeine in male androgenetic alopecia. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(7):734–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28677188/

3939
Kwon OS, Han JH, Yoo HG, et al. Human hair growth enhancement in vitro by green tea epigallocatechin-3-gallate (EGCG). Phytomedicine. 2007;14(7–8):551–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17092697/

3940
Liao S, Hiipakka RA. Selective inhibition of steroid 5 a-reductase isozymes by tea epicatechin-3-gallate and epigallocatechin-3-gallate. Biochem Biophys Res Commun. 1995;214(3):833–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7575552/

3941
Kim YY, Up No S, Kim MH, et al. Effects of topical application of EGCG on testosterone-induced hair loss in a mouse model. Exp Dermatol. 2011;20(12):1015–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21951062/

3942
Berger RS, Fu JL, Smiles KA, et al. The effects of minoxidil, 1 % pyrithione zinc and a combination of both on hair density: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2003;149(2):354–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552261/

3943
Miao Y, Sun Y, Wang W, et al. 6-gingerol inhibits hair shaft growth in cultured human hair follicles and modulates hair growth in mice. PLoS One. 2013;8(2):e57226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23437345/

3944
Li Y, Han M, Lin P, He Y, Yu J, Zhao R. Hair growth promotion activity and its mechanism of Polygonum multiflorum. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:517901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26294926/

3945
Shin JY, Choi YH, Kim J, et al. Polygonum multiflorum extract support hair growth by elongating anagen phase and abrogating the effect of androgen in cultured human dermal papilla cells. BMC Complement Med Ther. 2020;20(1):144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32398000/

3946
Teka T, Wang L, Gao J, et al. Polygonum multiflorum: recent updates on newly isolated compounds, potential hepatotoxic compounds and their mechanisms. J Ethnopharmacol. 2021;271:113864. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33485980/

3947
Hay IC, Jamieson M, Ormerod AD. Randomized trial of aromatherapy: successful treatment for alopecia areata. Arch Dermatol. 1998;134(11):1349–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9828867/

3948
Sharquie KE, Al-Obaidi HK. Onion juice (Allium cepa L.), a new topical treatment for alopecia areata. J Dermatol. 2002;29(6):343–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12126069/

3949
Hajheydari Z, Jamshidi M, Akbari J, Mohammadpour R. Combination of topical garlic gel and betamethasone valerate cream in the treatment of localized alopecia areata: a double-blind randomized controlled study. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2007;73(1):29–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17314444/

3950
Panahi Y, Taghizadeh M, Marzony ET, Sahebkar A. Rosemary oil vs minoxidil 2 % for the treatment of androgenetic alopecia: a randomized comparative trial. Skinmed. 2015;13(1):15–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25842469/

3951
Ajmani GS, Suh HH, Wroblewski KE, Pinto JM. Smoking and olfactory dysfunction: a systematic literature review and meta-analysis. Laryngoscope. 2017;127(8):1753–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28561327/

3952
Desiato VM, Levy DA, Byun YJ, Nguyen SA, Soler ZM, Schlosser RJ. The prevalence of olfactory dysfunction in the general population: a systematic review and meta-analysis. Am J Rhinol Allergy. 2021;35(2):195–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32746612/

3953
Stevens JC, Cain WS, Demarque A, Ruthruff AM. On the discrimination of missing ingredients: aging and salt flavor. Appetite. 1991;16(2):129–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2064391/

3954
Sch?fer L, Schriever VA, Croy I. Human olfactory dysfunction: causes and consequences. Cell Tissue Res. 2021;383(1):569–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33496882/

3955
Nolan LS. Age-related hearing loss: why we need to think about sex as a biological variable. J Neurosci Res. 2020;98(9):1705–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32557661/

3956
Mao Z, Zhao L, Pu L, Wang M, Zhang Q, He DZZ. How well can centenarians hear? PLoS One. 2013;8(6):e65565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23755251/

3957
Committee on Accessible and Affordable Hearing Health Care for Adults. Blazer DG, Domnitz S, Liverman CT, eds. Hearing Health Care for Adults: Priorities for Improving Access and Affordability. National Academies Press; 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27280276/

3958
Goman AM, Lin FR. Prevalence of hearing loss by severity in the United States. Am J Public Health. 2016;106(10):1820–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552261/

3959
Mao Z, Zhao L, Pu L, Wang M, Zhang Q, He DZZ. How well can centenarians hear? PLoS One. 2013;8(6):e65565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23755251/

3960
Wattamwar K, Qian ZJ, Otter J, et al. Increases in the rate of age-related hearing loss in the older old. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;143(1):41–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27632707/

3961
Shukla A, Harper M, Pedersen E, et al. Hearing loss, loneliness, and social isolation: a systematic review. Otolaryngol Head Neck Surg. 2020;162(5):622–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32151193/

3962
Lawrence BJ, Jayakody DMP, Bennett RJ, Eikelboom RH, Gasson N, Friedland PL. Hearing loss and depression in older adults: a systematic review and meta-analysis. Gerontologist. 2020;60(3):e137–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30835787/

3963
Wattamwar K, Qian ZJ, Otter J, et al. Increases in the rate of age-related hearing loss in the older old. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;143(1):41–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27632707/

3964
Goman AM, Lin FR. Hearing loss in older adults – from epidemiological insights to national initiatives. Hear Res. 2018;369:29–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653842/

3965
Brennan-Jones CG, Weeda E, Ferguson M. Cochrane corner: hearing aids for mild to moderate hearing loss in adults. Int J Audiol. 2018;57(7):479–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29383941/

3966
Mahmoudi E, Basu T, Langa K, et al. Can hearing aids delay time to diagnosis of dementia, depression, or falls in older adults? J Am Geriatr Soc. 2019;67(11):2362–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31486068/

3967
Goman AM, Lin FR. Hearing loss in older adults – from epidemiological insights to national initiatives. Hear Res. 2018;369:29–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653842/

3968
Franck KH, Rathi VK. Regulation of over-the-counter hearing aids – deafening silence from the FDA. N Engl J Med. 2020;383(21):1997–2000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33207090/

3969
Fact Sheet: cheaper hearing aids now in stores thanks to Biden-Harris administration competition agenda. WhiteHouse.gov. https://www.whitehouse.gov/briefing-room/statements-releases/2022/10/17/fact-sheet-cheaper-hearing-aids-now-in-stores-thanks-to-biden-harris-administration-competition-agenda/. Published October 17, 2022. Accessed January 3, 2023.; https://www.whitehouse.gov/briefing-room/statements-releases/2022/10/17/fact-sheet-cheaper-hearing-aids-now-in-stores-thanks-to-biden-harris-administration-competition-agenda

3970
Michaud HN, Duchesne L. Aural rehabilitation for older adults with hearing loss: impacts on quality of life – a systematic review of randomized controlled trials. J Am Acad Audiol. 2017;28(7):596–609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28722643/

3971
Ferguson MA, Kitterick PT, Chong LY, Edmondson-Jones M, Barker F, Hoare DJ. Hearing aids for mild to moderate hearing loss in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2017(9):CD012023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28944461/

3972
Brennan-Jones CG, Weeda E, Ferguson M. Cochrane corner: hearing aids for mild to moderate hearing loss in adults. Int J Audiol. 2018;57(7):479–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29383941/

3973
Lerner S. Limitations of conventional hearing aids: examining common complaints and issues that can and cannot be remedied. Otolaryngol Clin North Am. 2019;52(2):211–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30612754/

3974
Davis A, McMahon CM, Pichora-Fuller KM, et al. Aging and hearing health: the life-course approach. Gerontologist. 2016;56 Suppl 2:S256–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26994265/

3975
McCormack A, Fortnum H. Why do people fitted with hearing aids not wear them? Int J Audiol. 2013;52(5):360–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473329/

3976
Blustein J, Weinstein BE, Chodosh J. Marketing claims about using hearing aids to forestall or prevent dementia. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020;146(8):765–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32556250/

3977
World Health Organization. Risk Reduction of Cognitive Decline and Dementia: WHO Guidelines. World Health Organization; 2019. https://www.who.int/publications/i/item/9789241550543

3978
Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/

3979
Nagala S, Singh P, Tostevin P. Extent of cotton-bud use in ears. Br J Gen Pract. 2011;61(592):662–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22054319/

3980
Baxter P. Association between use of cotton tipped swabs and cerumen plugs. BMJ. 1983;287(6401):1260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6416358/

3981
Barton RT. Q-tip otalgia. JAMA. 1972;220(12):1619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5067751/

3982
Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/

3983
Oron Y, Zwecker-Lazar I, Levy D, Kreitler S, Roth Y. Cerumen removal: comparison of cerumenolytic agents and effect on cognition among the elderly. Arch Gerontol Geriatr. 2011;52(2):228–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20417976/

3984
Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/

3985
Lee LM, Govindaraju R, Hon SK. Cotton bud and ear cleaning – a loose tip cotton bud? Med J Malaysia. 2005;60(1):85–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16250286/

3986
Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/

3987
Goldman SA, Ankerstjerne JK, Welker KB, Chen DA. Fatal meningitis and brain abscess resulting from foreign body-induced otomastoiditis. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118(1):6–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9450821/

3988
Aaron K, Cooper TE, Warner L, Burton MJ. Ear drops for the removal of ear wax. Cochrane ENT Group, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;7(CD012171). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30043448/

3989
Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/

3990
Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/

3991
Coppin R, Wicke D, Little P. Managing earwax in primary care: efficacy of self-treatment using a bulb syringe. Br J Gen Pract. 2008;58(546):44–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18186996/

3992
Coppin R, Wicke D, Little P. Randomized trial of bulb syringes for earwax: impact on health service utilization. Ann Fam Med. 2011;9(2):110–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21403136/

3993
Nieman CL, Oh ES. Hearing loss. Ann Intern Med. 2020;173(11):ITC81–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253610/

3994
Dinsdale RC, Roland PS, Manning SC, Meyerhoff WL. Catastrophic otologic injury from oral jet irrigation of the external auditory canal. Laryngoscope. 1991;101(1 Pt 1):75–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1984556/

3995
Seely DR, Quigley SM, Langman AW. Ear candles – efficacy and safety. Laryngoscope. 1996;106(10):1226–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8849790/

3996
Seely DR, Quigley SM, Langman AW. Ear candles – efficacy and safety. Laryngoscope. 1996;106(10):1226–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8849790/

3997
Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical practice guideline (update): earwax (cerumen impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156(1_suppl):S1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28045591/

3998
Mao Z, Zhao L, Pu L, Wang M, Zhang Q, He DZZ. How well can centenarians hear? PLoS One. 2013;8(6):e65565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23755251/

3999
Donnison CP. Blood pressure in the African native. Lancet. 1929;213(5497):6–7. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(00)49248-2/fulltext

4000
Morse WR, McGill MD, Beh YT. Blood pressure amongst aboriginal ethnic groups of Szechwan Province, West China. Lancet. 1937;229(5929):966–8. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(00)86708-2/fulltext

4001
Mueller NT, Noya-Alarcon O, Contreras M, Appel LJ, Dominguez-Bello MG. Association of age with blood pressure across the lifespan in isolated Yanomami and Yekwana villages. JAMA Cardiol. 2018;3(12):1247–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30427998/

4002
Rosen S, Bergman M, Plester D, El-Mofty A, Satti MH. Presbycusis study of a relatively noise-free population in the Sudan. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1962;71:727–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13974856/

4003
Goycoolea MV, Goycoolea HG, Farfan CR, Rodriguez LG, Martinez GC, Vidal R. Effect of life in industrialized societies on hearing in natives of Easter Island. Laryngoscope. 1986;96(12):1391–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3784745/

4004
Wu PZ, O’Malley JT, de Gruttola V, Liberman MC. Age-related hearing loss is dominated by damage to inner ear sensory cells, not the cellular battery that powers them. J Neurosci. 2020;40(33):6357–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32690619/

4005
Nieman CL, Oh ES. Hearing loss. Ann Intern Med. 2020;173(11):ITC81–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253610/

4006
Momi SK, Wolber LE, Fabiane SM, MacGregor AJ, Williams FMK. Genetic and environmental factors in age-related hearing impairment. Twin Res Hum Genet. 2015;18(4):383–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26081266/

4007
Mao Z, Zhao L, Pu L, Wang M, Zhang Q, He DZZ. How well can centenarians hear? PLoS One. 2013;8(6):e65565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23755251/

4008
Wang J, Puel JL. Presbycusis: an update on cochlear mechanisms and therapies. J Clin Med. 2020;9(1):E218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31947524/

4009
Attarha M, Bigelow J, Merzenich MM. Unintended consequences of white noise therapy for tinnitus – otolaryngology’s cobra effect: a review. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;144(10):938–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30178067/

4010
Attarha M, Bigelow J, Merzenich MM. No evidence of broadband noise having any harmful effect on hearing. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2019;145(3):292–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30676625/

4011
Nieman CL, Oh ES. Hearing loss. Ann Intern Med. 2020;173(11):ITC81–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253610/

4012
Joo Y, Cruickshanks KJ, Klein BEK, Klein R, Hong O, Wallhagen MI. The contribution of ototoxic medications to hearing loss among older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):561–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31282945/

4013
Panda NK, Modi R, Munjal S, Virk RS. Auditory changes in mobile users: is evidence forthcoming? Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;144(4):581–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21493239/

4014
Alsanosi AA, Al-Momani MO, Hagr AA, Almomani FM, Shami IM, Al-Habeeb SF. The acute auditory effects of exposure for 60 minutes to mobile’s electromagnetic field. Saudi Med J. 2013;34(2):142–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23396459/

4015
Mandal? M, Colletti V, Sacchetto L, et al. Effect of Bluetooth headset and mobile phone electromagnetic fields on the human auditory nerve. Laryngoscope. 2014;124(1):255–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23619813/

4016
Rosen S, Olin P. Hearing loss and coronary heart disease. Arch Otolaryngol. 1965;82:236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14327021/

4017
Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018;71(6):1269–324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29133354/

4018
Rosen S, Olin P. Hearing loss and coronary heart disease. Arch Otolaryngol. 1965;82:236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14327021/

4019
Rosen S, Bergman M, Plester D, El-Mofty A, Satti MH. Presbycusis study of a relatively noise-free population in the Sudan. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1962;71:727–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13974856/

4020
Curhan SG, Halpin C, Wang M, Eavey RD, Curhan GC. Prospective study of dietary patterns and hearing threshold elevation. Am J Epidemiol. 2020;189(3):204–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31608356/

4021
Rosen S, Bergman M, Plester D, El-Mofty A, Satti MH. Presbycusis study of a relatively noise-free population in the Sudan. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1962;71:727–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13974856/

4022
Gopinath B, Flood VM, McMahon CM, Burlutsky G, Brand-Miller J, Mitchell P. Dietary glycemic load is a predictor of age-related hearing loss in older adults. J Nutr. 2010;140(12):2207–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926604/

4023
Samocha-Bonet D, Wu B, Ryugo DK. Diabetes mellitus and hearing loss: a review. Ageing Res Rev. 2021;71:101423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34384902/

4024
Prasad MPR, Rao BD, Kalpana K, Rao MV, Patil JV. Glycaemic index and glycaemic load of sorghum products. J Sci Food Agric. 2015;95(8):1626–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25092385/

4025
Poquette NM, Gu X, Lee SO. Grain sorghum muffin reduces glucose and insulin responses in men. Food Funct. 2014;5(5):894–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24608948/

4026
Honkura Y, Matsuo H, Murakami S, et al. NRF2 is a key target for prevention of noise-induced hearing loss by reducing oxidative damage of cochlea. Sci Rep. 2016;6:19329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26776972/

4027
Yang JR, Hidayat K, Chen CL, Li YH, Xu JY, Qin LQ. Body mass index, waist circumference, and risk of hearing loss: a meta-analysis and systematic review of observational study. Environ Health Prev Med. 2020;25(1):25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32590951/

4028
Wang J, Puel JL. Presbycusis: an update on cochlear mechanisms and therapies. J Clin Med. 2020;9(1):E218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31947524/

4029
de Rivera C, Shukitt-Hale B, Joseph JA, Mendelson JR. The effects of antioxidants in the senescent auditory cortex. Neurobiol Aging. 2006;27(7):1035–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15950320/

4030
Seidman MD, Khan MJ, Bai U, Shirwany N, Quirk WS. Biologic activity of mitochondrial metabolites on aging and age-related hearing loss. Am J Otol. 2000;21(2):161–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10733178/

4031
Sanz-Fernаndez R, Sаnchez-Rodriguez C, Granizo JJ, Durio-Calero E, Mart?n-Sanz E. Accuracy of auditory steady state and auditory brainstem responses to detect the preventive effect of polyphenols on age-related hearing loss in Sprague-Dawley rats. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016;273(2):341–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25673025/

4032
Polanski JF, Cruz OL. Evaluation of antioxidant treatment in presbyacusis: prospective, placebo-controlled, double-blind, randomised trial. J Laryngol Otol. 2013;127(2):134–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23318104/

4033
Durga J, Verhoef P, Anteunis LJC, Schouten E, Kok FJ. Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2007;146(1):1–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17200216/

4034
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Lentils, mature seeds, cooked, boiled, without salt. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=kale&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172421/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed April 21, 2022.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=kale&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172421/nutrients

4035
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Edamame, frozen, prepared. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/168411/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed February 21, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169414/nutrients

4036
Rodrigo L, Campos-Asensio C, Rodr?guez MА, Crespo I, Olmedillas H. Role of nutrition in the development and prevention of age-related hearing loss: a scoping review. J Formos Med Assoc. 2021;120(1 Pt 1):107–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32473863/

4037
Pillsbury HC. Hypertension, hyperlipoproteinemia, chronic noise exposure: is there synergism in cochlear pathology? Laryngoscope. 1986;96(10):1112–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3762287/

4038
Sikora MA, Morizono T, Ward WD, Paparella MM, Leslie K. Diet-induced hyperlipidemia and auditory dysfunction. Acta Oto-Laryngologica. 1986;102(5–6):372–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3788535/

4039
Momi SK, Wolber LE, Fabiane SM, MacGregor AJ, Williams FMK. Genetic and environmental factors in age-related hearing impairment. Twin Res Hum Genet. 2015;18(4):383–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26081266/

4040
Gopinath B, Flood VM, Teber E, McMahon CM, Mitchell P. Dietary intake of cholesterol is positively associated and use of cholesterol-lowering medication is negatively associated with prevalent age-related hearing loss. J Nutr. 2011;141(7):1355–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21613455/

4041
Erkan AF, Beriat GK, Ekici B, Dogan C, Kocat?rk S, T?re HF. Link between angiographic extent and severity of coronary artery disease and degree of sensorineural hearing loss. Herz. 2015;40(3):481–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24049023/

4042
Croll PH, Bos D, Vernooij MW, et al. Carotid atherosclerosis is associated with poorer hearing in older adults. J Am Med Dir Assoc. 2019;20(12):1617–22.e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31399361/

4043
Fischer ME, Schubert CR, Nondahl DM, et al. Subclinical atherosclerosis and increased risk of hearing impairment. Atherosclerosis. 2015;238(2):344–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25555266/

4044
Fischer ME, Schubert CR, Nondahl DM, et al. Subclinical atherosclerosis and increased risk of hearing impairment. Atherosclerosis. 2015;238(2):344–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25555266/

4045
Erkan AF, Beriat GK, Ekici B, Dogan C, Kocat?rk S, T?re HF. Link between angiographic extent and severity of coronary artery disease and degree of sensorineural hearing loss. Herz. 2015;40(3):481–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24049023/

4046
Sikora MA, Morizono T, Ward WD, Paparella MM, Leslie K. Diet-induced hyperlipidemia and auditory dysfunction. Acta Oto-Laryngologica. 1986;102(5–6):372–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3788535/

4047
Saito T, Sato K, Saito H. An experimental study of auditory dysfunction associated with hyperlipoproteinemia. Arch Otorhinolaryngol. 1986;243(4):242–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3778299/

4048
Turpeinen O, Roine P, Pekkarinen M, et al. Effect on serum-cholesterol level of replacement of dietary milk fat by soybean oil. Lancet. January 23, 1960;196–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13839984/

4049
Hearing loss and coronary heart disease. JAMA. 1965;194(4):452 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5897421/

4050
Puga AM, Pajares MA, Varela-Moreiras G, Partearroyo T. Interplay between nutrition and hearing loss: state of art. Nutrients. 2018;11(1):E35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586880/

4051
Hearing loss and coronary heart disease. JAMA. 1965;194(4):452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5897421/

4052
Rosen S, Olin P, Rosen HV. Dietary prevention of hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 1970;70(4):242–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5491161/

4053
Nobus D. The madness of Princess Alice: Sigmund Freud, Ernst Simmel and Alice of Battenberg at Kurhaus Schlo? Tegel. Hist Psychiatry. 2020;31(2):147–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31969019/

4054
Brown-Sеquard. Note on the effects produced on man by subcutaneous injections of a liquid obtained from the testicles of animals. Lancet. 1889;134(3438):105–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673600641181

4055
Kahn A. Regaining lost youth: the controversial and colorful beginnings of hormone replacement therapy in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(2):142–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15814854/

4056
Blue E. The strange career of Leo Stanley: remaking manhood and medicine at San Quentin State Penitentiary, 1913–1951. Pac Hist Rev. 2009;78(2):210–41. https://www.researchgate.net/publication/236335739_The_Strange_Career_of_Leo_Stanley_Remaking_Manhood_and_Medicine_at_San_Quentin_State_Penitentiary_1913-1951

4057
Perls TT. Anti-aging quackery: human growth hormone and tricks of the trade – more dangerous than ever. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(7):682–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15304532/

4058
Irwig MS, Fleseriu M, Jonklaas J, et al. Off-label use and misuse of testosterone, growth hormone, thyroid hormone, and adrenal supplements: risks and costs of a growing problem. Endocr Pract. 2020;26(3):340–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32163313/

4059
Regelson W. Growth hormone use. Science. 1987;235(4784):14c-5c. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17769289/

4060
Barkan AL. Growth hormone as an anti-aging therapy – do the benefits outweigh the risks? Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(7):508–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17534272/

4061
Irwig MS, Fleseriu M, Jonklaas J, et al. Off-label use and misuse of testosterone, growth hormone, thyroid hormone, and adrenal supplements: risks and costs of a growing problem. Endocr Pract. 2020;26(3):340–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32163313/

4062
Mullur RS. Making a difference in adrenal fatigue. Endocr Pract. 2018;24(12):1103–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30289314/

4063
Cadegiani FA, Kater CE. Adrenal fatigue does not exist: a systematic review. BMC Endocr Disord. 2016;16(1):48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27557747/

4064
Nippoldt T. Mayo Clinic office visit. Adrenal fatigue: an interview with Todd Nippoldt, M.D. Mayo Clin Womens Healthsource. 2010;14(3):6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20110864/

4065
Chimote BN, Chimote NM. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfate (DHEA-S) in mammalian reproduction: known roles and novel paradigms. Vitam Horm. 2018;108:223–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30029728/

4066
Kim MJ, Morley JE. The hormonal fountains of youth: myth or reality? J Endocrinol Invest. 2005;28(11 Suppl Proceedings):5–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16760618/

4067
Peixoto C, Carrilho CG, Barros JA, et al. The effects of dehydroepiandrosterone on sexual function: a systematic review. Climacteric. 2017;20(2):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28118059/

4068
Rutkowski K, Sowa P, Rutkowska-Talipska J, Kuryliszyn-Moskal A, Rutkowski R. Dehydroepiandrosterone (DHEA): hypes and hopes. Drugs. 2014;74(11):1195–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25022952/

4069
ConsumerLab.com tests DHEA supplements, warns of differences in dose and price. ConsumerLab.com. https://www.consumerlab.com/news/dhea-dose-price/07–22–2015/. Published July 22, 2015. Accessed May 5, 2022.; https://www.consumerlab.com/news/dhea-dose-price/07-22-2015

4070
Celec P, Stаrka L. Dehydroepiandrosterone – is the fountain of youth drying out? Physiol Res. 2003;52(4):397–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12899651/

4071
Peixoto C, Carrilho CG, Barros JA, et al. The effects of dehydroepiandrosterone on sexual function: a systematic review. Climacteric. 2017;20(2):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28118059/

4072
Wiser A, Gonen O, Ghetler Y, Shavit T, Berkovitz A, Shulman A. Addition of dehydroepiandrosterone (DHEA) for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized prospective study. Hum Reprod. 2010;25(10):2496–500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22456062/

4073
Tartagni M, Cicinelli MV, Baldini D, et al. Dehydroepiandrosterone decreases the age-related decline of the in vitro fertilization outcome in women younger than 40 years old. Reprod Biol Endocrinol. 2015;13:18. https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4355976/

4074
Thompson RD, Carlson M. Liquid chromatographic determination of dehydroepiandrosterone (DHEA) in dietary supplement products. J AOAC Int. 2000;83(4):847–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10995111/

4075
Trichopoulou A, Bamia C, Kalapothaki V, Spanos E, Naska A, Trichopoulos D. Dehydroepiandrosterone relations to dietary and lifestyle variables in a general population sample. Ann Nutr Metab. 2003;47(3–4):158–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12743468/

4076
Remer T, Pietrzik K, Manz F. The short-term effect of dietary pectin on plasma levels and renal excretion of dehydroepiandrosterone sulfate. Z Ernahrungswiss. 1996;35(1):32–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8776832/

4077
Remer T, Pietrzik K, Manz F. Short-term impact of a lactovegetarian diet on adrenocortical activity and adrenal androgens. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):2132–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9626151/

4078
Hill P, Wynder EL, Garbaczewski L, Walker AR. Effect of diet on plasma and urinary hormones in South African black men with prostatic cancer. Cancer Res. 1982;42(9):3864–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6179613/

4079
Hill P, Garbaczewski L, Helman P, Huskisson J, Sporangisa E, Wynder EL. Diet, lifestyle, and menstrual activity. Am J Clin Nutr. 1980;33(6):1192–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7386408/

4080
Remer T, Pietrzik K, Manz F. Short-term impact of a lactovegetarian diet on adrenocortical activity and adrenal androgens. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):2132–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9626151/

4081
Grande M, Borobio V, Jimenez JM, et al. Antral follicle count as a marker of ovarian biological age to reflect the background risk of fetal aneuploidy. Hum Reprod. 2014;29(6):1337–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24682614/

4082
Bozdag G, Calis P, Zengin D, Tanacan A, Karahan S. Age related normogram for antral follicle count in general population and comparison with previous studies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;206:120–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27689809/

4083
Souter I, Chiu YH, Batsis M, et al. The association of protein intake (amount and type) with ovarian antral follicle counts among infertile women: results from the EARTH prospective study cohort. BJOG. 2017;124(10):1547–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28278351/

4084
Hartmann S, Lacorn M, Steinhart H. Natural occurrence of steroid hormones in food. Food Chem (Oxf). 1998;62(1):7–20. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814697001507?via%3Dihub

4085
Brinkman MT, Baglietto L, Krishnan K, et al. Consumption of animal products, their nutrient components and postmenopausal circulating steroid hormone concentrations. Eur J Clin Nutr. 2010;64(2):176–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19904296/

4086
Andersson AM, Skakkebaek NE. Exposure to exogenous estrogens in food: possible impact on human development and health. Eur J Endocrinol. 1999;140(6):477–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10366402/

4087
Souter I, Chiu YH, Batsis M, et al. The association of protein intake (amount and type) with ovarian antral follicle counts among infertile women: results from the EARTH prospective study cohort. BJOG. 2017;124(10):1547–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28278351/

4088
Lumsden MA, Sassarini J. The evolution of the human menopause. Climacteric. 2019;22(2):111–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712396/

4089
National Center for Health Statistics. Health, United States, 2010: With Special Feature on Death and Dying. https://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus10.pdf. Published February 2011. Accessed May 5, 2022.; https://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus10.pdf

4090
Llarena N, Hine C. Reproductive longevity and aging: geroscience approaches to maintain long-term ovarian fitness. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(9):1551–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32808646/

4091
Gagnon A. Natural fertility and longevity. Fertil Steril. 2015;103(5):1109–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25934597/

4092
Giri R, Vincent AJ. Prevalence and risk factors of premature ovarian insufficiency/early menopause. Semin Reprod Med. 2020;38(4–05):237–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33434933/

4093
Stanford JL, Hartge P, Brinton LA, Hoover RN, Brookmeyer R. Factors influencing the age at natural menopause. J Chronic Dis. 1987;40(11):995–1002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3654908/

4094
Boutot ME, Purdue-Smithe A, Whitcomb BW, et al. Dietary protein intake and early menopause in the Nurses’ Health Study II. Am J Epidemiol. 2018;187(2):270–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28992246/

4095
Conway F. Menopause matters: attending to the vitality of older women. J Women Aging. 2020;32(5):489–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33225875/

4096
Minkin MJ. Menopause: hormones, lifestyle, and optimizing aging. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019;46(3):501–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378291/

4097
Johnson A, Roberts L, Elkins G. Complementary and alternative medicine for menopause. J Evid Based Integr Med. 2019;24:2515690X19829380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30868921/

4098
Minkin MJ. Menopause: hormones, lifestyle, and optimizing aging. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019;46(3):501–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378291/

4099
Pirhadi R, Sinai Talaulikar V, Onwude J, Manyonda I. It is all in the name: the importance of correct terminology in hormone replacement therapy. Post Reprod Health. 2020;26(3):142–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32390508/

4100
Hunter MM, Huang AJ, Wallhagen MI. “I’m going to stay young”: belief in anti-aging efficacy of menopausal hormone therapy drives prolonged use despite medical risks. PLoS One. 2020;15(5):e0233703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469976/

4101
Wilson RA, Wilson TA. The fate of the nontreated postmenopausal woman: a plea for the maintenance of adequate estrogen from puberty to the grave. J Am Geriatr Soc. 1963;11:347–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14001078/

4102
Wilson RA, Wilson TA. The basic philosophy of estrogen maintenance. J Am Geriatr Soc.1972;20(11):521–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5082121/

4103
Chew F, Wu X. Sources of information influencing the state-of-the-science gap in hormone replacement therapy usage. PLoS One. 2017;12(2):e0171189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28158240/

4104
Fugh-Berman A. The science of marketing: how pharmaceutical companies manipulated medical discourse on menopause. Women’s Reprod Health. 2015;2(1):18–23. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/23293691.2015.1039448

4105
Rubinstein H. Defining what is normal at menopause: how women’s and clinician’s different understandings may lead to a lack of provision for those in most need. Hum Fertil (Camb). 2014;17(3):218–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989874/

4106
Tatsioni A, Siontis GCM, Ioannidis JPA. Partisan perspectives in the medical literature: a study of high frequency editorialists favoring hormone replacement therapy. J Gen Intern Med. 2010;25(9):914–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20425148/

4107
Rubinstein H. Defining what is normal at menopause: how women’s and clinician’s different understandings may lead to a lack of provision for those in most need. Hum Fertil (Camb). 2014;17(3):218–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989874/

4108
Minkin MJ. Menopause: hormones, lifestyle, and optimizing aging. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019;46(3):501–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378291/

4109
Verkooijen HM, Bouchardy C, Vinh-Hung V, Rapiti E, Hartman M. The incidence of breast cancer and changes in the use of hormone replacement therapy: a review of the evidence. Maturitas. 2009;64(2):80–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19709827/

4110
Auchincloss H, Haagensen CD. Cancer of the breast possibly induced by estrogenic substance. JAMA. 1940;114(16):1517–23. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/1160126

4111
Anderson G, Cummings S, Freedman LS, et al. Design of the Women’s Health Initiative clinical trial and observational study. Control Clin Trials. 1998;19(1):61–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9492970/

4112
Cummings SR. Evaluating the benefits and risks of postmenopausal hormone therapy. Am J Med. 1991;91(5B):14S-8S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1750410/

4113
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12117397/

4114
Marsden J. Hormone replacement therapy and female malignancy: what has the Million Women Study added to our knowledge? J Fam Plann Reprod Health Care. 2007;33(4):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17925102/

4115
Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(14):1701–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082697/

4116
Fugh-Berman A, Pearson C. The overselling of hormone replacement therapy. Pharmacotherapy. 2002;22(9):1205–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12222561/

4117
Katz A. Observations and advertising: controversies in the prescribing of hormone replacement therapy. Health Care Women Int. 2003;24(10):927–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14742130/

4118
Majumdar SR, Almasi EA, Stafford RS. Promotion and prescribing of hormone therapy after report of harm by the Women’s Health Initiative. JAMA. 2004;292(16):1983–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15507584/

4119
Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med. 2007;356(16):1670–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17442911/

4120
Fugh-Berman A. The science of marketing: how pharmaceutical companies manipulated medical discourse on menopause. Women’s Reprod Health. 2015;2(1):18–23. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/23293691.2015.1039448

4121
Roth JA, Etzioni R, Waters TM, et al. Economic return from the Women’s Health Initiative estrogen plus progestin clinical trial: a modeling study. Ann Intern Med. 2014;160(9):594–602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24798522/

4122
Majumdar SR, Almasi EA, Stafford RS. Promotion and prescribing of hormone therapy after report of harm by the Women’s Health Initiative. JAMA. 2004;292(16):1983–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15507584/

4123
Carstens AJ. HRT prescriptions linked to 25 % of breast cancers in California. S Afr Med J. 2009;99(5):280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19588781/

4124
Fugh-Berman AJ. The haunting of medical journals: how ghostwriting sold “HRT.” PLoS Med. 2010;7(9):e1000335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20838656/

4125
Fugh-Berman A, Scialli AR. Gynecologists and estrogen: an affair of the heart. Perspect Biol Med. 2006;49(1):115–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16489281/

4126
Fugh-Berman AJ. The haunting of medical journals: how ghostwriting sold “HRT.” PLoS Med. 2010;7(9):e1000335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20838656/

4127
Egilman AC, Kesselheim AS, Krumholz HM, Ross JS, Kim J, Kapczynski A. Confidentiality orders and public interest in drug and medical device litigation. JAMA Intern Med. 2020;180(2):292–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31657836/

4128
Fugh-Berman A, Scialli AR. Gynecologists and estrogen: an affair of the heart. Perspect Biol Med. 2006;49(1):115–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16489281/

4129
Tatsioni A, Siontis GCM, Ioannidis JPA. Partisan perspectives in the medical literature: a study of high frequency editorialists favoring hormone replacement therapy. J Gen Intern Med. 2010;25(9):914–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20425148/

4130
Fugh-Berman A, Pearson C. The overselling of hormone replacement therapy. Pharmacotherapy. 2002;22(9):1205–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12222561/

4131
Akesson A, Weismayer C, Newby PK, Wolk A. Combined effect of low-risk dietary and lifestyle behaviors in primary prevention of myocardial infarction in women. Arch Intern Med. 2007;167(19):2122–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17954808/

4132
American Academy of Family Physicians. Clinical preventative service recommendation: hormone replacement therapy. https://www.aafp.org/family-physician/patient-care/clinical-recommendations/all-clinical-recommendations/hrt.html. Accessed Aug 2, 2022.; https://www.aafp.org/family-physician/patient-care/clinical-recommendations/all-clinical-recommendations/hrt.html

4133
Fick DM, Semla TP, Steinman M, et al. American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2019;67(4):674–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30693946/

4134
Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women—2011 update. J Am Coll Cardiol. 2011;57(12):1404–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325087/

4135
Grossman DC, Curry SJ, Owens DK, et al. Hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions in postmenopausal women: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2017;318(22):2224–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29677309/

4136
ACOG Committee Opinion No. 565: Hormone therapy and heart disease. Obstet Gynecol. 2013;121(6):1407–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23812486/

4137
Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD002978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15495039/

4138
Santoro N, Allshouse A, Neal-Perry G, et al. Longitudinal changes in menopausal symptoms comparing women randomized to low-dose oral conjugated estrogens or transdermal estradiol plus micronized progesterone versus placebo: the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). Menopause. 2017;24(3):238–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27779568/

4139
Marjoribanks J, Farquhar CM, Roberts H, Lethaby A. Cochrane corner: long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Heart. 2018;104(2):93–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28739806/

4140
Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:CD004143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28093732/

4141
Marjoribanks J, Farquhar CM, Roberts H, Lethaby A. Cochrane corner: long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Heart. 2018;104(2):93–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28739806/

4142
Manson JE, Bassuk SS, Kaunitz AM, Pinkerton JV. The Women’s Health Initiative trials of menopausal hormone therapy: lessons learned. Menopause. 2020;27(8):918–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32345788/

4143
Kim JJ, Chapman-Davis E. Role of progesterone in endometrial cancer. Semin Reprod Med. 2010;28(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20104432/

4144
Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD002978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15495039/

4145
Marjoribanks J, Farquhar CM, Roberts H, Lethaby A. Cochrane corner: long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Heart. 2018;104(2):93–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28739806/

4146
Pinkerton JV. Hormone therapy for postmenopausal women. N Engl J Med. 2020;382(5):446–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31995690/

4147
Chew F, Wu X. Sources of information influencing the state-of-the-science gap in hormone replacement therapy usage. PLoS One. 2017;12(2):e0171189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28158240/

4148
Bhavnani BR, Stanczyk FZ. Pharmacology of conjugated equine estrogens: efficacy, safety and mechanism of action. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;142:16–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24176763/

4149
ClinCalc DrugStats database. The top 300 of 2019. ClinCalc.com. https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx. Updated September 12, 2021. Accessed May 5, 2022.; https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx

4150
Kling J. The strange case of Premarin. Mod Drug Discov. 2000;3(8):46–52. https://pubsapp.acs.org/subscribe/archive/mdd/v03/i08/html/kling.html

4151
Pinkerton JV. Hormone therapy for postmenopausal women. N Engl J Med. 2020;382(5):446–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31995690/

4152
ACOG Practice Bulletin No. 141: management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24463691/

4153
Pinkerton JV. Hormone therapy for postmenopausal women. N Engl J Med. 2020;382(5):446–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31995690/

4154
Brawley OW, O’Regan RM. Breast cancer screening: time for rational discourse. Cancer. 2014;120(18):2800–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24925095/

4155
Biller-Andorno N, J?ni P. Abolishing mammography screening programs? A view from the Swiss Medical Board. N Engl J Med. 2014;370(21):1965–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24738641/

4156
Nelson AL. Controversies regarding mammography, breast self-examination, and clinical breast examination. Obstet Gynecol Clin North Am. 2013;40(3):413–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24021250/

4157
Loh KP, Stefan MS, Friderici J, et al. Healthcare professionals’ perceptions and knowledge of the USPSTF guidelines on breast self-examination. South Med J. 2015;108(8):459–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26280768/

4158
Welch HG. Screening mammography – a long run for a short slide? N Engl J Med. 2010;363(13):1276–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20860510/

4159
Gigerenzer G. Women’s perception of the benefit of breast cancer screening. Maturitas. 2010;67(1):5–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20609537/

4160
Atkins CD. Potential hazards of mammography. J Clin Oncol. 2007;25(5):604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17290073/

4161
Barratt A. Overdiagnosis in mammography screening: a 45 year journey from shadowy idea to acknowledged reality. BMJ. 2015;350:h867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25736426/

4162
G?tzsche PC, J?rgensen KJ, Zahl PH, M?hlen J. Why mammography screening has not lived up to expectations from the randomised trials. Cancer Causes Control. 2012;23(1):15–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072221/

4163
Pace LE, Keating NL. A systematic assessment of benefits and risks to guide breast cancer screening decisions. JAMA. 2014;311(13):1327–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24691608/

4164
G?tzsche PC, J?rgensen KJ, Zahl PH, M?hlen J. Why mammography screening has not lived up to expectations from the randomised trials. Cancer Causes Control. 2012;23(1):15–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072221/

4165
Sohn E. Screening: don’t look now. Nature. 2015;527(7578):S118–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26580162/

4166
Gotzsche P. Commentary: screening: a seductive paradigm that has generally failed us. Int J Epidemiol. 2015;44(1):278–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25596213/

4167
Derbyshire SWG. Second opinion: doctors, diseases and decisions in modern medicine. BMJ. 2003;327(7411):399. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1126826/

4168
J?rgensen KJ, G?tzsche PC. The background review for the USPSTF recommendation on screening for breast cancer. Ann Intern Med. 2010;152(8):538; author reply 538–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20157097/

4169
Domenighetti G, D’Avanzo B, Egger M, et al. Women’s perception of the benefits of mammography screening: population-based survey in four countries. Int J Epidemiol. 2003;32(5):816–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14559757/

4170
Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, et al. Heart disease and stroke statistics—2021 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(8):e254–743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33501848/

4171
National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer stat facts: female breast cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Accessed May 5, 2022.; https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html

4172
Parise CA, Caggiano V. Breast cancer survival defined by the ER/PR/HER2 subtypes and a surrogate classification according to tumor grade and immunohistochemical biomarkers. J Cancer Epidemiol. 2014;2014:469251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24955090/

4173
Romanos-Nanclares A, Willett WC, Rosner BA, et al. Healthful and unhealthful plant-based diets and risk of breast cancer in U.S. women: results from the Nurses’ Health Studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021;30(10):1921–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34289970/

4174
Link LB, Canchola AJ, Bernstein L, et al. Dietary patterns and breast cancer risk in the California Teachers Study cohort. Am J Clin Nutr. 2013;98(6):1524–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108781/

4175
Hankinson SE. Circulating levels of sex steroids and prolactin in premenopausal women and risk of breast cancer. In: Li JJ, Li SA, Mohla S, Rochefort H, Maudelonde T, eds. Hormonal Carcinogenesis V. Springer; 2008:161–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18497040/

4176
Key T, Appleby P, Barnes I, et al. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst. 2002;94(8):606–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11959894/

4177
Hankinson SE. Circulating levels of sex steroids and prolactin in premenopausal women and risk of breast cancer. In: Li JJ, Li SA, Mohla S, Rochefort H, Maudelonde T, eds. Hormonal Carcinogenesis V. Springer; 2008:161–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18497040/

4178
Cleary MP, Grossmann ME. Minireview: obesity and breast cancer: the estrogen connection. Endocrinology. 2009;150(6):2537–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19372199/

4179
Shultz TD, Leklem JE. Nutrient intake and hormonal status of premenopausal vegetarian Seventh-day Adventists and premenopausal nonvegetarians. Nutr Cancer. 1983;4(4):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6224137/

4180
Barbosa JC, Shultz TD, Filley SJ, Nieman DC. The relationship among adiposity, diet, and hormone concentrations in vegetarian and nonvegetarian postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 1990;51(5):798–803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2159209/

4181
Shultz TD, Howie BJ. In vitro binding of steroid hormones by natural and purified fibers. Nutr Cancer. 1986;8(2):141–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3010251/

4182
Goldin BR, Woods MN, Spiegelman DL, et al. The effect of dietary fat and fiber on serum estrogen concentrations in premenopausal women under controlled dietary conditions. Cancer. 1994;74(3 Suppl):1125–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8039147/

4183
Jew S, AbuMweis SS, Jones PJH. Evolution of the human diet: linking our ancestral diet to modern functional foods as a means of chronic disease prevention. J Med Food. 2009;12(5):925–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19857053/

4184
Goldin BR, Adlercreutz H, Dwyer JT, Swenson L, Warram JH, Gorbach SL. Effect of diet on excretion of estrogens in pre- and postmenopausal women. Cancer Res. 1981;41(9 Pt 2):3771–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7260944/

4185
Goldin BR, Adlercreutz H, Gorbach SL, et al. Estrogen excretion patterns and plasma levels in vegetarian and omnivorous women. N Engl J Med. 1982;307(25):1542–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7144835/

4186
Beezhold B, Radnitz C, McGrath RE, Feldman A. Vegans report less bothersome vasomotor and physical menopausal symptoms than omnivores. Maturitas. 2018;112:12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29704911/

4187
Beezhold B, Radnitz C, McGrath RE, Feldman A. Vegans report less bothersome vasomotor and physical menopausal symptoms than omnivores. Maturitas. 2018;112:12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29704911/

4188
Noll PRES, Campos CAS, Leone C, et al. Dietary intake and menopausal symptoms in postmenopausal women: a systematic review. Climacteric. 2021;24(2):128–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33112163/

4189
Cagnacci A, Cannoletta M, Palma F, Bellafronte M, Romani C, Palmieri B. Relation between oxidative stress and climacteric symptoms in early postmenopausal women. Climacteric. 2015;18(4):631–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25536006/

4190
Aslani Z, Abshirini M, Heidari-Beni M, et al. Dietary inflammatory index and dietary energy density are associated with menopausal symptoms in postmenopausal women: a cross-sectional study. Menopause. 2020;27(5):568–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32068687/

4191
Minkin MJ. Menopause: hormones, lifestyle, and optimizing aging. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019;46(3):501–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378291/

4192
Woyka J. Consensus statement for non-hormonal-based treatments for menopausal symptoms. Post Reprod Health. 2017;23(2):71–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28643614/

4193
Prentice RL, Howard BV, Van Horn L, et al. Nutritional epidemiology and the Women’s Health Initiative: a review. Am J Clin Nutr. 2021;113(5):1083–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33876183/

4194
Patterson RE, Kristal A, Rodabough R, et al. Changes in food sources of dietary fat in response to an intensive low-fat dietary intervention: early results from the Women’s Health Initiative. J Am Diet Assoc. 2003;103(4):454–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12669007/

4195
Patterson RE, Prentice RL, Beresford S, et al. Dietary adherence in the Women’s Health Initiative dietary modification trial. J Am Diet Assoc. 2004;104(4):654–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15054353/

4196
Kroenke CH, Caan BJ, Stefanick ML, et al. Effects of a dietary intervention and weight change on vasomotor symptoms in the Women’s Health Initiative. Menopause. 2012;19(9):980–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22781782/

4197
Rotolo O, Zinzi I, Veronese N, et al. Women in LOVe: lacto-ovo-vegetarian diet rich in omega-3 improves vasomotor symptoms in postmenopausal women. An exploratory randomized controlled trial. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2019;19(8):1232–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31132980/

4198
Cetisli NE, Saruhan A, Kivcak B. The effects of flaxseed on menopausal symptoms and quality of life. Holist Nurs Pract. 2015;29(3):151–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25882265/

4199
Messina M. Soy and health update: evaluation of the clinical and epidemiologic literature. Nutrients. 2016;8(12):E754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27886135/

4200
Thomas AJ, Ismail R, Taylor-Swanson L, et al. Effects of isoflavones and amino acid therapies for hot flashes and co-occurring symptoms during the menopausal transition and early postmenopause: a systematic review. Maturitas. 2014;78(4):263–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24951101/

4201
Avis NE, Crawford SL, Greendale G, et al. Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med. 2015;175(4):531–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686030/

4202
Avis NE, Kaufert PA, Lock M, McKinlay SM, Vass K. The evolution of menopausal symptoms. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1993;7(1):17–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8435051/

4203
Thomas AJ, Ismail R, Taylor-Swanson L, et al. Effects of isoflavones and amino acid therapies for hot flashes and co-occurring symptoms during the menopausal transition and early postmenopause: a systematic review. Maturitas. 2014;78(4):263–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24951101/

4204
Lock M. Contested meanings of the menopause. Lancet. 1991;337(8752):1270–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1674073/

4205
Avis NE, Kaufert PA, Lock M, McKinlay SM, Vass K. The evolution of menopausal symptoms. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1993;7(1):17–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8435051/

4206
Lock M. Contested meanings of the menopause. Lancet. 1991;337(8752):1270–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1674073/

4207
Lock M. Ambiguities of aging: Japanese experience and perceptions of menopause. Cult Med Psychiatry. 1986;10(1):23–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3486095/

4208
Avis NE, Stellato R, Crawford S, et al. Is there a menopausal syndrome? Menopausal status and symptoms across racial/ethnic groups. Soc Sci Med. 2001;52(3):345–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11330770/

4209
Taku K, Melby MK, Kronenberg F, Kurzer MS, Messina M. Extracted or synthesized soybean isoflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause. 2012;19(7):776–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22433977/

4210
Ghazanfarpour M, Sadeghi R, Roudsari RL. The application of soy isoflavones for subjective symptoms and objective signs of vaginal atrophy in menopause: a systematic review of randomised controlled trials. J Obstet Gynaecol. 2016;36(2):160–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26440219/

4211
Lambert MNT, Hu LM, Jeppesen PB. A systematic review and meta-analysis of the effects of isoflavone formulations against estrogen-deficient bone resorption in peri- and postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 2017;106(3):801–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28768649/

4212
Su BYW, Tung TH, Chien WH. Effects of phytoestrogens on depressive symptoms in climacteric women: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Altern Complement Med. 2018;24(8):850–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29717895/

4213
Cheng PF, Chen JJ, Zhou XY, et al. Do soy isoflavones improve cognitive function in postmenopausal women? A meta-analysis. Menopause. 2015;22(2):198–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25003621/

4214
Schmidt M, Arjomand-W?lkart K, Birkh?user MH, et al. Consensus: soy isoflavones as a first-line approach to the treatment of menopausal vasomotor complaints. Gynecol Endocrinol. 2016;32(6):427–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26943176/

4215
Welty FK, Lee KS, Lew NS, Nasca M, Zhou JR. The association between soy nut consumption and decreased menopausal symptoms. J Womens Health (Larchmt). 2007;16(3):361–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17439381/

4216
Barnard ND, Kahleova H, Holtz DN, et al. A dietary intervention for vasomotor symptoms of menopause: a randomized, controlled trial. Menopause. 2023;30(1):80–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36253903/

4217
Barnard ND, Kahleova H, Holtz DN, et al. The Women’s Study for the Alleviation of Vasomotor Symptoms (WAVS): a randomized, controlled trial of a plant-based diet and whole soybeans for postmenopausal women. Menopause. 2021;28(10):1150–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34260478/

4218
Buja A, Pierbon M, Lago L, Grotto G, Baldo V. Breast cancer primary prevention and diet: an umbrella review. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(13):E4731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32630215/

4219
Messina M, Messina VL. Exploring the soyfood controversy. Nutr Today. 2013;48(2):68. https://www.researchgate.net/publication/271683198_Exploring_the_Soyfood_Controversy

4220
Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/

4221
Kelsey JL. A review of the epidemiology of human breast cancer. Epidemiol Rev. 1979;1:74–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/398270/

4222
Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33433946/

4223
Fraser GE, Jaceldo-Siegl K, Orlich M, Mashchak A, Sirirat R, Knutsen S. Dairy, soy, and risk of breast cancer: those confounded milks. Int J Epidemiol. 2020;49(5):1526–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32095830/

4224
Shu XO, Zheng Y, Cai H, et al. Soy food intake and breast cancer survival. JAMA. 2009;302(22):2437–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19996398/

4225
Guha N, Kwan ML, Quesenberry CP, Weltzien EK, Castillo AL, Caan BJ. Soy isoflavones and risk of cancer recurrence in a cohort of breast cancer survivors: the Life After Cancer Epidemiology study. Breast Cancer Res Treat. 2009;118(2):395–405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19221874/

4226
Kang X, Zhang Q, Wang S, Huang X, Jin S. Effect of soy isoflavones on breast cancer recurrence and death for patients receiving adjuvant endocrine therapy. CMAJ. 2010;182(17):1857–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20956506/

4227
Rock CL, Doyle C, Demark-Wahnefried W, et al. Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors. CA Cancer J Clin. 2012;62(4):243–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22539238/

4228
Caan BJ, Natarajan L, Parker B, et al. Soy food consumption and breast cancer prognosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(5):854–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357380/

4229
Zhang YF, Kang HB, Li BL, Zhang RM. Positive effects of soy isoflavone food on survival of breast cancer patients in China. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(2):479–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524810/

4230
Chi F, Wu R, Zeng YC, Xing R, Liu Y, Xu ZG. Post-diagnosis soy food intake and breast cancer survival: a meta-analysis of cohort studies. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(4):2407–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23725149/

4231
Chi F, Wu R, Zeng YC, Xing R, Liu Y, Xu ZG. Post-diagnosis soy food intake and breast cancer survival: a meta-analysis of cohort studies. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(4):2407–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23725149/

4232
Kang HB, Zhang YF, Yang JD, Lu KL. Study on soy isoflavone consumption and risk of breast cancer and survival. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(3):995–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22631686/

4233
Buck K, Zaineddin AK, Vrieling A, Linseisen J, Chang-Claude J. Meta-analyses of lignans and enterolignans in relation to breast cancer risk. Am J Clin Nutr. 2010;92(1):141–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20463043/

4234
McCann SE, Thompson LU, Nie J, et al. Dietary lignan intakes in relation to survival among women with breast cancer: the Western New York Exposures and Breast Cancer (WEB) Study. Breast Cancer Res Treat. 2010;122(1):229–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20033482/

4235
Thompson LU, Chen JM, Li T, Strasser-Weippl K, Goss PE. Dietary flaxseed alters tumor biological markers in postmenopausal breast cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(10):3828–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897583/

4236
Calado A, Neves PM, Santos T, Ravasco P. The effect of flaxseed in breast cancer: a literature review. Front Nutr. 2018;5:4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468163/

4237
Hadi A, Askarpour M, Salamat S, Ghaedi E, Symonds ME, Miraghajani M. Effect of flaxseed supplementation on lipid profile: an updated systematic review and dose-response meta-analysis of sixty-two randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2020;152:104622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31899314/

4238
Khandouzi N, Zahedmehr A, Mohammadzadeh A, Sanati HR, Nasrollahzadeh J. Effect of flaxseed consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with coronary artery disease: a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2019;73(2):258–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30127374/

4239
Ursoniu S, Sahebkar A, Andrica F, et al. Effects of flaxseed supplements on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trial. Clin Nutr. 2016;35(3):615–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26071633/

4240
Khandouzi N, Zahedmehr A, Mohammadzadeh A, Sanati HR, Nasrollahzadeh J. Effect of flaxseed consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with coronary artery disease: a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2019;73(2):258–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30127374/

4241
Hadi A, Askarpour M, Ziaei R, Venkatakrishnan K, Ghaedi E, Ghavami A. Impact of flaxseed supplementation on plasma lipoprotein(A) concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2020;34(7):1599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073724/

4242
Almehmadi A, Lightowler H, Chohan M, Clegg ME. The effect of a split portion of flaxseed on 24-h blood glucose response. Eur J Nutr. 2021;60(3):1363–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32699911/

4243
Ghazanfarpour M, Sadeghi R, Latifnejad Roudsari R, et al. Effects of flaxseed and Hypericum perforatum on hot flash, vaginal atrophy and estrogen-dependent cancers in menopausal women: a systematic review and meta-analysis. Avicenna J Phytomed. 2016;6(3):273–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27462550/

4244
Franco OH, Chowdhury R, Troup J, et al. Use of plant-based therapies and menopausal symptoms: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016;315(23):2554–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27327802/

4245
Milligan SR, Kalita JC, Heyerick A, Rong H, De Cooman L, De Keukeleire D. Identification of a potent phytoestrogen in hops (Humulus lupulus L.) and beer. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6):2249–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10372741/

4246
Milligan S, Kalita J, Pocock V, et al. Oestrogenic activity of the hop phyto-oestrogen, 8-prenylnaringenin. Reproduction. 2002;123(2):235–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11866690/

4247
Bradbury RB, White DE. 761. The chemistry of subterranean clover. Part I. Isolation of formononetin and genistein. J Chem Soc. 1951;(0):3447–9. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1951/jr/jr9510003447

4248
Gavaler JS, Rosenblum ER, Deal SR, Bowie BT. The phytoestrogen congeners of alcoholic beverages: current status. Proc Soc Exp Biol Med. 1995;208(1):98–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7892304/

4249
Pedrera-Zamorano JD, Lavado-Garcia JM, Roncero-Martin R, Calderon-Garcia JF, Rodriguez-Dominguez T, Canal-Macias ML. Effect of beer drinking on ultrasound bone mass in women. Nutrition. 2009;25(10):1057–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19527924/

4250
Aghamiri V, Mirghafourvand M, Mohammad-Alizadeh-Charandabi S, Nazemiyeh H. The effect of Hop (Humulus lupulus L.) on early menopausal symptoms and hot flashes: a randomized placebo-controlled trial. Complement Ther Clin Pract. 2016;23:130–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25982391/

4251
Schaefer O, H?mpel M, Fritzemeier KH, Bohlmann R, Schleuning WD. 8-Prenyl naringenin is a potent ERa selective phytoestrogen present in hops and beer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003;84(2–3):359–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12711023/

4252
Fugh-Berman A. “Bust enhancing” herbal products. Obstet Gynecol. 2003;101(6):1345–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12798545/

4253
L? MG, Hill C, Kramar A, Flamanti R. Alcoholic beverage consumption and breast cancer in a French case-control study. Am J Epidemiol. 1984;120(3):350–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6475912/

4254
Salehi-Pourmehr H, Ostadrahimi A, Ebrahimpour-Mirzarezaei M, Farshbaf-Khalili A. Does aromatherapy with lavender affect physical and psychological symptoms of menopausal women? A systematic review and meta-analysis. Complement Ther Clin Pract. 2020;39:101150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32379682/

4255
Kazemzadeh R, Nikjou R, Rostamnegad M, Norouzi H. Effect of lavender aromatherapy on menopause hot flushing: a crossover randomized clinical trial. J Chin Med Assoc. 2016;79(9):489–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27388435/

4256
Nikjou R, Kazemzadeh R, Asadzadeh F, Fathi R, Mostafazadeh F. The effect of lavender aromatherapy on the symptoms of menopause. J Natl Med Assoc. 2018;110(3):265–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778129/

4257
Dos Reis Lucena L, Dos Santos-Junior JG, Tufik S, Hachul H. Lavender essential oil on postmenopausal women with insomnia: double-blind randomized trial. Complement Ther Med. 2021;59:102726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33905827/

4258
Donelli D, Antonelli M, Bellinazzi C, Gensini GF, Firenzuoli F. Effects of lavender on anxiety: a systematic review and meta-analysis. Phytomedicine. 2019;65:153099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31655395/

4259
Farshbaf-Khalili A, Kamalifard M, Namadian M. Comparison of the effect of lavender and bitter orange on anxiety in postmenopausal women: a triple-blind, randomized, controlled clinical trial. Complement Ther Clin Pract. 2018;31:132–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29705445/

4260
Kamalifard M, Farshbaf-Khalili A, Namadian M, Ranjbar Y, Herizchi S. Comparison of the effect of lavender and bitter orange on sleep quality in postmenopausal women: a triple-blind, randomized, controlled clinical trial. Women Health. 2018;58(8):851–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28749734/