Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать
Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать
Ренад Николаевич Аляутдин
Настольный медицинский справочник
В книге представлена информация по всем разделам общей и частной фармакологии. Описаны препараты, включенные в учебную программу по фармакологии, а также даны сведения о новейших лекарствах и установленных в настоящее время механизмах их действия.
В формате PDF A4 сохранен издательский макет книги.
Ренад Аляутдин
Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать
© Аляутдинов Р. Н., текст, 2024
© ООО «Издательство «Эксмо», 2024
* * *
Введение
При анализе зубных камней неандертальцев, живших в пещере Эль-Сидрон 50000 лет назад, выяснилось, что их диета включала тысячелистник и ромашку, горькие на вкус растения с небольшой питательной ценностью. По итогам более раннего исследования той же группы было определено, что у неандертальцев в Эль-Сидроне был ген вкуса горьких веществ. Неандертальцы сочли бы эти растения горькими, поэтому вполне вероятно, что эти травы были выбраны по причинам, отличным от вкуса. Невозможно точно сказать, с какой целью неандертальцы ели побеги тысячелистника и ромашки, но сегодня люди используют их как лекарственные растения.
Фармакология – это фундаментальная наука, которая вышла на передний план современной медицины за счет грандиозных успехов и достижений XX–XXI века в области сохранения здоровья и спасения жизней людей. Фармакология изучает лекарственные средства (ЛС) и их влияние на жизненные процессы. ЛС – это вещества или их комбинации, которые применяют для лечения, диагностики и профилактики заболеваний. К ЛС относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.
Время возникновения фармакологии как науки во многом зависит от точки зрения самого читателя. ЛС, созданные на основе растений, тканей животных, минералов, описаны в древнем Египте, Китае, Центральной Азии в 2000-х годах до нашей эры. Хорошо известен вклад в развитие лекарственной терапии Гиппократа, Цельса, Авиценны. Тем не менее существует мнение, что фармакология – наука очень молодая, существующая менее 150 лет, и она появилась благодаря возможности выделять чистые соединения и использовать научные методы исследований. Ниже приведены некоторые важнейшие вехи в развитии фармакологии и имена великих ученых, совершивших эти открытия.
Таблица 1. Развитие фармакологии с течением времени
Наименования ЛП. Лекарственные средства имеют несколько типов наименований. Как правило, это международное непатентованное наименование (МНН), торговое наименование и химическое наименование. МНН ЛС – уникальное наименование фармацевтической субстанции, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Будучи уникальными именами, МНН должны различаться по звучанию и написанию и их нельзя путать с другими общеупотребительными именами (в качестве примера приведу МНН ЛП амоксициллин). Важная особенность системы МНН заключается в том, что названия фармакологически родственных веществ демонстрируют свое родство с использованием общей «основы» в наименовании. Так, например, ЛП группы пенициллина имеют в конце наименования сочетание «-циллин» (амоксициллин, ампициллин, оксациллин); блокаторы ангиотензиновых рецепторов – «-сартан» (валсартан, телмисартан).
Торговое наименование ЛС – наименование лекарственного средства, присвоенное его разработчиком (одно из торговых наименований амоксициллина – амоксил).
Химическое наименование ЛС – название, которое присваивается в соответствии с требованиями Международного союза по чистой и прикладной химии (IUPAC); химическое наименование амоксициллина [2S[2альфа5альфа,ббета(S
)]]-6-[[Амино-(4гидроксифенил) ацетил] амино]-3,3-диметил-7-ок-со-4-тиа-1-азабицикол [3.2.0] гептан-2карбоновая кислота.
Создание лекарственных средств. Источниками получения ЛС являются лекарственные растения (так получают морфин, сердечные гликозиды, атропин), ткани и органы животных (ферментные препараты панкреатин, гидролизат белков мозга церебролизин), продукты жизнедеятельности человека (гонадотропин хорионический получают из мочи беременных женщин), микроорганизмы (антибиотики), генномодифицированные микроорганизмы (продуценты инсулинов, других белковых препаратов), химический синтез низко- и высокомолекулярных соединений.
От идеи создания ЛС до его регистрации проходит около 10 лет. Вначале определяется мишень для ЛС, которую, как правило, открывают патофизиологи или молекулярные биологи. Долгое время для создания экспериментальной молекулы будущего лекарства использовали и до сих пор используют известные эндогенные соединения и на основе их структуры создаются новые лекарственные препараты. Так, например, по аналогии с молекулой гистамина были созданы ангистаминные средства – блокаторы гистаминовых рецепторов. В настоящее время, когда структура многих белков в организме известна, формулу нового лекарства рассчитывают с помощью компьютерных программ (in silico): посредством моделирования создается молекула, которая будет взаимодействовать с активными центрами белковой мишени. После завершения химического синтеза начинается доклинический этап исследований на моделях in vivo, а сейчас все чаще – на клеточных моделях in vitro, с целью выяснения механизма действия и эффективности. Важное значение имеет оценка безопасности будущего лекарства. После трагедии, связанной с применением талидомида в 1961 году ВОЗ учредила Программу по международному мониторингу за безопасностью ЛС. Талидомидовая трагедия положила начало международному фармакологическому надзору. В период с 1956 по 1961 год ЛС «Талидомид» было разрекламировано как идеальное седативное средство, в том числе для беременных. Это лекарство было разрешено в 56 странах. Однако талидомид обладал способностью вызывать врожденные уродства, то есть обладал так называемым тератогенным действием. В тот период времени родились от 8 до 12 тысяч младенцев с деформациями конечностей. Сейчас установлено, что талидомид является антагонистом эндотелиального фактора роста, стимулирующего рост сосудов. Блокада фактора роста приводила к тому, что наиболее длинные сосудистые ветви, расположенные в конечностях, не формировались, а значит, не формировались и сами конечности. Но тогда об этом никто не знал.
Согласно международным требованиям ЛС до его регистрации исследуют вначале на животных или клеточных моделях in vitro. На этом этапе оценивают различные виды токсического действия (тератогенность, эмбрио-, генотоксичность, канцерогенез и т. д.). Затем проводят клинические исследования (КИ) в 3 этапа: 1-я фаза исследования проводится на 20–100 здоровых испытуемых с целью изучения переносимости ЛС, его фармакокинетики, на этой стадии могут быть обнаружены часто возникающие нежелательные реакции. Во второй фазе КИ участвуют несколько сотен пациентов с заболеванием, для лечения которого было создано ЛС. На этом этапе оценивается, эффективно ли новое лекарство. Третья фаза КИ проводится на контингенте, насчитывающем до нескольких тысяч пациентов, с целью определения эффективности ЛС (его пользы) и его безопасности, т. е. способности вызывать нежелательные воздействия (оценка степени риска). В том случае, если соотношение польза/риск оптимально и превышает этот показатель у ранее существовавших средств, новое ЛС получает право на жизнь.
Если ЛП проходит все этапы дорегистрационных клинических исследований, почему в процессе гражданского оборота ЛП возникают новые побочные действия? Дело в том, что при клиническом дорегистрационном исследовании ЛП на нескольких тысячах пациентов невозможно выявить побочные эффекты, которые встречаются редко, однако могут быть очень опасными (часто это гепатотоксичность, нефротоксичность). В связи с этим исследование безопасности ЛП проводится на протяжении всей его жизни. С этой целью уполномоченные органы страны и производители отслеживают сообщения о нежелательных реакциях на ЛС в научной литературе, социальных сетях, а также предлагают врачам, провизорам, пациентам информировать о таких случаях, заполнив специальное извещение о побочном действии.
Вопросы
1. Кроме термина «ЛС», употребляются термины «фармацевтическая субстанция» и «лекарственный препарат». Как они соотносятся между собой?
Фармацевтическая субстанция – это тип лекарственного средства в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, предназначенных для производства, изготовления лекарственных препаратов. Именно фармацевтическая субстанция определяет эффективность ЛС.
Лекарственные препараты (ЛП) – это ЛС в виде лекарственных форм – таблеток, капсул, растворов, мазей и т. д.
2. Часто в прессе можно встретить понятия «ЖНВЛП», «орфанные лекарственные препараты». Что это такое?
ЖНВЛП – перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждаемый Правительством Российской Федерации, обеспечивающих приоритетные потребности здравоохранения.
Орфанные лекарственные препараты – это ЛП, предназначенные исключительно для диагностики или патогенетического лечения (лечения, направленного на механизм развития заболевания, но не симптомов) редких (орфанных) заболеваний. Список орфанных заболеваний формируется Министерством здравоохранения России.
3. Какая разница между оригинальным и воспроизведенным ЛП (генериком или дженериком)?
Оригинальный лекарственный препарат – лекарственный препарат с новым действующим веществом, который зарегистрирован первым в Российской Федерации или в других государствах на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность. Оригинальный лекарственный препарат имеет патентную защиту, максимальный срок которой может составлять 20 лет. В течение этого времени ни одна другая компания не может производить или продавать этот ЛП.
Когда оригинальное ЛС теряет эксклюзивность, появляется возможность подать заявку на регистрацию и производство этого ЛС другими производителями. Воспроизведенный ЛП (генерик) имеет эквивалентный оригинальному ЛП качественный и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме. Он намного дешевле оригинального, поскольку второму производителю не нужно возмещать затраты на открытие новой молекулы, разработку, доклинические и клинические исследования этого ЛП.
Общая фармакология
Общая фармакология изучает основные закономерности взаимодействия организма и ЛС, характерные для всех лекарств, и подразделяется на два основных раздела: фармакокинетику и фармакодинамику.
Фармакокинетика изучает факторы, определяющие концентрацию лекарств в жидкостях и тканях организма во времени и включает такие процессы, как всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарств (сокращенно ADME), то есть фармакокинетика – это то, что организм делает с лекарством.
Фармакодинамика изучает механизмы действия ЛС, влияние лекарств на рецепторы-мишени и ткани. Если коротко, то фармакодинамика – это то, что лекарство делает с организмом.
Фармакокинетика
Концентрация ЛС в тканях организма напрямую зависит от процессов всасывания (абсорбции), распределения, метаболизма и выведения (экскреции) лекарств.
Всасывание (абсорбция) определяет механизмы движения ЛС от места введения до кровотока (некоторые виды введения составляют исключение, например, введение в спинномозговой канал).
Механизмы всасывания ЛС
1. Пассивная (простая) диффузия (трансцеллюлярный транспорт). При этом виде всасывания ЛС движется по градиенту из области высокой концентрации лекарства (просвет кишечника, место инъекции) в область с низкой концентрацией (плазма крови). Для того чтобы абсорбироваться, ЛС должно пройти липидные мембраны клетки, растворившись в них. Это возможно только для небольших липофильных, но не гидрофильных веществ (рис. 1). Пассивная диффузия не требует затрат энергии. Этот механизм абсорбции характерен для кишечника, сосудов головного мозга.
Вопрос
Какие факторы в совокупности определяют проникновение через липидные мембраны?
Рис. 1. Механизмы всасывания лекарственных средств. (Пояснения в тексте.)
Скорость пассивной диффузии веществ через мембраны зависит от липофильности, молекулярной массы (обратно пропорциональной квадратному корню молекулярной массы), формы молекулы вещества, температуры среды, толщины и площади мембраны, через которую проникает ЛС. Все эти факторы учитываются законом Фика, согласно которому:
dQ / dt = (С1–С2) ? площадь мембраны ?
коэффициент диффузии / толщина мембраны,
где dQ/dt – скорость диффузии, (С1–С2) – градиент концентрации. Коэффициент диффузии в основном определяется степенью липофильности вещества.
2. Облегченная диффузия – это диффузия, которая поддерживается (облегчается) мембранными транспортными каналами. Эти каналы представляют собой гликопротеины, которые позволяют молекулам преодолевать мембрану (см. рис. 1).
Они почти всегда специфичны либо для определенной молекулы, либо для определенного типа молекулы (в случае ионного канала), и поэтому они тесно связаны с определенными физиологическими функциями. Например, канал GLUT4 обеспечивает вход в клетку путем облегченной диффузии гидрофильной молекулы глюкозы (из-за высокой гидрофильности глюкоза самостоятельно не может проникнуть через липидную клеточную мембрану).
Транспорт при облегченной диффузии является пассивным, насыщаемым и определяется числом переносчиков.
3. Фильтрация (парацеллюлярный транспорт). Парацеллюлярный транспорт – это перемещение ЛС через межклеточные пространства между эндотелиальными или эпителиальными клетками. Поскольку перемещение молекул ЛС происходит за счет градиента концентрации, расход энергии отсутствует. Этот вид всасывания не требует специфического переносчика. Парацеллюлярная диффузия играет незначительную роль в абсорбции ЛС из кишечника, но имеет принципиально важное значение для движения в сосудах. Исключение составляют сосуды головного мозга, где между эндотелиальными клетками имеются плотные контакты, формирующие гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
4. Активный транспорт – это процесс переноса веществ через клеточную мембрану с помощью специфического переносчика, сопровождающийся расходом энергии АТФ (рис. 1). В отличие от других видов транспорта, активный транспорт возможен против градиента концентрации. Этот вид транспорта, как и облегченная диффузия, насыщаем, так как число переносчиков ограничено.
Таблица 2. Сравнительная характеристика путей абсорбции ЛС
Вопрос
Активный транспорт выглядит очень эффективным путем доставки веществ в клетку. Часто ли он используется для доставки ЛС?
Увы, нет. Специфический переносчик в организме «заточен» на транспорт определенных молекул, поэтому ЛС должно быть структурно очень близко этим веществам или быть ими. В практической медицине можно привести в качестве примера противопаркинсоническое ЛС «Леводопа», являющееся аминокислотой. Всасывание леводопы из кишечника осуществляется транспортером аминокислот, предназначенным для их всасывания в процессе пищеварения.
Механизмы всасывания ЛС зависят от пути введения. Выделяют энтеральные и парентеральные пути введения.
Энтеральные пути введения. К энтеральным путям относят введение под язык, буккальное, внутрь (перорально), через зонд в желудок или двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально). Наиболее часто используют введение ЛС внутрь (в лекарственных формах: таблетки, капсулы, растворимые гранулы, настои, микстуры и т. д.). Чтобы абсорбироваться из ЖКТ, лекарство, принимаемое внутрь, должно выдерживать воздействие низкого pH в желудке и ферментов. Пептидные препараты (например, инсулин) особенно подвержены ферментативному разрушению и практически не принимаются перорально.
Слизистая оболочка полости рта имеет тонкий эпителий и богатую васкуляризацию, что способствует всасыванию; однако контакт обычно слишком короткий, а площадь слизистой мала для существенного всасывания ЛС. Для использования этого пути введения ЛС помещают между десной и щекой (буккальное введение) или под язык (сублингвальное введение), в этом случае контакт сохраняется дольше, усиливая абсорбцию. Важное преимущество сублигвального и буккального введений – это возможность избежать первичного всасывания в систему воротной вены и последующего метаболизма в печени. Однако небольшая поверхность всасывания ограничивает применение этого способа введения.
Всасывание ЛС в некоторой степени возможно в желудке, но основным местом всасывания является кишечник. Это обусловлено тем, что площадь всасывания в кишечнике, благодаря ворсинкам слизистой, очень большая, во много раз превосходит площадь слизистой ротовой полости и желудка. Важной особенностью клеток эпителия кишечника (энтероцитов) является наличие плотных контактов, которые фактически перекрывают проход веществ между энтероцитами, предотвращая парацеллюлярный транспорт, поэтому основной механизм всасывания в кишечнике – пассивная диффузия.
Обычно в желудке происходит интенсивный контакт между лекарством, принимаемым перорально, и жидкостями ЖКТ. Хотя желудок имеет относительно большую эпителиальную поверхность, его толстый слизистый слой и короткое время транзита ограничивают всасывание лекарств. Эти свойства желудка могут влиять на рецептуру лекарств и их поведение. Поскольку большая часть абсорбции происходит в тонкой кишке, опорожнение желудка часто является стадией, ограничивающей скорость всасывания. Пища, особенно жирная, замедляет опорожнение желудка (и скорость всасывания лекарств), что объясняет, почему прием некоторых лекарств натощак ускоряет всасывание. Лекарства, влияющие на опорожнение желудка (например, атропин), также влияют на скорость всасывания других лекарств. Пища может усиливать степень всасывания плохо растворимых препаратов (например, гризеофульвина), снижать ее для препаратов, разлагающихся в желудке (например, бензилпенициллина), или иметь незначительный эффект, или не иметь никакого эффекта.
Поскольку твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы) должны раствориться до того, как произойдет всасывание, скорость растворения определяет доступность лекарства для всасывания. Растворение, если оно происходит медленнее, чем всасывание, становится стадией, ограничивающей скорость. Изменение состава лекарственных форм, физико-химических свойств активного вещества (соль, кристаллическая или аморфная форма) могут изменить скорость растворения и, таким образом, общую абсорбцию.
Лекарства, вводимые ректально (per rectum), действуют быстрее, чем при пероральном введении, и имеют более высокую биодоступность (которую определяют как часть введенной дозы ЛС, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах). Причиной является отсутствие влияния кислоты желудка и ферментов кишечника, а также попадание части ЛС в кровь, минуя систему воротной вены. Ректальное всасывание приводит к тому, что большее количество препарата достигает системного кровообращения с меньшими изменениями в пути. Помимо того, что ректальное введение более эффективно, оно также уменьшает побочные эффекты некоторых лекарств, такие как раздражение слизистой желудка, тошнота и рвота. Этот путь введения удобен для введения ЛС в педиатрии, а также при невозможности принимать ЛС внутрь. Ректальное введение противопоказано после операции на прямой кишке или кишечнике, при ректальном кровотечении или пролапсе прямой кишки.
Таблица 3. Сравнительная характеристика энтеральных путей введения
Парентеральные пути введения. Основными путями парентерального введения являются внутривенный, внутримышечный, подкожный. Реже используются интраартериальный, внутрикостный, эпидуральный, интратекальный и т. д. Лекарства, вводимые внутривенно, попадают в системный кровоток напрямую. Биодоступность ЛС при этом пути введения составляет 100 % (рис. 2).
Подкожное введение – это тип инъекции в подкожный слой или подкожную клетчатку. Подкожная клетчатка – это слой кожи, лежащий ниже дермы и эпидермиса. Лекарство, вводимое путем подкожной инъекции, всасывается медленно в течение определенного периода времени, поскольку подкожный слой не содержит большого количества кровеносных сосудов.
Внутримышечная инъекция – это тип введения, при котором ЛС вводят в крупную мышцу. Мышцы богаты кровеносными сосудами. Следовательно, всасывание препарата происходит быстрее, чем при подкожном введении.
Внутривенное введение – это инъекция ЛС непосредственно в кровяное русло. Этот тип введения должен выполняться специалистами с соблюдением условий стерильности. Это наиболее эффективный и быстрый путь введения, биодоступность при этом пути введения составляет 100 %.
Парацеллюлярный транспорт является основным путем доставки ЛС при парентеральном введении, т. е. ЛС из места введения в сосуды, а затем из крови в ткани попадают через пространства (поры) между эндотелиальными клетками сосудов. Однако в сосудистой сети есть органы и ткани, в которых эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу, не образуя пор. Более того, эндотелиальные клетки соединены между собой дополнительными «замками» – так называемыми плотными контактами. В этих местах сосудистая сеть образует барьеры для ЛС: гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, гематоплацентарный барьер. Через барьеры путем простой диффузии могут проникать только липофильные соединения.
Парентеральное введение ЛС технически сложнее энтерального. Для этого пути введения требуются условия асептики и антисептики, а также специальные навыки и/или обученный персонал.
Таблица 4. Сравнительная характеристика парентеральных путей введения
Распределение характеризует движение ЛС из сосудистого русла, распространение по органам и тканям, в том числе и в орган-мишень. Подчинено распределение тем же принципам, которые определяют всасывание лекарств (например, степень ионизации, липофильность, размер молекулы, рН окружающей среды и т. д.). В плазме крови многие ЛС неспецифически связываются с альбумином и другими белками. При этом связанные с белком ЛС не могут покинуть сосудистое русло, так как большие молекулы белков не способны преодолеть эндотелиальный барьер путем пассивной диффузии или фильтрации. Таким образом, создается своего рода депо. Очевидно, что пока лекарство неспецифически связано с белком, оно не может оказывать фармакологические действие, а также метаболизироваться. Если пациенту прописаны два и более ЛС, они могут конкурировать за места связывания на белках в плазме, вытесняя друг друга. Это может изменять фармакокинетику ЛС по сравнению с монотерапией.
Содержание ЛС в органах определяется в первую очередь степенью кровоснабжения. Лекарства будут быстрее распределяться по областям тела с обильным кровоснабжением (например, сердце, почки) по сравнению с областями, которые получают мало крови (например, кожа, жировая ткань). С другой стороны, как только липофильные лекарство достигает жировой ткани, оно может оставаться в ней в течение достаточно долгого времени, пока его концентрация в плазме не снизится и лекарство не сможет двигаться «по градиенту концентрации» обратно в кровоток.
Для анализа распределения ЛС в органах и тканях используется понятие «кажущийся объем распределения» – это показатель, который направлен на то, чтобы предсказать, насколько равномерно лекарство распределяется по организму. Кажущийся объем распределения, V
, рассчитывают путем деления введенной дозы (мг) на концентрацию в плазме (мг/л).
V
(л) = доза (мг) / C (мг/л)
Показатель V
равен условному объему (компартменту), в котором ЛС должно распределиться, чтобы достичь существующей концентрации С в плазме крови. Лекарства с относительно небольшим V
(например, 5 л) в основном остаются в плазме крови. Лекарства с V
= 15 л распределяются по сосудистым и внеклеточным жидким компартментам. Такой показатель V
характерен для небольших гидрофильных молекул, которые покидают сосудистое русло благодаря парацеллюлярному транспорту, но не могут попасть внутрь клеток через липидные мембраны их оболочек. Препараты с V
>40 л обладают высокой липофильностью и распределяются по всем тканям организма (сосудистым, внеклеточным и внутриклеточным жидкостным компартментам).
На кажущийся объем распределения оказывает влияние связывание с белками плазмы и депонирование. Так, липофильные вещества (например, неингаляционное средство для наркоза тиопентал) перераспределяются из плазмы в жировую ткань и, накапливаясь там, значительно увеличивают значение V
.
Биодоступность (f) – это показатель, описывающий поступление ЛС в системный кровоток при используемом пути введения по сравнению с внутривенным введением. Это часть введенного лекарственного вещества, достигшая системного кровотока относительно введенной дозы, выраженная в процентах. Препараты, вводимые внутривенно, имеют биодоступность 100 %.
Используя временной показатель, можно рассчитать площадь под кривой (AUC) на графике зависимости концентрации от времени. Отношение (AUC перорально /AUC в\в) x 100 позволяет определить биодоступность (f).
Рис. 2. Биодоступность (f) – это часть введенного лекарственного вещества, выраженная в процентах, достигшая системного кровотока относительно введенной дозы. (Пояснения в тексте.)
Метаболизм ЛС происходит подобно другим ксенобиотикам, попавшим в организм. ЛС метаболизируются во многих тканях, но преимущественно в печени, и этот процесс подразумевает превращение молекулы лекарства в легко выводимые метаболиты. Основная цель метаболизма лекарств – облегчение выведения чужеродных химических соединений за счет повышения их растворимости в воде (гидрофильности). Очевидно, что ферменты, метаболизирующие лекарства, развились как универсальная защита от чужеродных химических веществ, поступающих из окружающей среды.
Гидрофильные вещества легче выводятся с мочой, так как не подвергаются реабсорбции в почечных канальцах. При этом химические модификации в процессе метаболизма значительно чаще снижают, чем увеличивают фармакологическую активность ЛС. Метаболически активируемые, но исходно неактивные ЛС называются пролекарствами (например, активный метаболит антиагреганта клопидогрел образуется под воздействием фермента CYP2С19, входящего в систему микросомальных ферментов печени).
Некоторые ЛС в значительной степени или полностью инактивируются при первом прохождении через печень, в связи с чем их необходимо вводить сублингвально или парентерально. Так, биодоступность нитроглицерина при приеме внутрь составляет менее 1 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Однако при сублингвальном приеме, при котором нитроглицерин всасывается, минуя воротную вену и печень, этот показатель возрастает до 38 %.
Основными эффекторами метаболизма лекарств являются ферменты цитохрома Р450 (CYP450) в печени.
Выделяют две основные фазы метаболизма. Большинство реакций фазы I осуществляют всего несколько монооксигеназ широкого спектра действия подсемейства CYP (цитохром Р450) 1–3, так называемых микросомальных ферментов печени. Наиболее часто в метаболизме ЛС участвует фермент CYP3A4. Фаза I метаболизма состоит из реакций восстановления, окисления или гидролиза. Реакции фазы I обычно превращают исходное лекарство в более полярный метаболит посредством образования групп – ОН, – NH2 или – SH.
Недостаточно полярные для элиминации препараты могут быть впоследствии (или первично) модифицированы ферментами фазы II, характеризующейся синтетическими реакциями. Наиболее частыми реакциями фазы II являются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Кроме того, ЛС могут быть конъюгированы с глутатионом или глицином или модифицированы путем переноса метильных, ацетильных или сульфагрупп от соединений-доноров.
Выделяют два основных типа кинетики метаболизма лекарств. Кинетика нулевого порядка: скорость метаболизма и/или элиминации остается постоянной и не зависит от концентрации препарата в плазме в равновесном состоянии (C
снижается линейно с течением времени).
Нулевой порядок – это метаболизм с ограниченной емкостью [этанол, фенитоин, аспирин (в высоких концентрациях)].
Кинетика первого порядка: скорость метаболизма и/или элиминации прямо пропорциональна концентрации препарата в плазме (C
экспоненциально снижается с течением времени).
Первый порядок – это метаболизм, зависящий дозы (большинство ЛС; рис. 3).
Рис. 3. Типы кинетики метаболизма лекарственных средств. (Пояснения в тексте.) (
– период полувыведения, см. стр. 31)
Активность микросомальных ферментов печени может изменяться. Важной причиной снижения индивидуальной активности микросомальных ферментных систем являются инактивирующие мутации (полиморфизмы) генов, кодирующих микросомальные ферменты печени. Так, существуют аллели CYP2C19, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией (обладатели таких полиморфизмов являются так называемыми слабыми метаболизаторами). У таких пациентов со сниженной активностью CYP2C19 при приеме пролекарства клопидогрела меньшее количество препарата переходит в активную форму, что проявляется его сниженной эффективностью. В результате возникает риск тромбоза коронарных сосудов на фоне формально правильно назначенных ЛС. Активность ферментов может снижаться на фоне препаратов, ингибирующих их активность (например, макролиды и коназолы), а также у пациентов с заболеваниями печени или недостаточным печеночным кровотоком. Метаболизм ЛС ускоряется у пациентов, получавших индукторы ферментов печени, метаболизирующих лекарственные препараты (фенобарбитал, зверобой продырявленный). Индукция и ингибирование метаболизма лекарств являются примерами фармакокинетических взаимодействий лекарств.
Скорость и интенсивность метаболизма ЛС варьирует не только среди пациентов, но даже у одного конкретного человека с течением времени (с этим связаны ограничения в дозах ЛП у детей и пациентов старше 60 лет).
Выведение, осуществляемое преимущественно почками, подразумевает удаление ЛС и его метаболитов из организма.
Почки являются основным (но не единственным) органом, выделяющим лекарство. Три компонента почечной экскреции: клубочковая фильтрация, секреция и реабсорбция – определяют скорость этого процесса. Лекарственные вещества, экскретируемые почками, попадают в мочу посредством клубочковой фильтрации. Кроме того, некоторые лекарственные средства выделяются в проксимальные канальцы переносчиками органических катионов и анионов. Липофильные препараты дополнительно секретируются в проксимальные канальцы посредством пассивной диффузии, так как они легко проникают через мембраны клеток нефрона.
Пассивная диффузия является основным механизмом реабсорбции лекарств из нефрона. В наименьшей степени реабсорбция характерна для гидрофильных, т. е. полярных или ионизированных препаратов, из-за их неспособности проникать через мембраны клеток нефрона. Уменьшение реабсорбции за счет увеличения гидрофильности является основной задачей печеночного метаболизма лекарств. Кроме того, физиологические или индуцированные изменения значения pH мочи изменяют реабсорбцию лекарственных средств, способных к ионизации. Например, случайная передозировка ацетилсалициловой кислоты (аспирина) лечится инфузией бикарбоната. Возникающее в результате ощелачивание мочи благоприятствует образованию ионизированной формы аспирина, которая не способна к реабсорбции путем пассивной диффузии, поэтому увеличивается скорость выведения ЛС.
У большинства людей почечная экскреция ЛС с возрастом снижается главным образом из-за физиологического снижения клубочковой фильтрации, а также в результате различных заболеваний почек. Во избежание токсичности, зависящей от накопления, у таких пациентов необходимо соответственно уменьшить дозу препаратов, выводимых с мочой и характеризующихся низким терапевтическим индексом. Усиление выведения ЛС, в свою очередь, наблюдается при уменьшении связывания с белками плазмы, поскольку только несвязанная фракция лекарственного средства подвергается фильтрации и секреции. Типичная ситуация – совместное введение двух препаратов, конкурирующих за одни и те же сайты связывания с белками плазмы (см. раздел «Распределение препаратов» выше). При нормальной функции почек избыток несвязанного ЛС быстро выводится из организма без накопления и токсичности.
Выделение ЛС и метаболитов с желчью (и, соответственно, с калом), выдыхаемым воздухом, слюной и грудным молоком играет значительно меньшую роль по сравнению с почечной эксрецией. Исключение составляет выведение летучих средств для наркоза с выдыхаемым воздухом. Особое внимание уделяется экскреции с грудным молоком, так как оно может накапливать алкалоиды и липофильные соединения и оказывать токсическое воздействие на младенца, находящегося на грудном вскармливании.
Клиренс ЛС (CL) является показателем скорости элиминации препарата. Это показатель объема плазмы, который очищается от препарата за единицу времени. Общий клиренс большинства лекарств представляет собой сумму клиренса, выводимого почками, и метаболизма в печени и других органах.
CL = V
x K
, где
V
= объем распределения,
K
= константа элиминации (K
=0,693\t
),
CL = скорость выведения/концентрация в плазме.
Период полувыведения (t?) – это время, необходимое для того, чтобы концентрация препарата в плазме достигла половины своего исходного значения.
В клинической практике важным параметром является равновесная концентрация (steady state), т. е. динамическое равновесие между поступлением и выведением ЛС. При этом концентрация лекарства остается постоянной, потому что скорость выведения лекарства равна скорости введения лекарства.
При кинетике ЛС первого порядка
t? = (0,693 х V
) / CL,
где V
– кажущийся объем распределения,
CL – клиренс ЛС.
Предположим, что мы вводим дозу ЛС каждый период полувыведения. Тогда
• После дозы 1 в конце интервала дозирования осталось 0,5 дозы. Это означает, что мы находимся в устойчивом состоянии на 50 %.
• После дозы 2 в организме находится 1,5 дозы, затем половина выводится, остается 0,75 дозы (75 % равновесного состояния).
• После дозы 3 в организме находится 1,75 дозы, затем половина выводится, остается 0,875 дозы (88 % равновесного состояния).
• После дозы 4 в организме находится 1,875 дозы, затем половина выводится, остается 0,9375 дозы (94 % равновесного состояния).
• После дозы 5 в организме находится 1,9375 дозы, затем половина выводится, остается 0,96875 (97 % устойчивого состояния).
Считается, что при 97 % система находится в приблизительно устойчивом состоянии, где скорость поступления равна скорости выведения одной дозы за интервал дозирования.
Дозы лекарственных веществ
Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.
Терапевтические дозы подразделяются на
• минимальные терапевтические (действующие);
• средние терапевтические;
• высшие терапевтические.
Минимальные терапевтические (действующие) дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.
Средние терапевтические дозы оказывают на большинство больных необходимое фармакотерапевтическое действие.
Ударная доза – доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу.
С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами) для быстрого создания высокой концентрации вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.
При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).
Высшие терапевтические дозы – предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия.
Токсические дозы – дозы, оказывающие токсическое действие на организм.
Летальные дозы (от лат. letum – смерть) – дозы, вызывающие смертельный исход (определяется на стадии доклинических испытаний).
Диапазон доз от минимальной действующей до минимальной токсической определяется как широта терапевтического действия. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.
Повторное введение лекарственных веществ
Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.
Явления, возникающие при повторных введениях ЛС
Кумуляция (от лат. cumulatio – увеличение, скопление) – накопление в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.
Материальная кумуляция – увеличение в крови и/или тканях содержания ЛВ после каждого последующего введения по сравнению с предыдущим. При повторных введениях могут накапливаться ЛВ, медленно инактивируемые и выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что необходимо учитывать при дозировании таких препаратов.
Функциональная кумуляция – усиление эффекта ЛВ при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции может возникать при длительных повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза («белая горячка») у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме.
Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы крови, которые приобретают при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов.
Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia – терпение) – уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ.
Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы (к агонистам рецепторов), может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности (количества).
Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/или выведения). Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов печени, вызываемой самим фенобарбиталом.
Частный случай привыкания – тахифилаксия (от греч. tachys – быстрый, phylaxis – защита) – быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин.).
Лекарственная зависимость. Это настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функций органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia – воздержание).
Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).
Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции – состояния, включающего объективные и субъективные нарушения.
Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту).
Вопрос
Правильно ли я понял, что привыкание и лекарственная зависимость совсем не одно и то же?
Да, это так. Привыкание, снижение эффективности ЛС, с течением времени характерно при приеме многих групп лекарственных препаратов и может развиваться как на уровне синаптической передачи (эфедрин), так и на системном уровне (антигипертензивные средства). Лекарственная зависимость, непреодолимое желание к повторному приему ЛС характерна для небольшого числа ЛС, которые подлежат особому учету и должны назначаться в течение ограниченного времени. Возможно, смешение этих понятий связано с тем, что для опиоидов, вызывающих тяжелую лекарственную зависимость, характерно развитие зависимости и привыкания.
Фармакодинамика
Фармакодинамика – это изучение механизмов действия, посредством которого лекарства производят свои фармакологические эффекты.
Важнейшим разделом фармакодинамики является рецепторная теория, которая прошла долгий и сложный путь развития. Пауль Эрлих выдвинул постулат в отношении концепции рецепторов: corpora non agunt nisi ixata (вещества не действуют, пока не свяжутся), – и первым сравнил взаимодействие вещества и рецептора с ключом и замком. Уверенность в универсальности своей формулы остановила П. Эрлиха в шаге от открытия гематоэнцефалического барьера. Он ввел краситель метиленовый синий внутривенно мышам и обнаружил, что все органы, кроме мозга, окрасились в синий цвет. Он сделал вывод, что в мозге нет рецепторов к метиленовому синему. Лишь позже его ученик Э. Голдман ввел краситель в мозг мыши и увидел, что тот окрасился в синий цвет, а остальные органы – нет.
Основными субстратами для лекарственных средств в организме являются рецепторы, ферменты, транспортные системы и каналы.
Рецепторы, взаимодействующие с лекарственными средствами, представляют собой специализированные макромолекулы-мишени (в основном это белковые молекулы – липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.), которые связываются с эндогенными медиаторами, гормонами, аутокоидами. Лекарственные средства, имеющие сродство (аффинитет) с этими рецепторами, действуют либо подобно эндогенным биологически активным веществам, либо блокируют их действие.
Рецептор выполняет двойственную роль: он должен распознать связывающуюся с ним молекулу и преобразовать полученный сигнал в ответ. В соответствии с этими задачами рецептор имеет распознающий домен и эффекторный домен. Образование комплекса ЛС – рецептор приводит к биологической реакции. Величина ответа пропорциональна количеству комплексов ЛС – рецептор.
Молекулы (например, ЛС, гормоны, медиаторы), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Способность лиганда связываться с данным рецептором зависит от его сродства (аффинности) к рецептору, а способность активировать рецепторы и приводить к клеточному ответу зависит от внутренней активности лиганда. Сродство и активность лекарства определяются его химической структурой и не зависят друг от друга. Таким образом, степень, в которой лиганд способен вызывать возбуждение рецептора, ведущее к клеточному ответу, называется внутренней активностью.
Вопрос
Почему рецептор и лиганд связываются друг с другом?
Рецептор является белковой молекулой, состоящей из различных аминокислот, имеющих неоднородное электрическое поле. Это приводит к образованию структуры, имеющей уникальное расположение электрических зарядов. Соответственно, лиганд будет иметь противоположные заряды, позволяющие связаться с участком рецептора. В случае обратимой связи рецептор-лиганд взаимодействие обеспечивается ионными, водородными, гидрофобными, Ван-дер-Ваальсовыми силами. При необратимом связывании между рецептором и лигандом возникает ковалентная связь.
Лиганды в зависимости от результата связывания с рецептором делятся на агонисты и антагонисты.
Агонисты активируют рецепторы, вызывая желаемый ответ. Агонист, который вызывает максимальный ответ, называется полным агонистом, его внутренняя активность принимается за 1. Однако не все агонисты способны вызывать максимальный ответ. Если активность лигандов, например ЛС, меньше 1, такие ЛС называют частичными агонистами. Многие гормоны, медиаторы (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин) и ЛС (например, пилокарпин, ксилометазолин, бензодиазепины, окситоцин) действуют как агонисты.
Антагонисты – это группа ЛС, которые предотвращают активацию рецепторов. Предотвращение активации рецепторов может вызывать много фармакологических эффектов. Так, антагонисты усиливают клеточную функцию, если они блокируют действие какой-либо тормозной системы организма, которое обычно снижает клеточную функцию (так, блуждающий нерв угнетает активность синоатриального узла сердца и уменьшает частоту сердечных сокращений; атропин блокирует рецепторы, через которые осуществляется угнетение, и за счет этого увеличивает частоту сердечных сокращений). В то же время антагонисты снижают клеточную функцию, если они блокируют действие вещества, которое обычно повышает клеточную функцию (М-холиноблокатор атропин снижает стимулирующее действие ацетилхолина на секрецию слюнных желез, что приводит к снижению секреции и ощущению «сухости во рту»).
Выделяют несколько типов антагонистов.
Конкурентный антагонизм
Если агонист и антагонист конкурируют за связывание с одним и тем же рецептором, то антагонист называют конкурентным (блокатор). При этом взаимодействие агониста и антагониста дозозависимо: увеличение дозы агониста позволяет преодолеть блокаду, вызванную антагонистом, и получить прежний эффект при условии большей концентрации.
Рис. 4. Образование комплекса лекарство – рецептор приводит к биологической реакции. Величина ответа пропорциональна количеству комплексов лекарство – рецептор. Обычный способ представления взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства и биологической реакцией – это кривая «доза (концентрация) – эффект». Пример конкурентного антагонизма. Агонист А вызывает определенный эффект. Если он вводится на фоне антагониста (В), то прежний 100 % эффект достигается в большей концентрации
Неконкурентный антагонизм
При этом виде антагонизма ЛС-антагонист связывается с участком рецептора, отличным от сайта связывания агониста, но изменяет структуру сайта связывания агониста и таким образом снижает сродство агониста. Практически при введении неконкурентного антагониста уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист. В результате эффективность агониста снижается, и увеличение концентрации агониста ее уже не восстановит.
Вопрос
Непонятно, куда исчезают рецепторы при неконкурентном антагонизме? Здесь написано, что их становится меньше.
Все рецепторы остаются на месте, но неконкурентный антагонист связывается с рецептором Х, а изменяет сродство рецептора Y к агонисту, который перестает с ним, рецептором Y, связываться. Поэтому даже если увеличить концентрацию агониста, эффект не возрастет, так как связаться с рецептором Y нет возможности.
Рис. 5. Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается с иным рецептором, чем рецептор агониста. При этом уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист
Функциональный (физиологический) антагонизм
При этом типе антагонизма две различные молекулы действуют на разные рецепторы и производят физиологически противоположные эффекты.
Согласно современным представлениям, рецептор существует в двух состояниях: Ra (активное) и Ri (неактивное), – которые находятся в равновесии, то есть рецепторы спонтанно (конститутивно) могут изменять свое состояние. В обычных условиях рецепторы предпочитают неактивное состояние Ri, поэтому равновесие без стимуляции сдвинуто в сторону неактивного состояния, и в отсутствие агониста сигнал не генерируется или генерируется очень слабый, т. е. рецептор не проявляет конститутивной активации.
Полный агонист связывается преимущественно с конформацией Ra и сдвигает равновесие в сторону преобладания Ra, что приводит к генерации ответа.
Частичный агонист, кроме сродства с Ra, обладает некоторым (меньшим) сродством с Ri и связывается с обеими формами рецептора, при этом равновесие смещается в сторону Ra, но в меньшей степени, чем в случае с полным агонистом. Очевидно, что ответ на частичный агонист не достигнет максимального значения даже при насыщающих концентрациях (часть рецепторов будет занята, но не активирована), в результате возникает субмаксимальный ответ.
Конкурентный антагонист связывается с Ra и Ri с одинаковым сродством, соответственно, при этом равновесие не нарушается и реакция не генерируется, но антагонист препятствует связыванию агониста Ra с рецептором, т. е. реакция на агонист снижается.
Инверсированный (обратный) агонист имеет высокое сродство с состоянием Ri, он стабилизирует рецептор в неактивной конформации, поэтому он будет уменьшать количество даже спонтанно активируемых рецепторов. Инверсированные агонисты применяют в основном как блокаторы рецепторов.
Рис. 6. А) Полный агонист вызывает зависящий от концентрации ЛС эффект. Увеличение концентрации агониста будет усиливать биологический ответ до тех пор, пока не будут заняты все доступные рецепторы. Б) Частичный агонист, несмотря на взаимодействие со всем пулом рецепторов, не может вызвать ответ, равный действию полного агониста. В) На фоне частичного агониста необходима более высокая концентрация полного агониста для получения максимального ответа. Таким образом, частичный агонист является антагонистом полного агониста
Вопрос
Получается, что частичный агонист при одновременном введении с полным агонистом уменьшает эффект последнего?
Да, это так. Частичный агонист может быть антагонистом полного агониста. Это видно на рис. 6. Наркотические анальгетики (опиоиды) при передозировке вызывают угнетение дыхания, что требует срочного введения антагонистов. До создания полных антагонистов опиоидов при отравлении ими с успехом применяли частичный агонист опиоидных рецепторов налорфин.
Для сравнительной оценки агонистов используют параметры «активность» и «эффективность». Активность – это мера дозы, необходимая для получения ответа. Эффективность – это максимальный ответ, который может вызвать ЛС. Например, ЛС А снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 5 мг, а ЛС B снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 10 мг. Препараты А и B обладают одинаковой эффективностью, но препарат А активнее.
Доза ЛС, вызывающая 50 % максимального ответа, обозначается как ED
.
Вопрос
Зачем иметь несколько препаратов с разной активностью?
Почему не оставить самый активный?
Активность не единственный фактор, влияющий на выбор ЛП. Например, если препарат А имеет меньшую активность, чем препарат Б, но остается в организме дольше, это обеспечивает меньшую частоту приема и лучшую приверженность пациента к лечению.
Рис. 7. ЛС А и В обладают одинаковой эффективностью, но А активнее. ЛС С уступает А и В по активности и эффективности
Типы мишеней для ЛС
Каждая функционирующая молекула в организме является потенциальным местом действия ЛС. Мишени, посредством которых действуют ЛС, включают:
• рецепторы;
• ферменты;
• транспортные системы.
Рецепторная эпоха действия ЛС началась с выдвижения гипотезы рецепторов Паулем Эрлихом. Его знаменитую доктрину: corpora non agunt nisi ixata (вещества не действуют, если они не связаны), возможно, сегодня следует перефразировать: corpora no agunt quia ixata (вещества действуют, потому что они связываются). В настоящее время можно назвать лишь несколько ЛС, которые действуют, не связываясь с рецепторными структурами в организме (например, мочегонное средство маннитол, активированный уголь при отравлениях).
Рецепторы
Классы рецепторов
Рецепторы можно разделить на четыре основных класса.
• Ионные каналы (например, кальциевые каналы и их блокаторы).
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «Литрес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию (https://www.litres.ru/book/r-n-alyautdin/farmakologiya-mozhet-byt-dostupnoy-illustrirovannoe-posobie-70418071/chitat-onlayn/?lfrom=390579938) на Литрес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.
Ренад Николаевич Аляутдин
Настольный медицинский справочник
В книге представлена информация по всем разделам общей и частной фармакологии. Описаны препараты, включенные в учебную программу по фармакологии, а также даны сведения о новейших лекарствах и установленных в настоящее время механизмах их действия.
В формате PDF A4 сохранен издательский макет книги.
Ренад Аляутдин
Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать
© Аляутдинов Р. Н., текст, 2024
© ООО «Издательство «Эксмо», 2024
* * *
Введение
При анализе зубных камней неандертальцев, живших в пещере Эль-Сидрон 50000 лет назад, выяснилось, что их диета включала тысячелистник и ромашку, горькие на вкус растения с небольшой питательной ценностью. По итогам более раннего исследования той же группы было определено, что у неандертальцев в Эль-Сидроне был ген вкуса горьких веществ. Неандертальцы сочли бы эти растения горькими, поэтому вполне вероятно, что эти травы были выбраны по причинам, отличным от вкуса. Невозможно точно сказать, с какой целью неандертальцы ели побеги тысячелистника и ромашки, но сегодня люди используют их как лекарственные растения.
Фармакология – это фундаментальная наука, которая вышла на передний план современной медицины за счет грандиозных успехов и достижений XX–XXI века в области сохранения здоровья и спасения жизней людей. Фармакология изучает лекарственные средства (ЛС) и их влияние на жизненные процессы. ЛС – это вещества или их комбинации, которые применяют для лечения, диагностики и профилактики заболеваний. К ЛС относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.
Время возникновения фармакологии как науки во многом зависит от точки зрения самого читателя. ЛС, созданные на основе растений, тканей животных, минералов, описаны в древнем Египте, Китае, Центральной Азии в 2000-х годах до нашей эры. Хорошо известен вклад в развитие лекарственной терапии Гиппократа, Цельса, Авиценны. Тем не менее существует мнение, что фармакология – наука очень молодая, существующая менее 150 лет, и она появилась благодаря возможности выделять чистые соединения и использовать научные методы исследований. Ниже приведены некоторые важнейшие вехи в развитии фармакологии и имена великих ученых, совершивших эти открытия.
Таблица 1. Развитие фармакологии с течением времени
Наименования ЛП. Лекарственные средства имеют несколько типов наименований. Как правило, это международное непатентованное наименование (МНН), торговое наименование и химическое наименование. МНН ЛС – уникальное наименование фармацевтической субстанции, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Будучи уникальными именами, МНН должны различаться по звучанию и написанию и их нельзя путать с другими общеупотребительными именами (в качестве примера приведу МНН ЛП амоксициллин). Важная особенность системы МНН заключается в том, что названия фармакологически родственных веществ демонстрируют свое родство с использованием общей «основы» в наименовании. Так, например, ЛП группы пенициллина имеют в конце наименования сочетание «-циллин» (амоксициллин, ампициллин, оксациллин); блокаторы ангиотензиновых рецепторов – «-сартан» (валсартан, телмисартан).
Торговое наименование ЛС – наименование лекарственного средства, присвоенное его разработчиком (одно из торговых наименований амоксициллина – амоксил).
Химическое наименование ЛС – название, которое присваивается в соответствии с требованиями Международного союза по чистой и прикладной химии (IUPAC); химическое наименование амоксициллина [2S[2альфа5альфа,ббета(S
)]]-6-[[Амино-(4гидроксифенил) ацетил] амино]-3,3-диметил-7-ок-со-4-тиа-1-азабицикол [3.2.0] гептан-2карбоновая кислота.
Создание лекарственных средств. Источниками получения ЛС являются лекарственные растения (так получают морфин, сердечные гликозиды, атропин), ткани и органы животных (ферментные препараты панкреатин, гидролизат белков мозга церебролизин), продукты жизнедеятельности человека (гонадотропин хорионический получают из мочи беременных женщин), микроорганизмы (антибиотики), генномодифицированные микроорганизмы (продуценты инсулинов, других белковых препаратов), химический синтез низко- и высокомолекулярных соединений.
От идеи создания ЛС до его регистрации проходит около 10 лет. Вначале определяется мишень для ЛС, которую, как правило, открывают патофизиологи или молекулярные биологи. Долгое время для создания экспериментальной молекулы будущего лекарства использовали и до сих пор используют известные эндогенные соединения и на основе их структуры создаются новые лекарственные препараты. Так, например, по аналогии с молекулой гистамина были созданы ангистаминные средства – блокаторы гистаминовых рецепторов. В настоящее время, когда структура многих белков в организме известна, формулу нового лекарства рассчитывают с помощью компьютерных программ (in silico): посредством моделирования создается молекула, которая будет взаимодействовать с активными центрами белковой мишени. После завершения химического синтеза начинается доклинический этап исследований на моделях in vivo, а сейчас все чаще – на клеточных моделях in vitro, с целью выяснения механизма действия и эффективности. Важное значение имеет оценка безопасности будущего лекарства. После трагедии, связанной с применением талидомида в 1961 году ВОЗ учредила Программу по международному мониторингу за безопасностью ЛС. Талидомидовая трагедия положила начало международному фармакологическому надзору. В период с 1956 по 1961 год ЛС «Талидомид» было разрекламировано как идеальное седативное средство, в том числе для беременных. Это лекарство было разрешено в 56 странах. Однако талидомид обладал способностью вызывать врожденные уродства, то есть обладал так называемым тератогенным действием. В тот период времени родились от 8 до 12 тысяч младенцев с деформациями конечностей. Сейчас установлено, что талидомид является антагонистом эндотелиального фактора роста, стимулирующего рост сосудов. Блокада фактора роста приводила к тому, что наиболее длинные сосудистые ветви, расположенные в конечностях, не формировались, а значит, не формировались и сами конечности. Но тогда об этом никто не знал.
Согласно международным требованиям ЛС до его регистрации исследуют вначале на животных или клеточных моделях in vitro. На этом этапе оценивают различные виды токсического действия (тератогенность, эмбрио-, генотоксичность, канцерогенез и т. д.). Затем проводят клинические исследования (КИ) в 3 этапа: 1-я фаза исследования проводится на 20–100 здоровых испытуемых с целью изучения переносимости ЛС, его фармакокинетики, на этой стадии могут быть обнаружены часто возникающие нежелательные реакции. Во второй фазе КИ участвуют несколько сотен пациентов с заболеванием, для лечения которого было создано ЛС. На этом этапе оценивается, эффективно ли новое лекарство. Третья фаза КИ проводится на контингенте, насчитывающем до нескольких тысяч пациентов, с целью определения эффективности ЛС (его пользы) и его безопасности, т. е. способности вызывать нежелательные воздействия (оценка степени риска). В том случае, если соотношение польза/риск оптимально и превышает этот показатель у ранее существовавших средств, новое ЛС получает право на жизнь.
Если ЛП проходит все этапы дорегистрационных клинических исследований, почему в процессе гражданского оборота ЛП возникают новые побочные действия? Дело в том, что при клиническом дорегистрационном исследовании ЛП на нескольких тысячах пациентов невозможно выявить побочные эффекты, которые встречаются редко, однако могут быть очень опасными (часто это гепатотоксичность, нефротоксичность). В связи с этим исследование безопасности ЛП проводится на протяжении всей его жизни. С этой целью уполномоченные органы страны и производители отслеживают сообщения о нежелательных реакциях на ЛС в научной литературе, социальных сетях, а также предлагают врачам, провизорам, пациентам информировать о таких случаях, заполнив специальное извещение о побочном действии.
Вопросы
1. Кроме термина «ЛС», употребляются термины «фармацевтическая субстанция» и «лекарственный препарат». Как они соотносятся между собой?
Фармацевтическая субстанция – это тип лекарственного средства в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, предназначенных для производства, изготовления лекарственных препаратов. Именно фармацевтическая субстанция определяет эффективность ЛС.
Лекарственные препараты (ЛП) – это ЛС в виде лекарственных форм – таблеток, капсул, растворов, мазей и т. д.
2. Часто в прессе можно встретить понятия «ЖНВЛП», «орфанные лекарственные препараты». Что это такое?
ЖНВЛП – перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждаемый Правительством Российской Федерации, обеспечивающих приоритетные потребности здравоохранения.
Орфанные лекарственные препараты – это ЛП, предназначенные исключительно для диагностики или патогенетического лечения (лечения, направленного на механизм развития заболевания, но не симптомов) редких (орфанных) заболеваний. Список орфанных заболеваний формируется Министерством здравоохранения России.
3. Какая разница между оригинальным и воспроизведенным ЛП (генериком или дженериком)?
Оригинальный лекарственный препарат – лекарственный препарат с новым действующим веществом, который зарегистрирован первым в Российской Федерации или в других государствах на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность. Оригинальный лекарственный препарат имеет патентную защиту, максимальный срок которой может составлять 20 лет. В течение этого времени ни одна другая компания не может производить или продавать этот ЛП.
Когда оригинальное ЛС теряет эксклюзивность, появляется возможность подать заявку на регистрацию и производство этого ЛС другими производителями. Воспроизведенный ЛП (генерик) имеет эквивалентный оригинальному ЛП качественный и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме. Он намного дешевле оригинального, поскольку второму производителю не нужно возмещать затраты на открытие новой молекулы, разработку, доклинические и клинические исследования этого ЛП.
Общая фармакология
Общая фармакология изучает основные закономерности взаимодействия организма и ЛС, характерные для всех лекарств, и подразделяется на два основных раздела: фармакокинетику и фармакодинамику.
Фармакокинетика изучает факторы, определяющие концентрацию лекарств в жидкостях и тканях организма во времени и включает такие процессы, как всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарств (сокращенно ADME), то есть фармакокинетика – это то, что организм делает с лекарством.
Фармакодинамика изучает механизмы действия ЛС, влияние лекарств на рецепторы-мишени и ткани. Если коротко, то фармакодинамика – это то, что лекарство делает с организмом.
Фармакокинетика
Концентрация ЛС в тканях организма напрямую зависит от процессов всасывания (абсорбции), распределения, метаболизма и выведения (экскреции) лекарств.
Всасывание (абсорбция) определяет механизмы движения ЛС от места введения до кровотока (некоторые виды введения составляют исключение, например, введение в спинномозговой канал).
Механизмы всасывания ЛС
1. Пассивная (простая) диффузия (трансцеллюлярный транспорт). При этом виде всасывания ЛС движется по градиенту из области высокой концентрации лекарства (просвет кишечника, место инъекции) в область с низкой концентрацией (плазма крови). Для того чтобы абсорбироваться, ЛС должно пройти липидные мембраны клетки, растворившись в них. Это возможно только для небольших липофильных, но не гидрофильных веществ (рис. 1). Пассивная диффузия не требует затрат энергии. Этот механизм абсорбции характерен для кишечника, сосудов головного мозга.
Вопрос
Какие факторы в совокупности определяют проникновение через липидные мембраны?
Рис. 1. Механизмы всасывания лекарственных средств. (Пояснения в тексте.)
Скорость пассивной диффузии веществ через мембраны зависит от липофильности, молекулярной массы (обратно пропорциональной квадратному корню молекулярной массы), формы молекулы вещества, температуры среды, толщины и площади мембраны, через которую проникает ЛС. Все эти факторы учитываются законом Фика, согласно которому:
dQ / dt = (С1–С2) ? площадь мембраны ?
коэффициент диффузии / толщина мембраны,
где dQ/dt – скорость диффузии, (С1–С2) – градиент концентрации. Коэффициент диффузии в основном определяется степенью липофильности вещества.
2. Облегченная диффузия – это диффузия, которая поддерживается (облегчается) мембранными транспортными каналами. Эти каналы представляют собой гликопротеины, которые позволяют молекулам преодолевать мембрану (см. рис. 1).
Они почти всегда специфичны либо для определенной молекулы, либо для определенного типа молекулы (в случае ионного канала), и поэтому они тесно связаны с определенными физиологическими функциями. Например, канал GLUT4 обеспечивает вход в клетку путем облегченной диффузии гидрофильной молекулы глюкозы (из-за высокой гидрофильности глюкоза самостоятельно не может проникнуть через липидную клеточную мембрану).
Транспорт при облегченной диффузии является пассивным, насыщаемым и определяется числом переносчиков.
3. Фильтрация (парацеллюлярный транспорт). Парацеллюлярный транспорт – это перемещение ЛС через межклеточные пространства между эндотелиальными или эпителиальными клетками. Поскольку перемещение молекул ЛС происходит за счет градиента концентрации, расход энергии отсутствует. Этот вид всасывания не требует специфического переносчика. Парацеллюлярная диффузия играет незначительную роль в абсорбции ЛС из кишечника, но имеет принципиально важное значение для движения в сосудах. Исключение составляют сосуды головного мозга, где между эндотелиальными клетками имеются плотные контакты, формирующие гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
4. Активный транспорт – это процесс переноса веществ через клеточную мембрану с помощью специфического переносчика, сопровождающийся расходом энергии АТФ (рис. 1). В отличие от других видов транспорта, активный транспорт возможен против градиента концентрации. Этот вид транспорта, как и облегченная диффузия, насыщаем, так как число переносчиков ограничено.
Таблица 2. Сравнительная характеристика путей абсорбции ЛС
Вопрос
Активный транспорт выглядит очень эффективным путем доставки веществ в клетку. Часто ли он используется для доставки ЛС?
Увы, нет. Специфический переносчик в организме «заточен» на транспорт определенных молекул, поэтому ЛС должно быть структурно очень близко этим веществам или быть ими. В практической медицине можно привести в качестве примера противопаркинсоническое ЛС «Леводопа», являющееся аминокислотой. Всасывание леводопы из кишечника осуществляется транспортером аминокислот, предназначенным для их всасывания в процессе пищеварения.
Механизмы всасывания ЛС зависят от пути введения. Выделяют энтеральные и парентеральные пути введения.
Энтеральные пути введения. К энтеральным путям относят введение под язык, буккальное, внутрь (перорально), через зонд в желудок или двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально). Наиболее часто используют введение ЛС внутрь (в лекарственных формах: таблетки, капсулы, растворимые гранулы, настои, микстуры и т. д.). Чтобы абсорбироваться из ЖКТ, лекарство, принимаемое внутрь, должно выдерживать воздействие низкого pH в желудке и ферментов. Пептидные препараты (например, инсулин) особенно подвержены ферментативному разрушению и практически не принимаются перорально.
Слизистая оболочка полости рта имеет тонкий эпителий и богатую васкуляризацию, что способствует всасыванию; однако контакт обычно слишком короткий, а площадь слизистой мала для существенного всасывания ЛС. Для использования этого пути введения ЛС помещают между десной и щекой (буккальное введение) или под язык (сублингвальное введение), в этом случае контакт сохраняется дольше, усиливая абсорбцию. Важное преимущество сублигвального и буккального введений – это возможность избежать первичного всасывания в систему воротной вены и последующего метаболизма в печени. Однако небольшая поверхность всасывания ограничивает применение этого способа введения.
Всасывание ЛС в некоторой степени возможно в желудке, но основным местом всасывания является кишечник. Это обусловлено тем, что площадь всасывания в кишечнике, благодаря ворсинкам слизистой, очень большая, во много раз превосходит площадь слизистой ротовой полости и желудка. Важной особенностью клеток эпителия кишечника (энтероцитов) является наличие плотных контактов, которые фактически перекрывают проход веществ между энтероцитами, предотвращая парацеллюлярный транспорт, поэтому основной механизм всасывания в кишечнике – пассивная диффузия.
Обычно в желудке происходит интенсивный контакт между лекарством, принимаемым перорально, и жидкостями ЖКТ. Хотя желудок имеет относительно большую эпителиальную поверхность, его толстый слизистый слой и короткое время транзита ограничивают всасывание лекарств. Эти свойства желудка могут влиять на рецептуру лекарств и их поведение. Поскольку большая часть абсорбции происходит в тонкой кишке, опорожнение желудка часто является стадией, ограничивающей скорость всасывания. Пища, особенно жирная, замедляет опорожнение желудка (и скорость всасывания лекарств), что объясняет, почему прием некоторых лекарств натощак ускоряет всасывание. Лекарства, влияющие на опорожнение желудка (например, атропин), также влияют на скорость всасывания других лекарств. Пища может усиливать степень всасывания плохо растворимых препаратов (например, гризеофульвина), снижать ее для препаратов, разлагающихся в желудке (например, бензилпенициллина), или иметь незначительный эффект, или не иметь никакого эффекта.
Поскольку твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы) должны раствориться до того, как произойдет всасывание, скорость растворения определяет доступность лекарства для всасывания. Растворение, если оно происходит медленнее, чем всасывание, становится стадией, ограничивающей скорость. Изменение состава лекарственных форм, физико-химических свойств активного вещества (соль, кристаллическая или аморфная форма) могут изменить скорость растворения и, таким образом, общую абсорбцию.
Лекарства, вводимые ректально (per rectum), действуют быстрее, чем при пероральном введении, и имеют более высокую биодоступность (которую определяют как часть введенной дозы ЛС, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах). Причиной является отсутствие влияния кислоты желудка и ферментов кишечника, а также попадание части ЛС в кровь, минуя систему воротной вены. Ректальное всасывание приводит к тому, что большее количество препарата достигает системного кровообращения с меньшими изменениями в пути. Помимо того, что ректальное введение более эффективно, оно также уменьшает побочные эффекты некоторых лекарств, такие как раздражение слизистой желудка, тошнота и рвота. Этот путь введения удобен для введения ЛС в педиатрии, а также при невозможности принимать ЛС внутрь. Ректальное введение противопоказано после операции на прямой кишке или кишечнике, при ректальном кровотечении или пролапсе прямой кишки.
Таблица 3. Сравнительная характеристика энтеральных путей введения
Парентеральные пути введения. Основными путями парентерального введения являются внутривенный, внутримышечный, подкожный. Реже используются интраартериальный, внутрикостный, эпидуральный, интратекальный и т. д. Лекарства, вводимые внутривенно, попадают в системный кровоток напрямую. Биодоступность ЛС при этом пути введения составляет 100 % (рис. 2).
Подкожное введение – это тип инъекции в подкожный слой или подкожную клетчатку. Подкожная клетчатка – это слой кожи, лежащий ниже дермы и эпидермиса. Лекарство, вводимое путем подкожной инъекции, всасывается медленно в течение определенного периода времени, поскольку подкожный слой не содержит большого количества кровеносных сосудов.
Внутримышечная инъекция – это тип введения, при котором ЛС вводят в крупную мышцу. Мышцы богаты кровеносными сосудами. Следовательно, всасывание препарата происходит быстрее, чем при подкожном введении.
Внутривенное введение – это инъекция ЛС непосредственно в кровяное русло. Этот тип введения должен выполняться специалистами с соблюдением условий стерильности. Это наиболее эффективный и быстрый путь введения, биодоступность при этом пути введения составляет 100 %.
Парацеллюлярный транспорт является основным путем доставки ЛС при парентеральном введении, т. е. ЛС из места введения в сосуды, а затем из крови в ткани попадают через пространства (поры) между эндотелиальными клетками сосудов. Однако в сосудистой сети есть органы и ткани, в которых эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу, не образуя пор. Более того, эндотелиальные клетки соединены между собой дополнительными «замками» – так называемыми плотными контактами. В этих местах сосудистая сеть образует барьеры для ЛС: гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, гематоплацентарный барьер. Через барьеры путем простой диффузии могут проникать только липофильные соединения.
Парентеральное введение ЛС технически сложнее энтерального. Для этого пути введения требуются условия асептики и антисептики, а также специальные навыки и/или обученный персонал.
Таблица 4. Сравнительная характеристика парентеральных путей введения
Распределение характеризует движение ЛС из сосудистого русла, распространение по органам и тканям, в том числе и в орган-мишень. Подчинено распределение тем же принципам, которые определяют всасывание лекарств (например, степень ионизации, липофильность, размер молекулы, рН окружающей среды и т. д.). В плазме крови многие ЛС неспецифически связываются с альбумином и другими белками. При этом связанные с белком ЛС не могут покинуть сосудистое русло, так как большие молекулы белков не способны преодолеть эндотелиальный барьер путем пассивной диффузии или фильтрации. Таким образом, создается своего рода депо. Очевидно, что пока лекарство неспецифически связано с белком, оно не может оказывать фармакологические действие, а также метаболизироваться. Если пациенту прописаны два и более ЛС, они могут конкурировать за места связывания на белках в плазме, вытесняя друг друга. Это может изменять фармакокинетику ЛС по сравнению с монотерапией.
Содержание ЛС в органах определяется в первую очередь степенью кровоснабжения. Лекарства будут быстрее распределяться по областям тела с обильным кровоснабжением (например, сердце, почки) по сравнению с областями, которые получают мало крови (например, кожа, жировая ткань). С другой стороны, как только липофильные лекарство достигает жировой ткани, оно может оставаться в ней в течение достаточно долгого времени, пока его концентрация в плазме не снизится и лекарство не сможет двигаться «по градиенту концентрации» обратно в кровоток.
Для анализа распределения ЛС в органах и тканях используется понятие «кажущийся объем распределения» – это показатель, который направлен на то, чтобы предсказать, насколько равномерно лекарство распределяется по организму. Кажущийся объем распределения, V
, рассчитывают путем деления введенной дозы (мг) на концентрацию в плазме (мг/л).
V
(л) = доза (мг) / C (мг/л)
Показатель V
равен условному объему (компартменту), в котором ЛС должно распределиться, чтобы достичь существующей концентрации С в плазме крови. Лекарства с относительно небольшим V
(например, 5 л) в основном остаются в плазме крови. Лекарства с V
= 15 л распределяются по сосудистым и внеклеточным жидким компартментам. Такой показатель V
характерен для небольших гидрофильных молекул, которые покидают сосудистое русло благодаря парацеллюлярному транспорту, но не могут попасть внутрь клеток через липидные мембраны их оболочек. Препараты с V
>40 л обладают высокой липофильностью и распределяются по всем тканям организма (сосудистым, внеклеточным и внутриклеточным жидкостным компартментам).
На кажущийся объем распределения оказывает влияние связывание с белками плазмы и депонирование. Так, липофильные вещества (например, неингаляционное средство для наркоза тиопентал) перераспределяются из плазмы в жировую ткань и, накапливаясь там, значительно увеличивают значение V
.
Биодоступность (f) – это показатель, описывающий поступление ЛС в системный кровоток при используемом пути введения по сравнению с внутривенным введением. Это часть введенного лекарственного вещества, достигшая системного кровотока относительно введенной дозы, выраженная в процентах. Препараты, вводимые внутривенно, имеют биодоступность 100 %.
Используя временной показатель, можно рассчитать площадь под кривой (AUC) на графике зависимости концентрации от времени. Отношение (AUC перорально /AUC в\в) x 100 позволяет определить биодоступность (f).
Рис. 2. Биодоступность (f) – это часть введенного лекарственного вещества, выраженная в процентах, достигшая системного кровотока относительно введенной дозы. (Пояснения в тексте.)
Метаболизм ЛС происходит подобно другим ксенобиотикам, попавшим в организм. ЛС метаболизируются во многих тканях, но преимущественно в печени, и этот процесс подразумевает превращение молекулы лекарства в легко выводимые метаболиты. Основная цель метаболизма лекарств – облегчение выведения чужеродных химических соединений за счет повышения их растворимости в воде (гидрофильности). Очевидно, что ферменты, метаболизирующие лекарства, развились как универсальная защита от чужеродных химических веществ, поступающих из окружающей среды.
Гидрофильные вещества легче выводятся с мочой, так как не подвергаются реабсорбции в почечных канальцах. При этом химические модификации в процессе метаболизма значительно чаще снижают, чем увеличивают фармакологическую активность ЛС. Метаболически активируемые, но исходно неактивные ЛС называются пролекарствами (например, активный метаболит антиагреганта клопидогрел образуется под воздействием фермента CYP2С19, входящего в систему микросомальных ферментов печени).
Некоторые ЛС в значительной степени или полностью инактивируются при первом прохождении через печень, в связи с чем их необходимо вводить сублингвально или парентерально. Так, биодоступность нитроглицерина при приеме внутрь составляет менее 1 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Однако при сублингвальном приеме, при котором нитроглицерин всасывается, минуя воротную вену и печень, этот показатель возрастает до 38 %.
Основными эффекторами метаболизма лекарств являются ферменты цитохрома Р450 (CYP450) в печени.
Выделяют две основные фазы метаболизма. Большинство реакций фазы I осуществляют всего несколько монооксигеназ широкого спектра действия подсемейства CYP (цитохром Р450) 1–3, так называемых микросомальных ферментов печени. Наиболее часто в метаболизме ЛС участвует фермент CYP3A4. Фаза I метаболизма состоит из реакций восстановления, окисления или гидролиза. Реакции фазы I обычно превращают исходное лекарство в более полярный метаболит посредством образования групп – ОН, – NH2 или – SH.
Недостаточно полярные для элиминации препараты могут быть впоследствии (или первично) модифицированы ферментами фазы II, характеризующейся синтетическими реакциями. Наиболее частыми реакциями фазы II являются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Кроме того, ЛС могут быть конъюгированы с глутатионом или глицином или модифицированы путем переноса метильных, ацетильных или сульфагрупп от соединений-доноров.
Выделяют два основных типа кинетики метаболизма лекарств. Кинетика нулевого порядка: скорость метаболизма и/или элиминации остается постоянной и не зависит от концентрации препарата в плазме в равновесном состоянии (C
снижается линейно с течением времени).
Нулевой порядок – это метаболизм с ограниченной емкостью [этанол, фенитоин, аспирин (в высоких концентрациях)].
Кинетика первого порядка: скорость метаболизма и/или элиминации прямо пропорциональна концентрации препарата в плазме (C
экспоненциально снижается с течением времени).
Первый порядок – это метаболизм, зависящий дозы (большинство ЛС; рис. 3).
Рис. 3. Типы кинетики метаболизма лекарственных средств. (Пояснения в тексте.) (
– период полувыведения, см. стр. 31)
Активность микросомальных ферментов печени может изменяться. Важной причиной снижения индивидуальной активности микросомальных ферментных систем являются инактивирующие мутации (полиморфизмы) генов, кодирующих микросомальные ферменты печени. Так, существуют аллели CYP2C19, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией (обладатели таких полиморфизмов являются так называемыми слабыми метаболизаторами). У таких пациентов со сниженной активностью CYP2C19 при приеме пролекарства клопидогрела меньшее количество препарата переходит в активную форму, что проявляется его сниженной эффективностью. В результате возникает риск тромбоза коронарных сосудов на фоне формально правильно назначенных ЛС. Активность ферментов может снижаться на фоне препаратов, ингибирующих их активность (например, макролиды и коназолы), а также у пациентов с заболеваниями печени или недостаточным печеночным кровотоком. Метаболизм ЛС ускоряется у пациентов, получавших индукторы ферментов печени, метаболизирующих лекарственные препараты (фенобарбитал, зверобой продырявленный). Индукция и ингибирование метаболизма лекарств являются примерами фармакокинетических взаимодействий лекарств.
Скорость и интенсивность метаболизма ЛС варьирует не только среди пациентов, но даже у одного конкретного человека с течением времени (с этим связаны ограничения в дозах ЛП у детей и пациентов старше 60 лет).
Выведение, осуществляемое преимущественно почками, подразумевает удаление ЛС и его метаболитов из организма.
Почки являются основным (но не единственным) органом, выделяющим лекарство. Три компонента почечной экскреции: клубочковая фильтрация, секреция и реабсорбция – определяют скорость этого процесса. Лекарственные вещества, экскретируемые почками, попадают в мочу посредством клубочковой фильтрации. Кроме того, некоторые лекарственные средства выделяются в проксимальные канальцы переносчиками органических катионов и анионов. Липофильные препараты дополнительно секретируются в проксимальные канальцы посредством пассивной диффузии, так как они легко проникают через мембраны клеток нефрона.
Пассивная диффузия является основным механизмом реабсорбции лекарств из нефрона. В наименьшей степени реабсорбция характерна для гидрофильных, т. е. полярных или ионизированных препаратов, из-за их неспособности проникать через мембраны клеток нефрона. Уменьшение реабсорбции за счет увеличения гидрофильности является основной задачей печеночного метаболизма лекарств. Кроме того, физиологические или индуцированные изменения значения pH мочи изменяют реабсорбцию лекарственных средств, способных к ионизации. Например, случайная передозировка ацетилсалициловой кислоты (аспирина) лечится инфузией бикарбоната. Возникающее в результате ощелачивание мочи благоприятствует образованию ионизированной формы аспирина, которая не способна к реабсорбции путем пассивной диффузии, поэтому увеличивается скорость выведения ЛС.
У большинства людей почечная экскреция ЛС с возрастом снижается главным образом из-за физиологического снижения клубочковой фильтрации, а также в результате различных заболеваний почек. Во избежание токсичности, зависящей от накопления, у таких пациентов необходимо соответственно уменьшить дозу препаратов, выводимых с мочой и характеризующихся низким терапевтическим индексом. Усиление выведения ЛС, в свою очередь, наблюдается при уменьшении связывания с белками плазмы, поскольку только несвязанная фракция лекарственного средства подвергается фильтрации и секреции. Типичная ситуация – совместное введение двух препаратов, конкурирующих за одни и те же сайты связывания с белками плазмы (см. раздел «Распределение препаратов» выше). При нормальной функции почек избыток несвязанного ЛС быстро выводится из организма без накопления и токсичности.
Выделение ЛС и метаболитов с желчью (и, соответственно, с калом), выдыхаемым воздухом, слюной и грудным молоком играет значительно меньшую роль по сравнению с почечной эксрецией. Исключение составляет выведение летучих средств для наркоза с выдыхаемым воздухом. Особое внимание уделяется экскреции с грудным молоком, так как оно может накапливать алкалоиды и липофильные соединения и оказывать токсическое воздействие на младенца, находящегося на грудном вскармливании.
Клиренс ЛС (CL) является показателем скорости элиминации препарата. Это показатель объема плазмы, который очищается от препарата за единицу времени. Общий клиренс большинства лекарств представляет собой сумму клиренса, выводимого почками, и метаболизма в печени и других органах.
CL = V
x K
, где
V
= объем распределения,
K
= константа элиминации (K
=0,693\t
),
CL = скорость выведения/концентрация в плазме.
Период полувыведения (t?) – это время, необходимое для того, чтобы концентрация препарата в плазме достигла половины своего исходного значения.
В клинической практике важным параметром является равновесная концентрация (steady state), т. е. динамическое равновесие между поступлением и выведением ЛС. При этом концентрация лекарства остается постоянной, потому что скорость выведения лекарства равна скорости введения лекарства.
При кинетике ЛС первого порядка
t? = (0,693 х V
) / CL,
где V
– кажущийся объем распределения,
CL – клиренс ЛС.
Предположим, что мы вводим дозу ЛС каждый период полувыведения. Тогда
• После дозы 1 в конце интервала дозирования осталось 0,5 дозы. Это означает, что мы находимся в устойчивом состоянии на 50 %.
• После дозы 2 в организме находится 1,5 дозы, затем половина выводится, остается 0,75 дозы (75 % равновесного состояния).
• После дозы 3 в организме находится 1,75 дозы, затем половина выводится, остается 0,875 дозы (88 % равновесного состояния).
• После дозы 4 в организме находится 1,875 дозы, затем половина выводится, остается 0,9375 дозы (94 % равновесного состояния).
• После дозы 5 в организме находится 1,9375 дозы, затем половина выводится, остается 0,96875 (97 % устойчивого состояния).
Считается, что при 97 % система находится в приблизительно устойчивом состоянии, где скорость поступления равна скорости выведения одной дозы за интервал дозирования.
Дозы лекарственных веществ
Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.
Терапевтические дозы подразделяются на
• минимальные терапевтические (действующие);
• средние терапевтические;
• высшие терапевтические.
Минимальные терапевтические (действующие) дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.
Средние терапевтические дозы оказывают на большинство больных необходимое фармакотерапевтическое действие.
Ударная доза – доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу.
С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами) для быстрого создания высокой концентрации вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.
При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).
Высшие терапевтические дозы – предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия.
Токсические дозы – дозы, оказывающие токсическое действие на организм.
Летальные дозы (от лат. letum – смерть) – дозы, вызывающие смертельный исход (определяется на стадии доклинических испытаний).
Диапазон доз от минимальной действующей до минимальной токсической определяется как широта терапевтического действия. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.
Повторное введение лекарственных веществ
Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.
Явления, возникающие при повторных введениях ЛС
Кумуляция (от лат. cumulatio – увеличение, скопление) – накопление в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.
Материальная кумуляция – увеличение в крови и/или тканях содержания ЛВ после каждого последующего введения по сравнению с предыдущим. При повторных введениях могут накапливаться ЛВ, медленно инактивируемые и выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что необходимо учитывать при дозировании таких препаратов.
Функциональная кумуляция – усиление эффекта ЛВ при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции может возникать при длительных повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза («белая горячка») у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме.
Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы крови, которые приобретают при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов.
Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia – терпение) – уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ.
Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы (к агонистам рецепторов), может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности (количества).
Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/или выведения). Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов печени, вызываемой самим фенобарбиталом.
Частный случай привыкания – тахифилаксия (от греч. tachys – быстрый, phylaxis – защита) – быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин.).
Лекарственная зависимость. Это настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функций органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia – воздержание).
Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).
Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции – состояния, включающего объективные и субъективные нарушения.
Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту).
Вопрос
Правильно ли я понял, что привыкание и лекарственная зависимость совсем не одно и то же?
Да, это так. Привыкание, снижение эффективности ЛС, с течением времени характерно при приеме многих групп лекарственных препаратов и может развиваться как на уровне синаптической передачи (эфедрин), так и на системном уровне (антигипертензивные средства). Лекарственная зависимость, непреодолимое желание к повторному приему ЛС характерна для небольшого числа ЛС, которые подлежат особому учету и должны назначаться в течение ограниченного времени. Возможно, смешение этих понятий связано с тем, что для опиоидов, вызывающих тяжелую лекарственную зависимость, характерно развитие зависимости и привыкания.
Фармакодинамика
Фармакодинамика – это изучение механизмов действия, посредством которого лекарства производят свои фармакологические эффекты.
Важнейшим разделом фармакодинамики является рецепторная теория, которая прошла долгий и сложный путь развития. Пауль Эрлих выдвинул постулат в отношении концепции рецепторов: corpora non agunt nisi ixata (вещества не действуют, пока не свяжутся), – и первым сравнил взаимодействие вещества и рецептора с ключом и замком. Уверенность в универсальности своей формулы остановила П. Эрлиха в шаге от открытия гематоэнцефалического барьера. Он ввел краситель метиленовый синий внутривенно мышам и обнаружил, что все органы, кроме мозга, окрасились в синий цвет. Он сделал вывод, что в мозге нет рецепторов к метиленовому синему. Лишь позже его ученик Э. Голдман ввел краситель в мозг мыши и увидел, что тот окрасился в синий цвет, а остальные органы – нет.
Основными субстратами для лекарственных средств в организме являются рецепторы, ферменты, транспортные системы и каналы.
Рецепторы, взаимодействующие с лекарственными средствами, представляют собой специализированные макромолекулы-мишени (в основном это белковые молекулы – липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.), которые связываются с эндогенными медиаторами, гормонами, аутокоидами. Лекарственные средства, имеющие сродство (аффинитет) с этими рецепторами, действуют либо подобно эндогенным биологически активным веществам, либо блокируют их действие.
Рецептор выполняет двойственную роль: он должен распознать связывающуюся с ним молекулу и преобразовать полученный сигнал в ответ. В соответствии с этими задачами рецептор имеет распознающий домен и эффекторный домен. Образование комплекса ЛС – рецептор приводит к биологической реакции. Величина ответа пропорциональна количеству комплексов ЛС – рецептор.
Молекулы (например, ЛС, гормоны, медиаторы), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Способность лиганда связываться с данным рецептором зависит от его сродства (аффинности) к рецептору, а способность активировать рецепторы и приводить к клеточному ответу зависит от внутренней активности лиганда. Сродство и активность лекарства определяются его химической структурой и не зависят друг от друга. Таким образом, степень, в которой лиганд способен вызывать возбуждение рецептора, ведущее к клеточному ответу, называется внутренней активностью.
Вопрос
Почему рецептор и лиганд связываются друг с другом?
Рецептор является белковой молекулой, состоящей из различных аминокислот, имеющих неоднородное электрическое поле. Это приводит к образованию структуры, имеющей уникальное расположение электрических зарядов. Соответственно, лиганд будет иметь противоположные заряды, позволяющие связаться с участком рецептора. В случае обратимой связи рецептор-лиганд взаимодействие обеспечивается ионными, водородными, гидрофобными, Ван-дер-Ваальсовыми силами. При необратимом связывании между рецептором и лигандом возникает ковалентная связь.
Лиганды в зависимости от результата связывания с рецептором делятся на агонисты и антагонисты.
Агонисты активируют рецепторы, вызывая желаемый ответ. Агонист, который вызывает максимальный ответ, называется полным агонистом, его внутренняя активность принимается за 1. Однако не все агонисты способны вызывать максимальный ответ. Если активность лигандов, например ЛС, меньше 1, такие ЛС называют частичными агонистами. Многие гормоны, медиаторы (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин) и ЛС (например, пилокарпин, ксилометазолин, бензодиазепины, окситоцин) действуют как агонисты.
Антагонисты – это группа ЛС, которые предотвращают активацию рецепторов. Предотвращение активации рецепторов может вызывать много фармакологических эффектов. Так, антагонисты усиливают клеточную функцию, если они блокируют действие какой-либо тормозной системы организма, которое обычно снижает клеточную функцию (так, блуждающий нерв угнетает активность синоатриального узла сердца и уменьшает частоту сердечных сокращений; атропин блокирует рецепторы, через которые осуществляется угнетение, и за счет этого увеличивает частоту сердечных сокращений). В то же время антагонисты снижают клеточную функцию, если они блокируют действие вещества, которое обычно повышает клеточную функцию (М-холиноблокатор атропин снижает стимулирующее действие ацетилхолина на секрецию слюнных желез, что приводит к снижению секреции и ощущению «сухости во рту»).
Выделяют несколько типов антагонистов.
Конкурентный антагонизм
Если агонист и антагонист конкурируют за связывание с одним и тем же рецептором, то антагонист называют конкурентным (блокатор). При этом взаимодействие агониста и антагониста дозозависимо: увеличение дозы агониста позволяет преодолеть блокаду, вызванную антагонистом, и получить прежний эффект при условии большей концентрации.
Рис. 4. Образование комплекса лекарство – рецептор приводит к биологической реакции. Величина ответа пропорциональна количеству комплексов лекарство – рецептор. Обычный способ представления взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства и биологической реакцией – это кривая «доза (концентрация) – эффект». Пример конкурентного антагонизма. Агонист А вызывает определенный эффект. Если он вводится на фоне антагониста (В), то прежний 100 % эффект достигается в большей концентрации
Неконкурентный антагонизм
При этом виде антагонизма ЛС-антагонист связывается с участком рецептора, отличным от сайта связывания агониста, но изменяет структуру сайта связывания агониста и таким образом снижает сродство агониста. Практически при введении неконкурентного антагониста уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист. В результате эффективность агониста снижается, и увеличение концентрации агониста ее уже не восстановит.
Вопрос
Непонятно, куда исчезают рецепторы при неконкурентном антагонизме? Здесь написано, что их становится меньше.
Все рецепторы остаются на месте, но неконкурентный антагонист связывается с рецептором Х, а изменяет сродство рецептора Y к агонисту, который перестает с ним, рецептором Y, связываться. Поэтому даже если увеличить концентрацию агониста, эффект не возрастет, так как связаться с рецептором Y нет возможности.
Рис. 5. Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается с иным рецептором, чем рецептор агониста. При этом уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист
Функциональный (физиологический) антагонизм
При этом типе антагонизма две различные молекулы действуют на разные рецепторы и производят физиологически противоположные эффекты.
Согласно современным представлениям, рецептор существует в двух состояниях: Ra (активное) и Ri (неактивное), – которые находятся в равновесии, то есть рецепторы спонтанно (конститутивно) могут изменять свое состояние. В обычных условиях рецепторы предпочитают неактивное состояние Ri, поэтому равновесие без стимуляции сдвинуто в сторону неактивного состояния, и в отсутствие агониста сигнал не генерируется или генерируется очень слабый, т. е. рецептор не проявляет конститутивной активации.
Полный агонист связывается преимущественно с конформацией Ra и сдвигает равновесие в сторону преобладания Ra, что приводит к генерации ответа.
Частичный агонист, кроме сродства с Ra, обладает некоторым (меньшим) сродством с Ri и связывается с обеими формами рецептора, при этом равновесие смещается в сторону Ra, но в меньшей степени, чем в случае с полным агонистом. Очевидно, что ответ на частичный агонист не достигнет максимального значения даже при насыщающих концентрациях (часть рецепторов будет занята, но не активирована), в результате возникает субмаксимальный ответ.
Конкурентный антагонист связывается с Ra и Ri с одинаковым сродством, соответственно, при этом равновесие не нарушается и реакция не генерируется, но антагонист препятствует связыванию агониста Ra с рецептором, т. е. реакция на агонист снижается.
Инверсированный (обратный) агонист имеет высокое сродство с состоянием Ri, он стабилизирует рецептор в неактивной конформации, поэтому он будет уменьшать количество даже спонтанно активируемых рецепторов. Инверсированные агонисты применяют в основном как блокаторы рецепторов.
Рис. 6. А) Полный агонист вызывает зависящий от концентрации ЛС эффект. Увеличение концентрации агониста будет усиливать биологический ответ до тех пор, пока не будут заняты все доступные рецепторы. Б) Частичный агонист, несмотря на взаимодействие со всем пулом рецепторов, не может вызвать ответ, равный действию полного агониста. В) На фоне частичного агониста необходима более высокая концентрация полного агониста для получения максимального ответа. Таким образом, частичный агонист является антагонистом полного агониста
Вопрос
Получается, что частичный агонист при одновременном введении с полным агонистом уменьшает эффект последнего?
Да, это так. Частичный агонист может быть антагонистом полного агониста. Это видно на рис. 6. Наркотические анальгетики (опиоиды) при передозировке вызывают угнетение дыхания, что требует срочного введения антагонистов. До создания полных антагонистов опиоидов при отравлении ими с успехом применяли частичный агонист опиоидных рецепторов налорфин.
Для сравнительной оценки агонистов используют параметры «активность» и «эффективность». Активность – это мера дозы, необходимая для получения ответа. Эффективность – это максимальный ответ, который может вызвать ЛС. Например, ЛС А снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 5 мг, а ЛС B снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 10 мг. Препараты А и B обладают одинаковой эффективностью, но препарат А активнее.
Доза ЛС, вызывающая 50 % максимального ответа, обозначается как ED
.
Вопрос
Зачем иметь несколько препаратов с разной активностью?
Почему не оставить самый активный?
Активность не единственный фактор, влияющий на выбор ЛП. Например, если препарат А имеет меньшую активность, чем препарат Б, но остается в организме дольше, это обеспечивает меньшую частоту приема и лучшую приверженность пациента к лечению.
Рис. 7. ЛС А и В обладают одинаковой эффективностью, но А активнее. ЛС С уступает А и В по активности и эффективности
Типы мишеней для ЛС
Каждая функционирующая молекула в организме является потенциальным местом действия ЛС. Мишени, посредством которых действуют ЛС, включают:
• рецепторы;
• ферменты;
• транспортные системы.
Рецепторная эпоха действия ЛС началась с выдвижения гипотезы рецепторов Паулем Эрлихом. Его знаменитую доктрину: corpora non agunt nisi ixata (вещества не действуют, если они не связаны), возможно, сегодня следует перефразировать: corpora no agunt quia ixata (вещества действуют, потому что они связываются). В настоящее время можно назвать лишь несколько ЛС, которые действуют, не связываясь с рецепторными структурами в организме (например, мочегонное средство маннитол, активированный уголь при отравлениях).
Рецепторы
Классы рецепторов
Рецепторы можно разделить на четыре основных класса.
• Ионные каналы (например, кальциевые каналы и их блокаторы).
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «Литрес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию (https://www.litres.ru/book/r-n-alyautdin/farmakologiya-mozhet-byt-dostupnoy-illustrirovannoe-posobie-70418071/chitat-onlayn/?lfrom=390579938) на Литрес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.
Ренад Аляутдин
Тип: электронная книга
Жанр: Фармакология
Язык: на русском языке
Издательство: Эксмо
Дата публикации: 28.06.2024
Отзывы: Пока нет Добавить отзыв
О книге: В книге представлена информация по всем разделам общей и частной фармакологии. Описаны препараты, включенные в учебную программу по фармакологии, а также даны сведения о новейших лекарствах и установленных в настоящее время механизмах их действия.